IT9067447A1

IT9067447A1 - PROCEDURE FOR OBTAINING PHARMACEUTICAL FORMS OF CONTINUOUS AND / OR CONTROLLED LIBERATION OF FLUTAMIDE.

Info

Publication number: IT9067447A1
Application number: IT067447A
Authority: IT
Inventors: Luis Prizont
Original assignee: Datsa Lab
Priority date: 1989-06-19
Filing date: 1990-06-19
Publication date: 1991-12-19
Also published as: IT1240954B; GB8914039D0; ES2013970A6; GB2222947A; DE4019512A1; IT9067447A0; FR2648349A1

Description

DESCRIZIONE dell'Invenzione Induatriale avente per titlo: DESCRIPTION of the Industrial Invention having as its title:

Procedimento per l'ottenimento di forme farmaceutiche di liberazione continua e/o controllata di flutamide Process for obtaining pharmaceutical forms of continuous and / or controlled release of flutamide

RIASSUNTO SUMMARY

Procedimento per l’ottenimento di una forma di liberazione continua e/o controllata di flutamide, che comprende miscelare la flutamide e gli altri trasmettitori farmaceutici accettati contenuti in questa forma farmaceutica con un elemento ritardante costituito da un copolimero anionico formato da acido metacrilico e metacrilato di metile, da solo od in combinazione con altri elementi ritardanti. Viene altresì descritto un test di liberazione di flutamide ed un metodo per determinare la biodisponibilità di questa, in entrambi i casi, mediante estrazione della flutamide con metanolo e cromatografia liquida ad alta pressione sulla soluzione risultante. A process for obtaining a continuous and / or controlled release form of flutamide, which comprises mixing flutamide and the other accepted pharmaceutical transmitters contained in this pharmaceutical form with a retarding element consisting of an anionic copolymer formed by methacrylic acid and methacrylate of methyl, alone or in combination with other retarding elements. Also described is a flutamide release test and a method for determining its bioavailability, in both cases, by extraction of flutamide with methanol and high pressure liquid chromatography on the resulting solution.

Le forme farmaceutiche in questo modo ottenute, specificarnente le compresse consentono un tempo di permanenza più lungo nella corrente sanguigna, producendo una migliore biodisponibilità di questa ed una diminuzione della dose da somministrare al paziente ed esse si prestano per il trattamento dell iperplasia della prostata e del sarcinoma della prostata in stadio avanzato. The pharmaceutical forms obtained in this way, specifically the tablets, allow a longer residence time in the blood stream, producing a better bioavailability of this and a decrease in the dose to be administered to the patient and they are suitable for the treatment of prostate hyperplasia and advanced prostate sarcinoma.

DESCRIZIONE DESCRIPTION

L'invenzione concerne un procedimento per l'ottenimento di forme farmaceutiche di liberazione continua e/o controllata di un elemento attivo, ed in particolar modo, un pròcedimento per l'ottenimento di una forma farmaceutica di liberazione continua e/o controllata, in c ui si utilizza la flutamide in funzione di elemento attivo. Inoltre, l'invenzione concerne nuove forme farmaceutiche ottenute in questo modo. The invention relates to a process for obtaining pharmaceutical forms of continuous and / or controlled release of an active element, and in particular, a process for obtaining a pharmaceutical form of continuous and / or controlled release, in c Flutamide is used as an active element. Furthermore, the invention relates to new pharmaceutical forms obtained in this way.

L'invenzione provvede altresì un metodo analitico per determinare la quantità di flutamide in compresse di liberazione continua ed un test di soluzione del le compresse di liberazione continua. The invention also provides an analytical method for determining the amount of flutamide in continuous release tablets and a continuous release tablet solution test.

La flutamide, 11 cui nome chimico è N-isobutirril-4-nitro-3-trifluorometilanilide, oppure usando la nomenclatura del Chemical Abstract, 2-metil-N-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil_7propanammide, presenta la seguente formula; Flutamide, whose chemical name is N-isobutyryl-4-nitro-3-trifluoromethylanilide, or using the Chemical Abstract nomenclature, 2-methyl-N- [4-nitro-3- (trifluoromethyl) phenyl_7propanamide, has the following formula ;

ed è ben nota come antiandrogeno non-steroide, attivo per via orale, ed adatto per il trattamento dell'iperplasia della prostata e del carcinoma della prostata in stadio avanzato. il trattamento di questi disturbi, se ne effettua la somministrazione sotto forma di compresse di tipo convenzionale contenenti la flutamide in funzione di elemento attivo. Il trattamento usuale consiste in una somministra zione giornaliera al paziente fino a tre compresse di tipo convenzionale, con una quantità di flutamide per compressa di 250 mg. il che significa una quantità complessiva di 750mg di flutamide per ciascun giorno di trattamento. and is well known as an orally active non-steroidal antiandrogen suitable for the treatment of prostate hyperplasia and advanced prostate cancer. the treatment of these disorders is carried out in the form of conventional tablets containing flutamide as an active element. The usual treatment consists of a daily administration to the patient of up to three conventional tablets, with a quantity of flutamide per tablet of 250 mg. which means an overall amount of 750mg of flutamide for each day of treatment.

Inoltre, la flutamide è un farmaco insolubile di rapido assorbimento nell'intestino, che produce un tempo di permanenza molto ridotto nella corrente san— guigna ed inoltre, come conseguenza della disintegrazione della compressa di tipo convenzionale, il tenore di flutamide viene liberato tutto in una volta, ciò che produce un tenore elevato di flutamide nella corrente sanguigna che protrebbe originare effetti collaterali nocivi nel paziente. Questi sono gli esempi degli effetti collaterali nocivi: Furthermore, flutamide is an insoluble drug of rapid absorption in the intestine, which produces a very short residence time in the blood stream and furthermore, as a consequence of the disintegration of the conventional tablet, the flutamide content is released all in one. time, which produces a high level of flutamide in the blood stream which could cause harmful side effects in the patient. These are the examples of the harmful side effects:

. ritenzione idrosalina dovuta all’aumento di testosterone e di estradiolo nei livelli plasmatici; . sensibilità mammaria accompagnata da galattorrea; . talvolta, durante un lungo periodo di trattamento, si osserva una diminuzione nella produzione di spermatozoi e disturbi passeggeri della funzione epatica che obbliga ad effettuare controlli della funzionalità epatica e nuovi conteggi degli spermatozoi, con la conseguenza che talvolta si consiglia di ridurre od annullare il trattamento. Conseguentemente, ne deriva la necessità di provvedere nuove forme farmaceutiche, contenenti flutamide, adatte per il trattamento dell’iperplasia della prostata e del carcinoma della prostata in stadio avanzato per ovviare alle difficoltà precedentemente menzionate, nell'intento della Richiedente di trovare nuove forme farmaceutiche contenenti flutamide in funzione di principio attivo e di ovviare a queste difficoltà, si 2 prefigurato l'ottenimento di nuove forme farmaceutiche di flutamide che ne consentano la graduale e continua liberazione nei succhi gastro-intestinali. Come conseguenza di ciò, si sono ottenute nuove forme farmaceutiche di liberazio ne continua e/o controllata di flutamide che presentano seguenti vantaggi a) aumento dell'impiego e del tempo di permanenza della flutami de nella corrente sanguigna; b) mantenimento di un tenore uniforme di flutamide nel plasma; c) diminuzione delle possibilità di effetti collaterali nocivi nel paziente; e d) conseguentemente, viene aumentata l'efficienza del trattamento e si ottiene una migliore bio-disponibilità di flutamide. La soluzione proposta dall'invenzione consiste nella preparazione di nuove forme farmaceutiche contenenti flutamide in funzione di principio attivo presentanti una liberazione continua e/o controllata del suddetto principio arrivo e per la preparazione di queste forme farmaceutiche l'invenzione raccomanda l'impiego di una resina per matrice polimerica in combinalzione con altri agenti ritardanti inerti e solubili nell'intesti no che consente una liberazione graduale della flutamide. . salt and water retention due to the increase in testosterone and estradiol in plasma levels; . breast sensitivity accompanied by galactorrhea; . sometimes, during a long period of treatment, a decrease in the production of spermatozoa and transient disturbances of liver function is observed which forces to carry out liver function checks and new sperm counts, with the consequence that it is sometimes advisable to reduce or cancel the treatment . Consequently, it follows the need to provide new pharmaceutical forms, containing flutamide, suitable for the treatment of prostate hyperplasia and advanced prostate cancer to overcome the difficulties mentioned above, with the intention of the Applicant to find new pharmaceutical forms containing flutamide as an active principle and to obviate these difficulties, it is envisaged to obtain new pharmaceutical forms of flutamide which allow its gradual and continuous release in the gastro-intestinal juices. As a consequence of this, new pharmaceutical forms of continuous and / or controlled release of flutamide have been obtained which have the following advantages: a) increase in the use and residence time of the flutamine in the blood stream; b) maintenance of a uniform level of flutamide in plasma; c) decrease in the possibility of harmful side effects in the patient; and d) consequently, the efficiency of the treatment is increased and a better bio-availability of flutamide is obtained. The solution proposed by the invention consists in the preparation of new pharmaceutical forms containing flutamide as an active principle presenting a continuous and / or controlled release of the aforementioned arrival principle and for the preparation of these pharmaceutical forms the invention recommends the use of a resin for polymeric matrix in combination with other retardants inert and soluble in the intestine which allows a gradual release of flutamide.

Di conseguenza, uno scopo della presente invenzione è la preparazione di forme farmaceutiche di liberazione continua e/o controllata di flutamide. Un ulteriore scopo è di fornire forme farmaceutiche di liberazione continua e/o controllata di flutamide attualmente non reperibile sul mercato. Consequently, an object of the present invention is the preparation of pharmaceutical forms of continuous and / or controlled release of flutamide. A further object is to provide pharmaceutical forms of continuous and / or controlled release of flutamide currently not available on the market.

Un altro scopo dell'invenzione è la rivelazione analitica del la quantità di flutamide presente in una forma farmaceutica impiegando Cromatografia Liquida ad Alta Pressione (HPLC). Another object of the invention is the analytical detection of the amount of flutamide present in a pharmaceutical form using High Pressure Liquid Chromatography (HPLC).

Un altro scopo dell'invenzione è costituito da un test di so luzione o liberazione della flutamide contenuta in forma farmaceutica. Another object of the invention is constituted by a solution or release test of the flutamide contained in pharmaceutical form.

Il modo per conseguire questi scopi è descritto come segue: The way to achieve these goals is described as follows:

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE In uno dei suoi aspetti, l'Invenzione si riferisce ad un procedimento per ottenere forme farmaceutiche di liberazione continua e/o controllata di flutamide preparandola con un agente ritardante che consente la graduale li berazione della flutamide. Nell'ambito dell'invenzione, quali forme ap -propriate di liberazione continua e/o controllata si annoverano: - compresse con matrici plastiche DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION In one of its aspects, the invention relates to a process for obtaining pharmaceutical forms of continuous and / or controlled release of flutamide by preparing it with a retarding agent which allows the gradual release of flutamide. Within the scope of the invention, suitable forms of continuous and / or controlled release include: - tablets with plastic matrices

- compresse rivestite; - coated tablets;

- compresse con un nucleo ed un rivestimento regolatore di liberazione continua o controllata; - tablets with a core and a regulating coating of continuous or controlled release;

- compresse con matrici ad erosione lenta; - tablets with slow erosion matrices;

- compresse con pellicola protettiva - compresse preparate con matrici idrofile - compresse elaborate con sistema di liberazione ad osmosi; - tablets with protective film - tablets prepared with hydrophilic matrices - tablets elaborated with osmosis release system;

- compresse polistratificate; - multi-layered tablets;

- compresse con microgranuli - tablets with microgranules

Altri tipi di compresse; Other types of tablets;

Capsule rigide con microgranuli di liberazione Hard capsules with release microgranules

ad azione continua o controllata; Capsule morbide con sospensione del principio attivo in un mezzodi liberazione continua o controllata; with continuous or controlled action; Soft capsules with suspension of the active ingredient in a continuous or controlled release medium;

Forme granulari d liberare nell acqua, for enti una sospensione di libera zione continua o controllata; Granular forms to release into water, providing a continuous or controlled release suspension;

Forme sferoidali granulari da incorporare in capsule, compresse di tipo convenzionale, compresse ricoperte comprasse stratificate Forme gra nulari rivestite con agenti ritardanti di tipo diverso al fine di regolam e la liberazione in modo continuo e controllato; Granular spheroidal forms to be incorporated in capsules, conventional tablets, coated tablets and stratified tablets. Granular forms coated with retardant agents of different types in order to regulate the release in a continuous and controlled way;

Microgra nuli con agenti polimerizzati da incorporare in capsule compresse polveri, sospensioni, ed/o altri sistemi disapplicazione della flutamide ad azione continua e/o controllata Microcapsule con agenti ritardanti da incorporare in capsule, compresse, polveri, sospensioni ed/o altri sistemi di appcazione della flutamide ad azione continua e/o controllata; Microgra nules with polymerized agents to be incorporated in capsules, compressed powders, suspensions, and / or other systems for the application of flutamide with continuous and / or controlled action Microcapsules with retarding agents to be incorporated in capsules, tablets, powders, suspensions and / or other application systems continuous and / or controlled action flutamide;

Sisterni transdermici costituiti da cellulosa. polipropilene, policarbonato, politetrafluoroetilene od altri; ed in generale Transdermal systems made up of cellulose. polypropylene, polycarbonate, polytetrafluoroethylene or others; and in general

Qualsiasi altra forma farmaceutica di lìbera zione continua o controllata, in cui sia presente la flutamide o prodotti secondari. Any other pharmaceutical form of continuous or controlled release, in which flutamide or secondary products are present.

In funzione di appropriato agente ritardante, si impiega una matrice polimerica in combinazione con altri agenti ritardanti inerti solubili in un mezzo intestinale che consente la progressiva liberazione di flutamide. As an appropriate retarding agent, a polymeric matrix is used in combination with other inert retardants soluble in an intestinal medium which allows the progressive release of flutamide.

La matrice polimerica è costituita da un copolimero anionico formato da acido metacrilico e metacrilato di metile che presenta la seguente struttura chimi- The polymeric matrix is constituted by an anionic copolymer formed by methacrylic acid and methyl methacrylate which has the following chemical structure

con una relazione fra i gruppi carbossilici par all 'incirca 1 : 2. Questo composto è solubile in pH = 7 ed in pH>7 a causa della formazione di sali con alcali e per tale motivo si presta per la sua inclusione in una forma farmaceutica che richieda una graduale liberazione di un principio attivo nell'intestino, poiché, secondo quanto è stato precedentemente menzionato, il pH dell'intestino, e particolarmente quello dell’intestino tenue nel suoi tratti di digiuno e di ileo, varia approssimativamente da 7 a 7,5, per cui tale composto risulta solubile nel mezzo intestinale. with a relationship between the carboxyl groups of approximately 1: 2. This compound is soluble in pH = 7 and in pH> 7 due to the formation of salts with alkali and for this reason it is suitable for its inclusion in a pharmaceutical form which requires a gradual release of an active ingredient in the intestine, since, according to what has been previously mentioned, the pH of the intestine, and particularly that of the small intestine in its jejunum and ileus tracts, varies approximately from 7 to 7 , 5, whereby this compound is soluble in the intestinal medium.

La resina della matrice,polimerica dell'acido metacrilico e del metacrilato di metile si ottiene mediante tecniche di polimerizzazione di tipo convenzionale, regolando la proporzione del monomeri in modo tale che sia possibile ottenere la proporzione appropriata, in quanta la liberazione del principio attivo, in questo caso la flutamide risulterà essere una funzione della proporzione tra gli elementi acrilici facilmente permeabili e gli element acrilici difficilmente permeabili. The resin of the matrix, polymeric of methacrylic acid and methyl methacrylate, is obtained by means of conventional polymerization techniques, adjusting the proportion of the monomers in such a way that it is possible to obtain the appropriate proportion, in which the release of the active principle, in in this case the flutamide will turn out to be a function of the proportion between the easily permeable acrylic elements and the hardly permeable acrylic elements.

Inoltre, l'elemento ritardante potrebbe contenere quantità variabili di un o più degli usuali agenti ritardanti scelti a partire ra cellulosa microcristallina, acidi stearico e palmitico, miristato di glicerile ed alcool cetilico, acido ricinoleico idrogenato, etil-cellulosa, onostearato di glicerile, copolimero stirenico dell'acido maleico idrolizzato, shellac e polietilenglicole 6000, shellac ed olio iidrogenato plastificanti di diversi tipi, glicerolo e sorbitolo, tannati edacido poligalatturonico polietilene od altri, cloruro di polivinile od altri. acetato di polivinile od altri poliossimetilenadipammide, diottilsulfosuccinato di sodio, esadietiltrietilammonio, carbossimetilcellulosa, meti cellulosa, polivinilpirrolidone, amiloso ed altri. Furthermore, the retarding element could contain variable amounts of one or more of the usual retarding agents selected from microcrystalline cellulose, stearic and palmitic acids, glyceryl myristate and cetyl alcohol, hydrogenated ricinoleic acid, ethyl cellulose, glyceryl onostearate, copolymer styrenic of hydrolyzed maleic acid, shellac and polyethylene glycol 6000, shellac and hydrogenated oil plasticizers of different types, glycerol and sorbitol, tannates and polygalacturonic acid, polyethylene or others, polyvinyl chloride or others. polyvinyl acetate or other polyoxymethylenadipamide, sodium dioctyl sulfosuccinate, hexadiethyl triethylammonium, carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, amylose and others.

Le forme farmaceutiche di liberazione continua e/o controllata secondo la presente invenzione, potrebbero coritenere oltre al principio attivo (flutamide) ed all'elemento ritardante, altri elementi farmaceutigamente utilizzabili, in funzione di diluenti, ad esempio, fosfato bicalcico diidrato, solfato di calcio, lattosio, cellulosa, caolino, mannitolo, cloruro di sodio, amido di frumento ed altri agenti di coesione, ad esempio, amido gelatina, saccarosio, glucosio, lattosio, gomma arabica, alginato di sodio, cellulosa microcristallina, cera carnauba, polietilenglicole 4000. idrossietilcellulosa, polivinilpirrolidone ed altri, lubrificanti, ad esempio talco, stea- The pharmaceutical forms of continuous and / or controlled release according to the present invention could contain in addition to the active principle (flutamide) and the retardant element, other pharmaceutically usable elements, as diluents, for example, dicalcium phosphate dihydrate, calcium sulphate , lactose, cellulose, kaolin, mannitol, sodium chloride, wheat starch and other bonding agents, for example, gelatin starch, sucrose, glucose, lactose, gum arabic, sodium alginate, microcrystalline cellulose, carnauba wax, polyethylene glycol 4000. hydroxyethylcellulose, polyvinylpyrrolidone and others, lubricants, for example talc, stea-

oli vegetali idrogenati ed altri: agenti di scorrimento, ad esempio, biossido di silicio colloidale (CAB O-SIL) oppure talco; agenti di disintegrazione ad esempio, amido di frumento, acido alginico, glicato sodico di amido, metilcellulosa, gomma guar, carbossimetilcellulosa; e sostanze coloranti, ad esempio, rosso FD e C no. 3, rosso FD e C No. 40 giallo FD e C no. 5 ,giallo FD e C no. 6, blu FD e C no. 1 blu FP e C no. 2, verde FD e C no. 3. hydrogenated and other vegetable oils: sliding agents, for example, colloidal silicon dioxide (CAB O-SIL) or talc; disintegrating agents e.g., wheat starch, alginic acid, starch sodium glycate, methylcellulose, guar gum, carboxymethylcellulose; and coloring substances, for example, red FD and C no. 3, red FD and C No. 40 yellow FD and C no. 5, yellow FD and C no. 6, blue FD and C no. 1 blue FP and C no. 2, green FD and C no. 3.

Sebbene precedentemente sia stato indicato che le forme farmaceutiche di liberazione continua e/o controllata potevano essere molto varie nel seguito la Richiedente tratterà specificatamente l'invenzione con riferimento a compresse in generale e descriverà dettagliatamente alcuni metodi per ottenere compresse secondo l'invenzione sebbene il rimanente delle forme farmaceutiche menzionate e raccomandate dall'invenzione possa: essere facilmente ottenuto impiegando in ciascun caso la tecnica di elaborazione specifica e gli eccipienti appropriati. Although it was previously indicated that the pharmaceutical forms of continuous and / or controlled release could be very varied in the following, the Applicant will deal specifically with the invention with reference to tablets in general and will describe in detail some methods for obtaining tablets according to the invention although the remaining of the pharmaceutical forms mentioned and recommended by the invention can: be easily obtained using in each case the specific processing technique and the appropriate excipients.

Nell'ambito dell'invenzione e nel significato usato successivamente, il termine compresse secondo l'invenzione si riferisce a una forma armaceutica in modo specifico ad una compressa già menzionatache contiene flutamide in funzione di principio attivo ad è provvista di un siffatto principio attivo di liberazione continua o controllata. Within the scope of the invention and in the meaning used subsequently, the term tablets according to the invention refers to a pharmaceutical form specifically to a tablet already mentioned which contains flutamide as an active principle and is provided with such an active release principle. continuous or controlled.

In generale, le compresse secondo l'invenzione possono essere ottenute conformemente a metodi di tipo convenzionale utilizzando ad esempio metodi dì compressione diretta dei metodi di granulazione a secco o ad amido e metodi di compressione indiretta, con la particolarità consistente nel fatto che il In general, the tablets according to the invention can be obtained in accordance with conventional methods using for example direct compression methods of dry or starch granulation methods and indirect compression methods, with the particularity consisting in the fact that the

principio attivo (flutamide venga mescolato non active ingredient (flutamide is mixed not

solo con l’eccipiente e/o i trasmettitori farmaceutici accettati ma anche con un elemento ritardante costituito da un copolimero anionico formato da unità di acido metacrilico e metacrilato di metile, che possiede la seguente struttura: only with the excipient and / or accepted pharmaceutical transmitters but also with a retardant element consisting of an anionic copolymer formed by units of methacrylic acid and methyl methacrylate, which has the following structure:

con una proporzione di gruppi carbossilicl di 1 2. with a proportion of carboxylic groups of 1 2.

Sia la quantità di flutamide che quella del componente ritardante e degli elementi restanti della compressa secondo l'Invenzione possono essere fatte variare conformemente al dosaggio finale che si vuole fornire alla compressa. Cionondimeno, ai fini terapeutici, è conveniente impiegare una quantità di flutumide che costituisca approssimativamente il 60 80% in peso della compressa; una quantità di elemento ritardante compresa tra il 6 ed il 14% in pesodella compressa ed il rimanente che costituisca dal 6 al 34% in peso della compressa, formato dagli eccipienti e/o trasmettitori farmaceutici accettati. Both the quantity of flutamide and that of the retarding component and of the remaining elements of the tablet according to the invention can be varied according to the final dosage to be supplied to the tablet. Nevertheless, for therapeutic purposes, it is convenient to use a quantity of flutumide which constitutes approximately 60-80% by weight of the tablet; a quantity of retardant element comprised between 6 and 14% by weight of the tablet and the remainder constituting from 6 to 34% by weight of the tablet, formed by the accepted pharmaceutical excipients and / or transmitters.

Una volta ottenute le compresse secondo l'invenzione, esse vengono esaminate mediante gli usuali test di valutazione del peso medio, durezza, principio attivo e test di liberazione . Once the tablets according to the invention have been obtained, they are examined by means of the usual tests for evaluating the average weight, hardness, active principle and release test.

Sotto un altro aspetto secondo l’invenzione, è provvisto un metodo per la determinazione analitica del tenore di flutamide di una compressa, vale a dire, un metodo per la determinazione del dosaggio di flutamide nelle compresse secondo l’Invenzione. Il metodo si basa nell'applicazione della Cromatografia Liquida adulta Pressione (HPLC), applicata ad una soluzione di flutamide, ottenuta per estrazione della flutamide con un diluente organico, quale un alcanolo, preferibilmente metanolo, e fondamentalmente, consiste nel confrontare la curva ottenuta con una soluzione costituita da metanolo ed il peso equivalente di una compressa sminuzzata,con una curva di riferimento principale di una soluzione standard di concentrazione nota. In particolare, per la determinazione del dosaggio di una compressa contenente 400 mg di flutamide, la realizzazione del metodo esposto include: a) Preparazione del campione (in triplicato) Si pesano esattamente 20 compresse, per determinare il peso medio di una compressa; Under another aspect according to the invention, a method for the analytical determination of the flutamide content of a tablet is provided, that is, a method for determining the dosage of flutamide in the tablets according to the invention. The method is based on the application of Adult Liquid Chromatography Pressure (HPLC), applied to a solution of flutamide, obtained by extraction of flutamide with an organic diluent, such as an alkanol, preferably methanol, and basically consists in comparing the curve obtained with a solution consisting of methanol and the equivalent weight of a crushed tablet, with a main reference curve of a standard solution of known concentration. In particular, for the determination of the dosage of a tablet containing 400 mg of flutamide, the realization of the above method includes: a) Preparation of the sample (in triplicate) Exactly 20 tablets are weighed, to determine the average weight of a tablet;

Si sminuzza in un mortaio in modo da ottenere un polvere fine; It is minced in a mortar in order to obtain a fine powder;

peso di una compressa, si fa sciogliere in metanolo e si sbatte per 30 minuti; weight of one tablet, dissolve in methanol and beat for 30 minutes;

Si flitra la soluzione risultante su carta da filtro a banda nera, si pone in un matraccio tarato di 100 ml e si porta a volume conumetano- The resulting solution is filtered on black band filter paper, placed in a 100 ml volumetric flask and brought to volume with coumethane.

lo. b) Preparazione di una soluzione standard a concentrazione nota di flutamide Preferibilmente, si prepara la soluzione standard con una concentrazione di flutamide equivalente a quella che si desidera trovare nel campione incognito. the. b) Preparation of a standard solution with a known concentration of flutamide Preferably, the standard solution is prepared with a concentration of flutamide equivalent to that which is to be found in the unknown sample.

Una volta preparati i campioni, si effettua per ognuno di questi la cromatografia liquida ad alta pressione e si confrontano i risultati ottenuti. Con questa tecnica è possibile la determinazione del dosaggio di flutamide in ciascun tipo delle forme farmaceutiche precedentemente menzionate. Nella realizzazione delle prove, la Richiedente ha utilizzato un cromatografo per cromatografia liquida ad alta pressione che include una pompa WATTERS M45, ed un iniettore UGK, un rivelatore di assorbanza a lunghezza d'onda fissa ed un registratore, quantunque ovviamente si possa usare un altro tipo analogo apportandovi le modificazioni necessarie. Once the samples have been prepared, high pressure liquid chromatography is carried out for each of them and the results obtained are compared. With this technique it is possible to determine the dosage of flutamide in each type of the pharmaceutical forms mentioned above. In carrying out the tests, the Applicant used a high pressure liquid chromatography chromatograph which includes a WATTERS M45 pump, and a UGK injector, a fixed wavelength absorbance detector and a recorder, although obviously another can be used. similar type by making the necessary modifications.

In funzione di eluente è stata impiegata una miscela costituita da metanolo/acqua (60 ; 40) con flow rate pari ad 1 ml/min e si è effettuata la determinazione ad una lunghezza d'onda dì 365 nm. La velocità di registrazione risultò di 5 mm/mi Sebbene sia stato descrìtto il metodo per il dosaggio delle compresse contenenti 250 mg di flutamide, ovviamente per la determinazione del dosaggio di compresse contenenti quantità diverse di flutamide, ci si dovrà riferire al metodo descritto ma facendo variare opportunamente le diluizioni. As an eluent, a mixture consisting of methanol / water (60; 40) with a flow rate equal to 1 ml / min was used and the determination was carried out at a wavelength of 365 nm. The recording rate was 5 mm / ml Although the method for the dosage of tablets containing 250 mg of flutamide has been described, obviously for the determination of the dosage of tablets containing different amounts of flutamide, it will be necessary to refer to the method described but doing appropriately vary the dilutions.

Sotto un altro aspetto dell'invenzione, viene a proporsi una dissoluzione o liberazione di flutamide Al fine di determinare il grado di liberazione di flutamide nei succhi gastrointestinali, si è preparàta una soluzione di succo intestinale artificiale contenente 2 5 mg/ml di pancreatina ed un agente tensioattivo, quale polisorbato 80 o diottilsolfosuccinato tra gli altri in una proporzione all’incirca dell' 1%. Under another aspect of the invention, a dissolution or release of flutamide is proposed. surfactant, such as polysorbate 80 or dioctylsulfosuccinate among others in a proportion of approximately 1%.

La composizione di questa soluzione consente di realizzare un a buona correlazione tra i dati ottenuti in vitro ed i risultati effettivi. The composition of this solution allows to realize a good correlation between the data obtained in vitro and the actual results.

La tecnica di dissoluzione per il controllo della liberazione del farmaco è quella indicata in USP XXI Ed., sebbene se ne possa usare qualsiasi ltra simile adattando l'apparecchiatura al test di liberazione in ciascun caso. The dissolution technique for controlling drug release is that indicated in USP XXI Ed., Although any similar other can be used by adapting the equipment to the release test in each case.

I risaltati del test di liberazione sono inclusi nella tabella che segue: The highlights of the release test are included in the table below:

LIBERAZIONE LIBERATION

Si osserva conseguentemente che, diversamente dalle compresse di flutamide di tipo convenzionale, dove la liberazione di flutamide viene effettuata in un unico tempo y in grande quantità, nelle compresse a liberazione continua e/o controllata secondo l'invenzione, si osserva una graduale liberazione della flutamide, che origina una presenza più uniforme di flutamide nel plasma ed un tempo di permanenza nella corrente sanguigna più protratta, ovviandosi così ad alcune difficoltà indicate all'inizio della presente descrizione, generate dalla somministrazione di compresse di flutamide di tipo convenzionale. It is consequently observed that, unlike conventional flutamide tablets, where the release of flutamide is carried out in a single time y in large quantities, in the continuous and / or controlled release tablets according to the invention, a gradual release of the flutamide is observed. flutamide, which gives rise to a more uniform presence of flutamide in the plasma and a longer residence time in the blood stream, thus obviating some difficulties indicated at the beginning of the present description, generated by the administration of conventional flutamide tablets.

Sotto altri aspetti dell'invenzione, si descrive un metodo per la determinazione della flutamide e dei suoi metaboliti nel plasma, impiegando le tecniche della Cromatografia Liquida ad Alta Pressione (HPLC) . Al fine di studiare la biodisponibilità della flutamide in compresse di liberazione continua e/o controllata, si sono preparati dei campioni di plasma previamente eparinizzati, aggiungendovi quantità specifiche di flutamide e suoi metaboliti (idrossiflutamide e trifluorofenilnitroanilina (TFNMA) ) e tali campioni sono stati sottoposti ad estrazione _ con un solvente organico , quale alcanolo, preferibilmente metanolo. Successivamente, si sono stabiliti i limiti di rivelamento ed il fattore di richiamo, e si è studiata la riproduzione delle registrazioni ottenute. Previamente, è stata determinata la curva di calibrazione sia per la flutamide che per i suoi metaboliti. Per effettuare la cromatografia liquida ad alta pressione, è stato utilizzato il cro matografo WATTER M45, e l'iniettore UGK, un rivelatore di assorbenza a lunghezza d'onda fissa ed un registratore . In funzione di eluente è stata impiegata una miscela costituita da metanolo/acqua (60:40) con flow ratepari ad ml/min e si è determinata l'assorbanza ad una lunghezza d'onda di 365 nm. Under other aspects of the invention, a method is described for the determination of flutamide and its metabolites in plasma, using the techniques of High Pressure Liquid Chromatography (HPLC). In order to study the bioavailability of flutamide in continuous and / or controlled release tablets, previously heparinized plasma samples were prepared by adding specific quantities of flutamide and its metabolites (hydroxyflutamide and trifluorophenylnitroaniline (TFNMA)) and these samples were subjected by extraction with an organic solvent, such as alkanol, preferably methanol. Subsequently, the detection limits and the recall factor were established, and the reproduction of the obtained recordings was studied. Obviously, the calibration curve for both flutamide and its metabolites was determined. To perform the high pressure liquid chromatography, the WATTER M45 chromatograph and the UGK injector, a fixed wavelength absorbance detector and a recorder were used. As an eluent, a mixture consisting of methanol / water (60:40) with flow rates equal to ml / min was used and the absorbance was determined at a wavelength of 365 nm.

L'apparecchiatura è stata preparata per operare con una velocità di registrazione di 5 mm/min. The equipment has been prepared to operate with a recording speed of 5 mm / min.

Operando in queste condizioni. i tempi di ritenzione per la flutamide e per i suol metabolltl fureno: Operating under these conditions. retention times for flutamide and furene soles:

TEMPI DI RITENZIONE RETENTION TIMES

Flutamide: 6,4 min TFNMA: 2,8 min Idrossiflutamide:4,2 min Effettuazione del metodo di determinazione della flatamide e dei suoi metaboliti nel plasma stata stabilita la curva di calibrazione della flutanide, TFNMA, e idrossiflutamide. Flutamide: 6.4 min TFNMA: 2.8 min Hydroxyflutamide: 4.2 min Carrying out the method of determination of flatamide and its metabolites in plasma The calibration curve of flutanide, TFNMA, and hydroxyflutamide was established.

A tale scopo si sono preparate le seguenti solazioni: For this purpose the following solutions have been prepared:

Flutamide, soluzione principale di 10 ng/μl; Flutamide, main solution of 10 ng / μl;

TFNMA, soluzione principale di 0,2 ng/ μl; TFNMA, main solution of 0.2 ng / μl;

Idrossiflutamide, soluzione principale di 10 ng/μl e sono state iniettate frazioni di 1, 2, 5, 10, 25, 55, 50 e, 100 μl di ogni singola soluzione al fine di ottenere la curva di calibrazione corrispondente per ciascun elemento. Hydroxyflutamide, main solution of 10 ng / μl and fractions of 1, 2, 5, 10, 25, 55, 50 and, 100 μl of each individual solution were injected in order to obtain the corresponding calibration curve for each element.

Preparazione dei campioni Preparation of the samples

Si sottopongono ad omogeneizzazione con Vortex 2 ml di plasma eparinizzato di pazienti sottoposti al trattamento con compresse di flutamide ad azione continua e/o controllata e si mantengono a -4° C e : si aggiungono a 3 ml di diclorometano (analiticamente puro); successivamente , si sottopongono a scuotimento per 1 minuto con Vortex, e si centrifugano a 3500 giri al minuto per 5 minuti e si separa la fase organica che viene portata in una provetta a fondo conico; successivamente, si fa evaporare a secchezza e si ridiscioglie il residuo solido in 100 μl di metanolo (analiticamente puro). La soluzione ottenuta in questa maniera viene iniettata tal quale nel cromatografo . 2 ml of heparinized plasma of patients undergoing treatment with continuous and / or controlled action flutamide tablets are subjected to homogenization with Vortex and are kept at -4 ° C and: added to 3 ml of dichloromethane (analytically pure); subsequently, they are subjected to shaking for 1 minute with Vortex, and centrifuged at 3500 rpm for 5 minutes and the organic phase is separated and placed in a conical-bottomed test tube; subsequently, it is evaporated to dryness and the solid residue is redissolved in 100 μl of methanol (analytically pure). The solution obtained in this way is injected as such in the chromatograph.

Determinazione del limite di rivelazione Determination of the detection limit

Si prelevano aliquote di plasma di volontari non sottoposti al trattamento , addizionandovi quantità decrescenti dei singoli elementi da studiare. Si preparano i campioni seguendo il metodo precedentemente indicato e si effettuano i corrispondenti cromatogrammi . Plasma aliquots of untreated volunteers are taken, adding decreasing quantities of the individual elements to be studied. The samples are prepared following the previously indicated method and the corresponding chromatograms are made.

Si è considerato come limite di rivelazione per ciascun elemento il valore il cui segnale presenta una relazione segnale /errore superiore od uguale a 2, e si sono ottenuti i seguenti risultati: The value whose signal has a signal / error relationship greater than or equal to 2 was considered as the detection limit for each element, and the following results were obtained:

Limite di rivelazione per la flutamide: Limit of detection for flutamide:

10 ng/ μl di plasma Limite di rivelazione per TFNMA: 10 ng / μl of plasma Limit of detection for TFNMA:

0,2 ng/ μl di plasma Limite di rivelazione per l'idrossiflutamide: 0.2 ng / μl of plasma Detection limit for hydroxyflutamide:

20 g/μl di plasma Determinazione del fattore di richiamo Si prelevano aliquote di plasma di volontari non sottoposti al trattamento, addizionandovi gli elementi da studiare. Si preparano i campioni secondo il metodo precedentemente descritto, specificatamente, si prelevano aliquote di 2 ml di plasma e ai aggiungono 100 mg di flutamide, 10 ng di TFNMA e 100 ng di idrossiflutamide, sottoponendoad un processo di estrazione con il solvente precedentemente indicato e le soluzioni ottenute vengono cromatografate confrontandole con le soluzioni campione. 20 g / μl of plasma Determination of the booster factor Plasma aliquots from untreated volunteers are taken, adding the elements to be studied. The samples are prepared according to the previously described method, specifically, 2 ml aliquots of plasma are taken and 100 mg of flutamide, 10 ng of TFNMA and 100 ng of hydroxyflutamide are added, subjecting to an extraction process with the previously indicated solvent and the solutions obtained are chromatographed by comparing them with the sample solutions.

Si sono ottenuti i seguenti risultati: The following results were obtained:

Osservando questi valori si vede che almeno l'80% di ogni elemento studiato viene rivelato se è libero (non coniugato) e che la sua concentrazione è maggiore di quella del limite di rivelazione. Observing these values it can be seen that at least 80% of each element studied is revealed if it is free (not conjugated) and that its concentration is greater than that of the detection limit.

Studio della riproduzione Study of reproduction

Si trattano 6 campioni di plasma di volontari non sottoposti al trattamento con elementi da studiare e si analizzano secondo il metodo precedentemente indicato. 6 plasma samples of volunteers not subjected to treatment are treated with elements to be studied and analyzed according to the previously indicated method.

I risultati ottenuti per ciascun campione, una volta corretti i valori ottenuti con ciaacun fattore di richiamo corrispondente, risultarono, essere i seguenti: The results obtained for each sample, once corrected the values obtained with each corresponding booster factor, turned out to be the following:

Dal coefficiente di riproduzione e di richiamo si osserva che il metodo analitice proposto si presta per la valutazione degli,elementi in osservazione da studiare nel plasma. From the reproduction and recall coefficient it can be observed that the proposed analytical method is suitable for the evaluation of the elements under observation to be studied in the plasma.

La presente descrizione viene completata con i seguenti esempi che trattano dettagliatamente modispecifici di attuazione dell'invenzione, si fa in particolar modo riferimento all'ottenimento di compresse contenenti flutamide in funzione di principio attivo, ad azione continua e/o. controllata ottenute realizzando i differenti metodi di preparazione delle compresse. The present description is completed with the following examples which deal in detail with specific embodiments of the invention, reference is made in particular to obtaining tablets containing flutamide as an active principle, with continuous and / or action. controlled obtained by carrying out the different methods of preparation of the tablets.

ESEMPI EXAMPLES

A) Elaborazione di compresse per granulazione ESEMPIO 1 A) Processing of tablets for granulation EXAMPLE 1

Si preparano compresse a liberazione continua e/o controllata contenenti 400 mg di flutamide in funzione di principio attivo. Continuous and / or controlled release tablets are prepared containing 400 mg of flutamide as an active ingredient.

La composizione della compressa è: The composition of the tablet is:

Elaborazione: Processing:

a) MESCOLATI, essi vengono setacciati con un vaglio no. 20 o 60, la flutamide, il lattosio, l'aerosil 200 ed il talco. Successivamente, si mescolano in un miscelatore del tipo a V, doppio od analogo, 400 g di flutamide, 43,1 g di lattosio,1 5,6 g di talco e 2,0 g di aerosil 200 per 30 minuti, fino ad ottenere una buona miscelazione degli elementi. b) SOLUZIONE GRANULATA, si prepara una soluzione di polimeri (resine acriliche), contenente 33,4 g di copolimero anionico portato in soluzione in unamiscela costituita da parti uguali di alcool e di cloruro di metilene (0,050 g di ognuno).. c) GRANULAZIONE, si sottopone a granulazione la miscela ottenuta nella fase a) con la soluzione granu— laute, umidizzando convenientemente gli elementi. a) MIXED, they are sieved with a sieve no. 20 or 60, flutamide, lactose, aerosil 200 and talc. Subsequently, 400 g of flutamide, 43.1 g of lactose, 1 5.6 g of talc and 2.0 g of aerosil 200 are mixed in a V-type mixer, double or similar for 30 minutes, until obtaining good mixing of the elements. b) GRANULATED SOLUTION, a solution of polymers (acrylic resins) is prepared, containing 33.4 g of anionic copolymer dissolved in a mixture consisting of equal parts of alcohol and methylene chloride (0.050 g of each). c) GRANULATION, the mixture obtained in step a) is subjected to granulation with the granulated solution, conveniently humidifying the elements.

Successivamente, si fa passare su un vaglio no. 6 e poi su un staccio oscillante con vaglio no. 18 o 20. d) ESSICCAMENTO, il granulato ottenuto vieneessiccato in un essiccatore per fluidi con il fondo mantenuto a 4-0 - 50° C ed una volta che le polveri sono asc utte vengono setacciate con un vaglio no. 18 o 20. Successivamente, si aggiungono 3,304 g di stearato di magnesio e 15,6 g di talco e si mescolano per 15 minuti. e) COMPRESSIONE le polveri vengono compresse in uncompressore rotativo, mantenendo i pesi specificati e si controllano il peso il test di dissoluzione, la valutazione, l'appetto e la compattezza. f) Succesalvamente, le compresse ottenute vengono messe in un barattolo di dimensioni adatte e su di esse ai polverizza una soluzione di un polimero classificato a rapida cessione, in acetone-alcool (soluzione costituita da 1,5 g di resina e da 0,11 g di alcool ed acetone). Successivamente, si aggiungono 1,86 g di stearrato di magnesio, si fa essiccare per 2 ore in vassoi a 60° C e poi per 24 ore a 37° C. Subsequently, it is passed on a screen no. 6 and then on an oscillating sieve with sieve no. 18 or 20. d) DRYING, the granulate obtained is dried in a dryer for fluids with the bottom kept at 4-0 - 50 ° C and once the powders are dry they are sieved with a sieve no. 18 or 20. Next, 3.304 g of magnesium stearate and 15.6 g of talc are added and mixed for 15 minutes. e) COMPRESSION the powders are compressed in a rotary compressor, maintaining the specified weights and the weight, the dissolution test, the evaluation, the taste and the compactness are checked. f) Subsequently, the tablets obtained are placed in a jar of suitable size and on them to pulverize a solution of a polymer classified as fast-release, in acetone-alcohol (solution consisting of 1.5 g of resin and 0.11 g of alcohol and acetone). Subsequently, 1.86 g of magnesium stearate are added, it is dried for 2 hours in trays at 60 ° C and then for 24 hours at 37 ° C.

Infine, si effettuano il test dell'aspetto, la valutazione, la compattezza e la liberazione. Finally, the appearance test, evaluation, firmness and release are carried out.

ESEMPIO 2 Si preparano compresse a liberazione continua e/o controllata contenenti 160 mg di flutamide, conformemente al metodo indicato nell'Esempio 1, adeguando convenientemente i pesi degli elementi alla nuova formulazione. La compressa ottenuta ha la seguente composizione: EXAMPLE 2 Continuous and / or controlled release tablets containing 160 mg of flutamide are prepared, according to the method indicated in Example 1, suitably adapting the weights of the elements to the new formulation. The tablet obtained has the following composition:

_ _

B) Elaborazione di compresse, per compressione, diretta B) Processing of compresses, by compression, direct

ESEMPIO 3 EXAMPLE 3

La composizione delle compresse è la seguente: flutamide 400 mg The composition of the tablets is as follows: flutamide 400 mg

Copolimero anionico 60 mg Anionic copolymer 60 mg

sodio carbossimetilcellulosa 5 mg sodium carboxymethylcellulose 5 mg

Avicel pH:101 90 mg Avicel pH: 101 90 mg

Talco U.S.P. 20 mg Talc U.S.P. 20 mg

Aerosil 200 3 mg Aerosil 200 3 mg

Stearato di magnesio 2 mg Magnesium stearate 2 mg

PESO TOTALE 580 mg TOTAL WEIGHT 580 mg

Elaborazione : Processing:

a) SETACCIAMENTO , si effettua il setacciamento di tutte le polveri con un vaglio no. 20 o 40. a) SIEVING, all the powders are sieved with a sieve no. 20 or 40.

b ) MISCELAZONE , in un miscelatore, del tipo a V doppio od analogo, si mescolano 40 g di flutamide 6 g di copolimero anionico, 0.5 g di carbossimetilcellulosa e 9 g di Avicel per 30 minuti. b) MIXING 40 g of flutamide 6 g of anionic copolymer, 0.5 g of carboxymethylcellulose and 9 g of Avicel are mixed in a mixer, of the double V type or similar, for 30 minutes.

In un altro mis celato re , si mescolano 2 g di talco e 0 ,3 g di Aerosil 200 per 20 minuti. Sue cessi vamente, si mescolano entrambe le miscele per 15 minuti, aggiungendo 0,2 g di stearato di magnesio e si mescola per 5 minuti . In another mix, 2 g of talc and 0.3 g of Aerosil 200 are mixed for 20 minutes. Subsequently, both mixtures are mixed for 15 minutes, adding 0.2 g of magnesium stearate and mixing for 5 minutes.

c) COMPRESSIONE, questa miscela viene sottoposta a compressione In un compressore rotativo con punzoni adeguati per mantenere i pesi specificati, Infine, si controllano il peso medio , la valutazione di flutamide, il test di dissoluzione, la compattezza e L' aspetto. c) COMPRESSION, this mixture is subjected to compression in a rotary compressor with adequate punches to maintain the specified weights. Finally, the average weight, flutamide rating, dissolution test, compactness and appearance are checked.

ESEMPIO 4 EXAMPLE 4

Si preparano compresse a liberazione continua e/o controllata di 160 mg di flutamide , seguedo il metodo relativo all ' esempio 3 . Continuous and / or controlled release tablets of 160 mg of flutamide are prepared, following the method relating to example 3.

La composizione della compressa risultante è la seguente : The composition of the resulting tablet is as follows:

Flutamide 160 mg Copolimero anionico 32 mg Flutamide 160 mg Anionic copolymer 32 mg

Sodio carbossimetilcellulosa 2 mg Sodium carboxymethylcellulose 2 mg

Avicel pH; 101 36 g Avicel pH; 101 36 g

Talco 8 mg Talc 8 mg

Aerosil 200 1 ,2 mg Aerosil 200 1, 2 mg

Stearato di magnesio 0,8 mg Magnesium stearate 0.8 mg

PESO TOTALE 240 mg TOTAL WEIGHT 240 mg

ESEMPIO 5 EXAMPLE 5

Sono state ugualmente preparate delle compresse a liberazione continua e/o continuata impiegando amido di frumento gelatinizzato . Per ottenerle, si pesano 16 g di flutamide, 1.6 g di copolimero anionico e 0,4 g di amido di frumento gelatinizzato. Si effettua il setacciamento con un vaglio no. 20 ed essi vengono mescolati per 30 minuti in un miacelatore adeguato. Successivamente , si aggiungono 3,5 g di Avicel pH;1 01 e si mescola per 30 minuti. Successivamente, si aggiungono 0,5 g di talco, 0,1 g di àerosil 200 e 0,1 g di stearato di magnesio, effettuandone il mescolamento in una buona maniera per 10 minuti prima della compressione della miscela in un compressore rotativo . Infine, si controlla la valutazio ne della flutamide, l'aspetto , la compattezza ed il test di dissoluzione. Continuous and / or continuous release tablets were also prepared using gelatinized wheat starch. To obtain them, 16 g of flutamide, 1.6 g of anionic copolymer and 0.4 g of gelatinized wheat starch are weighed. The sieving is carried out with a sieve no. 20 and they are mixed for 30 minutes in a suitable mixer. Subsequently, 3.5 g of Avicel pH; 1 01 are added and mixed for 30 minutes. Subsequently, 0.5 g of talc, 0.1 g of aerosil 200 and 0.1 g of magnesium stearate are added, mixing them well for 10 minutes before compressing the mixture in a rotary compressor. Finally, the flutamide evaluation, appearance, compactness and dissolution test are checked.

Sebbene negli esempi siano stati indicati soltanto dei modi part icolari per la realizzazlone dell ' invenzione, ovviamente qual siasi esperto in questo ramo potrà preparare una qualsivoglia altra forma farmaceutica contenente differenti concentrazioni di flutamide ed utilizzando eccipienti appropriati e facendo variare convenientemente le loro quantità . Although only particular ways of carrying out the invention have been indicated in the examples, obviously anyone skilled in the art will be able to prepare any other pharmaceutical form containing different concentrations of flutamide and using appropriate excipients and conveniently varying their quantities.

Una volta descritto l'intento della presente invenzione, è nostra opinione che quanto è originale viene menzionato nelle Once the intent of the present invention has been described, it is our opinion that what is original is mentioned in the

Claims

CLAIMS A process for obtaining a pharmaceutical form of continuous and / or controlled release of flutamide characterized in that it includes the mixing of flutamide and other accepted pharmaceutical transmitters and / or excipients with a retardant element consisting of anionic copolymer formed by methacrylic acid and structural formula methyl methacrylate

alone or in combination with other accepted pharmaceutical retarding agents Process according to claim 1, characterized in that the proportion between the carboxy groups and the anionic copolymer is equal to 1: 2.

3. Process according to claim 1, characterized in that the pharmaceutical form is that of a continuous and / or controlled release tablet.

Process according to claim 2, characterized in that the mentioned tablet is obtained by granulation.

5. Process according to claim 3, characterized in that the mentioned tablet is obtained by direct compression,

6. Process according to claim 3, characterized in that the tablet contains an amount of flutamide comprised between 60 and 80% by weight of the tablet, and an amount of retardant element comprised between 6 and 14% by weight of the tablet. 7.) Pharmaceutical form of continuous and / or controlled release of flutamide, characterized in that it comprises an appropriate amount of a retardant component consisting of a nionic copolymer formed by methacrylic acid and methyl methacrylate, alone or in combination with other agent, pharmaceutical retardant accepted. Pharmaceutical form according to claim 7 characterized in that the proportion of the carboxylic pylos in the anionic copolymer mentioned is 1: 2. 9. Pharmaceutical form according to claim 7 characterized in that it is a continuous and / or controlled release form. Pharmaceutical form according to claim 9, characterized in that it comprises a flutamide content comprised between 60 and 80% by weight of the tablet and an amount of retardant element comprised between 6 and 14% by weight of the tablet. Pharmaceutical form according to claim 7, characterized in that the release of flutamide starts gradually and varies from 52.5% in 30 minutes, approximately, up to 90.30% in 10 hours, approximately, in a medium equivalent to that provided by intestinal juices. Procedure for determining the dosage of flutamide in a continuous and / or controlled release tablet of flutamide, characterized in that it comprises a preliminary extraction with an organic solvent, subjecting the resulting solution to high pressure liquid chromatography (HPLC) and comparing the curve obtained with a sample curve of a known concentration of flutamide. Process according to claim 12, characterized in that the organic solvent is an alkanol, preferably methanol. Process for the determination of the bioavailability and quantity of flutamide and its metabolites in plasma, released from a tablet continuous and / or controlled release of flutamide characterized in that it comprises the extraction of a plasma extraction of a patient undergoing treatment, perform an extraction with an organic solvent, perform a high pressure liquid chromatography on the resulting solution and compare it with a sample curve. 15. Process according to claim 14, characterized in that the organic solvent is an alkanol, preferably methanol. 16. A process for the treatment of prostate hyperplasia and / or advanced prostate cancer, characterized in that it comprises the administration to a patient of a therapeutically effective amount in a continuous and / or controlled release pharmaceutical form of flutamide , according to claim

7. Process according to claim 16, characterized in that the pharmaceutical form is a continuous and / or controlled release tablet.