IT9020318A1 - RETINOIC ACID-BASED WATER GEL AND ITS HUMAN AND COSMETIC MEDICINE - Google Patents

RETINOIC ACID-BASED WATER GEL AND ITS HUMAN AND COSMETIC MEDICINE

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IT9020318A1
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Daniele Caron
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Galderma Rech Dermatologique
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Description

"GEL ACQUOSO A BASE DI ACIDO BETINOICO E SUO USO NELLA MEDICINA UMANA E NELLA COSMETICA”. "WATER GEL BASED ON BETINOIC ACID AND ITS USE IN HUMAN MEDICINE AND COSMETICS".

RIASSUNTO SUMMARY

Gel acquoso a base di acido retinoico tutto trans o 13-cis. Aqueous gel based on all-trans or 13-cis retinoic acid.

Questo gel è caratterizzato dal fatto che l'acido retinoico è presente, allo stato solubile e stabile, in una proporzione da 0,025 a 0,2% in peso, in presenza di 0,2-1,8% in peso di β-ciclodestrina e di base organica idrossilata in una proporzione tale che il pH di detto gel sia compreso tra circa 7,0 e 8,5, l'agente gelificante essendo presente in una proporzione tale che il gel abbia una viscosità compresa tra circa 1,5 Pa.s e 10 Pa.s. This gel is characterized by the fact that retinoic acid is present, in the soluble and stable state, in a proportion from 0.025 to 0.2% by weight, in the presence of 0.2-1.8% by weight of β-cyclodextrin and of hydroxylated organic base in such a proportion that the pH of said gel is comprised between about 7.0 and 8.5, the gelling agent being present in such a proportion that the gel has a viscosity comprised between about 1.5 Pa .s and 10 Pa.s.

Questo gel trova utilizzo nel campo farmaceutico e cosmetico in particolare nel trattamento di diverse forme di acne, di psoriasi e di altre affezioni dermatologiche. This gel is used in the pharmaceutical and cosmetic fields in particular in the treatment of various forms of acne, psoriasis and other dermatological affections.

DESCRIZIONE DESCRIPTION

La presente invenzione ha per oggetto un gel acquoso contenente, allo stato solubilizzato, acido retinoico tutto trans o 13-cis e il suo uso nella medicina umana e in cosmetica. The present invention relates to an aqueous gel containing, in the solubilized state, all-trans or 13-cis retinoic acid and its use in human medicine and cosmetics.

Il nuovo gel secondo l'invenzione trova in particolare applicazione nel trattamento di diverse forme di acne, psoriasi e di altre affezioni dermatologiche legate a disturbi della cheratinizzazione (differenziarlone-proliferezione) e di certe affezioni a componenti infiammatorie e/o immunoallargiche e in certe malattie di degenerazione del tessuto connettivo. Questo nuovo gel può anche essere utilizzato per la letta contro l'invecchiamento cutaneo attinico o cronologico, per attenuare o sopprimere le macchie pigmentarie cutanee e per favorire la cicatrizzazione. Esso può anche essere applicato nel campo oftalmolaglco, in particolare per il trattamento di corneopatie e presenta anche una attività antitumorale. The new gel according to the invention finds in particular application in the treatment of various forms of acne, psoriasis and other dermatological diseases related to keratinization disorders (differentiation-proliferation) and certain diseases with inflammatory and / or immune-enlargement components and in certain diseases of connective tissue degeneration. This new gel can also be used for reading against actinic or chronological skin aging, to attenuate or suppress skin pigment spots and to promote healing. It can also be applied in the ophthalmic field, in particular for the treatment of corneopathies and also has an antitumor activity.

L'acido retinoico o tretinoina (DCI) è un agente terapeutico raccomandato nel trattamento locale di diverse forme di acne come anche nel trattamento di certi disturbi della cheratinizzazione. Retinoic acid or tretinoin (DCI) is a therapeutic agent recommended in the local treatment of various forms of acne as well as in the treatment of certain disorders of keratinization.

Sono state proposte diverse forme galeniche, in particolare del gel, dei tamponi, delle creme nonché delle soluzioni con concentrazioni di acido retinoico che variano da 0,025% a 0,3%, e il cui eccipiente è essenzialmente costituito da alcool etilico a 95°, per ottenere una buona solubilizzazione. Different galenic forms have been proposed, in particular gels, pads, creams as well as solutions with retinoic acid concentrations ranging from 0.025% to 0.3%, and whose excipient is essentially constituted by ethyl alcohol at 95 °, to obtain a good solubilization.

Esistono anche dei farmaci destinati alla somministrazione orale contenenti retinoidi quali l'acido retinoico 13-cis o l'etretinato per il trattamento di acne grave, della psoriasi e di altri disturbi seri della checatinizzazione. There are also drugs intended for oral administration containing retinoids such as 13-cis retinoic acid or etretinate for the treatment of severe acne, psoriasis and other serious disorders of kecatinization.

Il maggiore inconveniente dell'acido retinoico e, in via generale, la sua tossicità sistemica (teratogenicità e effetti indesiderabili dovuti a ipervitaminosi A) e, per via locale, la sua azione irritante che può richiedere, in certi casi, l'interruzione del trattamento. The major drawback of retinoic acid is, in general, its systemic toxicity (teratogenicity and undesirable effects due to hypervitaminosis A) and, locally, its irritating action which may require, in some cases, the interruption of treatment .

Le soluzioni alcooliche allo 0,2 e 0,3%, dosate molto fortemente in acido retinoico, sono peraltro totalmente controindicate nel trattamento dell'acne e sono riservate unicamente al trattamento di disturbi della cheratinizzazione. The alcoholic solutions at 0.2 and 0.3%, dosed very strongly in retinoic acid, are however totally contraindicated in the treatment of acne and are reserved only for the treatment of keratinization disorders.

E' stato peraltro constatato che la forma di "gel dermico" dosata all- <Λ>25% poteva anche presentare un effetto irritante, in particolare dovuta alla natura dell'eccipiente contenente una forte percentuale di alcool etilico a 95°. It was also found that the form of "dermal gel" dosed at <Λ> 25% could also have an irritating effect, in particular due to the nature of the excipient containing a high percentage of ethyl alcohol at 95 °.

Fino ad ora, non è stato possibile realizzare delle forme galeniche Interamente acquose contenenti, allo stato solubllizzato, acido retinoico tutto-trans o 13-cis e presentanti una buona stabilità nel tempo. Up to now, it has not been possible to produce fully aqueous galenic forms containing, in the solubilized state, all-trans or 13-cis retinoic acid and having good stability over time.

L'acido retinoico possiede in effetti una solubilità malto debole in mezzo acquoso a causa della sua forte lipofilia e di una ridotta stabilità a causa della sua sensibilità all'ossidazione e alla luce. Indeed, retinoic acid possesses weak malt solubility in aqueous medium due to its strong lipophilicity and reduced stability due to its sensitivity to oxidation and light.

Nel brevetto U.S.A. N.4.371.673, è stato proposto di aumentare la sol dell'acido retinoico in mezzo acquoso mediante formazione di complessi con l'aiuto di ciclodestrine o loro derivati. Tuttavia, l'uso della β-ciclodestrina all'1,7% in soluzione tamponata a pH 7,5 come agente complessante, richiede tempi di complessazione di parecchi giorni e non consente peraltro di solubilizzare quantità importanti di acido retinoico. Gli studi che sono stati realizzati in funzione degli insegnamenti di questo brevetto hanno difatti messo in evidenza che le quantità solubilizzate erano limitate allo 0,02%. In U.S. Pat. No. 4,371,673, it has been proposed to increase the sol of retinoic acid in aqueous medium by forming complexes with the help of cyclodextrins or their derivatives. However, the use of 1.7% β-cyclodextrin in a buffered solution at pH 7.5 as complexing agent requires complexation times of several days and does not allow the solubilization of significant quantities of retinoic acid. The studies that have been carried out according to the teachings of this patent have in fact highlighted that the solubilized quantities were limited to 0.02%.

Peraltro, a seconda delle proporzioni di acido retinoico da solubilizzare, la stabilità fisica del complesso è difficile da controllare e il complesso ha la tendenza a riprecipitare nel tempo sotto forma microLa presenta invenzione si propone di fornire una nuova forma di somministrazione dell'acido retinoico sotto forma di un gel acquoso in cui l'acido retinoico è più solubile e stabile. Questo gel è peraltro piacevole da utilizzare e non provoca alcun effetto irritante mediante applicazione locale sulla pelle. Moreover, depending on the proportions of retinoic acid to be solubilized, the physical stability of the complex is difficult to control and the complex has a tendency to re-precipitate over time in the micro form. The present invention aims to provide a new form of administration of the retinoic acid under form of an aqueous gel in which retinoic acid is more soluble and stable. This gel is also pleasant to use and does not cause any irritating effect by local application on the skin.

L'uso di una composizione per uso terapeutico o cosmetico sotto forma di un gel presenta il vantaggio di essere meglio accetta dagli utenti rispetto alla forma liquida a causa di una più grande facilità di applicazione sulle parti della pelle da trattare. The use of a composition for therapeutic or cosmetic use in the form of a gel has the advantage of being better accepted by users than the liquid form due to a greater ease of application on the parts of the skin to be treated.

La presente invenzione ha quindi per oggetto, a titolo di nuovo prodotto industriale,un gel acquoso a base di acido retinoico tutto-trans o 13-cis, per il suo uso nel campo farmaceutico, in particolare dermatologico, e nel campo cosmetico, in cui l'acido retinoico è presente allo stato solubile e stabile in una proporzione dallo 0,025 allo 0,2% in peso, in presenza di 0,2-1,8% in peso, e preferibilmente di 0,7-1,7%, di 0-ciclodestrina e di ima base organica idrossilata in ima proporzione tale che il pH di detto gel sia compreso tra circa 7,0 e 8,5, l'agente gelificante essendo presente in una proporzione tale che il gel abbia una viscosità compreso tra circa 1,5 Pa.s e 10 Pa.s The present invention therefore relates, by way of a new industrial product, to an aqueous gel based on all-trans or 13-cis retinoic acid, for its use in the pharmaceutical field, in particular in dermatology, and in the cosmetic field, in which retinoic acid is present in the soluble and stable state in a proportion from 0.025 to 0.2% by weight, in the presence of 0.2-1.8% by weight, and preferably 0.7-1.7%, of 0-cyclodextrin and a hydroxylated organic base in such a proportion that the pH of said gel is comprised between about 7.0 and 8.5, the gelling agent being present in such a proportion that the gel has a viscosity comprised between about 1.5 Pa.s and 10 Pa.s

Mediante l'espressione "gel acquoso" come utilizzata secondo l'invenzione si deve intendere un gel avente una percentuale di acqua superiore o uguale all'85% in peso rispetto al peso totale del gel. By the expression "aqueous gel" as used according to the invention it is meant a gel having a percentage of water greater than or equal to 85% by weight with respect to the total weight of the gel.

Secondo l'invenzione, l'aumento della solubilità e la migliore stabilità dell'acido retinoico si attengano mediante la presenza simultanea della β-ciclodestrina e della base organica idrossilata che permette, fra l'altro, di garantire la salificazione dell'acido retinoico. According to the invention, the increase in solubility and the best stability of the retinoic acid are achieved by the simultaneous presence of the β-cyclodextrin and of the hydroxylated organic base which allows, among other things, to guarantee the salification of the retinoic acid.

Preferibilmente, il rapporto in peso fra l'acido retinoico e la β-ciclodestrina deve essere compreso tra 0,01 e 0,25 e preferibilmente tra 0,03 e 0,06. Preferably, the weight ratio between the retinoic acid and the β-cyclodextrin must be comprised between 0.01 and 0.25 and preferably between 0.03 and 0.06.

Le basi organiche idroesilate che si possono utilizzare per portare il pH ad un valore tra 7,8 e 8,5, e preferibilmente tra 7,5 e 8,2, si possono menzionare in particolare le animine di- e tri-idrossilate come ad esempio la dietanolammina, la dilsopropanolammina o la trietanolammina. The hydroexylated organic bases which can be used to bring the pH to a value between 7.8 and 8.5, and preferably between 7.5 and 8.2, can be mentioned in particular the di- and tri-hydroxylated amines such as for example diethanolamine, dylsopropanolamine or triethanolamine.

L'agente gelificante che permette di attenere la viscosità voluta è scelto preferibilmente nella famiglia dei polimeri derivati dall'acido acri. ad esempio il "Carbopol 940" venduto dalla Società GOODRICH o dei derivati di cellulosa quale l'idrossipropilcellulosa, ad esempio il "Klucel HF" venduto dalla Società HERCULES. The gelling agent which allows to obtain the desired viscosity is preferably selected from the family of polymers derived from acri acid. for example "Carbopol 940" sold by the GOODRICH Company or cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, for example "Klucel HF" sold by the HERCULES Company.

Preferibilmente la concentrazione in agente gelificante è compresa tra 0,1 e 5% in peso rispetto al peso totale della composizione. Preferably the concentration in gelling agent is comprised between 0.1 and 5% by weight with respect to the total weight of the composition.

Secondo una forma di realizzazione preferita dell'invenzione, il gel acqu contiene inoltre almeno un agente enti-ossidante, che permette di aumentare ancora la stabilità nel tempo a temperatura ambiente;(superiore ad un anno) o a temperature elevate (superiori o uguali a 45°C). According to a preferred embodiment of the invention, the gel acqu also contains at least one oxidizing agent, which allows to further increase the stability over time at room temperature (over one year) or at high temperatures (higher than or equal to 45 ° C).

Tra questi agenti anti-ossidanti generalmente presenti nel gel in una proporzione in peso da 0,001 a 0,3%, sì possono menzionare in particolare il butìlidrossianisolo (BHA), solfito di sodio, acido ascorbico o ascorbato di sodio eventualmente associato ad un agente complessante di metalli quale l'acido etilendiamminotetraacetìco (EDTÀ). Among these antioxidant agents generally present in the gel in a proportion by weight from 0.001 to 0.3%, butylhydroxyanisole (BHA), sodium sulphite, ascorbic acid or sodium ascorbate possibly associated with a complexing agent can be mentioned in particular. of metals such as ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA).

Il gel secondo l'invenzione può anche contenere almeno un agente conservante come ad esempio il paraidrossibenzoato di metile o il suo sale sodico in una proporzione in peso compresa tra 0,001 e 0,31. The gel according to the invention can also contain at least one preservative agent such as for example methyl parahydroxybenzoate or its sodium salt in a proportion by weight of between 0.001 and 0.31.

Conviene ben inteso che l'agente enti-ossidante e/o l'agente conservante siano scelti fra quelli che hanno una buona stabilità al.pH del gel acquoso. It is well understood that the oxidizing agent and / or the preservative agent are selected from those which have a good stability to the pH of the aqueous gel.

I gel secondo l'invenzione sono ottenuti preparando dapprima una soluzione concentrata di acido retinoico in una miscela acquosa di β-ciclodestrina e della base organica idroasilata scelta nelle proporzioni richieste, e quindi preparando separatamente un gel-madre (gel-base) acquoso contenente l'agente gelificante ed eventualmente l'agente (agenti) conservante e lo o gli antiossidanti. The gels according to the invention are obtained by first preparing a concentrated solution of retinoic acid in an aqueous mixture of β-cyclodextrin and the hydroasylated organic base selected in the required proportions, and then separately preparing an aqueous gel-base containing the gelling agent and optionally the preservative agent (s) and the antioxidant or antioxidants.

Si procede in seguito a miscelare sotto agitazione delle quantità adeguate del gel-base e della soluzione concentrata di acido retinoico per ottenere un gel finale avente il tasso voluto di acido retinoico. Adequate quantities of the gel-base and the concentrated retinoic acid solution are then mixed under stirring to obtain a final gel having the desired retinoic acid content.

II gel acquoso secondo l'invenzione è destinato: The aqueous gel according to the invention is intended:

1) al trattamento di affezioni dermatologiche legate ad un disturbo della cheratinizzazione attinente alla differenziazione e alla proliferazione, in particolare per trattare acni comuni, comedoni,polimorfi, acni nodulo cistiche, conglobate, acni senili, acni secondarie quali l'acne solare, da medicinali, professionale; 1) to the treatment of dermatological diseases related to a keratinization disorder related to differentiation and proliferation, in particular to treat common acne, comedones, polymorphs, cystic nodule, conglobate acne, senile acne, secondary acne such as solar acne, by medicines , professional;

2) al trattamento di altri tipi di disturbi della cheratinizzazione, in particolare ittiosi, stati ittiosiformi, la malattia di Darier, cheratodermie palmoplantari, laucoplasie e stati leucoplasiformi, il lichene; 2) the treatment of other types of keratinization disorders, in particular ichthyosis, ichthyosiform states, Darier's disease, palmoplantar keratoderma, laucoplasias and leukoplasiform states, lichen;

3) al trattamento di altre affezioni dermatologiche legate ad un disturbo della cheratinizzazione con una componente, infiammatoria e/o inanunoallerglca e, in particolare, tutte le forme di psoriasi siano esse cutanee, mucose o ungueali, o ancora atopla cutanea, quale l'eczema, queste composizioni potendo essere anche utilizzate in certe affezioni infiammatori non presentano disturbi della cheratinizzazione; 3) the treatment of other dermatological affections related to a keratinization disorder with an inflammatory and / or inanunoallergic component and, in particular, all forms of psoriasis whether they are cutaneous, mucous or nail plates, or even cutaneous atopla, such as eczema , since these compositions can also be used in certain inflammatory affections, they do not show keratinization disorders;

4) al trattamento di tutte le proliferazioni dermiche o epidermiche siano esse benigne o maligne, siano esse di origine virale quali verruche comuni, verruche piane e epidermodisplasie verruciformi, le proliferazioni potendo anche essere indotte da raggi ultravioletti in particolare nel qua epitelioma baso e spino cellulari; 4) to the treatment of all dermal or epidermal proliferations whether they are benign or malignant, whether they are of viral origin such as common warts, flat warts and verruciform epidermodysplasias, the proliferations can also be induced by ultraviolet rays in particular in the basal epithelioma and cellular thorns ;

5) al trattamento di altri disturbi dermatologici quali le dermatosi a vesciche e le malattie del collagene; 5) the treatment of other dermatological disorders such as blistering dermatoses and collagen diseases;

6) al trattamento di certi disturbi oftalmaologici, in particolare corneopatie, 6) to the treatment of certain ophthalmological disorders, in particular corneopathies,

er la lotta contro l'invecchiamento della pelle, sia esso fotoindotto o no per o per ridurre le pigmentazioni o cheratosi attiniche; er the fight against skin aging, whether it is photo-induced or not for or to reduce pigmentations or actinic keratoses;

8) per prevenire o guarire le stigmate da atrofia epidermica e/o dermica indotta da corticosteroidi locali o sistemici, e qualunque altra forma di atrofia cutanea. 8) to prevent or heal the stigmata of epidermal and / or dermal atrophy induced by local or systemic corticosteroids, and any other form of skin atrophy.

La podologia è variabile nella misura in cui essa dipende dalle affezic da trattare e dalla concentrazione di acido retinolco nel gel acquoso. Podiatry varies to the extent that it depends on the affections to be treated and on the concentration of retinolc acid in the aqueous gel.

Il trattamento consiste nell'applicare almeno una volta ,al giorno, preferibilmente di sera, la quantità prescritta sulle lesioni da trattare. La durata del trattamento di attacco è generalmente compresa tra 2 e 15 settimane, e deve'essere seguita da un trattamento di mantenimento ad esempio mediante applicazioni due o tre volte alla settimana., Il gel acquoso secondo l'Invenzione può anche essere utilizzato nel campo cosmetico, in particolare nell'igiene corporale e dei capelli. The treatment consists in applying at least once a day, preferably in the evening, the quantity prescribed on the lesions to be treated. The duration of the attachment treatment is generally between 2 and 15 weeks, and must be followed by a maintenance treatment, for example by means of applications two or three times a week., The aqueous gel according to the invention can also be used in the field cosmetic, particularly in body and hair hygiene.

Verranno ora dati, a titolo illustrativo e senza alcun carattere limitativo, diversi esempi di gel acquosi secondo l'invenzione. Several examples of aqueous gels according to the invention will now be given, for illustrative purposes and without any limitation.

Questo gel presenta un pH di 7,9 ed una viscosità di 2,8 Pa.s. This gel has a pH of 7.9 and a viscosity of 2.8 Pa.s.

I diversi test realizzati su questo gel hanno permesso di mettere in evidenza le seguenti proprietà: The various tests carried out on this gel have allowed to highlight the following properties:

1) assenza di irritazione mediante applicazione topica ripetuta per quattro settimane sul coniglio, 1) absence of irritation by repeated topical application for four weeks on the rabbit,

2) assenza di irritazione oculare mediante istillazione nell'occhio del coniglio (minimo 3 giorni - massimo 21 giorni), 2) absence of ocular irritation by instillation in the eye of the rabbit (minimum 3 days - maximum 21 days),

3) aumento della fotostabilità mediante esposizione alla luce naturale per 3 ore rispetto a dei gel della stessa concentrazione in mezzo alcoolico, 3) increased photostability by exposure to natural light for 3 hours compared to gels of the same concentration in an alcoholic medium,

4) buona attività comedolitica per via topica in modelli di topi Rhino, questa attività essendo uguale o superiore a quella di un gel della stessa concentrazione in mezzo alcoolico. 4) good topical comedolytic activity in Rhino mouse models, this activity being equal to or greater than that of a gel of the same concentration in an alcoholic medium.

5) Le prove dì confronto di liberazione-penetrazione realizzate sulla pelle di ratti Haìrless mostrano che con il gel acquoso, la quantità finale di acido retinoico penetrata dopo 10 ore è almeno uguale a quella dì un gel alcoolico della stessa concentrazione. Le prove comparative di lib ne ìn-vitro mostrano che l'acido retinoico è liberato più rapidamente a partire dal gel acquoso che a partire da un gel alcoolico della stessa concentrazione. Questi risultati dimostrano che la liberazione iniziale dell'acida retinoico negli strati superiori è più importante nel caso di questo gel acquoso. 5) The comparison tests of release-penetration carried out on the skin of Hairless rats show that with the aqueous gel, the final quantity of retinoic acid penetrated after 10 hours is at least equal to that of an alcoholic gel of the same concentration. Comparative tests of lib ne ìn-vitro show that retinoic acid is released more rapidly from the aqueous gel than from an alcoholic gel of the same concentration. These results demonstrate that the initial release of retinoic acid in the upper layers is more important in the case of this aqueous gel.

Questo gel presenta un pH di 7,95 ed una viscosità di 6 Pa.s. This gel has a pH of 7.95 and a viscosity of 6 Pa.s.

Questo gel presenta un pH di 7,9 ed ha una viscosità di 7,3 Pa.s. Gli studi realizzati con l'aiuto dei gel degli Esempi II e III hanno permesso anche di mettere in evidenza delle proprietà assolutamente comparabili a quelle descritte qui precedentemente per l'Esempio I. This gel has a pH of 7.9 and a viscosity of 7.3 Pa.s. The studies carried out with the help of the gels of Examples II and III also made it possible to highlight properties absolutely comparable to those described here previously for Example I.

Claims (3)

RIVENDICAZIONI 1. Gel acquoso a base di acido retinoico tutto-trans o 13-cis per l'uso nel campo farmaceutico e cosmetico, caratterizzato dal fatto che l'acido retinoico è presente, allo stato solubile e stabile, in una proporzione da 0,025 a 0,2% in peso, in presenza di 0,2-1,82 in peso di β-ciclodestrina e di una base organica idrossilata in una proporzione tale che il pH di detto gel sia compreso tra circa 7,0 e 8,5, l'agente geliflcante essendo presente in una proporzione tale che il gel abbia una viscosità compresa tra circa 1,5 Pa.s e 10 Pa.s. CLAIMS 1. Aqueous gel based on all-trans or 13-cis retinoic acid for use in the pharmaceutical and cosmetic field, characterized in that retinoic acid is present, in the soluble and stable state, in a proportion from 0.025 to 0 , 2% by weight, in the presence of 0.2-1.82 by weight of β-cyclodextrin and of a hydroxylated organic base in a proportion such that the pH of said gel is comprised between about 7.0 and 8.5, the gelling agent being present in such a proportion that the gel has a viscosity comprised between about 1.5 Pa.s and 10 Pa.s. 2. Gel secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di contenere una percentuale di acqua superiore o uguale all'85! in peso rispetto al peso totale del gel. 2. Gel according to claim 1, characterized in that it contains a percentage of water greater than or equal to 85! by weight with respect to the total weight of the gel. 3. Gel secondo una delle rivendicazioni 1 o 2, caratterizzato dal fatto che la β-ciclodestrina è presente preferibilmente in una proporzione compresa tra 0,7 e 1,71 in peso rispetto al peso totale del gel.-4. Gel secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzato dal fatto che il rapporto in peso fra l'acido retinoico e la βciclodestrina è compreso tra circa 0,01 e 0,25 e preferibilmente tra 0,03 e 0,06. 17 Gel secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 4, caratterizzato dal fatto che il suo pE è compreso tra 7,5 e 8,2. 6. Gel secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5, caratterizzato dal fatto ché la base organica idrossilata è scelta fra dietanolammina, diisopropanolammina e trietanolammina. Gel secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che l'agente gelificante è un polìmero derivato dall'acido acrilico o un derivato di cellulosa ed è presente in una proporzione compresa tra 0,1 e 5% in peso. 8. Gel secondo dna qualunque delle rivendicazioni da 1 a 7, caratterizzato dal fatto che esso contiene inoltre un agente antiossidante in una proporzione in peso da 0,001 a 0,3%. Gel secondo la rivendicazione 8, caratterizzato dal fatto che l'agente antiossidante è butilidrossianisolo, solfito di sodio, acido ascorbico o ascorbato di sodio eventualmente associato con un agente complessa di metalli. 10. Gel secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 9, caratterizzato dal fatto che esso contiene inoltre un agente conservante in una proporzione in peso da 0,001 a 0,3%. 11. Gel secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che l'agente conservante è paraidrossibenzoato di metile o il suo sale sodico. Gel according to one of claims 1 or 2, characterized in that β-cyclodextrin is preferably present in a proportion comprised between 0.7 and 1.71 by weight with respect to the total weight of the gel. -4. Gel according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the weight ratio between retinoic acid and β-cyclodextrin is comprised between about 0.01 and 0.25 and preferably between 0.03 and 0.06. 17 Gel according to any one of claims 1 to 4, characterized in that its pE is between 7.5 and 8.2. 6. Gel according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the hydroxylated organic base is selected from diethanolamine, diisopropanolamine and triethanolamine. Gel according to any one of the preceding claims, characterized in that the gelling agent is a polymer derived from acrylic acid or a cellulose derivative and is present in a proportion of between 0.1 and 5% by weight. 8. Gel according to any one of claims 1 to 7, characterized in that it further contains an antioxidant agent in a proportion by weight of from 0.001 to 0.3%. Gel according to claim 8, characterized in that the antioxidant agent is butyl hydroxyanisole, sodium sulphite, ascorbic acid or sodium ascorbate optionally associated with a metal complex agent. Gel according to any one of claims 1 to 9, characterized in that it further contains a preservative agent in a proportion by weight of 0.001 to 0.3%. 11. Gel according to claim 10, characterized in that the preservative agent is methyl parahydroxybenzoate or its sodium salt.
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