ITBO950480A1 - Uso del dermatano solfato a basso peso molecolare e delle specialita' medicinali che lo contengono nella terapia della trombosi venosa - Google Patents
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Abstract
L'invenzione si riferisce al trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) con specialità medicinali contenenti dermatano solfato a basso peso molecolare.Queste specialità medicinali vengono somministrate per via sottocutanea, intramuscolare od endovenosa ad un dosaggio giornaliero compreso tra 200 e 3000 mg di principio attivo.Il dermatano solfato a basso peso molecolare preferito nell'attuazione dell'invenzione ha un peso molecolare medio pari a 5500 + 1100 Daltons e viene ottenuto per depolimerizzazione del dermatano solfato di origine naturale in presenza di acqua ossigenata e di ioni rameici.
Description
Descrizione deli’invenzione industriale dal titolo:
USO DEL DERMATANO SOLFATO A BASSO PESO MOLECOLARE E DELLE SPECIALITÀ’ MEDICINALI CHE LO CONTENGONO NELLA
TERAPIA DELLA TROMBOSI VENOSA PROFONDA.
RIASSUNTO DELL'INVENZIONE
L'invenzione si riferisce al trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) con specialità medicinali contenenti dermatano solfato a basso peso molecolare. Queste specialità medicinali vengono somministrate per via sottocutanea, intramuscolare od endovenosa ad un dosaggio giornaliero compreso tra 200 e 3000 mg di principio attivo.
Il dermatano solfato a basso peso molecolare preferito nell'attuazione dell<'>invenzione ha un peso molecolare medio pari a 5500±1 100 Daltons e viene ottenuto per depolimerizzazione del dermatano solfato di origine naturale in presenza di acqua ossigenata e di ioni rameici.
AMBITO DELL'INVENZIONE
La trombosi venosa profonda (TVP) è una patologia di notevole rilevanza clinica e socio-economica che determina ogni anno il ricovero ospedaliero di oltre un milione di pazienti nei soli Stati Uniti. Essa comprende nel 90% dei casi la formazione di trombi nelle vene distali o prossimali degli arti inferiori. Età avanzata, immobilità prolungata, disturbi emocoagulativi costituzionali od acquisiti, interventi chirurgici, malattie cardiache, metaboliche e sistemiche, gravidanza sono i fattori di rischio più importanti. La complicanza più seria della TVP è l<'>embolia polmonare che si instaura in forma grave e pericolosa per la vita nel 10% dei pazienti ricoverati in ospedale per TVP.
E' evidente pertanto l’importanza del trattamento farmacologico della TVP, sia preventivo che curativo. Il trattamento preventivo, effettuato con anticoagulanti iniettabili, come l’eparina od orali, come la warfarina, è generalmente applicato ai pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia ortopedica o generale di lunga durata.
Un metodo di trattamento preventivo consolidato da un'esperienza pluriennale consiste nell'impiego di eparina somministrata per via parenterale nei primi giorni successivi all’operazione chirurgica con il monitoraggio continuo della sua attività anticoagulante per controllare che i livelli ematici non superino valori tali da provocare fenomeni emorragici. Attualmente, soprattutto nei paesi europei, si va’ gradualmente affermando l'uso delle eparine a basso peso molecolare che presentano un'attività paragonabile a quella dell'eparina naturale ma sono somministrabili una o due volte al giorno per via sottocutanea e richiedono un monitoraggio meno frequente dell' eparina naturale grazie ad un rapporto favorevole tra attività Axa ed attività APTT che consente minori rischi emorragici.
Esistono pertanto attualmente metodi consolidati ed alternativi per la prevenzione della trombosi venosa profonda mentre altrettanto non si può dire della cura dei pazienti già affetti da questa patologia. Mentre infatti il trattamento preventivo della TVP ha l'obiettivo relativamente circoscritto di mantenere sotto controllo i parametri emocoagulativi in modo da prevenire i fenomeni che portano alla formazione del trombo, il trattamento terapeutico deve perseguire una serie di obiettivi di notevole complessità come antagonizzare l’accrescimento e favorire la lisi di un trombo già formato in un ambiente emodinamico compromesso dall’alterazione dei parametri emocoagulativi e anatomici, impedire la ricorrenza del fenomeno trombotico e prevenire l'embolia polmonare. Gli esperti del campo ritengono che nessuno degli anticoagulanti attualmente disponibili abbia finora dimostrato di avere un rapporto così favorevole tra benefici e rischi da imporsi come farmaco di scelta per il trattamento terapeutico della TVP, anche se, non essendovi prodotti più specifici, sono comunque utilizzate l'eparina e, negli ultimi tempi, le eparine a basso peso molecolare.
Un farmaco in grado di esplicare un'attività più mirata di quella dei farmaci di natura eparinica, che agisca cioè prima prevenendo l'accrescimento del trombo esistente quindi favorendo la dissoluzione del trombo stesso, o comunque la ricanalizzazione del vaso o la formazione di un circolo collaterale, e che preservi i pazienti dal rischio emorragico grazie ad un diverso meccanismo d'azione sui parametri emocoagulativi, rappresenterebbe attualmente un progresso essenziale nella terapia della TVP. Un farmaco di questo tipo potrebbe infatti essere usato con sicurezza e tranquillità nella terapia della TVP senza i rischi connessi all'impiego delle sostanze di natura eparinica o degli anticoagulanti orali. E’ stato ora trovato che le frazioni del dermatano solfato aventi basso peso molecolare, provenienti dalla depolimerizzazione del dermatano solfato di origine naturale, possiedono caratteristiche farmacologiche idonee e tali da poter essere usate nel trattamento della TVP. In particolare queste caratteristiche che possiamo definire ottimali sono state trovate per il dermatano solfato a basso peso molecolare, con un peso molecolare compreso tra 4000 e 8000 Daltons e con peso molecolare medio di 5500±ì 100 Daltons, ottenuto per depolimerizzazione del dermatano solfato di origine naturale in presenza di acqua ossigenata e di ioni rameici, come descritto nel brevetto europeo EP 0221977. Il dermatano a basso peso molecolare oltre alla buona attività farmacologica ha mostrato di essere privo dì effetti collaterali di tipo emorragico sia nell'animale [Barbanti M. et al., Thromb. Haemost. 69, 147-151, (1993)] che nell'uomo [Dettori A.G. et al.. Sem. Thromb. Hemost. 20, 259-265, (1994) e Thromb. Res.
79 (3), 249-260, (1995) e Traini A.M. et al,, J. Int. Med. Res. 22, 323-331, (1994)].
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
L'uso di quantità terapeuticamente efficaci di un glicosaminogiicano depolimerizzato, cioè del dermatano solfato a basso peso molecolare, e delle specialità medicinali che lo contengono nella terapia della trombosi venosa profonda (TVP) costituisce oggetto della presente invenzione. Nell’attuazione dell' invenzione viene usato ed esemplificato il dermatano solfato a basso peso molecolare avente un peso molecolare compreso tra 4000 e 8000 Daltons ed un peso molecolare medio pari a 5500±1 100 Daltons ottenuto per depolimerizzazione del dermatano solfato di origine naturale in presenza di acqua ossigenata e di ioni rameici come descrìtto nel brevetto europeo EP 0221977.
L'uso di questo tipo di dermatano solfato a basso peso molecolare è chiaramente esemplificativo e assolutamente non limitativo dell'invenzione.
L'invenzione viene supportata dall'efficacia dimostrata dall’utilizzo del dermatano solfato a basso peso molecolare in un esperimento farmacologico condotto su animali ed in un test clinico su pazienti affetti da TVP.
L'esperimento farmacologico è stato effettuato su ratti Sprague Dowley maschi nei quali è stata indotta la formazione di trombi mediante la legatura della vena cava secondo il metodo di Reyers I. et al.. Thromb. Res., 18, (5), 669-674, (1980). Sei ore dopo la legatura i ratti sono stati trattati, per via sottocutanea o per via endovenosa, con dosi variabili da 5 a 40 mg/kg di dermatano solfato a basso peso molecolare oppure con soluzione fisiologica priva di principio attivo. L’effetto trombolitico del principio attivo è risultato molto evidente in base alla differenza de! peso dei trombi prelevati otto ore dopo la legatura, cioè due ore dopo il trattamento, tra gli animali trattati con il principio attivo e gli animali di controllo non trattati.
Il test clinico è stato effettuato trattando per un periodo di tempo compreso tra 7 e 10 giorni pazienti affetti da TVP con demnatano solfato a basso peso molecolare oppure con eparina, usata come farmaco di confronto. Il trattamento giornaliero con entrambi i principi attivi è stato effettuato per infusione continua preceduta, nel solo primo giorno dì trattamento, da una somministrazione per bolo endovena. La quantità di dermatano solfato a basso peso molecolare somministrata giornalmente per infusione continua è stata tra 800 e 1200 mg e quella di eparina tra 10.000 e 20.000 U.I., dosaggio normalmente usato per il trattamento della TVP con eparina.
L'efficacia terapeutica dei due principi attivi è stata misurata considerando come parametri primari le variazioni venografiche e come parametri secondari i sintomi clinici, il quadro coagulativo e fibrinolitico, la presenza o meno di uno sviluppo della circolazione collaterale e di effetti collaterali di tipo emorragico o tromboembolico.
Il test clinico ha mostrato l'efficacia dei principi attivi, con un miglioramento dei risultati venografici. Questo miglioramento è risultato molto più marcato nel trattamento con dermatano solfato a basso peso molecolare il quale ha inoltre fatto registrare una notevole lisi dei trombi ed uno sviluppo della circolazione collaterale non riscontrabili nel trattamento eparinico.
Inoltre lo studio clinico ha evidenziato l'assenza di pericolosi effetti collaterali quali embolie polmonari o complicanze emorragiche nel trattamento con dermatano solfato a basso peso molecolare.
Questi dati supportano ampiamente l’uso terapeutico del dermatano solfato a baso peso molecolare nel trattamento della TVP.
Le specialità medicinali utili nell'attuazione della presente invenzione sono costituite da tutti i tipi di composizioni farmaceutiche somministrabili per le vie sottocutanea, intramuscolare od endovenosa contenenti come principio attivo un dermatano solfato a basso peso molecolare. Preferite nell'ambito della presente invenzione sono le composizioni farmaceutiche somministrabili per le v/je sottocutanea, intramuscolare od endovenosa contenenti come principio attivo dermatano solfato a basso peso molecolare avente un peso molecolare compreso tra 4000 e 8000 Daltons ed un peso molecolare medio pari a 5500±1 100 Daltons ottenuto per depolimerizzazione del dermatano solfato di origine naturale in presenza di acqua ossigenata e di ioni rameici come descritto nel brevetto europeo EP 0221977.
Il dosaggio giornaliero è funzione del peso corporeo e della gravità della patologia ed è compreso tra 200 e 3000 mg di dermatano soltato a basso peso molecolare, preferibilmente tra 800 e 1600 mg.
Gli esempi sotto riportati costituiscono una ulteriore illustrazione dell'invenzione e non debbono essere assolutamente considerati come una limitazione della medesima.
ESEMPIO 1
Trattamento frombolitico nel ratto con dermatano solfato a basso peso molecolare
Ottanta ratti maschi Sprague Dowley del peso di 250-300 g sono stati suddivisi in 5 gruppi di 16 animali; in ciascun gruppo 8 animali sono stati trattati con una soluzione contenente il dermatano solfato a basso peso molecolare avente peso molecolare medio pari a 5500±Ì 100 Daltons preparato come descritto in EP 0221977 (ratti trattati), mentre gli altri 8 ratti sono stati trattati con una soluzione fisiologica priva di principio attivo (ratti controllo).
Negli 80 ratti è stata indotta la formazione del trombo mediante legatura della vena cava inferiore come descritto da Reyers I. et al.. Thromb. Res., 18, (5), 669-674, (1980) e, 6 ore dopo la legatura, a 8 animali di ciascun gruppo (ratti trattati) sono stati somministrati, rispettivamente, 5 mg/kg e 10 mg/kg di dermatano solfato a basso peso molecolare per via endovenosa nella vena femorale e 10 mg/kg, 20 mg/kg e 40 mg/kg dello stesso principio attivo per via sottocutanea, mentre gli altri 8 animali di ciascun gruppo sono stati trattati per le stesse vie con una soluzione fisiologica priva di principio attivo (ratti controllo). Otto ore dopo la legatura, cioè due ore dopo il trattamento, i ratti sono stati sacrificati ed i trombi sono stati raccolti, essiccati e pesati. I dati riportati nella figura 1 dimostrano come il trattamento con il dermatano solfato a basso peso molecolare abbia determinato una significativa riduzione dosedipendente del peso del trombo sia per via endovenosa che per via sottocutanea.
ESEMPIO 2
Trattamento con dermatano solfato a basso peso molecolare di pazienti affetti da TVP
Quarantadue pazienti, selezionati sulla base di una diagnosi flebografica di TVP, sono stati suddivisi in tre gruppi, costituiti rispettivamente da 1 1, 19 e S pazienti.
Al gruppo 1 (1 1 pazienti) sono stati somministrati giornalmente per infusione continua 800 mg di dermatano solfato a basso peso molecolare avente un peso molecolare compreso tra 4000 e 8000 Daltons ed un peso molecolare medio pari a 5500±1 100 Daltons ottenuto come descritto in EP 0221977. Il trattamento è stato effettuato per un periodo di tempo compreso tra 7 e 10 giorni e il primo giorno è stato preceduto dalla somministrazione per bolo endovena di 400 mg dello stesso principio attivo.
il gruppo 2 (19 pazienti} ha subito lo stesso trattamento del gruppo 1 con l'unica differenza che la quantità giornaliera di principio attivo usata nell'infusione continua è stata elevata a 1200 mg.
Infine, al gruppo 3 (12 pazienti) sono stati somministrati giornalmente per infusione continua da 10000 a 20000 U.l. di eparina. Il trattamento è stato effettuato per un periodo di tempo compreso tra 7 e 10 giorni e il primo giorno è stato preceduto dalla somministrazione per bolo endovena di da 5000 a 10000 U.i. dello stesso principio attivo.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a venografia immediatamente prima di iniziare il ciclo terapeutico e immediatamente dopo la fine dello stesso.
Nella sottostante tabella 1 vengono riportati i risultati venografici complessivi dei tre gruppi di pazienti trattati.
TABELLA 1
Risultati venografici
! dati riportati nella tabella 1 chiaramente dimostrano come entrambi i gruppi di pazienti trattati con dermatano solfato a basso peso molecolare abbiano ottenuto un miglioramento dei parametri investigati nettamente superiore a quello ottenuto dal gruppo di pazienti trattati con la terapia standard di eparina. In particolare, nei pazienti trattati con dermatano solfato a basso peso molecolare si nota, rispetto ai pazienti trattati con eparina:
aj un netto miglioramento della situazione venografica;
bj un'elevata percentuale di lisi o di riduzione delle dimensioni del trombo;
c) lo sviluppo in alcuni casi della circolazione collaterale.
Lo studio clinico infine non ha evidenziato alcun effetto collaterale di embolia polmonare e di complicanze emorragiche nei pazienti trattati con dermatano solfato a basso peso molecolare.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1 ) Uso di quantità terapeuticamente efficaci di dermatano solfato a basso peso molecolare nella terapia della trombosi venosa profonda.
- 2) Uso secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che il dermatano solfato a basso peso molecolare ha un peso molecolare compreso tra 4000 e 8000 Daltons ed un peso molecolare medio pari a 5500±1 100 Daltons e viene ottenuto per depolimerizzazione del dermatano solfato di origine naturale in presenza di acqua ossigenata e di ioni rameici.
- 3) Uso secondo ciascuna delle rivendicazioni 1 e 2 caratterizzato dal fatto che le quantità terapeuticamente efficaci sono comprese tra 200 e 3000 mg al giorno.
- 4) Uso secondo la rivendicazione 3 caratterizzata dal fatto che le quantità terapeuticamente efficaci sono comprese tra 800 e 1600 mg al giorno.
- 5) Uso di dermatano solfato a basso peso molecolare nella produzione di specialità medicinali per la terapia della trombosi venosa profonda.
- 6) Uso secondo la rivendicazione 5 caratterizzato dal fatto che il dermatano solfato a basso peso molecolare ha un peso molecolare compreso tra 4000 e 8000 Daltons ed un peso molecolare medio pari a 5500± 1 100 Daltons e viene ottenuto per depolimerizzazione del dermatano solfato di origine naturale in presenza di acqua ossigenata e di ioni rameici.
- 7) Uso secondo ciascuna delle rivendicazioni 5 e 6 caratterizzato dal fatto che le specialità medicinali sono costituite da composizioni farmaceutiche somministrabili per le vie sottocutanea, intramuscolare o endovenosa.
- 8) Una specialità medicinale per il trattamento della trombosi venosa profonda contenente dermatano solfato a basso peso molecolare come principio attivo.
- 9) Una specialità medicinale secondo la rivendicazione 8 caratterizzata dal fatto che il dermatano solfato a basso peso molecolare ha un peso molecolare compreso tra 4000 e 8000 Daitons ed un peso molecolare medio pari a 5500±1 100 Daltons e viene ottenuto per depolimerizzazione del dermatano solfato di origine naturale in presenza di acqua ossigenata e di ioni rameici.
- 10) Una specialità medicinale secondo ciascuna delle rivendicazioni 8 e 9 caratterizzata da! fatto che viene somministrata per via sottocutanea, intramuscolare o endovenosa.
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| IT95BO000480A IT1279649B1 (it) | 1995-10-11 | 1995-10-11 | Uso del dermatano solfato a basso peso molecolare e delle specialita' medicinali che lo contengono nella terapia della trombosi venosa |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT95BO000480A IT1279649B1 (it) | 1995-10-11 | 1995-10-11 | Uso del dermatano solfato a basso peso molecolare e delle specialita' medicinali che lo contengono nella terapia della trombosi venosa |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITBO950480A0 ITBO950480A0 (it) | 1995-10-11 |
| ITBO950480A1 true ITBO950480A1 (it) | 1997-04-11 |
| IT1279649B1 IT1279649B1 (it) | 1997-12-16 |
Family
ID=11340849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT95BO000480A IT1279649B1 (it) | 1995-10-11 | 1995-10-11 | Uso del dermatano solfato a basso peso molecolare e delle specialita' medicinali che lo contengono nella terapia della trombosi venosa |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT1279649B1 (it) |
-
1995
- 1995-10-11 IT IT95BO000480A patent/IT1279649B1/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITBO950480A0 (it) | 1995-10-11 |
| IT1279649B1 (it) | 1997-12-16 |
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