ITFI990097A1 - Composizioni farmaceutiche contenenti inibitori dell'ormone dellacrescita o loro frammenti biologicamente attivi per il trattamento - Google Patents
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Description
Descrizione della Domanda di Brevetto di Invenzione dal titolo :
Composizioni farmaceutiche contenenti inibitori del'ormone della crescita o loro frammenti biologicamente attivi per il trattamento dei miomi uterini
Campo dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche contenenti inibitori del'ormone della crescita o loro frammenti biologicamente attivi, utili per il trattamento di miomi uterini.
Stato dell'arte
I miomi uterini, in particolare i leiomiomi o fibromi, sono i tumori benigni più comuni nelle donne. Si manifestano in circa il 30% delle donne sopra i 35 anni con un ispessimento della parete uterina che può raggiungere dimensioni anche notevoli e sono spesso associati all'infertilità ed a sintomatologia, quale menorragia e dismenorrea.
La presenza dei leiomiomi richiede spesso l'intervento chirurgico in cui si esegue la rimozione del solo mioma nel caso di donne giovani mentre per donne di età superiore ai 40 anni si preferisce eseguire la isterectomia totale.
L'intervento chirurgico anche se non presenta particolari difficoltà dal punto di vista clinico è comunque delicato e comporta alcuni problemi ; in particolare viene ad essere completamente modificata l'anatomia normale della pelvi che in alcuni casi può accompagnarsi a disturbi delle normali funzioni fisiologiche dell'apparato genito-urnario.
Fino ad oggi la terapia medica più efficace è rappresentata dagli analoghi del GnRH che attraverso un blocco dell'asse Ipotalamo-lpofisi-Gonadi inducono uno stato di menopausa farmacologica con ipoestrogenismo.
Al termine della terapia, i fibromi generalmente ritornano alle condizioni di partenza in tempi relativamente brevi e comunque sempre nell'arco di alcuni mesi. Inoltre uno dei principali effetti collaterali di questa terapia è rappresentato dall'alta incidenza di sintomi menopausali il che rende minima la compliance da parte della paziente.
Alla luce di quanto detto sopra è evidente l’importanza di disporre di un farmaco capace di risolvere, o almeno fare regredire, il mioma senza richiedere l'intervento chirurgico o posticiparlo verso età più avanzata della donna, il tutto senza indurre sgradevoli effetti secondari.
D'altro canto è noto che gli inibitori del'ormone della crescita, come ad esempio la somatostatina e suoi analoghi, o loro frammenti biologicamente attivi sono indicati nel trattamento dell'acromegalia, dei sintomi clinici di alcuni tumori carcinoidi, specie gastro-enteropancreatici, nelle complicazioni postoperatorie conseguenti ad interventi sul pancreas, nelle fistole pancreatiche, nei tumori ipofisari GH-secernenti.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
E<1 >stato ora sorprendentemente trovato che composizioni farmaceutiche contenenti inibitori dell'ormone della crescita o loro frammenti biologicamente attivi svolgono un effetto di riduzione sul mioma, effetto che può arrivare fino al suo totale regresso in un tempo assai limitato. Fra gli ormoni inibitori della crescita secondo l'invenzione ricordiamo in particolare : la somatostatina o suoi analoghi e loro frammenti biologicamente attivi.
Più in particolare si sono rivelati interessanti i seguenti prodotti :
Somatostatina-28, Tyr-Somatostatina-28, (Leu<8>, D-Trp<22>, Tyr<25>)-Somatostatina-28, Biotinyl-(Leu<8>, D-Trp<22>, Tyr<2>-Somatostatina-8, Somatostatina-28(1 -14), (T yr<12>)-Somatostatina-28(1 - 14), Somatostatina-28 (1-12), Somatostatina-25, Smatostatina-14, Somatostatina- 14 acetato idrato, Somatostatina-14 diacetato idrato, Somatostatina-14 (accoppiata a BSA), Somatostatina-14 (accoppiata a KLH), Tyr-Somatostatina-14, (D-Trp<8>)-Somatostatìna-14, (D-Trp<8>, D-Cys<14>)-Somatostatina-14, (Tyr<1>)-Smatostatina-14, (Tyr<11>)-Somatostatina-14, (des-Ala<1>, des-Gly<2>, His<4,5>, D-Trp<8>)-Somatostatina-14, [D-Trp<8>, Tyr<11>]-Somatostatina, Biotinyl-[D-Trp<®>, Tyr<11>]-Somatostatina, [D-Trp<11>]-Somatostatina, Octreotide, Lanreotide.
Le composizioni farmaceutiche contenenti i principi attivi suddetti e utili per lo scopo indicato dall'invenzione potranno essere formulate secondo le metodiche abituali descritte in farmacopea a seconda del tipo di somministrazione preferito. Le formulazioni possono essere nella forma a cessione rapida o long-acting cioè a lenta cessione, utile per diradare le somministrazioni e migliorarne la compliance e la copertura terapeutica della paziente (quest’ultima forma è detta anche depot). Le composizioni preferite sono quelle da somministrare per iniezione intramuscolare, sottocutanea e per infusione endovenosa sia come soluzione in fiale pronte all'uso che come composizione liofilizzata da ridisciogliere al momento dell'uso (flaconi),
Gli eccipienti normalmente impiegati per la preparazione della soluzione per fiale iniettabili sono, oltre ovviamente all'acqua p.p.i., copolimero lattico-glicolico, mannitolo, carbossimetilcelulosa Na, polisorbato ecc. Le fiale per diluizione del composto liofilizzato contengono normalmente : acqua p.p.i., sodio cloruro, sodio fosfato monosodico anidro, sodio fosfato bisodico dodecaidrato ecc.
Il principio attivo è normalmente compreso fra 250 mcg e 30 mg.
Qui di seguito vengono riportati alcuni esempi di formulazioni :
Principio attivo :lanreotide 0,030 g
Eccipienti : Copolimero (lattide-glicolide), copolimero (lattico-glicolico), mannitolo, carbossimetilcellulosa Na, polisorbato 80, acqua p.p.i.
Principio attivo : octreotide : 0,05 - 0,1, 0,2 - 0,5 mg/ml
Eccipienti : (fiale) acido lattico, mannitolo, sodio bicarbonato, acqua p.p.i. ; (flacone) acido lattico, fenolo, mannitolo, sodio bicarbonato, acqua p.p.i.
Principio attivo : octreotide acetato pari ad octreotide come peptide libero 10-20-30 mg
Eccipienti. Poli DL-lattide-coglicolide, mannitolo sterile
Principio attivo : octreotide (fiale) 0,05 - 0,1 - 0,5 mg ; (flacone) 0,2 mg/ml
Eccipienti, (fiale) acido lattico, mannitolo, sodio bicarbonato, acqua p.p.i. ; (flacone) acido lattico, fenolo, mannitolo, sodio bicarbonato, acqua p.p.i.
Principio attivo : Somatostatina acetato idrato 250 mcg
Eccipienti : flacone lofilizzato = mannite ; fiala solvente= sodio cloruro, acqua p.p.i.
Principio attivo : Somatostatina acetato idrato equivalente a somatostatina base 250 - 3000 mcg
Eccipienti : flacone liofilizzato = mannite ; fiala solvente = sodio cloruro, acqua p.p.i.
Principio attivo (flacone liofilizzato) : Somatostatina acetato iniettabile 0,25 - 2 mg
Eccipienti (fiala solvente ): sodio cloruro, sodio fosfato monosodico anidro, sodio fosfato bisodico dodecaidrato, acqua p.p.i.
Per il trattamento dei miomi uterini si somministrano alla paziente quantità di derivati della somatostatina in forma depot in dosi di 30 - 60 mg dal secondo giorno del ciclo mestruale, ogni due settimane per 3 - 6 mesi ; se si utilizzano forme di somministrazione a cessione rapida da 0,1 a 30 mg al dì a partire dal secondo giorno del ciclo mestruale, per 3 - 6 mesi
Prove sperimentali
Si è considerato il caso di una donna di 44 anni, che ha già avuto due gravidanze e che presentava cicli menorragici ogni 24 - 26 giorni (durata 8-9 giorni) ed un utero fibromatoso di dimensioni 98 x 56 x 67 mm. Inoltre è presente un mioma intramurale di 36 mm nella parte posteriore ed un mioma submucoso di 34 mm sulla parete anterolaterale. Le concentrazioni piasmatiche di FSH ed E2 misurate nella fase follicolare indicavano uno stato di fertilità : FSH 12 mIU/ml, E2 80 pg/ml.
Lanreotide è stata somministrata il secondo giorno del ciclo e ripetuta ogni 14 giorni per 3 mesi. Un esame ultrasonografico è stato effettuato prima della terapia, dopo ogni mese di terapia e 3 mesi dopo la fine della terapia.
E' stata riscontrata una riduzione di 50% della durata del sanguinamento mestruale e una sua riduzione quantitativa ai livelli precedenti l'insorgere dei miomi.
L'ultrasonografia ha mostrato una riduzione del 12% del volume uterino dopo un mese di terapia e del 28% dopo tre mesi, calcolato con la formula del volume della sfera.
Il flusso mestruale normale è rimasto invariato per tutto il periodo di applicazione della terapia e anche nei tre mesi successivi all'interruzione. I saggi ormonali dopo un mese dall'inizio della terapia hanno mostrato gli stessi livelli di FSH ed E2 già misurati prima e la inibizione di concentrazioni piasmatiche di GH ed IGF-I, i dati relativi sono riassunti in Tabella 1. I parametri ematici rutinari sono rimasti invariati prima e dopo la terapia.
TABELLA 1
Esempio 1 (paziente di 44 anni)
Basale lll° mese Follow-up
di terapia
<* >diametri ; <** >volume ; *** diametro medio
Terapie eseguite su altri soggetti hanno dato risultati analogamente favorevoli, o addirittura migliori, i dati relativi a due ulteriori casi sono riportati rispettivamente nelle Tabelle 2 e 3.
TABELLA 2
Esempio 2 (paziente di 52 anni)
<* >diametri ; ** volume ; *** diametro medio
TABELLA 3
Esempio 3 (paziente di 49 anni)
* diametri ; ** volume ; *<*>* diametro medio
I dati raccolti mostrano che derivati analoghi della somatostatina rappresentano un nuovo mezzo terapeutico per la cura dei miomi.
E' interessante notare che i tre casi descritti sopra rappresentano ciascuno un paziente di ogni perìodo della vita riporduttiva della donna : fertile, peri-menopausale, post-menopausale.
Tale approccio originale e completo prova che l'oggetto dell'invenzione è certamente dotato di efficacia terapeutica.
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso di derivati della somatostatina per la preparazione di composizioni farmaceutiche per il trattamento di miomi uterini.
- 2. Uso secondo la rivendicazione 1 in cui ì derivati della somatostatina sono : Somatostatina-28, Tyr-Somatostatina-28, (Leu<8>, D-Trp<22>, Tyr<25>)-Somatostatina-28, Biotinyl-(Leu<8>,D-T rp<22>, T yr<25>)-Somatostatina-28, Somatostatina-28(1-14), (Tyr<12>)-Somatostatina-28(1-14), Somatostatina-28 (1-12), Somatostatina-25, Smatostatina-14, Somatostatina-14 acetato idrato, Somatostatina-14 diacetato idrato, Somatostatina- 14 (accoppiata a BSA), Somatostatina-14 (accoppiata a KLH), Tyr-Somatostatina-14, (D-Trp<8>)-Somatostatina-14, (D-Trp<8>, D-Cys<14>)-Somatostatina- 14, (T yr<1 >)-Smatostatina- 14, (Tyr<11 >)-Somatostatina-14, (des-Ala<1>, des-Gly<2>, His<4,5>, D-Trp<8>)-Somatostatina-14, [D-Trp<8>, Tyr<11>]-Somatostatina, Biotinyl-[D-Trp<8>, Tyr<11>]-Somatostatina, [D-Trp<11>]-Somatostatina, Octreoride, Lanreotide.
- 3. Uso secondo la rivendicazione 2 in cui l'analogo della somatostatina è la lanreotide. 4. Uso secondo la rivendicazione 2 in cui l'analogo della somatostatina è la octreotide.
- 4. Composizioni farmaceutiche per il trattamento dei miomi uterini comprendenti come principio attivo un derivato della somatostatina.
- 5. Composizioni secondo la rivendicazione 5 contenenti il principi attivo in quantità comprese fra 250 mcg e 30 mg.
- 6. Metodo per il trattamento dei miomi uterini in cui si somministrano al paziente quantità di derivati della somatostatina in dosi comprese fra 0,1 e 10 mg per 1 - 3 volte al dì, dal secondo giorno del ciclo mestruale per 3 - 6 mesi.
- 7. Metodo secondo la rivendicazione 7 in cui si utilizzano forme di somministrazione a cessione lenta (forma depot) di 30 - 60 mg al dì a partire dal secondo giorno del ciclo mestruale, ripetuti ogni 14 giorni per 3 - 6 mesi
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