ITMI20010027A1 - Composizioni teraputiche per una chemioterapia locoregionale non invasiva delle micrometastasi epatiche - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda delle composizioni terapeutiche contenenti quale ingrediente attivo coniugati di nucleosidi (o loro analoghi) ad attività antiblastica, preferibilmente FUdR, con albumina lattosaminata (L-SA) e, in particolare, con albumina umana lattosaminata (L-HSA).
Tali coniugati sono particolarmente utili per aumentare l’efficacia dei nucleosidi (o loro analoghi) ad attività antiblastica sulle micrometastasi epatiche (metastasi prive di una propria vascolarizzazione che ricevono il sangue dai capillari epatici). I coniugati penetrano selettivamente negli epatociti e rilasciano il farmaco nel sangue del fegato in quantità farmacologicamente attive e riproducibili.
CAMPO TECNICO DELL’INVENZIONE
Il cancro colon rettale è uno dei più comuni tumori maligni, con circa 500.000 morti e più di 700.000 nuovi casi diagnosticati ogni anno (Pisani P, et al. “Estimates of thè world wide mortality...” Int J Cancer 1993, 55, 891-903). Metastasi epatiche si sviluppano nel 60% dei pazienti e rimangono confinate a questo organo in un terzo di quelli che muoiono per questo tumore (Kemeny N, et al. “Hepatic arterial infusion...” N Engl J Med 1999, 341. 2039-2048). Le fluoropirimidine (la 5-fluoro 2’-deossiuridina (FUdR) ed il suo precursore 5-fluorouracile (FU)) sono i farmaci di scelta nel trattamento adiuvante del tumore colon rettale (Robustelli Della Cuna G, Gennari L. “Neoplasie dell’apparato digerente”, in Bonadonna G, Robustelli Della Cuna G “Medicina Oncologica”, Masson, Milano, Parigi, 1999). Tuttavia, il beneficio della chemioterapia sistemica con le fluoropirimidine è limitato perché questi farmaci sono poco attivi alle dosi tollerate; per aumentare l’efficacia delle fluoropirimidine sulle micrometastasi epatiche (iniziali metastasi che non hanno sviluppato una propria vascolarizzazione e sono nutrite dai capillari del fegato (Haugeberg G, et al. “The vascularization of liver metastases...” J Cancer Res Clin Oncol 1988, 114. 1415-1419)), il FU è stato infuso nella vena porta così da ottenerne una concentrazione selettivamente più elevata nel sangue del fegato (Taylor I, et al. “A randomized controlled trial...” Br J Surg 1985, 72, 359-363; Liver Infusion Meta-Analysis Group “Portai vein chemotherapy for...” J Nati Cancer Inst 1997, 89, 497-505; Rougier P, et al. “Adjuvant portal-vein infusion...” Lancet 1998, 351. 1677-1681). Quest’approccio presenta però aspetti negativi perché l’inserzione del catetere richiede la laparotomia e il catetere spesso causa complicazioni. In anni recenti è stato osservato che gli analoghi dei nucleosidi (AN) (categoria di farmaci a cui appartiene la FUdR), quando sono coniugati a peptidi che espongono residui di galattosio, quali ad esempio la poli-L-lisina lattosaminata (L-poly(LYS)), entrano selettivamente negli epatociti dopo essersi legati ad un recettore (il recettore per le asialoglicoproteine) presente solo sulla superficie di queste cellule (Fiume L, et al. “Liver targeting of antiviral nucleoside analogues...” J Virai Hep 1997, 4, 363-370). Dopo rottura intracellulare del legame con il glicopeptide trasportatore, gli AN sono in parte rilasciati dagli epatociti nel sangue del fegato (Fiume L, et al. “Coupling to lactosaminated poly-L-lysine reduces...” J Hepatol 1998, 29, 1032-1033; Di Stefano G, et al. “Inhibition of [3H]thymidine incorporation...” Biochem Pharmacol 1999, 57, 793-799), dove raggiungono concentrazioni più elevate di quelle nella circolazione sistemica (Di Stefano G, et al. “Enhanced liver blood concentrations...” Biochem Pharmacol 2000, 59, 301-304).
La somministrazione di nucleosidi e loro analoghi ad attività antiblastica coniugati a peptidi galattosilati, quali appunto la L-poly(LYS), potrebbe quindi realizzare un trattamento delle micrometastasi del fegato simile a quello ottenuto con la iniusione dei farmaci attraverso la vena porta, ma con il vantaggio di non essere invasivo; a sostegno di questa possibilità vi è l’osservazione che nel topo un coniugato della FUcLR con la poli-L-lisina lattosaminata (L-poly(LYS)) rilascia il farmaco nel sangue del fegato in quantità sufficienti ad inibire l’accrescimento delle metastasi epatiche (Di Stefano G, et al. “Coupling of 5 -fluoro 2’-deoxyuridine to lactosaminated...” Biochem Pharmacol, in press).
La poli-L-lisina è un omopolimero della L-lisina ottenuto per sintesi chimica; per rendere questo polimero un “carrier” epatotropico si introducono residui di galattosio mediante il processo di lattosaminazione riduttiva (Fiume L, et al. “A conjugate of lactosaminated poly-L-lysine...” Biochem Pharmacol 1994, 47, 643-650).
I coniugati preparati con la L-poly(LYS) presentano tuttavia un aspetto negativo non trascurabile, che ne pregiudica l’impiego a livello terapeutico. Infatti, con le attuali procedure di sintesi non si riesce ad ottenere preparazioni di poli-L-lisina con omogeneità di peso molecolare delle smgole molecole; tutte le preparazioni di poli-L-lisina sono composte da molecole che hanno pesi molecolari molto differenti, la cui proporzione ed il cui “range” è diverso nelle varie preparazioni. Questo comporta che le quantità dei coniugati preparati con la L-poly(LYS) che filtrano attraverso i glomeruli e vengono eliminate dal rene variano secondo le diverse preparazioni di poli-L-lisina impiegate (Di Stefano G, et al. unpublished). Di conseguenza non si può assicurare una uguale farmacocinetica per le diverse preparazioni di uno stesso coniugato, con evidenti complicazioni sotto il profilo della posologia.
Sarebbe quindi desiderabile poter disporre di coniugati di nucleosidi (o loro analoghi) ad attività antiblastica in grado di penetrare selettivamente negli epatociti e rilasciare quindi il farmaco nel sangue del fegato in quantità sufficienti ad inibire la crescita neoplastica e nello stesso tempo riproducibili.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE L’aspetto negativo della L-poly(LYS) di essere costituita da molecole di diverso peso molecolare non è presentato da un altro “carrier” epatotropico, la albumina lattosaminata (L-SA), in particolare la albumina umana lattosaminata (L-HSA), nella quale i residui di galattosio sono introdotti nella molecola di albumina (Fiume L, et al. “Hepatocyte targeting of adenine-9-P-D-arabinofuranoside 5’-monophosphate...” FEBS Lett 1981, 129. 261-264). D’altra parte, i coniugati della L-SA con i nucleosidi (o loro analoghi) hanno un rapporto farmaco/”carrier” parecchie volte inferiore a quello dei corrispondenti coniugati con la L-poly(LYS) (Di Stefano G, et al. “Selective delivery to thè liver of antiviral...” Biochem Pharmacol 1995, 49, 1769-1775). Questo comporta che, in condizioni idi saturazione del recettore per le asialoglicoproteine, per un ugual numero di molecole di coniugato che entrano nell’epatocita, le quantità di farmaco introdotte in questa cellula (e conseguentemente quelle che ne fuoriescono) sono inferiori dopo la somministrazione dei coniugati preparati con la L-SA. Per questo motivo, prima dei nostri esperimenti ci si poteva aspettare che le quantità di farmaco che fuoriescono dagli epatociti che hanno internalizzato i coniugati con la L-SA fossero insufficienti ad esercitare una azione farmacologica. Abbiamo al contrario trovato che gli epatociti rilasciano nel sangue del fegato quantità di farmaco sufficienti ad inibire la crescita neoplastica di metastasi epatiche anche dopo la somministrazione di L-HSA-FUdR, nonostante questo coniugato abbia un rapporto farmaco/“carrier” notevolmente (7-8 volte) inferiore a quello della L-poly(LYS)-FUdR. La L-HSA-FUdR ha quindi le potenzialità della L-poly(LYS)-FUdR per aumentare l’efficacia terapeutica della FUdR sulle micrometastasi epatiche, avendo però il vantaggio di assicurare una eguale eliminazione renale e quindi una eguale farmacocinetica delle varie preparazioni di coniugato. L’oggetto della presente invenzione è pertanto rappresentato dalle composizioni terapeutiche contenenti quale ingrediente attivo coniugati di nucleosidi (o loro analoghi) ad attività antiblastica con albumina lattosaminata (L-SA), e in particolare con albumina umana lattosaminata (L-HSA).
Un secondo oggetto dell’invenzione è inoltre rappresentato dall’uso di coniugati di nucleosidi (o loro analoghi) ad attività antiblastica con albumina lattosaminata (L-SA), e in particolare con albumina umana lattosaminata (L-HSA), per la preparazione di composizioni terapeutiche con una aumentata efficacia sulle micrometastasi epatiche.
Le composizioni terapeutiche secondo la presente invenzione sono preferibilmente delle soluzioni acquose somministrabili per via parenterale, preferibilmente per via endovenosa, per bolo o per infusione; oltre ai coniugati sopra descritti esse possono ovviamente contenere i comuni eccipienti e coadiuvanti noti nell’ arte.
Il nucleoside ad azione antiblastica maggiormente preferito per gli scopi della presente invenzione è la 5-fluoro 2’-deossiuridina (FUdR); resta tuttavia inteso che la scelta di tale principio attivo non deve essere considerata limitativa.
Le composizioni secondo la presente invenzione possono essere usate per aumentare l’efficacia sulle micrometastasi epatiche dei trattamenti chemioterapeutici nei mammiferi, e in particolare negli esseri umani.
Questi ed altri aspetti dell’ invenzione risulteranno evidenti dalla seguente parte sperimentale che, analogamente, non deve essere considerata limitativa dell’invenzione.
MATERIALI E METODI
Preparazione e caratterizzazione del coniugato
La L-HSA è stata ottenuta mediante lattosaminazione riduttiva dei residui di lisina della HSA (Wilson G. “Effect of reductive lactosamination...” J Biol Chem 1978, 253. 2070-2072). Il rapporto molare lattosio/HSA, misurato come descritto in (Fiume L, et al. “Selective penetration and pharmacological...” Gut 1984, 25, 1392-1398), è risultato uguale a 24. La coniugazione della FUdR è stata ottenuta mediante l’imidazolide del suo 5’ -estere fosforico (Fiume L, et al. “Coupling of anti virai nucleoside analogs...” Anal Biochem 1993, 212, 407-411). Con questa procedura il nucleoside è legato a residui lisinici della L-HSA mediante un ponte di fosfato. La FUdR è stata fosforilata nel suo gruppo OH primario usando ossicloruro di fosforo secondo Yoshikawa (Yoshikawa M, et al. “A novel method for phosphorylation...” Tetrahedron Lett 1967, 50, 5065-5068). Dopo estrazione del trimetilfosfato con cloroformio, la FUdR monofosfato (FUdRMP) è stata purificata mediante cromatografia su colonna DEAE Sephadex eluita con un gradiente di NH4HCO3 da 250 a 500 mM. Le frazioni contenenti il picco sono state evaporate sotto vuoto. La FUdRMP è stata convertita nel suo imidazolide (FUdRMPIm) secondo il metodo di Lohrman e Orgel (Lohrman R, Orgel LE. “Preferential formation of (2’-5’)-linked...” Tetrahedron Lett 1978, 34» 853-855), con la differenza che come solvente è stato usato il dimetilsulfossido al posto della dimetilformamide. In una tipica preparazione 100 mg di L-HSA e 200 mg di FUdRMPIm sono stati sciolti in 2 mi di tampone sodio carbonato 0.1 M pH 9.5. Dopo 48 ore a 37° il coniugato è stato dializzato contro acqua. Il rapporto molare FUdR/L-HSA è stato determinato spettrofotometricamente come descritto in (Fiume L, et al. “Drug targeting in antiviral...” Biochem Pharmacol 1986, 35. 967-972). L’analisi elettroforetica del coniugato è stata eseguita con il metodo di Weber e Osbom (Weber K, Osbom M. “The reliability of molecular weight...” J Biol Chem 1969, 244, 4406-4410), usando gels che contenevano 5% di acrilamide, 0.07% di metilene bisacrilamide e 0.3% di sodio dodecilsolfato (SDS) . Dopo elettroforesi i gels sono stati colorati con blu Coomassie R250. L’analisi densitometrica delle bande è stata eseguita sulla fotografia del gel usando il software GelPro Analyzer 3.0. Sono stati preparati anche due coniugati radioattivi, uno marcato nel “carrier” (L
[14C]HSA-FUdR) ed uno nel farmaco (L-HSA-[3H]FUdR). Il primo, del quale sono state fatte due preparazioni, è stato ottenuto usando L-HSA marcata con [14C]-formaldeide (NEN) secondo la procedura di Jentoft e Dearbom (“Protein labeling by reductive...” Methods Enzymol 1983, 91, 570-579), come descritto in (Fiume L, et al. “Selective penetration and pharmacological...” Gut 1984, 25, 1392-1398). Il secondo (tre preparazioni) è stato preparato usando [6-3H]FUdRMP ottenuta dalla Moravek.
Animali
Sono stati usati topi femmine Balb/c di 7-8 settimane (del peso di 16-19 g) e ratti maschi Wistar del peso di 170-190 g. Gli animali, acquistati dalla Harlan Italia, sono stati stabulati nel Dipartimento di Patologia Sperimentale di Bologna e sono stati mantenuti secondo le direttive del Ministero della Sanità Italiana.
Prelievo del sangue dalla vena cava inferiore e dalle vene epatiche del ratto Questi prelievi sono stati praticati come descritto in (Di Stefano G, et al. “Enhanced liver blood concentrations...” Biochem Pharmacol 2000, 59.
301-304).
Determinazione della f3H1FUdR nel plasma
I livelli plasmatici della [3H]FUdR sono stati misurati con la procedura della diluizione isotopica applicata alla HPLC (High Pressure Liquid Chromatography). Per identificare il tempo di eluizione della [3H]FUdR nel cromatogramma HPLC e per valutare il recupero si sono aggiunti 15 pg di FUdR fredda a ciascun campione di plasma (400 μΐ) mantenuto in ghiaccio. Le proteine piasmatiche sono state rimosse con l’aggiunta di 30 μΐ di acido tricloroacetico 80% e centrifugazione a 2-4°C. Dopo estrazione con dietiletere per eliminare l’acido tricloroacetico, 200 μΐ del sopranatante sono stati cromatografati su una colonna Spherisorb ODS2 equilibrata con sodio tetraborato 20 mM pH 7.5 ed eluita con un gradiente lineare di metanolo da 0 al 30%. La radioattività eluita nella posizionne del “marker” è stata contata e la concentrazione della [3H]FUdR è stata calcolata sulla base del recupero del “marker” e della attività specifica (AS) della [3H]FUdR iniettata. Il recupero del “marker” FUdR era del 85-95%; la AS delle diverse preparazioni di [3H]FUdR libera o coniugata variava da 38000 a 42000 dpm/pg. Quando la radioattività del picco della FUdR era minore di 200 dpm, la concentrazione piasmatica della [3H]FUdR era considerata non misurabile (NM). Con un recupero del “marker” pari al 90% la concentrazione minima misurabile corrispondeva circa a 25 ng [3H]FUdR/ml.
OSSERVAZIONI SPERIMENTALI
Dopo liofilizzazione il coniugato è risultato solubile in soluzione fisiologica (NaCl 0.9%) ad una concentrazione > 300 mg/ml. Il rapporto molare FUdR/L-HSA è variato da 14 a 16 in 10 diverse preparazioni. Esso è risultato 7-8 volte inferiore a quello del coniugato L-poly(LYS)-FUdR (Di Stefano G, et al. “Coupling of 5-fluoro 2’-deoxyuridine...” Biochem Pharmacol, in press). In accordo con (Fiume L, et al. “Coupling of antiviral nucleoside analogs...” Anal Biochem 1993, 212, 407-411) l’analisi elettroforetica in gel SDS-poliacrilamide ha mostrato che anche nel coniugato L-HSA-FUdR la coniugazione della FUdR mediante l’imidazolide del suo estere fosforico non ha causato nessuna aggregazione delle molecole della L-HSA.
La Tab. 1 mostra che il coniugato iniettato per via endovenosa nel topo e nel ratto, è selettivamente preso dal fegato.
TABELLA 1
Radioattività nel plasma e negli organi di topo e ratto dopo iniezione endovenosa di
Gli animali hanno ricevuto una iniezione endovenosa di un coniugato marcato nel “carrier”
a) Per gli organi è riportata la radioattività totale (acido solubile insolubile). Per il plasma è riportata la radioattività acido insolubile. AS = Attività Specifica (1450 e 1650 dpm/pg per le due diverse preparazioni di
b) 10 e 20 pg di contenevano rispettivamente 0.6 e 1.2 pg di FUdR.
c) Tra parentesi sono riportati i valori di radioattività totale (dpm/g/AS) dopo iniezione endovenosa di un coniugato marcato nel farmaco (L-
La Tab. 2 mostra che la FUdR libera iniettata endovena nel topo a giorni alterni per un totale di quattro somministrazioni ha inibito l’accrescimento delle metastasi epatiche del colon carcinoma murino C-26 alla dose giornaliera di 10 pg/g. La FUdR coniugata somministrata con lo stesso schema di quella libera ha prodotto una inibizione della crescita di queste metastasi alla dose giornaliera di 0.6 pg/g, che è 16-17 volte infeiore a quella del farmaco libero.
TABELLA 2
Effetto della FUdR libera e coniugata alla L-HSA sulle metastasi epatiche nel topo
Le metastasi epatiche sono state ottenute mediante l’iniezione intrasplenica di 5 x IO5 cellule del colon carcinoma murino C-26. I composti sono stati iniettati per via endovenosa a giorni alterni, iniziando il giorno dopo l’inoculazione delle cellule tumorali. Sono state praticate quattro somministrazioni. In ciascun gruppo di trattamento sono stati usati sette animali. Gli animali sono stati uccisi il giorno dopo l’ultima iniezione, a) Questo valore è stato ottenuto sottraendo al peso del fegato degli animali trattati quello del fegato di topi Balb/c senza tumore (0.90 ± 0.02 g).
In topi iniettati endovena con la FUdR libera o coniugata si sono determinate le concentrazioni piasmatiche della alanina aminotransferasi (ALT), un test biochimico per rivelare un danno epatico. I risultati sono riportati nella Tabella 3.
TABELLA 3
Effetto della FUdR Ubera e coniugata alla L-HSA sui Uvelli di alanina aminotransferasi (ALT) nel plasma di topo
I topi hanno ricevuto i composti mediante quattro iniezioni endovenose praticate a giorni alterni. In ogni gruppo sono stati usati sei animali. L’attività ALT del plasma è stata determinata il giorno dopo l’ultima iniezione usando un kit acquistato dalla Boehringer. I dati rappresentano valori medi ± errore standard. I risultati sono stati valutati statisticamente mediante il test del t di Student.
Sono stati eseguiti due esperimenti; nel primo la FUdR coniugata, somministrata ad una dose giomaUera 5 volte maggiore di quella che inibisce le metastasi non ha provocato nessun èffetto sul livello di ALT. Nel secondo esperimento il farmaco coniugato, somministrato ad una dose 10 volte superiore a quella attiva sulle metastasi ha prodotto un aumento non significativo del livello delTenzima. Il farmaco libero ad una dose 5 volte superiore a quella attiva sulle metastasi ha prodotto una inibizione al limite della significatività.
La Fig. 1 mostra i livelli plasmatici di [3H]FUdR in topi iniettati endovena con 1.2 μg/g di [3H]FUdR coniugata.
La Tab. 4 mostra che i rapporti fra le concentrazioni di [3H]FUdR nelle vene epatiche (che raccolgono il sangue proveniente dal fegato) e quelle nella circolazione sistemica (vena cava inferiore) sono 6-7 volte maggiori nei ratti iniettati con il coniugato rispetto a quelli degli animali trattati con il farmaco libero. Questo risultato è la dimostrazione diretta che il rilascio della FUdR nel sangue avviene nel fegato. L’osservazione dei minori livelli di FUdR nelle vene epatiche rispetto a quelli della circolazione sistemica nei ratti iniettati con la FUdR libera è sovrapponibile a quello che si osserva nei pazienti trattati con questo farmaco per via sistemica (Ensminger WD, et al. “A clinical-pharmacological evaluation...” Cancer Res 1978, 38, 3784-3792). Il fenomeno è dovuto alla forte capacità degli epatociti di estrarre la FUdR dal sangue. A causa di questa estrazione, che si osserva anche per il fluorouracile (Ensminger WD, et al. “A clinicalpharmacological evaluation...” Cancer Res 1978, 38> 3784-3792), la chemioterapia sistemica con le fuoropirimidine è destinata ad essere poco efficace sull’ accrescimento delle micrometastasi epatiche.
Si è calcolato che nei pazienti con tumore colon rettale trattati con infusione continua di FUdR, le concentrazioni del farmaco nel sangue sono molto basse, circa 0.2 ng/ml (Park JG, et al. “Enhancement of fuorinated pyrimidine-induced...” J Nati Cancer Inst 1988, 80, 1560-1564). I livelli di FUdR misurati nella circolazione sistemica dei ratti (Tab. 4) e dei topi (Fig. 1) iniettati con 0.6 o 1.2 pg/g di FUdR coniugata sono superiori. Si può quindi arguire che con la somministrazione del coniugato (in dosi minori di quelle impiegate in questi esperimenti) si possono raggiungere nei pazienti le concentrazioni ottenute con l’infusione del farmaco libero.
TABELLA 4
Concentrazioni di FUdR nella vena cava inferiore (VCI) e nelle vene epatiche (VE) del ratto dopo iniezione endovenosa di FUdR libera o coniugata alla L-HSA
I dati sono stati ottenuti da uno o due ratti. In quest’ultimo caso sono riportati i valori medi ± ES.
a) Il rapporto fra la concentrazione di FUdR nelle VE e quella nella VCI è stato calcolato per ciascun animale. Quando i dati sono stati ottenuti da due ratti, sono riportati i valori medi dei rapporti ± ES. b) Concentrazione non misurabile (< 25 ng/ml).
c) In questo esperimento la concentrazione di FUdR è risultata misurabile solo in un ratto.
CONCLUSIONI
Gli esperimenti sopra riportati mostrano che il coniugato L-HSA-FUdR, nonostante abbia un rapporto molare farmaco/carrier 7-8 volte inferiore a quello della L-poly(LYS)-FUdR, rilascia nel sangue quantità di FUdR capaci di inibire nel topo l’accrescimento delle metastasi epatiche e che portano nel topo e nel ratto a concentrazioni nella circolazione sistemica superiori a quelle stimate nel sangue dei pazienti trattati con questo farmaco. I risultati degli esperimenti riportati nella Tab. 4 dimostrano che il coniugato aumenta notevolmente, rispetto al farmaco libero, i rapporti fra i livelli di FUdR nel sangue del fegato e quelli nella circolazione sistemica. Il coniugato L-HSA-FUdR ha quindi le potenzialità per migliorare la efficacia delle fluoropirimidine nella chemioterapia dei tumori che danno metastasi epatiche. Il coniugato dovrebbe aumentare i livelli di farmaco cui sono esposte le cellule delle micrometastasi nutrite dai capillari epatici assicurando, allo stesso tempo, nella circolazione sistemica le concentrazioni di FUdR raggiunte con la somministrazione del farmaco libero. Si richiede quindi la concessione del brevetto per l’impiego del coniugato L-HSA-FUdR nella chemioterapia del tumore colon rettale e più in generale dei tumori metastatizzanti nel fegato e sensibili alle fluoropirimidine.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizioni terapeutiche contenenti quale ingrediente attivo coniugati di nucleosidi o loro analoghi ad attività antiblastica con albumina lattosaminata.
- 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che Γ albumina lattosaminata è albumina umana lattosaminata.
- 3. Composizioni secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto che detto nucleoside ad azione antiblastica è la 5 -fluoro 2’-deossiuridina.
- 4. Composizioni secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto di essere delle soluzioni acquose somministrabili per via parenterale.
- 5. Composizioni secondo la rivendicazione 4 caratterizzate dal fatto di essere somministrabili per via endovenosa, per bolo o per infusione.
- 6. Composizioni secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto di contenere i comuni eccipienti e/o coadiuvanti.
- 7. Uso di coniugati di nucleosidi o loro analoghi ad attività antiblastica con albumina lattosaminata per la preparazione di composizioni terapeutiche per il trattamento delle micrometastasi epatiche.
- 8. Uso secondo la rivendicazione 7 caratterizzato dal fatto che l albumina lattosaminata è albumina umana lattosaminata.
- 9. Uso secondo la rivendicazione 7 caratterizzato dal fatto che detto nucleoside ad azione antiblastica è la 5-fluoro 2’-deossiuridina.
- 10. Uso secondo la rivendicazione 7 caratterizzato dal fatto che dette composizioni terapeutiche sono soluzioni acquose somministrabili per via parenterale.
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