ITFI20070042A1 - PHARMACEUTICAL FORMULATION AND COMPRESSED INCLUDING THIS FORMULATION. - Google Patents

PHARMACEUTICAL FORMULATION AND COMPRESSED INCLUDING THIS FORMULATION. Download PDF

Info

Publication number
ITFI20070042A1
ITFI20070042A1 IT000042A ITFI20070042A ITFI20070042A1 IT FI20070042 A1 ITFI20070042 A1 IT FI20070042A1 IT 000042 A IT000042 A IT 000042A IT FI20070042 A ITFI20070042 A IT FI20070042A IT FI20070042 A1 ITFI20070042 A1 IT FI20070042A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
weight
pharmaceutical formulation
formulation
metformin
vinylpyrrolidone
Prior art date
Application number
IT000042A
Other languages
Italian (it)
Inventor
Maurizio Valeri
Original Assignee
Laboratori Guidotti Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratori Guidotti Spa filed Critical Laboratori Guidotti Spa
Priority to IT000042A priority Critical patent/ITFI20070042A1/en
Priority to PCT/EP2008/052036 priority patent/WO2008101943A1/en
Publication of ITFI20070042A1 publication Critical patent/ITFI20070042A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Domanda di brevetto per Invenzione Industriale dal titolo: Patent application for Industrial Invention entitled:

Formulazione farmaceutica e compressa comprendenti detta formulazione Pharmaceutical formulation and tablet comprising said formulation

Campo dell’invenzione Field of the invention

La presente invenzione si riferisce al campo delle formulazioni farmaceutiche per compresse. The present invention relates to the field of pharmaceutical formulations for tablets.

Stato dell’arte State of the art

Le proprietà intrinseche del prodotto, la forma di dosaggio, il target biofarmaceutico e gli aspetti economici delle operazioni implicate determinano la scelta del miglior processo di produzione da utilizzare nella preparazione di una forma farmaceutica The intrinsic properties of the product, the dosage form, the biopharmaceutical target and the economic aspects of the operations involved determine the choice of the best manufacturing process to be used in the preparation of a pharmaceutical form

I tre principali processi per realizzare compresse, sono descrivibili come: granulazione ad umido, compressione diretta e granulazione a secco. The three main processes for making tablets can be described as: wet granulation, direct compression and dry granulation.

La granulazione a secco può essere usata quando uno dei costituenti, principalmente il farmaco o il diluente, ha proprietà coesive sufficienti per fornire compresse. Il metodo consiste nel precomprimere i singoli ingredienti o la miscela di due o più di loro al fine di ottenere aggregati con buona scorrevolezza capaci di dare compresse aggiungendo eccipienti esterni. Questo tipo di processo è adatto per esempio ad ingredienti attivi sensibili all’acqua. Dry granulation can be used when one of the constituents, primarily the drug or diluent, has sufficient cohesive properties to provide tablets. The method consists in pre-compressing the single ingredients or the mixture of two or more of them in order to obtain aggregates with good flowability capable of giving tablets by adding external excipients. This type of process is suitable for example for water-sensitive active ingredients.

Il metodo di granulazione a umido è usato per convertire una miscela di polveri in granuli con proprietà di coesione e di scorrevolezza adatte alla comprimitura in compresse. La procedura consiste nell’agglomerare un ingrediente od una miscela di polveri con un solvente di granulazione o una soluzione. Il granulato umido, essiccato e calibrato, viene unito agli eccipienti esterni e compresso . The wet granulation method is used to convert a mixture of powders into granules with cohesive and flowable properties suitable for compressing into tablets. The procedure consists of agglomerating an ingredient or a mixture of powders with a granulation solvent or solution. The wet, dried and calibrated granulate is combined with the external excipients and compressed.

La compressione diretta è vista come un metodo relativamente rapido, in cui il materiale in polvere viene direttamente compresso senza alterare la proprietà chimiche e fisiche del farmaco. Direct compression is seen as a relatively rapid method, in which the powder material is directly compressed without altering the chemical and physical properties of the drug.

I vantaggi della compressione diretta includono: eliminazione del calore e dell’umidità, ripristino delle particelle primarie durante la dissoluzione, stabilità fisica, facilità nelle operazioni di trasferimento di processo, ridotto numero di passaggi produttivi con vantaggi in termini di costo e tempo. Farmaci in alti dosaggi possono essere compressi direttamente solo se il farmaco stesso ha caratteristiche fisiche adatte (p.e. scorrevolezza e coesione ) per questo processo. The advantages of direct compression include: elimination of heat and humidity, restoration of primary particles during dissolution, physical stability, ease of process transfer operations, reduced number of production steps with advantages in terms of cost and time. Drugs in high dosages can only be compressed directly if the drug itself has suitable physical characteristics (e.g. smoothness and cohesion) for this process.

Sfortunatamente, senza eccipienti, la maggior parte dei farmaci, specialmente in alti dosaggi, non può essere compressa direttamente in forma di compresse. Questo principalmente per le scarse proprietà si scorrevolezza e di coesione che questi farmaci possiedono. Quindi, in genere, l’applicabilità della compressione diretta è legata ad una diluizione media o forte con eccipienti, ad una dimensione più grossa delle particelle del principio attivo o all’impiego di particolari eccipienti molto funzionali. Unfortunately, without excipients, most drugs, especially in high dosages, cannot be compressed directly into tablet form. This is mainly due to the poor smoothness and cohesion properties that these drugs possess. Therefore, in general, the applicability of direct compression is linked to a medium or strong dilution with excipients, to a larger particle size of the active ingredient or to the use of particular highly functional excipients.

La metformina idrocloruro è un agente ipoglicemizzante usato nel trattamento del diabete non-insulino dipendente. La metformina HCI può essere considerata un farmaco ad alto dosaggio (normalmente da 400 a 1000 mg/dose), relativamente igroscopico, non intrinsecamente comprimibile e pertanto presenta problemi di formulazione. Conseguentemente la maggior parte delle formulazioni per compresse, che comprendono una quantità di farmaco dal 70 al 85%, adottano il metodo di granulazione ad umido. Metformin hydrochloride is a hypoglycemic agent used in the treatment of non-insulin dependent diabetes. Metformin HCI can be considered a high-dose drug (typically 400 to 1000 mg / dose), relatively hygroscopic, not inherently compressible, and therefore has formulation problems. Consequently, most of the formulations for tablets, which comprise a quantity of drug from 70 to 85%, adopt the wet granulation method.

Per le formulazioni a compressione diretta, la diluizione media o alta con eccipienti è la soluzione più usata; in questo metodo , normalmente il principio attivo non supera il 20-30% del totale; questa diluizione consente di coprire le scarse proprietà funzionali del farmaco , senza eccedere nel peso e nelle dimensioni della compressa prodotta. For direct compression formulations, medium or high dilution with excipients is the most used solution; in this method, normally the active principle does not exceed 20-30% of the total; this dilution allows to cover the scarce functional properties of the drug, without exceeding the weight and dimensions of the tablet produced.

Per evitare inconvenienti legati all’atto dell’ingoiare compresse, sono state formulate compresse dispersibili o solubili. To avoid problems related to the act of swallowing tablets, dispersible or soluble tablets have been formulated.

In WO 2004/082664 sono state rivendicate compresse solubili a base di un sale solubile di metformina e di un alcool solubile in compresse ad alto peso ( più di 900 mg per 500 mg di principio attivo). Anche se è prevista la preparazione di formulazioni contenenti fino al 95% di metformina, è facile capire che in questo caso è stato usato il metodo di granulazione a umido. Nonostante questo le caratteristiche delle compresse sono limitate (viene dichiarato che la durezza non supera gli 8kP). In WO 2004/082664 soluble tablets based on a soluble salt of metformin and a soluble alcohol in high weight tablets (more than 900 mg per 500 mg of active principle) have been claimed. Although the preparation of formulations containing up to 95% metformin is expected, it is easy to understand that the wet granulation method was used in this case. Despite this, the characteristics of the tablets are limited (it is declared that the hardness does not exceed 8kP).

L’obiettivo di modificare le caratteristiche originarie della polvere può essere raggiunto, per esempio, mediante precompressione e compattazione del farmaco. Questo si applica comunemente a farmaci come paracetamolo, ranitidina HCI, amoxicillina. Comunque questa operazione deve essere senz’altro considerata come un’operazione in più rispetto al processo di compressione diretta. The goal of changing the original characteristics of the powder can be achieved, for example, by prestressing and compacting the drug. This commonly applies to drugs such as acetaminophen, ranitidine HCI, amoxicillin. However, this operation must certainly be considered as one more operation than the direct compression process.

Per aumentare la scorrevolezza si può anche far uso di particelle di maggiori dimensioni al fine di limitare la frizione inter-particellare. Proprio questo è il caso descritto in US6, 117,451 in cui la formulazione soggetta a compressione diretta è strettamente limitata all’uso di metformina HCI con una dimensione delle particelle fra 400 a 600 micrometri. Impiegare componenti con tali dimensioni delle particelle è utile in termini di scorrevolezza, ma sicuramente diminuisce le proprietà di compattazione che, è noto, sono correlate alla superficie esterna del solido implicato nel processo di compattazione (nessun dato viene fornito sulla performance delle compresse). Per di più si possono presentare problemi di segregazione conseguenti alle differenti dimensioni delle particelle degli altri eccipienti utilizzati in formula. Frequentemente si possono anche impiegare degli eccipienti funzionali capaci di dare delle caratteristiche appropriate alle compresse. Questi eccipienti dovrebbero essere caratterizzati da un’alta compressibilità a bassa percentuale d’impiego. Fra questi materiali ricordiamo i derivati della cellulosa in generale (etil, idrossietil, idrossipropil, idrossipropilmetil cellulosa, etc.) come una delle classi più ampiamente utilizzate anche se sono spesso più indicate nelle applicazioni per il rilascio controllato (US 6,524,618). To increase smoothness, larger particles can also be used in order to limit inter-particle friction. This is precisely the case described in US6, 117,451 in which the formulation subject to direct compression is strictly limited to the use of metformin HCI with a particle size between 400 and 600 micrometers. Using components with such particle sizes is useful in terms of smoothness, but certainly decreases the compaction properties which, it is known, are related to the external surface of the solid involved in the compaction process (no data is provided on the performance of the tablets). Furthermore, segregation problems may arise due to the different particle sizes of the other excipients used in the formula. Functional excipients capable of giving appropriate characteristics to the tablets can also be used frequently. These excipients should be characterized by a high compressibility with a low percentage of use. Among these materials we remember cellulose derivatives in general (ethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxypropylmethyl cellulose, etc.) as one of the most widely used classes even if they are often more suitable for controlled release applications (US 6,524,618).

Questo è il caso riportato in US6, 117,451, dove idrossipropil metilcellulosa e idrossipropil cellulosa, vengono usati per formare una matrice idrofila dinamica che induce la formazione di uno strato di gel determinando un ritardo nel tempo di disintegrazione e conseguentemente nel rilascio del principio attivo. Quest’effetto risulta più o meno marcato in funzione del contenuto e della viscosità del polimero usato. Questa, comunque, non dovrebbe essere una caratteristica delle compresse a rilascio immediato (non vengono forniti dati sul comportamento nel rilascio di metformina HCI). This is the case reported in US6, 117,451, where hydroxypropyl methylcellulose and hydroxypropyl cellulose are used to form a dynamic hydrophilic matrix which induces the formation of a gel layer causing a delay in the disintegration time and consequently in the release of the active principle. This effect is more or less marked depending on the content and viscosity of the polymer used. This, however, should not be a feature of immediate release tablets (no data is provided on the release behavior of metformin HCI).

In aggiunta agli ingredienti attivi o terapeutici, le compresse possono contenere un numero di materiali inerti detti eccipienti. Questi possono essere classificati in base alla loro funzione. I componenti base normalmente includono : legante, diluente, lubrificante, disintegrante e antiaderente (glidante). In addition to the active or therapeutic ingredients, the tablets may contain a number of inert materials called excipients. These can be classified according to their function. The basic components normally include: binder, diluent, lubricant, disintegrant and non-stick (glidant).

Nella compressione diretta una particolare attenzione deve essere data al legante; esso è un agente che fornisce la qualità desiderate al materiale in polvere, come : alta compattibilità, buona scorrevolezza, coesività. In direct compression, particular attention must be given to the binder; it is an agent that provides the desired qualities to the powder material, such as: high compactability, good flowability, cohesion.

Diluenti o riempitivi vengono aggiunti per aumentare la massa della miscela fino al livello voluto per la compressione, ma anche per incrementare o modulare le proprietà della compressa. Diluents or fillers are added to increase the mass of the mixture to the desired level for compression, but also to increase or modulate the properties of the tablet.

I lubrificanti vengono in genere aggiunti per prevenire l’adesione del materiale ai punzoni e minimizzare la frizione durante la compressione e l’espulsione. Tali eccipienti sono in genere inclusi in basse quantità nella miscela finale, ma possono essere incrementati in rapporto alle caratteristiche dell’area superficiale delle polveri. Lubricants are generally added to prevent adhesion of the material to the punches and to minimize friction during compression and expulsion. These excipients are generally included in low quantities in the final mixture, but can be increased in relation to the characteristics of the surface area of the powders.

I disintegranti sono spesso aggiunti per garantire un grado accettabile di disintegraziuone. Disintegrants are often added to ensure an acceptable degree of disintegration.

I glidanti o antiaderenti sono altri eccipienti comuni aggiunti spesso per aumentare la scorrevolezza dalla tramoggia di carico alla matrice dei punzoni. Glidants or non-stick agents are other common excipients often added to increase smoothness from the loading hopper to the punch matrix.

Descrizione dell’invenzione Description of the invention

Costituisce oggetto della presente invenzione una formulazione di metformina HCI in forma di polvere coesiva e scorrevole, adatta alla preparazione di compresse mediante il metodo di compressione diretta, utilizzando una quantità di eccipienti il più bassa possibile al fine di ridurre il peso finale del prodotto finito e secondo un processo manifatturiero efficace, semplice ed economico. The object of the present invention is a formulation of metformin HCI in the form of a cohesive and free flowing powder, suitable for the preparation of tablets by the direct compression method, using a quantity of excipients as low as possible in order to reduce the final weight of the finished product and according to an effective, simple and economical manufacturing process.

Secondo l’invenzione si possono ottenere compresse di metformina HCI in unità di dosaggio che hanno un profilo di buona dissoluzione, un grado di durezza e resistenza alla frammentazione accettabili, come pure un breve tempo di disintegrazione. According to the invention, metformin HCI tablets can be obtained in dosage units that have a good dissolution profile, an acceptable degree of hardness and resistance to fragmentation, as well as a short disintegration time.

Ciò è possibile mediante l’uso di particelle del principio attivo più piccole, nell'intervallo di 10-200 micrometri, che determinano un aumento delle interazioni superficiali senza ridurre le caratteristiche di scorrimento. Questo garantisce un doppio vantaggio : avere una formula valida con una quantità di eccipienti molto bassa in modo di ridurre le dimensioni della compressa. Costituisce parte della presente invenzione anche l’uso di un polimero, il vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero, considerato con particelle sempre nell’intervallo di dimensioni di 10-200 micrometri che presenta proprietà molto alte di scorrevolezza e compattabilità e senza inficiare la disintegrazione delle compresse (entro 15 minuti) ed il conseguente rilascio del principio attivo (più dell’80% entro i 15 minuti). In linea generale, una formulazione secondo la presente invenzione comprende: This is possible through the use of smaller particles of the active ingredient, in the range of 10-200 micrometers, which cause an increase in surface interactions without reducing the sliding characteristics. This guarantees a double advantage: having a valid formula with a very low quantity of excipients in order to reduce the size of the tablet. The use of a polymer, vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer, is also part of the present invention, considered with particles always in the size range of 10-200 micrometers which has very high properties of flowability and compactability and without affecting the disintegration of the tablets ( within 15 minutes) and the consequent release of the active ingredient (more than 80% within 15 minutes). Generally speaking, a formulation according to the present invention comprises:

a) dal 70 al 85% in peso di metformina HCI avente una dimensione delle particelle fra i 10 e 200 micrometri; a) from 70 to 85% by weight of metformin HCI having a particle size between 10 and 200 micrometers;

b) dai 10 al 25% in peso di un adatto legante farmaceuticamente accettabile, preferibilmente il vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 60/40, con granulometria fra i 10 a 200 micron; b) from 10 to 25% by weight of a suitable pharmaceutically acceptable binder, preferably vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer 60/40, with particle size between 10 and 200 microns;

c) dal 1 al 10% in peso di un opportuno diluente farmaceuticamente accettabile, scelto fra: idrossipropil cellulosa o calcio fosfato bibasico o cellulosa microcristallina o amido pregelatinizzato. c) from 1 to 10% by weight of a suitable pharmaceutically acceptable diluent, chosen from: hydroxypropyl cellulose or dibasic calcium phosphate or microcrystalline cellulose or pregelatinized starch.

d) dal 1 al 5% in peso di un opportuno disintegrante farmaceuticamente accettabile, scelto fra: croscarmellose sodico o glicolato amido sodico o crospovidone; d) from 1 to 5% by weight of a suitable pharmaceutically acceptable disintegrant, chosen from: croscarmellose sodium or sodium starch glycolate or crospovidone;

e) dal 0.1 al 2% di un opportuno glidante farmaceuticamente accettabile, preferibilmente la silice colloidale; e) from 0.1 to 2% of a suitable pharmaceutically acceptable glidant, preferably colloidal silica;

f) dal 0.1 al 4% in peso di un lubrificante farmaceuticamente accettabile scelto fra: stearato di magnesio, stearil fumarato di sodio, gliceril docosanoato o gliceril palmitostearato. f) from 0.1 to 4% by weight of a pharmaceutically acceptable lubricant selected from: magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, glyceryl docosanoate or glyceryl palmitostearate.

La Ν,Ν-dimetilimidodicarbonimidc diamide idrocloruro (metformina HCI), è liberamente solubile in acqua ed intrinsecamente incomprimibile. Ai fini della presente invenzione, si considera pura al 98.5-100% in peso, preferibilmente come polvere cristallina bianca con una distribuzione nella granulometria delle particelle fra i 10 e i 200 micron. The Ν, Ν-dimethylimidodicarbonimidc diamide hydrochloride (metformin HCI), is freely soluble in water and intrinsically incompressible. For the purposes of the present invention, it is considered pure at 98.5-100% by weight, preferably as a white crystalline powder with a particle size distribution between 10 and 200 microns.

L’uso del vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 60/40, con una granulometria fra i 10 e i 200 micron, assicura una buona distribuzione, caratteristiche di buona compattabilità, bassi tempi di disintegrazione e alte percentuali di dissoluzione. Il comportamento molto plastico di questo eccipiente è perfettamente associato alle caratteristiche di frammentazione della metformina HCI e, correlata a questo, all’alta capacità di diluizione mostrata (la quantità di eccipiente richiesta per avere miscela e proprietà della compressa accettabili). Le particelle di forma sferica assicurano un importante contributo alla scorrevolezza della miscela di metformina HCI. Le dimensioni delle particelle del legante sono inoltre così ben correlate a quelle del principio attivo da evitare ogni possibile problema di segregazione. The use of vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer 60/40, with a particle size between 10 and 200 microns, ensures good distribution, good compactability, low disintegration times and high dissolution rates. The very plastic behavior of this excipient is perfectly associated with the fragmentation characteristics of metformin HCI and, related to this, with the high dilution capacity shown (the amount of excipient required to have acceptable mixture and tablet properties). The spherical particles ensure an important contribution to the flowability of the metformin HCI mixture. Furthermore, the particle size of the binder are so well correlated to those of the active principle that any possible segregation problem is avoided.

La composizione può anche includere anche uno o più diluenti/leganti scelti preferibilmente fra : idrossipropilcellulosa, fosfato di calcio bibasico, cellulosa microcristallina o amido pregelatinizzato. Questi eccipienti si possono considerare come adiuvanti per le caratteristiche di scorrimento o compattazione. In genere per la nostra formula si è considerata una quantità da 1 al 10% in peso, in relazione alle caratteristiche dello specifico eccipiente selezionato. The composition can also include one or more diluents / binders preferably selected from: hydroxypropylcellulose, dibasic calcium phosphate, microcrystalline cellulose or pregelatinized starch. These excipients can be considered as adjuvants for the sliding or compaction characteristics. Generally, for our formula a quantity from 1 to 10% by weight has been considered, in relation to the characteristics of the specific excipient selected.

L’idrossipropìlcellulosa è chimicamente sostituita al 50-70% con gruppi idrossipropilici. Questa sostituzione chimica permette un bassa viscosità, nell’intervallo fra 300-600 cps. Ciò rende questo polimero indicato nell’uso come legante ausiliario in formulazioni standard invece di matrici a rilascio prolungato (US6524618 ). Le dimensioni delle particelle, 100% al di sotto dei 100 μm, conferiscono una buona distribuzione nonostante il basso quantitativo impiegato nella formula. Il tipo e la quantità di questa cellulosa non modifica il tempo di disintegrazione, proprietà strettamente correlata al profilo di dissoluzione. Hydroxypropyl cellulose is chemically substituted 50-70% with hydroxypropyl groups. This chemical substitution allows a low viscosity, in the range between 300-600 cps. This makes this polymer suitable for use as an auxiliary binder in standard formulations instead of extended release matrices (US6524618). The particle size, 100% below 100 μm, gives a good distribution despite the low quantity used in the formula. The type and quantity of this cellulose does not change the disintegration time, a property closely related to the dissolution profile.

Il fosfato di calcio bibasico è tipicamente usato in formulazioni a compressione diretta in forma non macinata o comunque come materiale grezzo. Si presenta come un materiale ad alta densità, proprietà che riduce il volume della compressa. Con una dimensione nominale media delle particelle di 100-200 micron, migliora le proprietà di scorrimento. E’ praticamente insolubile in acqua, così da contribuire a migliorare la disintegrazione della compressa. Dibasic calcium phosphate is typically used in direct compression formulations in unground form or in any case as a raw material. It appears as a high-density material, a property that reduces the volume of the tablet. With an average nominal particle size of 100-200 microns, it improves flow properties. It is practically insoluble in water, so as to help improve the disintegration of the tablet.

La cellulosa microcristallina è un altro eccipiente che può essere usato in queste formulazioni. Questa è altamente comprimibile e produce compresse resistenti anche con pressioni basse. Può sicuramente contribuire a prevenire la frammentazione ed il ‘capping’ della compressa di metformina HCI. La cellulosa microcristallina, quando usata con granulometria fra i 100-200 micron, migliora le caratteristiche di scorrimento; quando usata sotto forma di materiale più fine, con una dimensione media nominale delle particelle inferiore a 70 micron, migliora la comprimibilità. Per sua caratteristica essa è anche auto-lubrificante, per cui contribuisce a ridurre lo sforzo di estrazione durante il processo di comprimitura della compressa. Microcrystalline cellulose is another excipient that can be used in these formulations. This is highly compressible and produces strong tablets even at low pressures. It can certainly help prevent fragmentation and 'capping' of the metformin HCI tablet. The microcrystalline cellulose, when used with particle size between 100-200 microns, improves the sliding characteristics; when used as a finer material with an average nominal particle size of less than 70 microns, it improves compressibility. Due to its characteristic it is also self-lubricating, so it helps to reduce the extraction effort during the compressing process of the tablet.

L’amido pregelatinizzato è un amido modificato che ha subito un trattamento chimico o meccanico. Questa operazione fornisce al'amido buone proprietà di compattazione e di scorrimento. Con una granulometria media nominale fra i 30 e i 150 micron, si adatta perfettamente alle dimensioni delle particelle del principio attivo. Pregelatinised starch is a modified starch that has undergone a chemical or mechanical treatment. This operation gives the starch good compaction and flow properties. With a nominal average particle size between 30 and 150 microns, it adapts perfectly to the particle size of the active ingredient.

Nella composizione secondo l’invenzione può essere introdotto , per migliorare la disintegrazione della compressa, anche un disintegrante scelto fra: sodio croscarmelloso, sodio amido glicolato o crospovidone. Grazie alle loro capacità capillari e di rigonfiamento ed in funzione del la formula selezionata, una quantità da 1 a 5% in peso della compressa finale, può essere considerata adeguata. . In the composition according to the invention, a disintegrant chosen from among: croscarmellose sodium, sodium starch glycolate or crospovidone can also be introduced to improve the disintegration of the tablet. Thanks to their capillary and swelling capacities and depending on the selected formula, a quantity from 1 to 5% by weight of the final tablet can be considered adequate. .

Nella presente invenzione, la silice colloidale è ideale come glidante. Essa migliora lo scorrimento della miscela di polveri dalla tramoiggia di carico alla matrice dei punzoni. La silice colloidale presenta delle particelle molto piccole ( in genere meno di 20 μm ), una grande area superficiale ( in genere di 200 m<2>/g), e viene impiegata in percentuali di 0.1-2% in peso. In the present invention, colloidal silica is ideal as a glidant. It improves the flow of the powder mixture from the loading hopper to the punch matrix. Colloidal silica has very small particles (generally less than 20 μm), a large surface area (generally 200 m <2> / g), and is used in percentages of 0.1-2% by weight.

La tipologia della componente lubrificante si può usualmente ripartire fra una parte solubile e una non solubile in acqua; fra queste il secondo tipo è maggiormente preferito per le migliori proprietà lubrificanti. Il miglior esempio fra quest’ultimi lubrificanti è il magnesio stearato. Questo è molto efficiente nel ridurre la frizione fra le pareti della matrice e la miscela delle polveri durante la compressione, favorendo l’estrazione delle compresse . Inoltre migliora le proprietà di flusso della miscela di polveri e aiuta a prevenire l’adesione ai punzoni ed alla matrice. Un livello di 0.1 -2.0% in peso di magnesio stearato può essere impiegato in queste formulazioni. Occorre considerare che è bene evitare un lungo tempo di miscelazione, poiché questo può comportare una riduzione nella durezza della compressa finale ed un aumento nel tempo di disintegrazione. Per questa ragione, altri lubrificanti meno idrofobici possono essere presi in considerazione scegliendoli nel gruppo : gliceril docosanoato, gliceril palmitostearato ( percentuali di 1-4% in peso) e, particolarmente preferito, sodio stearil fumarato ( quantità da 0.1 a 2% in peso). Formulazioni secondo la presente invenzione sono ottenute mediante il processo di compressione diretta che consiste nelie sole fasi di miscelazione e di compressione. Il processo non implica nessuna operazione preventiva quale granulazione o pre-compattazione. The type of lubricant component can usually be divided between a soluble part and a non-soluble part in water; among these the second type is more preferred for the best lubricating properties. The best example of the latter lubricants is magnesium stearate. This is very efficient in reducing the friction between the walls of the matrix and the mixture of powders during compression, favoring the extraction of the tablets. It also improves the flow properties of the powder mixture and helps prevent adhesion to the punches and the die. A level of 0.1-2.0% by weight of magnesium stearate can be employed in these formulations. It should be considered that a long mixing time should be avoided, as this can lead to a reduction in the hardness of the final tablet and an increase in the disintegration time. For this reason, other less hydrophobic lubricants can be considered by choosing them from the group: glyceryl docosanoate, glyceryl palmitostearate (percentages of 1-4% by weight) and, particularly preferred, sodium stearyl fumarate (amount from 0.1 to 2% by weight) . Formulations according to the present invention are obtained by means of the direct compression process which consists only of the mixing and compression steps. The process does not involve any preventive operation such as granulation or pre-compaction.

Metformina HCI e la silice colloidale sono setacciate e miscelate per pochi minuti. Il legante, il diluente ed il disintegrante vengono aggiunti e miscelati ai precedenti. Alla fine si aggiunge il lubrificante che viene miscelato per il tempo minimo richiesto. La miscela risultante viene compressa nelle unità finali mediante comprimitrice rotativa equipaggiata con punzoni appropriati, in modo da dare alla compressa forma e dimensioni volute. Di seguito viene indicata una formula generale in base ai componenti sopra descritti. Il prodotto finale, con questa formula, ottenuto mediante il processo di compressione diretta, ha le caratteristiche tecnologiche desiderate, quali: buona resistenza alla rottura ( non inferiore a 10 kP), basso tempo di disintegrazione ( non superiore a 15’), bassa friabilità ( non superiore alla 0.5%) e nessun effetto di frammentazione, ‘capping’ o laminazione. Le compresse hanno inoltre un buon profilo di dissoluzione ( più dell’ 80% in 15’) ed il prodotto finito, nell’opportuno materiale di confezionamento, risulta stabile nel tempo. Metformin HCI and colloidal silica are sieved and mixed for a few minutes. The binder, the diluent and the disintegrant are added and mixed with the previous ones. At the end, the lubricant is added and mixed for the minimum time required. The resulting mixture is compressed into the final units by means of a rotary tablet press equipped with appropriate punches, so as to give the tablet the desired shape and size. Below is a general formula based on the components described above. The final product, with this formula, obtained by the direct compression process, has the desired technological characteristics, such as: good breaking strength (not less than 10 kP), low disintegration time (not more than 15 '), low friability (no more than 0.5%) and no fragmentation, capping or lamination effects. The tablets also have a good dissolution profile (more than 80% in 15 ') and the finished product, in the appropriate packaging material, is stable over time.

COMPONENTI QUANTITA’ COMPONENTS QUANTITY

(%) (%)

Metformina HCI 70-85 Metformin HCI 70-85

Vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 10-25 Vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer 10-25

Diluenti 1-10 Thinners 1-10

Disintegranti 1-5 Disintegrants 1-5

Silice Colloidale 0.1-2 Colloidal silica 0.1-2

Lubrificanti 0.1-4 Lubricants 0.1-4

ESEMPI EXAMPLES

Di seguito vengono indicati alcuni esempi di formule riproducibili. Queste formule sono basate su una quantità di metformina HCI pari a 500 mg, sebbene analoghe formule possano essere ottenute anche con dosi differenti essendo l’invenzione applicabile con dosi di metformina HCI da 400mg a 1000mg. I seguenti esempi sono comunque meramente illustrativi e non limitano in alcun modo la presente invenzione. Here are some examples of reproducible formulas. These formulas are based on a quantity of metformin HCI equal to 500 mg, although similar formulas can also be obtained with different doses since the invention is applicable with doses of metformin HCI from 400mg to 1000mg. However, the following examples are merely illustrative and do not limit the present invention in any way.

Esempio 1 Example 1

Ingredienti Peso(mg) per compressa Metformina HCI 500.00 Vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 100.00 Crospovidone 10.00 Silice colloidale 5.00 Sodio Stearilfumarato 5.00 Totale 620.00 Esempio 2 Ingredients Weight (mg) per tablet Metformin HCI 500.00 Vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer 100.00 Crospovidone 10.00 Colloidal silica 5.00 Sodium Stearyl fumarate 5.00 Total 620.00 Example 2

Ingredienti Peso (mg) per compressa Metformina HCI 500.00 Vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 120.00 Crospovidone 20.00 Silice Colloidale 5.00 Magnesio stearato 5.00 Totale 655.00 Esempio 3 Ingredients Weight (mg) per tablet Metformin HCI 500.00 Vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer 120.00 Crospovidone 20.00 Colloidal silica 5.00 Magnesium stearate 5.00 Total 655.00 Example 3

Ingredienti Peso (mg) per compressa Metformina HCI 500.00 Vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 130.00 Crospovidone 30.00 Silice Colloidale 5.00 Sodio Stearilfumarato 5.00 Totale 670.00 Esempio 4 Ingredients Weight (mg) per tablet Metformin HCI 500.00 Vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer 130.00 Crospovidone 30.00 Colloidal silica 5.00 Sodium Stearyl fumarate 5.00 Total 670.00 Example 4

Ingredienti Peso (mg) per compressa Metformina HCI 500.00 Vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 120.00 Amido glicolato 25.00 Silice Colloidale 5.00 Sodio Stearilfumarato 5.00 Totale 655.00 Esempio 5 Ingredients Weight (mg) per tablet Metformin HCI 500.00 Vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer 120.00 Starch glycolate 25.00 Colloidal silica 5.00 Sodium Stearyl fumarate 5.00 Total 655.00 Example 5

Ingredienti Peso (mg) per compressa Metformina HCI 500.00 Vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 100.00 Idrossipropilcellulosa 25.00 Crospovidone 10.00 Silice Colloidale 5.00 Gliceril docosanoato 2.00 Totale 650.00 Esempio 6 Ingredients Weight (mg) per tablet Metformin HCI 500.00 Vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer 100.00 Hydroxypropylcellulose 25.00 Crospovidone 10.00 Colloidal silica 5.00 Glyceryl docosanoate 2.00 Total 650.00 Example 6

Ingredienti Peso (mg) per compressa Metformina HCI 500.00 Vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 96.00 Cellulosa microcristallina 20.00 Crospovidone 7.00 Silice colloidale 1.00 Sodio stearilfumarato 1.00 Totale 625.00 Esempio 7 Ingredients Weight (mg) per tablet Metformin HCI 500.00 Vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer 96.00 Microcrystalline cellulose 20.00 Crospovidone 7.00 Colloidal silica 1.00 Sodium stearyl fumarate 1.00 Total 625.00 Example 7

Ingredienti Peso (mg) per compressa Metformina HCI 500.00 Vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 90.00 Idrossipropilcellulosa 10.00 Cellulosa microcristallina 50.00 Crospovidone 20.00 Silice colloidale 5.00 Sodio stearilfumarato 2.00 Totale 680.00 Esempio 8 Ingredients Weight (mg) per tablet Metformin HCI 500.00 Vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer 90.00 Hydroxypropylcellulose 10.00 Microcrystalline cellulose 50.00 Crospovidone 20.00 Colloidal silica 5.00 Sodium stearyl fumarate 2.00 Total 680.00 Example 8

Ingredienti Peso (mg) per compressa Metformina HCI 500.00 Vinilpirrolidone-vinilacetato copolymer 95.00 Croscarmellose 25.00 Colloidal Silicon dioxide 5.00 Magnesium stearate 5.00 Total weight 630.00 Esempio 9 Ingredients Weight (mg) per tablet Metformin HCI 500.00 Vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer 95.00 Croscarmellose 25.00 Colloidal Silicon dioxide 5.00 Magnesium stearate 5.00 Total weight 630.00 Example 9

Ingredienti Peso (mg) per compressa Metformina HCI 500.00 Vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 40.00 Idrossipropilcellulosa 35.00 Calcio fosfato 10.00 Amido glicolato 25.00 Silice colloidale 5.00 Sodio stearilfumarato 5.00 Totale 620.00 Esempio 10 Ingredients Weight (mg) per tablet Metformin HCI 500.00 Vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer 40.00 Hydroxypropylcellulose 35.00 Calcium phosphate 10.00 Starch glycolate 25.00 Colloidal silica 5.00 Sodium stearyl fumarate 5.00 Total 620.00 Example 10

Ingredienti Peso (mg) per compressa Metformina HCI 500.00 Vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 100.00 Amido pregelatinizzato 15.00 Croscarmellose 20.00 Silice colloidale 5.00 Gliceril docosanoato 20.00 Totale 685.00 Esempio 11 Ingredients Weight (mg) per tablet Metformin HCI 500.00 Vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer 100.00 Pregelatinised starch 15.00 Croscarmellose 20.00 Colloidal silica 5.00 Glyceryl docosanoate 20.00 Total 685.00 Example 11

Ingredienti Peso (mg) per compressa Metformina HCI 500.00 Vìnilpirrolidone-vinilacetato copolimero 110.00 Idrossipropil cellulosa 10.00 Calcio fosfato 20.00 Crospovidone 10.00 Silice colloidale 5.00 Gliceril monostearato 25.00 Totale 680.00 Ingredients Weight (mg) per tablet Metformin HCI 500.00 Vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer 110.00 Hydroxypropyl cellulose 10.00 Calcium phosphate 20.00 Crospovidone 10.00 Colloidal silica 5.00 Glyceryl monostearate 25.00 Total 680.00

Claims (11)

Rivendicazioni 1. Formulazione farmaceutica comprendente metformina idrocloruro ed almeno un legante entrambi in forma di particelle aventi dimensioni comprese fra 10 e 200 micrometri. Claims 1. Pharmaceutical formulation comprising metformin hydrochloride and at least one binder, both in the form of particles having dimensions ranging from 10 to 200 micrometers. 2. Formulazione secondo la rivendicazione 1 in cui detta metformina HCI è metformina HCI pura al 98.5-100% in peso e detto legante è vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero. 2. Formulation according to claim 1 wherein said metformin HCl is pure metformin HCI at 98.5-100% by weight and said binder is vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer. 3. Formulazione farmaceutica a base di metformina idrocloruro, comprendente: (a) dal 70 al 85% in peso di metformina HCI, avente una granulometria compresa fra i 10 e 200 micrometri (b) dal 10 al 25% in peso di un legante di purezza farmaceutica, il vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 60/40, avente una granulometria compresa fra 10 e 200 micrometri, in aggiunta ad eccipienti farmaceuticamente accettabili. 3. Pharmaceutical formulation based on metformin hydrochloride, comprising: (a) from 70 to 85% by weight of metformin HCI, having a particle size between 10 and 200 micrometers (b) from 10 to 25% by weight of a binder of pharmaceutical purity, the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer 60/40, having a particle size between 10 and 200 micrometers, in addition to pharmaceutically acceptable excipients. 4. Formulazione farmaceutica, secondo la rivendicazione 3, in cui detti eccipienti farmaceuticamente accettabili comprendono almeno dal 1 al 10% in peso di un diluente scelto nel gruppo: idrossipropil cellulosa, calcio fosfato dibasico, cellulosa microcristallina o amido pregelatinizzato. 4. Pharmaceutical formulation, according to claim 3, wherein said pharmaceutically acceptable excipients comprise at least 1 to 10% by weight of a diluent selected from the group: hydroxypropyl cellulose, dibasic calcium phosphate, microcrystalline cellulose or pregelatinized starch. 5. Formulazione farmaceutica, secondo la rivendicazione 3, in cui detti i eccipienti farmaceuticamente accettabili comprendonio almeno dal 1 al 5% in peso di un disintegrante, scelto fra : croscarmellose sodio, amido glicolato sodico o crospovidone. 5. Pharmaceutical formulation, according to claim 3, wherein said pharmaceutically acceptable excipients comprise at least 1 to 5% by weight of a disintegrant, selected from: croscarmellose sodium, sodium starch glycolate or crospovidone. 6. Formulazione farmaceutica, secondo la rivendicazione 3, in cui detti eccipienti farmaceuticamente comprendono almeno dal 0.1 al 2% in peso, come glidante, di silice colloidale 6. Pharmaceutical formulation, according to claim 3, wherein said excipients pharmaceutically comprise at least 0.1 to 2% by weight, as a glidant, of colloidal silica 7. Formulazione farmaceutica, secondo la rivendicazione 3, in cui detti eccipienti farmaceuticamente accettabili comprendono almeno dal 0.1 al 4% in peso di un lubrificante scelto fra: magnesio stearato, sodio stearil fumarato, gliceril docosanoato o gliceril palmistostearato 7. Pharmaceutical formulation, according to claim 3, wherein said pharmaceutically acceptable excipients comprise at least 0.1 to 4% by weight of a lubricant selected from: magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, glyceryl docosanoate or glyceryl palmistostearate 8. Formulazione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1-5, avente la seguente composizione percentuale in peso relativa fra i veri costituenti: metformina HCI 70-85%, vinilpirrolidone-vinilacetato copolimero 10-25%, diluente 1-10%, disintegrante 1-5%, silice colloidale 0.1-2%, lubrificante 0.1-4 %. 8. Pharmaceutical formulation according to claims 1-5, having the following percentage composition by relative weight among the true constituents: metformin HCI 70-85%, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer 10-25%, diluent 1-10%, disintegrant 1-5 %, colloidal silica 0.1-2%, lubricant 0.1-4%. 9. Compresse farmaceutiche costituite da una formulazione secondo le rivendicazioni 1 - 8. 9. Pharmaceutical tablets consisting of a formulation according to claims 1 - 8. 10. Processo per la formazione di compresse secondo la rivendicazione 9 in cui una formulazione secondo le rivendicazioni 1 - 8 è sottoposta a pressatura. The process for forming tablets according to claim 9 wherein a formulation according to claims 1 - 8 is subjected to pressing. 11. Metformina HCI pura al 98.5 - 100% in peso in forma di particelle aventi dimensioni comprese fra 10 e 200 micrometri.11. Pure metformin HCI at 98.5 - 100% by weight in the form of particles having dimensions between 10 and 200 micrometers.
IT000042A 2007-02-21 2007-02-21 PHARMACEUTICAL FORMULATION AND COMPRESSED INCLUDING THIS FORMULATION. ITFI20070042A1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000042A ITFI20070042A1 (en) 2007-02-21 2007-02-21 PHARMACEUTICAL FORMULATION AND COMPRESSED INCLUDING THIS FORMULATION.
PCT/EP2008/052036 WO2008101943A1 (en) 2007-02-21 2008-02-20 Pharmaceutical metformin hydrochloride formulation and tablet comprising said formulation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT000042A ITFI20070042A1 (en) 2007-02-21 2007-02-21 PHARMACEUTICAL FORMULATION AND COMPRESSED INCLUDING THIS FORMULATION.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ITFI20070042A1 true ITFI20070042A1 (en) 2008-08-22

Family

ID=39399182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT000042A ITFI20070042A1 (en) 2007-02-21 2007-02-21 PHARMACEUTICAL FORMULATION AND COMPRESSED INCLUDING THIS FORMULATION.

Country Status (2)

Country Link
IT (1) ITFI20070042A1 (en)
WO (1) WO2008101943A1 (en)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
PE20080697A1 (en) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int BENZONITRILE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH GLUCOPYRANOSIL, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING COMPOUNDS OF THIS TYPE, THEIR USE AND PROCEDURE FOR THEIR MANUFACTURE
CL2008002427A1 (en) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising 1-chloro-4- (bd-glucopyranos-1-yl) -2- [4 - ((s) -tetrahydrofuran-3-yloxy) benzyl] -benzene combined with 1 - [(4-methylquinazolin- 2-yl) methyl] -3-methyl-7- (2-butyn-1-yl) -8- (3- (r) -aminopiperidin-1-yl) xanthine; and its use to treat type 2 diabetes mellitus.
CN104906582A (en) 2009-02-13 2015-09-16 勃林格殷格翰国际有限公司 Pharmaceutical composition comprising a SGLT2 inhibitor, a DPP-IV inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
EP2486029B1 (en) 2009-09-30 2015-06-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
CA2775961C (en) 2009-09-30 2017-11-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
UY32919A (en) * 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, procedure for its preparation, methods for its treatment and its uses
AR085689A1 (en) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF METFORMIN, LINAGLIPTINE AND AN SGLT-2 INHIBITOR
WO2013074049A1 (en) * 2011-11-03 2013-05-23 Mahmut Bilgic Micronized metformin
WO2013077821A1 (en) * 2011-11-23 2013-05-30 Mahmut Bilgic Homogeneous biguanide composition
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2014101986A1 (en) * 2012-12-27 2014-07-03 Zentiva Sağlik Ürünleri San. Ve Tic. A.Ş. Dry granulation process for producing tablet compositions of metformin and compositions thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
TR201901110T4 (en) 2013-04-05 2019-02-21 Boehringer Ingelheim Int Therapeutic uses of empagliflozin.
SI2986304T1 (en) 2013-04-18 2022-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP4188352A1 (en) * 2020-07-31 2023-06-07 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical formulation of metformin having low content of dimethylamine

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6524618B1 (en) * 2001-06-12 2003-02-25 Vijai Kumar Directly compressible extended-release matrix formulation for metformin hydrochloride
US20060088594A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-27 Pilgaonkar Pratibha S Highly compressible controlled delivery compositions of metformin

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008101943A1 (en) 2008-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ITFI20070042A1 (en) PHARMACEUTICAL FORMULATION AND COMPRESSED INCLUDING THIS FORMULATION.
JP7127101B2 (en) Rucaparib high-dose tablets
EP2777696B1 (en) Preparation of stable pharmaceutical dosage forms
EP1810676B1 (en) Levetiracetam formulations and methods for their manufacture
EP2076249A2 (en) Dry granulation binders, products, and use thereof
EP1994926B9 (en) Valsartan formulations
EP2804588B1 (en) Method for producing cinacalcet compositions for direct tableting
JP2020114834A (en) Ceritinib formulation
WO2008020990A1 (en) New direct compressible excipient blend
EP2508175A1 (en) Pharmaceutical composition comprising fesoterodine or a salt or a solvate thereof
EP2508173A1 (en) Stabilized pharmaceutical composition comprising fesoterodine
GR1009644B (en) Pharmaceutical composition comprising vildagliptin and metformin and method of preparation thereof
JP6496084B2 (en) Orally disintegrating tablets
EP2471520B1 (en) Pharmaceutical compositions of levetiracetam
EP2429501B1 (en) Burst drug release compositions
KR102373089B1 (en) Pharmaceutical composition comprising ibuprofen and acetaminophen and preparation method thereof
KR20110104059A (en) Precompacted fast-disintegrating formulations of compounds with a low oral bioavailability
US20240350414A1 (en) Direct tableting auxiliary composition
US20240075044A1 (en) Co-processed pre-formulated excipient composition for poorly soluble active pharmaceutical ingredients
JP4573542B2 (en) Vitamin B1 derivative composition
KR102002906B1 (en) Tablet comprising Celecoxib
Mohammed et al. Effects of a co-processed novel multifunctional excipient on the tablet properties of metronidazole
WO2015150944A1 (en) Solid oral pharmaceutical compositions comprising cinacalcet or a salt thereof
JP5801266B2 (en) Method for producing tablets containing hydrophobic drugs
JPH03178927A (en) Compressed substance for releasing its effective component without delay, method of its production and method of using polyhydroxybutyric acid to produce said compressed substance