ITMI20011529A1

ITMI20011529A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF TETRAIDROISOBENZOFURANICI DERIVATIVES, THEIR INTERMEDIATES AND USE

Info

Publication number: ITMI20011529A1
Application number: IT2001MI001529A
Authority: IT
Inventors: Mario Leone
Original assignee: Icrom S P A
Priority date: 2001-07-18
Filing date: 2001-07-18
Publication date: 2003-01-18
Also published as: ITMI20011529A0

Description

Descrizione di un'invenzione industriale a nome: Description of an industrial invention in the name:

La presente invenzione si riferisce ad un processo per la preparazione di derivati tetraidroisobenzofuranici, loro intermedi ed uso. In particolare, l'invenzione concerne un processo per la preparazione di derivati tetraidroisobenzofuranici aventi la seguente formula di struttura (I): The present invention relates to a process for the preparation of tetrahydroisobenzofuran derivatives, their intermediates and use. In particular, the invention relates to a process for the preparation of tetrahydroisobenzofuran derivatives having the following structural formula (I):

come miscela racemica o singoli enantiomeri, in cui X è un atomo di alogeno, un trifluorometile, un gruppo ciano o R-Y-CO, dove R è un atomo di idrogeno o un C1-C6 alchile, ramificato o non ramificato, e Y è un atomo di ossigeno o NH, e dei loro sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili. L'invenzione concerne inoltre intermedi dei derivati tetraidroisobenzofuranici di formula (I), un loro uso ed un processo per la loro preparazione . as a racemic mixture or single enantiomers, where X is a halogen atom, a trifluoromethyl, a cyano group or R-Y-CO, where R is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, branched or unbranched, and Y is a oxygen atom or NH, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. The invention also relates to intermediates of the tetrahydroisobenzofuran derivatives of formula (I), their use and a process for their preparation.

Quando X, nei composti di formula (I), è un gruppo ciano, il derivato tetraidroisobenzofuranico è il citalopram, un noto antidepressivo, descritto come miscela racemica nell' US 4136193 [si veda inoltre Eur. J. Med. Chem., 12, 289 (1979)], di cui è anche nota, secondo quanto riferito nell'EP-A-0474580 e nell'US 4943590, l'attività nel trattamento della demenza, dei disturbi cerebrovascolari, dell'obesità e dell'alcolismo. I singoli enantiomeri del citalopram e i loro sali di addizione acida sono stati invece descritti nell'US 4943590. When X, in the compounds of formula (I), is a cyano group, the tetrahydroisobenzofuran derivative is citalopram, a well-known antidepressant, described as a racemic mixture in US 4136193 [see also Eur. J. Med. Chem., 12, 289 (1979)], of which it is also known, according to what is reported in EP-A-0474580 and in US 4943590, the activity in the treatment of dementia, cerebrovascular disorders, obesity and alcoholism. The single enantiomers of citalopram and their acid addition salts have instead been described in US 4943590.

L' US 4136193 descrive 1- [3-(dimetilamino) propi 1]-1- (fenil-4-sostituito) US 4136193 describes 1- [3- (dimethylamino) propi 1] -1- (phenyl-4-substituted)

ftalani 5-sostituiti, fra cui il citalopram, prodotti secondo tecniche note nel settore, ad esempio descritte nell'US 3467675, o mediante reazione di derivati diolici aventi la seguente formula di struttura, in cui X e Y rappresentano un atomo di alogeno o un trifluorometile : 5-substituted phthalanes, including citalopram, produced according to techniques known in the field, for example described in US 3467675, or by reaction of diol derivatives having the following structural formula, in which X and Y represent a halogen atom or a trifluoromethyl:

-preparati per condensazione di derivati organomagnesiaci su ftalidi 5-sostituite e successiva reazione con un N,N-dimetilaminopropil alogenuro- con un disidratante, preferibilmente un acido debole o moderatamente forte, evitando l'uso di acido solforico concentrato, o, quando X e/o Y rappresentano un atomo di bromo, con cianuro rameoso in un solvente organico inerte, isolando il composto risultante sotto forma di ammina libera o di un suo sale di addizione acida. L'uso di cianuri pone, tuttavia, ovvie limitazioni all'applicazione industriale del processo ed evidenti ripercussioni negative sul costo del prodotto finale; l'elevata tossicità dei cianuri, in particolare del cianuro rameoso, comporta la stretta osservanza delle normative e l'applicazione delle cautele dovute, assieme ad una particolare attenzione allo smaltimento dei reflui ed alla possibile contaminazione del prodotto finale. Nella sintesi descritta, gli intermedi diolici devono inoltre essere necessariamente isolati. -prepared by condensation of organomagnesian derivatives on 5-substituted phthalides and subsequent reaction with an N, N-dimethylaminopropyl halide- with a desiccant, preferably a weak or moderately strong acid, avoiding the use of concentrated sulfuric acid, or, when X and / or Y represent a bromine atom, with cuprous cyanide in an inert organic solvent, isolating the resulting compound in the form of a free amine or an acid addition salt thereof. The use of cyanides, however, poses obvious limitations to the industrial application of the process and evident negative repercussions on the cost of the final product; the high toxicity of cyanides, in particular of cuprous cyanide, entails the strict observance of the regulations and the application of the due precautions, together with particular attention to the disposal of wastewater and to the possible contamination of the final product. In the described synthesis, the diol intermediates must also necessarily be isolated.

L'US 4650884 descrive un intermedio 5-cianodiolico, analogo a quelli descritti nell'US 4136193, e pertanto utile nella preparazione degli antidepressivi ivi descritti, assieme ad un processo per la preparazione di detto intermedio che comprende la condensazione della 5-cianoftalide con una soluzione di Grignard contenente un 4-fluorofenil magnesio alogenuro e la successiva reazione del risultante 1-ossimagnesio alogenuro 1-(4-alofenil) ftalano con una soluzione di Grignard contenente un 3-dimetilaminopropil magnesio alogenuro. La necessità di isolare l'intermedio diolico assieme allo spegnimento della condensazione fortemente esotermico rendono tuttavia il processo inadeguato dal punto di vista industriale; la resa del prodotto è inoltre molto bassa (35% molare sull'isolamento del bromidrato corrispondente). L'uso di un eccesso di acido solforico concentrato nella ciclizzazione dell'intermedio 5-ciano-diolico costituisce inoltre un evidente ed ulteriore svantaggio del processo dal punto di vista industriale. US 4650884 describes a 5-cyanodiol intermediate, similar to those described in US 4136193, and therefore useful in the preparation of the antidepressants described therein, together with a process for the preparation of said intermediate which comprises the condensation of the 5-cyanophthalide with a Grignard solution containing a 4-fluorophenyl magnesium halide and the subsequent reaction of the resulting 1-oxymagnesium halide 1- (4-halophenyl) phthalane with a Grignard solution containing a 3-dimethylaminopropyl magnesium halide. However, the need to isolate the diol intermediate together with the highly exothermic quenching of the condensation make the process inadequate from an industrial point of view; the product yield is also very low (35% molar on the insulation of the corresponding hydrobromide). The use of an excess of concentrated sulfuric acid in the cyclization of the 5-cyano-diol intermediate also constitutes an evident and further disadvantage of the process from the industrial point of view.

L'US 6229029 descrive un processo per la produzione di citalopram che comprende la reazione di una ftalide 5-sostituita con una soluzione di Grignard contenente un 4-fluorofenil magnesio alogenuro e la successiva reazione del risultante 2-idrossimetil-1- (4'fluoro) -benzofenone 4-sostituito con una soluzione di Grignard contenente un 3-alo-N,N-dimetilaminopropil magnesio alogenuro, nel corrispondente derivato diolico, analogo a quelli descritti nell'US 4136193; anche in questo caso è necessario isolare l'intermedio diolico e la sua ciclizzazione, previo isolamento, avviene mediante una sostituzione nucleofila in ambiente basico con basse rese (dal 14% al 43%). US 6229029 describes a process for the production of citalopram which comprises the reaction of a 5-substituted phthalide with a Grignard solution containing a 4-fluorophenyl magnesium halide and the subsequent reaction of the resulting 2-hydroxymethyl-1- (4'fluoro ) 4-substituted benzophenone with a Grignard solution containing a 3-halo-N, N-dimethylaminopropyl magnesium halide, in the corresponding diol derivative, analogous to those described in US 4136193; also in this case it is necessary to isolate the diol intermediate and its cyclization, after isolation, takes place by means of a nucleophilic substitution in a basic environment with low yields (from 14% to 43%).

Oltre agli enantiomeri del citalopram, il già citato US 4943590 descrive un metodo per la risoluzione degli intermedi utili all'ottenimento di tali enantiomeri e un metodo per la sintesi degli enantiomeri per esterificazione delle funzioni alcoliche primarie di derivati diolici analoghi a quelli descritti nell'US 4136193 e successiva ciclizzazione spontanea, in ambiente basico, del risultante estere labile. Anche in questo caso, come per le sintesi precedentemente ricordate, gli intermedi diolici devono tuttavia essere necessariamente isolati. In addition to the enantiomers of citalopram, the aforementioned US 4943590 describes a method for the resolution of the intermediates useful for obtaining such enantiomers and a method for the synthesis of the enantiomers by esterification of the primary alcoholic functions of diol derivatives analogous to those described in the US 4136193 and subsequent spontaneous cyclization, in a basic environment, of the resulting labile ester. Also in this case, as for the syntheses previously mentioned, the diol intermediates must however necessarily be isolated.

Risulta pertanto sentita l'esigenza di poter disporre di un processo per la preparazione dei composti di formula (I) in cui si eviti l'isolamento degli intermedi diolici e che presenti rese elevate dei prodotti finali. The need is therefore felt to have a process for the preparation of the compounds of formula (I) in which the isolation of the diol intermediates is avoided and which has high yields of the final products.

Secondo un primo aspetto l'invenzione concerne un processo per la preparazione di derivati tetraidroisobenzofuranici aventi la seguente formula di struttura (I): According to a first aspect, the invention relates to a process for the preparation of tetrahydroisobenzofuran derivatives having the following structural formula (I):

come miscela racemica o singoli enatiomeri, in cui X è un atomo di alogeno, un trifluorometile, un gruppo ciano o R-Y-CO, dove R è un atomo di idrogeno o un C1-C6 alchile, ramificato o non ramificato, e Y è un atomo di ossigeno o NH, e dei loro sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili, che comprende: as a racemic mixture or single enatiomers, where X is a halogen atom, a trifluoromethyl, a cyano group or R-Y-CO, where R is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, branched or unbranched, and Y is a oxygen atom or NH, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, which includes:

a) la reazione di un derivato di formula (II): a) the reaction of a derivative of formula (II):

in cui X è come precedentemente definito e Hal è un atomo di alogeno, con un organosilil alogenuro di formula (III): where X is as previously defined and Hal is a halogen atom, with an organosilyl halide of formula (III):

R1R2R3-Si-Hal (III) R1R2R3-Si-Hal (III)

in cui R1, R2, e R3 sono uguali o diversi fra loro e rappresentano un Ci-C6 alchile, ramificato o non ramificato e Hai è come già definito, a dare il corrispondente sililetere di formula (IV): in which R1, R2, and R3 are the same or different from each other and represent a C-C6 alkyl, branched or unbranched and Hai is as already defined, to give the corresponding silyl ether of formula (IV):

in cui R1, R2, e R3 e X sono come già definiti; b) la ciclizzazione del sililetere di formula (IV), in presenza wherein R1, R2, and R3 and X are as already defined; b) the cyclization of the silyl ether of formula (IV), in presence

- di un acido forte, in quantità pari a 0.1-1 equivalenti molari rispetto al sililetere di formula (IV), e di un solvente organico; oppure - di un acido forte, in quantità sufficiente a solubilizzare il sililetere di formula (IV). - of a strong acid, in a quantity equal to 0.1-1 molar equivalent with respect to the silyl ether of formula (IV), and of an organic solvent; or - of a strong acid, in a quantity sufficient to solubilize the silyl ether of formula (IV).

Nella presente invenzione, l'espressione "acido forte" intende indicare un acido avente un pKa minore o uguale a 2; l'acido, in particolare, è selezionato fra acido fosforico, polifosforico, solforivo, cloridrico, bromidrico, metansolfonico, paratoluensolf onico o trifluoroacetico . Secondo quanto già indicato, l'acido può essere utilizzato da solo, in quantità sufficiente a solubilizzare il sililetere di formula (IV) oppure, preferibilmente, assieme ad un solvente organico, in quantità pari a 0.1-1 equivalenti molari rispetto al sililetere di formula (IV) . In the present invention, the expression "strong acid" means an acid having a pKa less than or equal to 2; the acid, in particular, is selected from phosphoric, polyphosphoric, sulfuric, hydrochloric, hydrobromic, methanesulfonic, paratoluenesulfonic or trifluoroacetic acid. According to what has already been indicated, the acid can be used alone, in a quantity sufficient to solubilize the silyl ether of formula (IV) or, preferably, together with an organic solvent, in quantities equal to 0.1-1 molar equivalents with respect to the silyl ether of formula (IV).

II solvente organico idoneo per la realizzazione del processo dell'invenzione può essere qualsiasi solvente organico anche se risultano preferiti i solventi polari aprotici quali, ad esempio, il tetraidrofurano, l'acetonitrile, il cloruro di metilene, il metildiglima, il butildiglima e l'etere etilico. The organic solvent suitable for carrying out the process of the invention can be any organic solvent even if the polar aprotic solvents such as, for example, tetrahydrofuran, acetonitrile, methylene chloride, methyldiglyme, butyldiglyme and ethyl ether.

Preferibilmente, nei composti di formula (I), (II) e (IV), X è un atomo di bromo o, in particolare, un ciano gruppo; nei composti di formula (II) Hai è un atomo di cloro o, in particolare, bromo; nei composti di formula (III) e (IV) R1, R2, e R3, uguali o diversi fra loro, rappresentano un metile, etile, propile, isopropile o t-butile, in particolare R1, R2 e R3 sono uguali fra loro e rappresentano un metile. Preferably, in the compounds of formula (I), (II) and (IV), X is a bromine atom or, in particular, a cyano group; in the compounds of formula (II) Hai is a chlorine atom or, in particular, bromine; in the compounds of formula (III) and (IV) R1, R2, and R3, equal or different from each other, represent a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or t-butyl, in particular R1, R2 and R3 are equal to each other and represent a methyl.

Esempi di sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili dei derivati tetraidroisobenzofuranici di formula (I) sono i sali con gli acidi cloridrico, bromidrico, solforico, solfammico, fosforico e nitrico. Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts of the tetrahydroisobenzofuran derivatives of formula (I) are the salts with hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, sulfamic, phosphoric and nitric acids.

E' stato rilevato che il derivato di formula (II) può essere facilmente funzionalizzato nei derivati di formula (IV), che detta derivatizzazione avviene con rese pressoché quantitative e che i derivati di formula (IV) sono molto più stabili, e ciclizzano pertanto più facilmente, rispetto ai derivati diolici descritti in US 4136193, US 4650884 e US 6229029. La ciclizzazione, nel processo dell'invenzione, avviene infatti con liberazione di un disilossano. It has been found that the derivative of formula (II) can be easily functionalized in the derivatives of formula (IV), that said derivatization occurs with almost quantitative yields and that the derivatives of formula (IV) are much more stable, and therefore cyclize more easily, with respect to the diol derivatives described in US 4136193, US 4650884 and US 6229029. The cyclization, in the process of the invention, takes place in fact with the release of a disiloxane.

L'incremento di stabilità, che si ritiene ascrivibile alla trasformazione delle funzioni alcoliche in funzioni silileteree, permette inoltre di evitare reazioni collaterali di eliminazione e/o di sostituzione riscontrabili in presenza dei derivati diolici descritti in US 4136193, US 4650884 e US 6229029, come illustrato nel seguente schema : The increase in stability, which is believed to be attributable to the transformation of the alcoholic functions into silyletheric functions, also makes it possible to avoid side reactions of elimination and / or substitution found in the presence of the diol derivatives described in US 4136193, US 4650884 and US 6229029, such as illustrated in the following diagram:

I silileteri di formula (IV) sono costituiti da una miscela racemica equimolecolare dei due enantiomeri, destrogiro e levogiro. The silylethers of formula (IV) consist of an equimolecular racemic mixture of the two enantiomers, dextrorotatory and levorotatory.

In un secondo aspetto, l'invenzione concerne il sililetere di formula (IV), precedentemente definita, e i singoli enantiomeri aventi le seguenti formule di struttura (IV') e (IV''): In a second aspect, the invention concerns the silylether of formula (IV), previously defined, and the single enantiomers having the following structural formulas (IV ') and (IV' '):

in cui R1, R2, e R3 e X sono come precedentemente definiti . wherein R1, R2, and R3 and X are as previously defined.

Il processo dell'invenzione può pertanto comprendere, dopo la fase a), anche la risoluzione della miscela racemica dei composti di formula (IV), risoluzione che può essere effettuata, ad esempio, mediante HPLC con fase stazionaria chirale o una metodologia equivalente nota nel settore; in tal modo, risulta possibile ciclizzare i singoli enantiomeri separatamente, ottenendo i composti (I) in forma di enantiomero puro. The process of the invention can therefore include, after step a), also the resolution of the racemic mixture of the compounds of formula (IV), which can be carried out, for example, by HPLC with chiral stationary phase or an equivalent methodology known in the sector; in this way, it is possible to cyclize the single enantiomers separately, obtaining the compounds (I) in the form of pure enantiomer.

Secondo un altro aspetto, l'invenzione concerne anche un processo per la preparazione di un sililetere di formula (IV), (IV') o (IV''), che comprende la reazione di un derivato di formula (II), precedentemente definita, con un organosilil alogenuro di formula (III) precedentemente definita; gli enantiomeri di formula (IV') e (IV'') possono essere ottenuti risolvendo, ad esempio secondo quanto già illustrato, la miscela racemica del composto di formula (IV). According to another aspect, the invention also relates to a process for the preparation of a silylether of formula (IV), (IV ') or (IV' '), which comprises the reaction of a derivative of formula (II), previously defined , with an organosilyl halide of formula (III) previously defined; the enantiomers of formula (IV ') and (IV' ') can be obtained by solving, for example as already illustrated, the racemic mixture of the compound of formula (IV).

Secondo un ulteriore aspetto, la presente invenzione concerne anche l'uso di un sililetere di formula (IV), (IV') o (IV''), precedentemente definite, per la preparazione di un medicamento dell'alcolismo . According to a further aspect, the present invention also relates to the use of a silylether of formula (IV), (IV ') or (IV' '), previously defined, for the preparation of a medicament for alcoholism.

Secondo un esempio di realizzazione preferito dell'invenzione, i composti di formula (I) vengono prodotti secondo il seguente schema di reazione: According to a preferred embodiment of the invention, the compounds of formula (I) are produced according to the following reaction scheme:

La produzione dei sali di magnesio di formula (II) viene realizzata per condensazione di derivati organomagnesiaci su ftalidi 5-sostituite, secondo quanto noto all'esperto del settore (si veda, ad esempio, Organic Synthesis, voi. II, 79, 602; voi. III 237, 831-839). The production of the magnesium salts of formula (II) is carried out by condensation of organomagnesian derivatives on 5-substituted phthalides, according to what is known to the skilled in the art (see, for example, Organic Synthesis, vol. II, 79, 602; vol. III 237, 831-839).

I seguenti esempi illustrano l'invenzione senza limitarla. The following examples illustrate the invention without limiting it.

Esempio 1 Example 1

Preparazione del composto 4-[4-(dimetilamino)-1- (4'-fluorofenil)-1-(trimetilsililossi)]butil-3-(trimetilsililossimetil)benzonitrile Preparation of the compound 4- [4- (dimethylamino) -1- (4'-fluorophenyl) -1- (trimethylsilyloxy)] butyl-3- (trimethylsilyloxymethyl) benzonitrile

160 g di 5-cianoftalide, preparata secondo quanto descritto in Bull. Soc. Sci. Bretagne, 26, 35 (1951) sono stati caricati in un apposito reattore e diluiti con 650 mi di tetraidrofurano (THF) anidro; la miscela è stata agitata a temperatura ambiente e poi raffreddata in atmosfera inerte, fino alla temperatura di 0°C. Nel corso di 2 ore è stato aggiunto 1,01 di una soluzione 1M di 4-fluorofenilmagnesio bromuro; nel corso dell'addizione, la temperatura è stata mantenuta al disotto di 10°C. Al termine dell'aggiunta la temperatura è stata lasciata salire spontaneamente al valore ambientale e la reazione è stata protratta per ulteriori 3 ore riportando, successivamente, la temperatura a 0°C. 160 g of 5-cyanophthalide, prepared as described in Bull. Soc. Sci. Bretagne, 26, 35 (1951) were loaded into a suitable reactor and diluted with 650 ml of anhydrous tetrahydrofuran (THF); the mixture was stirred at room temperature and then cooled in an inert atmosphere to a temperature of 0 ° C. Over the course of 2 hours 1.01 of a 1M solution of 4-fluorophenylmagnesium bromide was added; during the addition, the temperature was kept below 10 ° C. At the end of the addition, the temperature was allowed to spontaneously rise to the ambient value and the reaction was continued for a further 3 hours, subsequently bringing the temperature back to 0 ° C.

In un altro reattore è stata preparata, secondo quanto descritto in Organic Synthesis, coll. Vol. VIII pag 606, una soluzione 2M di 3-dimetilamino-1-propilcloruro; la soluzione è stata in seguito filtrata in atmosfera inerte al fine di eliminare il magnesio non reagito, e titolata per controllarne l'attività. In another reactor it was prepared, as described in Organic Synthesis, coll. Vol. VIII page 606, a 2M solution of 3-dimethylamino-1-propyl chloride; the solution was then filtered in an inert atmosphere in order to eliminate the unreacted magnesium, and titrated to check its activity.

510 mi di questa soluzione, secondo quanto descritto in March, "Advanced Organic Chemistry", Wiley-Interscience, 4<a >ed., sono stati aggiunti, nel corso di 3 ore, alla miscela di reazione ottenuta in precedenza; al termine dell'addizione, la temperatura è stata lasciata salire spontaneamente al valore ambientale agitando quindi la miscela per 15 ore. Al termine, si è raffreddato a 10°C aggiungendo, nel corso di 1 ora, 300 mi di trimetilclorosilano e protraendo la sililazione a 40°C per 1 ora circa. 510 ml of this solution, as described in March, "Advanced Organic Chemistry", Wiley-Interscience, 4th ed., Was added, over the course of 3 hours, to the reaction mixture obtained above; at the end of the addition, the temperature was allowed to rise spontaneously to the ambient value, then stirring the mixture for 15 hours. At the end, it was cooled to 10 ° C by adding, over the course of 1 hour, 300 ml of trimethylchlorosilane and continuing the silylation at 40 ° C for about 1 hour.

Si filtra il residuo insolubile (sali di magnesio) e si lava il filtrato con 200 mi di THF, riunendo il lavaggio alle acque madri. La fase organica riunita è stata lavata con 400 mi di una soluzione acquosa satura di bicarbonato di sodio e successivamente con 200 mi di una soluzione al 3% di cloruro di sodio. The insoluble residue (magnesium salts) is filtered and the filtrate is washed with 200 ml of THF, combining the washing with the mother liquors. The combined organic phase was washed with 400 ml of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and subsequently with 200 ml of a 3% sodium chloride solution.

Il solvente è stato distillato sotto vuoto fino a lasciare un residuo semisolido del peso di 480 g. The solvent was distilled under vacuum to leave a semisolid residue weighing 480 g.

Analisi <1>H NMR (solvente DMSO-D6 TMS come standard interno) <1> H NMR analysis (DMSO-D6 TMS solvent as internal standard)

0,4 ppm (s, 9H), 0,6 ppm (s 9H) [trimetilsilano] ; 1,1-2, 6 ppm (m, 6H) [sistema A2X2B2]; 2,4 ppm (s, 6H) [dimetilamino]; 3,8-4,2 (q, 2H) [metilene]; 6,9-7,3 ppm (m, 4H) [sistema AA'XX' ]; 7,5-7, 8 ppm (m, 3H) [anello aromatico trisostituito] . 0.4 ppm (s, 9H), 0.6 ppm (s 9H) [trimethylsilane]; 1.1-2.6 ppm (m, 6H) [A2X2B2 system]; 2.4 ppm (s, 6H) [dimethylamino]; 3.8-4.2 (q, 2H) [methylene]; 6.9-7.3 ppm (m, 4H) [AA'XX 'system]; 7.5-7.8 ppm (m, 3H) [trisubstituted aromatic ring].

Esempio 2 Example 2

Preparazione del composto l-(3-dimetilaminopropil) -1- (4'-fluorofenil)-5-bromo-l, 3-diidrobenzof urano Preparation of the compound 1- (3-dimethylaminopropyl) -1- (4'-fluorophenyl) -5-bromo-1,3-dihydrobenzof urane

La stessa procedura descritta nell'esempio precedente è stata ripetuta su 100 g di 5-bromoftalide, preparata secondo quanto descritto in Bull. Soc. Sci. Bretagne, 26, 35 (1951) e in Latv. PSR Zinat. Akad. Vestis, Kim. Ser. 5, 617 (1978). The same procedure described in the previous example was repeated on 100 g of 5-bromophthalide, prepared as described in Bull. Soc. Sci. Bretagne, 26, 35 (1951) and in Latv. PSR Zinat. Akad. Vestis, Kim. Ser. 5, 617 (1978).

La soluzione di THF è stata concentrata fino ad un volume residuo di 1 litro circa, in modo da avere una soluzione al 30%, ed utilizzata direttamente per la reazione successiva. The THF solution was concentrated up to a residual volume of about 1 liter, in order to have a 30% solution, and used directly for the subsequent reaction.

20 mi di acido metansolfonico sono stati aggiunti successivamente, scaldando a riflusso per 4 ore; al termine, si raffredda a temperatura ambiente e si lava con soluzione satura di bicarbonato di sodio (3 volte per 400 mi ciascuna) e con una soluzione al 10% di cloruro di sodio (2 volte per 400 mi ciascuna) . Al termine si distilla sotto vuoto per eliminare il solvente residuo ottenendo 250 g del prodotto di cui al titolo sotto forma di residuo oleoso. 20 ml of methanesulfonic acid were subsequently added, refluxing for 4 hours; at the end, it is cooled to room temperature and washed with saturated sodium bicarbonate solution (3 times for 400 ml each) and with a 10% sodium chloride solution (2 times for 400 ml each). At the end it is distilled under vacuum to eliminate the residual solvent obtaining 250 g of the product referred to in the title in the form of an oily residue.

Analisi <1>H NMR (solvente DMS0-D6 TMS come standard interno) <1> H NMR analysis (DMS0-D6 TMS solvent as internal standard)

1,1-2,6 ppm (m, 6H) [sistema A2X2B2]; 2,4 ppm (s, 6H) [dimetilamino]; 3,9-4,6 (q, 2H) [metilene]; 6,9-7, 3 ppm (m, 4H) [sistema AA'XX']; 7,5-7,8 ppm (m, 3H) [anello aromatico trisostituito]. 1.1-2.6 ppm (m, 6H) [A2X2B2 system]; 2.4 ppm (s, 6H) [dimethylamino]; 3.9-4.6 (q, 2H) [methylene]; 6.9-7.3 ppm (m, 4H) [AA'XX 'system]; 7.5-7.8 ppm (m, 3H) [trisubstituted aromatic ring].

Claims

CLAIMS 1. Process for the preparation of tetrahydroisobenzofuran derivatives having the following structural formula (I):

as a racemic mixture or single enantiomers, where X is a halogen atom, a trifluoromethyl, a cyano group or R-Y-CO, where R is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, branched or unbranched, and Y is a oxygen atom or NH, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, which includes: a) the reaction of a derivative of formula (II):

where X is as previously defined and Hai is a halogen atom, with an organosilyl halide of formula (III): R1R2R3-Si-Hal (III) in which R1, R2, and R3 are the same or different from each other and represent a C1-C6 alkyl, branched or unbranched and Hal is as already defined, to give the corresponding silyl ether of formula (IV): wherein R1, R2, and R3 and X are as already defined; b) the cyclization of the silyl ether of formula (IV), in presence - of a strong acid, in a quantity equal to 0.1-1 molar equivalent with respect to the silyl ether of formula (IV), and of an organic solvent; or - of a strong acid, in a quantity sufficient to solubilize the silyl ether of formula (IV).

A process according to claim 1, wherein in the compounds of formula (I), (II) and (IV), X is a bromine atom or a cyano group; in the compounds of formula (II) Hai is a chlorine or bromine atom; in the compounds of formula (II) and (IV) R3, R2, and R3, the same or different from each other, they represent a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or t-butyl.

A process according to claim 1 or 2, wherein in the compounds of formula (I), (II) and (IV), X is a cyano group; in the compounds of formula (II) Hai is a bromine atom; in the compounds of formula (II) and (IV) R1, R2, and R3 are equal to each other and represent a methyl.

A process according to any one of the preceding claims, in which the acid is selected from phosphoric, polyphosphoric, sulfuric, hydrochloric, hydrobromic, methanesulfonic, paratoluenesulfonic or trifluoroacetic acid.

5. A process according to any one of the preceding claims, in which the cyclization is carried out in the presence of a strong acid, in an amount equal to 0.1-1 molar equivalent with respect to the silyl ether of formula (IV), and of an organic solvent.

A process according to any one of the preceding claims, wherein the solvent is aprotic polar.

A process according to any one of the preceding claims, which comprises, after step a), the resolution of the racemic mixture of the compounds of formula (IV).

8. Silylether of formula (IV):

wherein R1, R2, and R3 and X are as defined in any one of claims 1 to 3. 7. Silylether of formula (IV '):

wherein R1, R2, and R3 and X are as defined in any one of claims 1 to 3. 8. Silylether of formula (IV ''):

wherein R1, R2, and R3 and X are as defined in any one of claims 1 to 3.

A process for the preparation of a compound according to any one of claims 6 to 8, which comprises the reaction of a derivative of formula (II):

wherein X and Hai are as defined in any one of claims 1 to 3, with an organosilyl halide of formula (III): R1R2R3-Si-Hal (III) wherein R1, R2, and R3 and Hai are as defined in any one of claims 1 to 3.

A process for the preparation of a compound according to claim 7 or 8, which comprises the process according to claim 5 above and the resolution of the racemic mixture of the resulting compound of formula (IV).

Use of a compound according to any one of claims 6 to 8 for the preparation of an antidepressant medicament or for the treatment of dementia, cerebrovascular disorders, obesity and alcoholism.