ITLI20100001A1 - Nanoparticelle magnetiche di ossido di ferro a dimensione controllata per la diagnosi ed il trattamento di neoplasie avanzate e metastatiche - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
Introduzione
Negli ultimi anni nanoparticelle magnetiche hanno ricevuto una notevole attenzione nel campo biomedico grazie al loro impiego come mezzi di contrasto paramagnetici per indagini radiologiche e per la risonanza magnetica (MRI) in campo oncologico o, a scopo terapeutico, tramite riscaldamento indotto da particolari campi elettromagnetici con le cosiddette tecniche di ipertermia endogena (M.M.J. Modo, J.W.M. Bulté, Molecular and Cellular MR Imaging, CRC Press, Boca Raton, FL 2007 e riferimenti ivi riportati). Per tutte queste applicazioni biomediche occorre che le particelle metalliche abbiano alti valori di magnetizzazione, dimensioni inferiori a 100<nm>e una distribuzione di taglia molto ristretta (A.K. Gupta, M. Gupta, Biomaterials, 26(18) 2005 3995). Il controllo delle dimensioni delle particelle à ̈ alla base del loro possibile impiego in quanto le proprietà dei nanocristalli dipendono fortemente delle loro dimensioni. Le particelle magnetiche, inoltre, devono essere funzionalizzate in superficie con opportuni leganti organici che devono essere non tossici, biocompatibili e consentire di trasportare le particelle stesse in un'area specifica. Particelle magnetiche possono essere per questo legate a principi attivi, proteine, enzimi, anticorpi o nucJeotidi e possono essere diretti in un organo, un tessuto, o tumore impiegando un campo magnetico esterno (M. Chastellain, A. Petri, A. Gupta, K.V. Rao, H. Hofmann, Adv. Eng. Mater. 6(4) 2004 235). Per quest'ultimo impiego à ̈ di particolare interesse, quale stabilizzante delle particelle di Fe, il glucosio, in quanto le cellule tumorali lo consumano in misura molto maggiore delle cellule normali convertendolo per lo più in acido lattico. Questo fenomeno conosciuto come effetto Warburg rappresenta uno degli aspetti base della trasformazione neoplastica e un fondamentale disturbo dell'attività metabolica cellulare nei tumori (R. l DeBerardinis, Genet Med. 10(11) 2008 767-777). L'effetto Warburg conosciuto anche come glicolisi aerobica à ̈ definito dunque come un alto livello di utilizzazione di glucosio e produzione di lattato nonostante la presenza di ossigeno utilizzabile per l'ossidazione a livello mitocondriale. Il significato fisiopatologico di tale anomalia non à ̈deltutto noto e si sa che comunque l'effetto Warburg può essere presente durante la rapida proliferazione di cellule nonnali (R Moreno-Sanchez, S. Rodriguez-Enriquez, A. Marin-Hemandez, E. Saavedra, FEBS J. 274 (6) 2007 1393-1418; l.W. Kim, C.v. Dang, Cancer Res. 66 (18) 2006 8927-8930). Probabilmente l'effetto Warburg ha scopo anabolico permettendo l'attivazione anche e glicerolo (E.A. Newsholme.<, M. Ardawi, Biosci Rep. 1985; 5(5):>393-400). Inoltre, seppur la quota relativa di acido lattico prodotta sia più elevata, certamente una parte di glucosio viene utilizzata nel ciclo di Krebs e dunque vi à ̈ anche un puro significato energetico. Nei mammiferi il livello plasmatico di glucosio à ̈ mantenuto entro livelli molto stretti e le più cellule captano glucosio dal fluido interstiziale tramite un meccanismo di trasporto passivo facilitato per il quale allo stato attuale sono stati evidenziati tredici trasportatori di membrana denominati GLUT 1-12 e HMIT (H.o. Joost, 0.1. Bell, J.D. West, M.J. Bimbaum, M.l. Charron, Y. Chen, H. Doege, D.E. James, H.P. K.H. Lodish,<Moley, l.P. Moley, M. Mueckler, S. Rogers,>A.<Schurmann, S. Seino, B. Thorens, Am. 1.>Physiol. Endocrinol. Metab. 282 (2002) 974-976). La maggior parte dei carcinomi over esprimono membri della famiglia GLUT che sono già espressi nel rispettivo tessuto di origine in normali condizioni e spesso esprimono altri GLUT che non sono normalmente espressi, GLUT l rappresenta comunque il trasportatore più ampiamente studiato e rappresentato in molti tessuti neoplastici (F.Q. Zhao, A.P. Keating, Curr. Genomics. 8(2) (2007) 113-128). Indagini genetiche hanno dimostrato inoltre la pressoché ubiquitaria over espressione di numerosi altri geni glicolitici in<un>ampio numero di tipi di tumori umani (B. Altenberg, K.O. Greulich, Genomics. 84 (6) (2004) 1014-1020).
In vivo, tecniche di diagnostica per immagini quali l'FDG-PET hanno confermato che l'effetto Warburg à ̈ presente e rappresenta dunque proprio il presupposto per l'attività diagnostica nella patologia oncologica.
Stato dell'arte
In letteratura sono riportati numerosi metodi per la preparazione di nano particelle magnetiche di possibile impiego biomedico in MRl: coprecipitazione chimica di sali di ferro, microemulsione, sintesi sol-gel, reazioni sonochimiche, reazioni idrotermali, idrolisi e termolisi di precursori, sintesi per iniezione di flusso, e elettronspray (S. Laurent, D. Forge, M. Port, A. Roch, C. Robic, L. Vander Elst, R.N. Muller Chem Rev. 108(6) 2008 2064 e riferimenti ivi citati). La sintesi di particelle magnetiche à ̈ un processo complesso a causa della loro natura colloidale. Il primo obiettivo sintetico consiste nel definire le condizioni sperimentali per ottenere particelle magnetiche di dimensioni controllate aventi una distribuzione di taglia ristretta. Il secondo obiettivo à ̈ quello di selezionare metodi riproducibili che possano essere industrializzati senza alcun processo di purificazione (ultracentrifugazione, filtrazione magnetica ... ). In letteratura sono riportate particelle gnetiche di ossido di ferro stabilizzate da vari tipi di leganti organicisiamonometrici quali<carbossilati,>fosfati e solfati che polimerici, quali destrano glicol polietilenico, alcol polivinilico, alginati, chitosano, polivinilpirrolidone, etilcellulosa, poliacido lattico.
Recentemente, in una pubblicazione brevettuale (K. Kito, H. Nagae, M. Hasegawa, Y !to, A. Mizutani, K. Hirose, M. Ohgai, Y. Yamashita, N. Tozawa, EP O 525 199), à ̈ stata riportata la preparazione di particelle di ossido di ferro magnetico (MN) di dimensioni pari a 2-30<nm>in diametro, ottenute mediante coprecipitazione chimica di sali di ferro, complessate con polisaccaridi e impiegate come agenti di contrasto T2, principalmente in angiografia-MRI. In un successivo brevetto (M. Hasegawa, H. Nagae, Y. Ito, A. Mizutani, K. Hirose, M. Ohgai, Y<Y a>mashita, N. Tozawa, K. Yamada, K. Kito, Kyoji, EP O 543 020) viene riportata la preparazione di particelle metalliche molto simili a quelle sopra descritte impiegate come agenti di contrasto in MRI. In questo caso, particelle aventi core metallici diametri compresi fra 20 e 30<nm>sono legate a carhossidestrano che ne migliora le proprietà farmacologiche. A causa degli elevati valori dei diametri idrodinamici delle particelle legate a sistemi polimerici, però, i sistemi sopra descritti non sono in grado di passare nel liquido interstiziale e tanto meno di essere intemalizzate nelle cellule per end itosi<.>
<Ad oggi sono riportati pochi>e mpi di nanoparticelle metalliche funzionalizzate<con leganti>organici di dimensioni sufficientemente piccole in grado di permettere l'intemalizzazione da parte di cellule tumorali. In campo oncologico, come già detto, la particolare natura delle particelle funzionalizzate utilizzate ha reso possibile soltanto un loro impiego locoregionale, in quanto poco selettivi per le cellule tumorali e di dimensioni non sufficientemente piccole. Una peculiare innovativa possibilità di sfruttare l'effetto Warburg in campo diagnostico e terapeutico à ̈ quella di legare il glucosio a nanoparticelle metalliche. Le nanoparticelle metalliche rivestite e funzionalizzate con molecole organiche possono rappresentare mezzi di contrasto paramagnetici per indagini radiologiche e possono essere impiegati in campo oncologico a scopo terapeutico tramite riscaldamento indotto da particolari campi elettromagnetici con le cosiddette tecniche di ipertermia endogena. In campo oncologico la particolare natura delle particelle funzionalizzate prodotte fino ad oggi fatto sì che sia stato possibile soltanto impiego loco regionale e questo proprio per la peculiare caratteristica dei leganti organici utilizzati poco selettivi per le cellule tumorali e per le dimensioni delle stesse nanoparticelle (V.S. Kalamhur, E.K. Longmire, J.C: Bischof, Langmuir. 2007; 23: 12329; A. Jordan, P. Wust,R.Scholz, B. Tesche, H. Fahling, T. Mitrovics, T. Vogl, J. Cervos-Navarro, R. Felix, Int J Hyperthermia, 12(6) 1996 705; K. Maier-Hauff, R. Rothe, R. Scholz, U. Gneveckow, P. Wust, B. Thiesen, A. Feussner, A. Von Deimling, N. Waldoefner, R. Felix, A.
<J d 8 1(19) 2007 53, P U,>
Henkel, F. Kahmann, J. Sehouli, R. Felix, J. Ricke, A. Jordan; Int J Hyperthermia.: 22(8) 2006 673. M. Johannsen, U. Gnevechow, B. Thiesen, K. Taymoorian, CH. Cho, N. Waldofner, R. Scholz, A. Jordan, SA. Loerung, P. Wust, Eur Urol. 52(6) 2007 1653).
Nanoparticelle metalliche dunque con particolari proprietà paramagnetiche e di piccolissime dimensioni rivestite da glucosio possono avere pertanto impieghi medici diagnostici e terapeutici innovativi. L'innovazione assoluta infatti à ̈ rappresentata dalla particolare preparazione di queste nanoparticelle e dal relativo legame con il glucosio che le rende particolarmente suscettibili di sfruttare l'effetto Warburg come da<noi>dimostrato in vitro. Queste peculiarità fisico/chimiche rappresentano inoltre il presupposto per il possibile uso sistemico in vivo.
Per l'applicazione diagnostica e terapeutica di nanoparticelle metalliche à ̈ necessario verificare l'ingresso delle particelle nella cellula tumorale e la seguente distruzione mediante trattamento con calore. A tal fine, precedenti studi hanno utilizzato il microscopio a trasmissione di elettroni e hanno mostrato una intemalizzazione della nano particella a livello degli endosomi. Particelle funzionalizzate con specifici recettori di membrana sono state invece osservate sulla membrana cellulare senza essere intemalizzate. Numerosi altri metodi sono stati studiati per quantificare l'ingresso nella cellula di tali particelle (V.S. Kalambur, EX, Longmire, l.C: Bi<s>chof, Langmuir. 2007; 23:12329)
Descrizione della presente invenzione
Alla base della presente invenzione vi sono le seguenti innovazioni:
- Metodo di preparazione di nano particelle di ossido di ferro mediante Metal Vapour<Synthesis>(MVS) e loro stabilizzazione con legantididiversa natura, fra i quali glucosio. Questo processo di preparazione prevede i seguenti stadi:
a) Condensazione di vapori di Fe con composti organici (aromatici, carbonilici, olefinici ... ) in opportuni reattori con formazione di una matrice solida.
b) Fusione della matrice solida per ottenere soluzioni contenenti Fe (clusters di Fe solvatati) c) Stabilizzazione dei solvatati di Fe con leganti organici di diversa natura, polimerici quali polivinilpirrolidone o monomerici quali glucosio, per diretta interazione in soluzione di solventi analoghi o miscibili e trattamento con ossigeno molecolare o atmosferico a temperatura ambiente e pressione atmosferica.
d) Isolamento delle particelle di Pe stabilizzato per essiccamento sotto vuoto.
- Internalizzazione delle particelle di ossido di ferro stabilizzate da glucosio in cellule neoplastiche: sono state utilizzate due linee cellulari di carcinoma tiroideo (carcinoma papillare e sdifferenziato) oltre alle FRTL5 (cellule tiroidee normali di ratto).
Esempi
Esempio 1
Preparazione del sistema Fe/AcelOne
Vapori di ferro, generati mediante riscaldamento ternlico di un crogiolo in tungsteno ricoperto di allumina contenente 200 mg di Fe furono co-condensati con 100 mi di acetone alla temperatura dell'azoto liquido in un reattore in vetro per ca 50 minuti. Successivamente, il reattore venne portato alla temperatura di fusione della matrice solida formatasi (ca -90°C) e la risultante soluzione bruna recuperata mediante sifonamento a bassa temperatura (-30°C) in un tubo Schlenk sotto atmosfera inerte. Il contenuto di ferro in soluzione, valutato mediante analisi ICP-OES, fu 1.1 mg / mI. La soluzione risultava stabile sotto atmosfera inerte (Ar) a -30°C per diversi giorni, senza la formazione di precipitato.
Preparazione del sistema FexOy - Glucosio
Alla soluzione Fe/acetone ottenuta secondo quanto descritto nell'esempio I furono aggiunti 22 mi di una soluzione di glucosio in acqua ad una concentrazione in peso pari al 50 %. (ca. I I g di glucosio; rapporto in peso Fe/GLU pari a 1 %) mantenendo la soluzione in atmosfera inerte e portando la temperatura a 25°C. La soluzione fu messa sotto ossigeno molecolare alla pressione di atm e temperatura ambiente (25°C) sotto agitazione per ca I h, dopodiché il solvente fu eliminato sotto vuoto ed il solido seccato alla pompa meccanica per ca 1 Il solido cosi ottenuto era facilmente solubile in soluzione acquosa. Sistemi Fe,Oy - Glucosio a diversi rapporti Fe/Glucosio (l - 20 % in peso) erano stati preparati variando opportunamente la quantità di glucosio aggiunto alla soluzione Fe/acetone. I sistemi così ottenuti presentavano particelle metalliche aventi diametri compresi fra l e 3 (Figura I).
Esempio 2
Preparazione del sistema Fe,Oy - Polivinilpirrolidone(PVP)
A 100 mi della soluzione Fe/acetone ottenuta come descritto nell'esempio I furono aggiunti Il g di PVP K30 (peso molecolare medio 30000 Da) sciolto in 40 mi di etanolo assoluto mantenendo la soluzione in atmosfera inerte e portando la temperatura a 25°C. La soluzione fu messa sotto ossigeno molecolare alla pressione di l atm e temperatura ambiente (25°C) sotto agitazione per ca 1 h. Alla soluzione stabile a temperatura ambiente furon aggiunti 150 mL di etere di etilico precipitando l'addotto di Fe,o,- PVP. Il solido dopo essere stato isolato fu seccato alla pompa meccanica per ca<l>notte. Il solido così ottenuto Fe,Oy-PVP<l % à ̈>facilmente solubile in soluzione acquosa. Sistemi Fe,Oy- PV P a diversi rapporti FelPVP (l -20 % in peso) erano stati preparati variando opportunamente la quantità di PVP aggiunto alla soluzione Fe/acetone.
Esempio<3>
Preparazione del sistema Fe/mesitilene
Vapori di ferro, generati mediante riscaldamento termico di un crogiolo in tungsteno ricoperto di allumina contenente 230 mg di Fe furono co-condensati con 60 mi di mesitilene alla temperatura dell'azoto liquido in un reattore in vetro per ca 50 minuti. Successivamente, il reattore venne portato alla temperatura di fusione della matrice solida formatasi (ca -40°C) e la risultante soluzione bruna recuperata mediante sifonamento a bassa temperatura (-30°C) in un tubo Schlenk sotto atmosfera inerte. Il contenuto di ferro in soluzione, valutato mediante analisi ICP-OES, fu 1.6 mg / m\. La soluzione risultava stabile sotto atmosfera inerte (Ar) a -30°C per diversi giorni, senza la formazione di precipitato.
Esempio 4
Preparazione del sistema Fe,oy-Acido Olelco (AO)
A 100 mi della soluzione Fe/acetone ottenuta come descritto nell'esempio l furono aggiunti 2.73 mi di acido oleico (AO) (peso molecolare: 282.47, d<=>0.89 glml) (rapporto molare AOIFe<=>3) mantenendo la soluzione in atmosfera inerte e portando la temperatura a 25°C. La soluzione fu messa sotto ossigeno molecolare alla pressione di l atm e temperatura anlbiente (25°C) sotto agitazione per ca I h. Alla soluzione stabile a temperatura ambiente furon aggiunti 100 mL di metano lo precipitando l'addotto di Fe,Oy-AO. Il solido dopo essere stato isolato fu seccato alla pompa meccanica per ca l notte. Il solido così ottenuto FexOy-AO era facilmente solubile in solventi organici quali toluene.
Esempio 5:
lnternalizzazione delle particelle di ossido di ferro stabilizzate da glucosio in cellule neoplastiche: linea di carcinoma papillare FB3
Il primo passaggio dello studio à ̈ stato la caratterizzazione della cinetica di assorbimento in funzione sia di diverse concentrazioni di nanoparticelle che del tempo di esposizione. Le cellule sono state incubate con 0.05, 0.1, 0.5, l mglml di nanoparticelle per 3, 24, 48 e 72 ore. Come controllo sono state utilizzate le stesse cellule non incubate con nanoparticelle.
Le cellule sono state coltivate in DMEM (Dulbecco's modified Eagle medium) con aggiunta di siero fetale bovino al 10% (FBS) e di penicillina-streptomicina alI' 1 %; sono state utilizzate fiasche da 25 cm<2>ad una concentrazione di 0.6x I 0<6>cellule per fiasca in 2 mi di terreno a 3 TC<con>flusso di CO2 al 5%.
Al termine del tempo di incubazione le cellule sono state "lavate" con tampone fosfato (PBS), e successivamente sottoposte a lisi enzimatica (tripsina 0.05%, EDTA 0.02% in PBS).
L'incorporazione intracellulare delle nanoparticelle<à ̈>stato valutata utilizzando un metodo colorimetri co. Il pellet à ̈ stato risospeso in I mi di acqua distillata e incubato a 65-70°C per due ore dopo aggiunta di 0.25ml di HCI J.2M e 0.1 mi di acido ascorbico. Successivamente<à ̈>stato aggiunto O.lml di una soluzione contenente 6.5 mM di ferrozine, 13.1mM di neucoproine, 2M di acido ascorbico e 5M di ammonio acetato. La soluzione à ̈ stata lasciata a temperatura ambiente (25°C) per 30 minuti e centrifugata (1000 rpm per 5 minuti). Tale processo determina una reazione colorimetrica indotta dalla interazione delle nanoparticelle di ossido di ferro con il composto ferrozine. L'assorbanza del sovranatante à ̈ stata misurata a 560 nm usando uno spettro fotometro UV-vis; la concentrazione del ferro à ̈ stata calcolata mediante utilizzo di una curva standard. Come bianco à ̈ stata utilizzata una soluzione composta da acqua distillata e dai reagenti suddetti. L'assorbanza à ̈ stata corretta per il numero di cellule contate al termine dell'incubazione e normalizzata a 10<6>cellule.
Come à ̈ illustrato nella Figura 2, la cinetica di assorbimento delle nanoparticelle documenta<una precoce saturazione del sistema (3 ore)>a concentrazioni molto basse (0.05 mg/ml), con successiva progressiva dismissione (dopo 72 assorbanza di poco superiore al controllo).
Esempio 6:
Internalizzazione delle particelle di ossido di ferro stabilizzate da glucosio in cellule neoplastiche: linea di carcinoma papillare FB3
Sulla base dei risultati preliminari ottenuti (vedi esempio 5), l'esperimento à ̈ stato ripetuto con concentrazioni inferiori di nanoparticelle (0.025, 0.05, O.lmg/ml) per più brevi periodi di incubazione (l, 2 e 3 ore).
La Figura 3 documenta un significativo assorbimento delle nanoparticelle già dopo un'ora di esposizione ad una concentrazione di 0.025 mg/ml. Il profilo di assorbimento sembra diverso a 1 e 2 o 3 ore di incubazione. Infatti dopo un'ora il picco si raggiunge ad una concentnuione<di 0.05 mglml con successivo plateau mentre, dopo 2 e :3 ore il picco à ̈ raggiunto già >alla concentrazione di 0.025 mglml ed analogo andamento a plateau.
<Esempio>7
Utilizzazione dell' ipermetabolismo glucidico (effetto Warburg) in campo diagnostico nell 'uomo
Recentemente à ̈ stata introdotta la PET (positron emission tomograpghy) con FDG (2-(l8F) fluoro-2-desossiglucosio). L'FDG à ̈ un analogo del glucosio che viene attivamente trasportato all'interno della cellula con i vari trasportatori del glucosio (GLUT) e fosforilato ad opera dell'enzima esochinasi. Il FDG -6-fosfato non rappresenta un substrato per la glicolisi e dunque tende ad accunlUhrrsi .in modo da poter dare immagini scintigrafiche.
Il presupposto dunque di questa importante metodica diagnosica à ̈ proprio l'effeto Warhurg già descritto nell'introduzione.
La FDG-PET, attualmente migliorata con acquisizioni TAC (FDG-PET/TAC), permette di rilevare tessuti neoplastici ed in particolare tessuti neoplatici a maggiore aggressività .
Seppur esistano falsi positivi per tessuti infiammatori e/o rapidamente proliferanti anche<benigni, la metodica à ̈>di<grande ausilio diagnostico soprattutto quando vengono fatte>estrapolazioni semiquantitative (SUV: standardized uptake value).
Allo stato attuale la FDG PET e FDG PET/TAC rappresentano indagini utilissime con alta specificità , mostrando dunque che l'ipermatobolismo glucidico, cosiddetto effeto Warburg, può rappresentare il presupposto per attività diagnostiche in vivo nell'uomo
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI 1) La preparazione del solvatato Fe/acetone mediante Metal Vapour Synthesis, in cui il solvente può essere sostituito da solventi organici contenenti gruppi carbonilici o anche tetraidrofurano, acetonitrile.
- 2) La preparazione del sistema ossido di ferro-glucosio, in cui il glucosio può essere sostituito da polimeri solubili in fase acquosa quali polivinilpirrolidone, polivinilalcol.
- 3) La preparazione del solvatato Fe/mesitilene mediante Metal Vapour Synthesis, in cui il solvente può essere sostituito da solventi organici aromatici quali toluene, eumene, xilene.
- 4) La preparazione del sistema ossido di ferro- AO, in cui l' acido oleico può essere sostituito da leganti organici solubili in solventi aromatici.
- 5) L’utilizzo “in vivo†a scopo diagnostico o terapeutico di nanoparticelle metalliche funzionalizzate con glucosio.
- 6) L’impiego intralesionale, locoregionale e sistemico per via endovenosa “in vivo†di nanoparticelle metalliche funzionalizzate con glucosio.
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