IT9017712A1 - Derivati polifunzionali delle ciclodestrine - Google Patents
Derivati polifunzionali delle ciclodestrine Download PDFInfo
- Publication number
- IT9017712A1 IT9017712A1 IT017712A IT1771290A IT9017712A1 IT 9017712 A1 IT9017712 A1 IT 9017712A1 IT 017712 A IT017712 A IT 017712A IT 1771290 A IT1771290 A IT 1771290A IT 9017712 A1 IT9017712 A1 IT 9017712A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- cyclodextrins
- cyclodextrin
- derivatives
- new
- grafting
- Prior art date
Links
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 72
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 9
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- ZNCCGGMWVUBVBO-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-ylmethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1CC1OC1 ZNCCGGMWVUBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 13
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 13
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 5
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- -1 2-pyrrolidonyl Chemical group 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000008131 glucosides Chemical group 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 2
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 2
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OONRHMOSSRPISO-HOGRAUKUSA-N (2r,3s,4s)-5-(oxiran-2-ylmethoxy)pentane-1,2,3,4-tetrol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)COCC1CO1 OONRHMOSSRPISO-HOGRAUKUSA-N 0.000 description 1
- VTDOEFXTVHCAAM-YFKPBYRVSA-N (2s)-4-methylpent-3-ene-1,2,3-triol Chemical compound CC(C)=C(O)[C@@H](O)CO VTDOEFXTVHCAAM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCXHRHWRRACBTK-UHFFFAOYSA-N 3-(oxiran-2-ylmethoxy)propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC1CO1 RCXHRHWRRACBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-3-ene-1,2,3-triol Chemical compound CC(C)=C(O)C(O)CO VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 101150046236 CNR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000000340 Glucosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010055629 Glucosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001546602 Horismenus Species 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-IMJSIDKUSA-N L-arabinitol Chemical compound OC[C@H](O)C(O)[C@@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009834 selective interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
DESCRIZIONE
a corredo di una domanda di breveto per invenzione averne pei uioio:
derivati polifunzionali delle ciclodestrine”
RIASSUNTO
Ciclodestrine α, β e γ, modificate per via chimica attraverso reazione' di graffaggio con epossidi di polioli protetti e con epossidi contenenti un residuo idrosolubile di tipo 2-pirrolidonile. I materiali otenuti contengono quantità variabili tra 0 ed 1 gruppo modificante per anello glucosidico. La deprotezione selettiva dei gruppi modificanti, condotta in condizioni tali da non pregiudicare la struttura del nucleo ciclodestrinico, permette di ottenere derivati delle ciclodestrine idrosolubili ed a grado di lipofilia variabile con lo stato di avanzamento della reazione. Le caratteristiche dei materiali preparati offrono notevoli possibilità nella formazione di addotti con molecole idrofobe, generalmente insolubili in acqua, di tipo sintetico e naturale, biologicamente attive per applicazioni come farmaci, vaccini e fitofarmaci.
La presente invenzione riguarda la preparazione di nuovi derivati polifunzionali delle ciclodestrine, otenuti di preferenza mediante reazioni di graffaggio di eteri glicidici di polioli funzionali protetti, seguite da reazioni di deprotezione (Schema). Le condizioni di deprotezione sono state opportunamente pilotate in modo da non alterare la struttura del nucleo ciclodestrinico e da permettere rottenimento di una serie di derivati a diverso grado di deprotezione e quindi di bilancio idrofobo/idrofilo.
Le ciclodestrine sono oligomeri ciclici del
glucosio costituiti da sei (a -ciclodestrina),
sete (β-ciclodestrina) ed oto (y-ciclodestrina)
anelli glucosidici legati mediante legami
glicosidici a( l → 4). La struttura della
β-ciclodestrina viene riportata come esempio.
Da un punto di vista topologico le
ciclodestrine possono essere rappresentate
schematicamente con una figura toroidale in cui lungo la circonferenza di base maggiore sono disposti i gruppi ossidrilici secondari, lungo quella minore si trovano invece quelli primari. AlPintemo del toroide non sono presenti gruppi ossidrilici, per cui la cavità delle ciclodestrine risulta essere un ambiente idrofobico.
Nello stato idratato le cavità delle α-, β- e γ-ciclodestrine sono riempite rispettivamente con 6, 11 e 17 molecole di acqua [J.Pitha, J.Milecki, H.Fales, L.Pannell, K.Uekama, hit. J Pharm. 29, 73 (1986)], che possono essere sostituite con guadagno energetico da molecole o porzioni di molecole organiche non polari, purché di opportune dimensioni.
Le ciclodestrine vennero isolate per la prima volta da A. Villiers [C. R. Acad. Sci. 112, 536 (1891)] nel 1891 e furono caratterizzate come oligosaccaridi ciclici da F.Schardinger [F.Schardinger, Wicn Klin. Wochenschr. 17, 207 (1904)] nel 1904. Esse si formano durante la degradazione enzimatica dell’amido da parte di un’amilasi batterica nota come ciclodestrina glucosil transferasi. Tale enzima converte l’amido, un polisaccaride lineare costituito da unità glucosidiche con concatenamento a(l→ 4) e disposte in forma elicoidale con sei unità per spira, in una miscela di destrine (oligomeri del glucosio) lineari e cicliche. L’isolamento delle ciclodestrine dall’ idrolizzato dell’amido può essere effettuato sfruttando la loro capacità di formare complessi di inclusione con vari composti organici. Trattando la miscela di destrine con tetracloroetano si ha la precipitazione dei corrispondenti complessi cristallini delle ciclodestrine, mentre le destrine lineari rimangono in soluzione. Le tre ciclodestrine α, β e γ possono poi essere separate I’una dall’altra grazie alla loro selettività dimensionale nella formazione dei complessi con idrocarburi aromatici. Un accorgimento che consente di aumentare la resa in una delle tre ciclodestrine consiste nel fare avvenire la degradazione enzimatica dell’amido in presenza di agenti precipitanti selettivi.
Studi tossicologici effettuati sulle ciclodestrine hanno messo in evidenza che queste si accumulano nell’organismo in maniera analoga all’amido [G.H.Andersen, F.J.Robbins, F.J.Domingues, R.G.Moores, C.L.Long, Toxicol. Appi. Pharmacol. 5, 257 (1963)], anche se rispetto a quest’ultimo sono degradate ad una velocità inferiore. La somministrazione orale di ciclodestrine è innocua, mentre per via parenterale livelli dello 0,5%o riferiti al peso corporeo risultano letali [A.Mifune, J. Synth. Org. Chem. Jap. 32, 889 (1974); T.Makita, N.Koshima, Y.Ashimoto, H.Ide, M.Tsuji, Y.Hujisaki, Pharmacometrìcs 10, 499 (1975); J.Szejtli, G. Sebestyen, Starke 3 1 , 385 (1979)]. La tendenza delle ciclodestrine a cristallizzare viene indicata come la causa prima della nocività ai livelli indicati.
Come precedentemen innato, la proprietà di maggior interesse delle ciclodestrine è la loro abilità nel formare composti di inclusione con una grande varietà di molecole apolari o idrofobiche, ospitandole nella loro cavità; l’uso di tali agenti complessanti in campo farmaceutico per migliorare proprietà, stabilità e gusto di prodotti medicinali è subito apparso allettante [“Cyclodextrin and congeners as drug carriers ”, Macrochem Co., Internai Report, 1989; W.Saenger, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19, 344 (1980)]. I possibili vantaggi di una tale complessazione sono:
-composti liquidi possono essere trasformati in forme cristalline più idonee alla lavorazione,
- composti volatili possono essere stabilizzati contro perdite dovute ad evaporazione,
-l’inclusione può proteggere composti sensibili all’aria dall’ossidazione, - sapori ed odori sgradevoli possono essere mascherati,
- composti incompatibili possono essere mescolati se uno dei componenti è protetto mediante la formazione di un complesso di inclusione, - sostanze poco solubili in acqua possono essere trasportate in fase acquosa e la loro velocità di dissoluzione può essere incrementata, - la realizzazione di forme farmaceutiche a rilascio controllato e mirato in cui per effetto della microdispersione del principio attivo si ottengono livelli terapeutici ottimali,
- la possibilità delle ciclodestrine di essere metabolizzate senza lasciare residui tossici.
La stechiometria dei complessi molecolari farmaco/CD, che è generalmente 1:1, 2:1 o 1:2, può costituire invece una limitazione notevole.
Infatti, a causa del peso molecolare piuttosto elevato delle ciclodestrine, questa stechiometria in qualche modo limita la quantità di farmaco che può essere essere somministrata mediante l’uso di compresse di dimensioni normali. Un’altra limitazione è legata alla stabilità del complesso farmaco/CD. II valore della costante di associazione dei complessi di inclusione deve essere abbastanza elevato in maniera tale che solo piccole percentuali del farmaco si trovino allo stato libero e siano quindi suscettibili di idrolisi o di causare effetti collaterali. Molti complessi di inclusione presentano costanti di associazione che vanno da meno di 10<2 >M'<1 >a circa IO<4 >M<_ 1>: per la maggior parte delle applicazioni sono utilizzabili solo i complessi per i quali il valore della costante cade intorno all’estremo superiore di tale intervallo.
La modifica chimica delle ciclodestrine su uno o più gruppi ossidrilici si è rivelata la strategia più idonea per soddisfare questa condizione (Solms, U.S. Pat. 3.420.788, Gen. 1969; Parmenter et al., U.S. Pat. 3.453.259, Lug. 1969; Gramen et al., U.S. Pat. 3.459.731, Ago 1969; Brit. Pat.
1.244.990, Set. 1977, Jap. Pat. 82.130.914, Ago. 1982; Szejtli, in “Cyclodextrins and their inclusion complexes”, Akademiai Kiaddo, Budapest, 1982; Pitha U.S. Pat. 4.596.795, Giu 1986; Pitha U.S. Pat.
4.727.064, Feb. 1988; Pitha et al., U.S. Pat. 4.877.774, Ott. 1989).. La ciclodestrina potenzialmente più interessante come agente complessante è, grazie alle dimensioni della cavità ed al minore costo di produzione, la βθϋ, la quale presenta però rispetto alle altre due lo svantaggio di essere molto meno solubile in acqua. La sua metilazione controllata permette di ottenere l’eptakis-(2,6-0-dimetil)^-ciclodestrina (DM-PCD), che non solo risulta notevolmente più solubile in acqua della PCD, ma soprattutto presenta valori della costante di associazione con vari composti farmaceutici che sono mediamente di quattro volte superiori [A.Yoshida, H.Arima, K.Uekama, J.Pitha, hit. J. Pharm. 46, 217 (1988)]. La struttura reale del prodotto sembra più complessa di quella proposta, sia in termini di grado di sostituzione che di disomogeneità molecolare [T.Irie, K.Fukunaga, J.Pitha, K.Uekama, H.M.Fales, E.A.Sokolowski, Carbohydr. Res. 192, 167 (1989)]. Altri derivati ampiamente studiati [J.Pitha, J.Pitha, J. Pharm. Sci. 74, 987 (1985); J.Pitha, C.T.Rao, B.Lindberg, P.Seffers, Carbohydr. Res. 200, 429 (1990)] sono quelli che si ottengono per reazione delle ciclodestrine con composti ossiranici, principalmente ossido di etilene ed ossido di propilene. La 2-idrossipropil-P -ciclodestrina (ΗΡ-βΟϋ) e ridrossietil^-ciclodestrina (ΗΕ-βΟϋ) con gradi di sostituzione non troppo elevati (inferiori a 7) presentano rispetto alla ciclodestrina di partenza una solubilità notevolmente superiore ed una più bassa tossicità con la possibilità di utilizzare dosaggi maggiori prima che si osservino reazioni secondarie LAYoshida, H.Arima, K.Uekama, J.Pitha, ί\ l\ il „
Int. J. Pharm. 46, 217 (1988)]. Le costanti di associazione di queste ciclodestrine con vari farmaci non sono molto dissimili da quelle relative alla PCD. Per quanto riguarda le applicazioni biomediche sono stati fatti studi sul loro uso nella somministrazione di ormoni sessuali per iniezione sottocutanea a ratti e per via sublinguale ed orale ad esseri umani [A.Yoshida, H.Arima, K.Uekama, J.Pitha, hit. J Pharm. 46, 217 (1988); J.Pitha, S.M.Harman, M.E.Michel, J. Pharm. Sci. 75, 987 (1985); T.Taylor, J.Weiss, J.Pitha, Pharm. Res. 6 , 641 (1989); J.Pitha, J. Bioact. Compat. Polym. 3, 157 (1988)]. Mediante somministrazione endovenosa si può inoltre ottenere il trasporto di lipofìli esogeni o endogeni modificati presenti nell’organismo che i trasportatori naturali non sono in grado di riconoscere, consentendone la ridistribuzione e la metabolizzazione [J.Pitha, J. Bioact. Compat. Polym. 3, 157 (1988)]. Le ciclodestrine idrossialchilate appaiono tuttavia meno interessanti della DM-pCD per quanto riguarda l’ottenimento di sistemi a lento rilascio, a causa dei valori generalmente troppo bassi delle costanti di associazione con i principi attivi.
Per reazione della β -ciclodestrina con epicloridrina si ottiene un polimero reticolato che mantiene la capacità complessante della pCD unita ad una molto maggiore idrosolubilità e si presta ad essere utilizzato come efficacie disaggregante di molecole organiche in acqua oltre che come potenziale mezzo per il rilascio di farmaci [N.Kobayashi, H.Shirai, N.Hojo, J. Polym. Sci.:Part C: Polym. Letters 27, 191 (1989)].
Un altro approccio all’ottenimento di derivati delle ciclodestrine prevede modifiche più calibrate dei precursori, sintetizzando prodotti di ben definita formula molecolare. Con opportune condizioni di reazione e procedure di purificazione è infatti possibile ottenere derivati delle ciclodestrine in cui uno o più ossidrili ben definiti in tutta la molecola recano un buon gruppo uscente: sono riportate ad esempio le sintesi della 2-, della 3- e della 6-monotosil-P-ciclodestrina. Questi derivati sono utili precursori per una varietà di composti, suddivisibili in tre gruppi principali: ciclodestrine con catene laterali di varia natura, ciclodestrine legate fra di loro e ciclodestrine recanti un farmaco legato covalentemente. Per quanto riguarda il primo tipo di derivati esiste una larghissima scelta di gruppi laterali utilizzabili, che possono essere legati alla ciclodestrina del gruppo laterale consente di ottenere derivati con le proprietà chimicofisiche desiderate e soprattutto con capacità complessanti ben mirate al tipo di farmaco che deve essere incluso ed al tempo di rilascio che si desidera. Legando invece due molecole di ciclodestrina, eventualmente modificate, con spaziatori di vario tipo e di varia lunghezza si possono ottenere dei derivati in grado di complessare farmaci di dimensioni maggiori. Con procedure analoghe sono ottenibili oligomeri e polimeri delle ciclodestrine. L’uso infine delle ciclodestrine come profarmaci è legato alla possibilità di ancorare covalentemente ai gruppi ossidrilici o ai gruppi reattivi ad essi sostituiti farmaci con gruppi funzionali complementari. L’idrolisi del legame libera il farmaco nella sua forma attiva, con l’instaurarsi dell’usuale equilibrio tra farmaco complessato e farmaco libero.
Vi sono molti altri campi in cui le ciclodestrine ed i loro derivati hanno trovato o possono trovare applicazione. La loro capacità complessante può essere sfruttata ad esempio in agricoltura, per trattamenti con pesticidi ed erbicidi, o per la preparazione di prodotti cosmetici. Anche in campo chimico e biochimico le ciclodestrine hanno trovato impiego, ad esempio nella risoluzione di racemati sia dal punto di vista preparativo che da quello analitico, grazie alla preparazione di fasi stazionarie chirali per gascromatografia e cromatografìa liquida. Ne sono state inoltre evidenziate le proprietà catalitiche o di inibizione per varie reazioni chimiche e biochimiche, per cui hanno trovato uso anche come modelli enzimatici [W.Saenger, Angew. Chem. Int. Ed Engl 19, 344 (1980)].
Attualmente sono in fase di commercializzazione due prodotti basati su idrossipropil derivati della β-ciclodestrina e noti con il nome commerciale di Molecusol, prodotto dalla Pharmatec di Alachua, Florida, ed Encapsulin HPB della Janssen Farmaceutica di Bruxelles, Belgio.
Su queste premesse è scopo della presente invenzione realizzare la preparazione di nuovi derivati delle ciclodestrine che abbiano un carattere idrofilo più marcato ed eventualmente modulabile per via chimica, in quanto strettamente collegato alla rimozione di gruppi protettori idrofobi (isopropilidenici) presenti nei residui di eteri glicidici selettivamente graffati sul gruppo idrossimetilico degli anelli glucosidici. La presenza di gruppi ossidrilici vicinali, in numero di 2, 4 o 6, sui residui ancorati agli anelli glucosidici delle ciclodestrine offre, anche in virtù delle caratteristiche confìgurazionali e stereochimiche a questi connesse, la possibilità di interazioni selettive con siti chirali e consente tra l’altro la chelazione di ioni di metalli pesanti.
Precursori idonei allo scopo sono apparsi gli eteri glicidici dell’isopropilidenglicerolo e di alditoli omologhi a numero di atomi di carbonio dispari, preferibilmente 5 e 7 (pentitoli ed eptitoli) protetti selettivamente con un numero di raggruppamenti isopropilidenici tale da lasciare un solo gruppo ossidrile libero da utilizzare come sito di glicidilazione. Analogo controllo del bilancio idrofobo/idrofìlo è stato ottenuto utilizzando N-glicidil-2-pirrolidone come agente di graffaggio.
La reazione di glicidilazione degli alditoli protetti viene effettuata con epicloridrina in ambiente alcalino, in presenza o meno di tetrabutilammonio bromuro come catalizzatore. Gli eteri glicidici vengono isolati con resa variabile dal 69 al 98%.
Le reazioni di graffaggio sulle ciclodestrine vengono effettuate in ambiente alcalino in atmosfera inerte, preferibilmente a 60°C utilizzando 1 -2 moli di etere glicidico per residuo glucosidico. I prodotti graffati a tenore di graffaggio di 0, 7-1,0 moli di residuo glicidico per mole di residui glucosidici, risultano solubili in cloroformio.
La reazione di rimozione dei gruppi isopropilidenici presenti in catena laterale vengono effettuate in metanolo o in miscele metanolo/acqua in presenza di acidi minerali (HC1, H2SO4) 0 preferibilmente in presenza di una resina solfonica a scambio ionico in forma acida, che può essere facilmente separata dalla ciclodestrina deprotetta per semplice filtrazione. La rimozione completa dei gruppi protettori è ottenuta in tempi variabili dalle 24 alle 100 ore alla temperatura di 45°C, in dipendenza della struttura del prodotto graffato sottoposto a reazione. Aggiustando opportunamente il tempo di reazione e la temperatura, è possibile arrestare la reazione a livelli di deprotezione variabili da 0 a 100%.
Nelle condizioni adottate non si osserva Γ incidenza di reazioni parassite di attacco agli anelli glucosidici della ciclodestrina.
I derivati ottenuti, sia protetti che parzialmente o totalmente deprotetti risultano amorfi e la loro solubilità in acqua aumenta alPaumentare del grado di deprotezione
Gli esempi di graffaggio riportati si riferiscono alla β-ciclodestrina, ma le stesse considerazioni sullo svolgimento delle reazioni di graffaggio e di deprotezione valgono anche per la a- e γ-ciclodestrina
La presente invenzione verrà ora descritta, a titolo illustrativo ma non limitativo, con riferimento ad alcune sue forme specifiche di realizzazione, illustrate nei seguenti esempi, che comprendono anche la descrizione della preparazione dei monomeri.
ESEMPI DI PREPARAZIONE DEI MONOMERI GLICIDICI
Esempio 1
1 -0-Glicidil-2,3-0-isopropilidenglicerolo (GIG)
In un pallone a tre colli da 1 litro, munito di refrigerante a bolle, imbuto gocciolatore ed agitatore meccanico furono introdotti in atmosfera di azoto anidro 600 mi di THF anidro e 11,0 g (460 mmoli) di NaH. Alla sospensione furono aggiunti in 1,5 ore, sotto agitazione, 50 mi (380 mmoli) di (R),(S)-isopropilidenglicerolo (Solketal): si osservò la formazione di una sospensione flocculenta di colore grigio. La miscela di reazione venne rifluita per 3 ore.
In un secondo pallone a tre colli da 1 litro, munito di refrigerante a bolle, imbuto gocciolatore ed agitatore meccanico furono introdotti in atmosfera di azoto anidro 70 mi (900 mmoli) di epicloridrina (EPY). Furono poi aggiunti in 3 ore, sotto agitazione, 400 mi della sospensione del sale sodico dell’isopropilidenglicerolo precedentemente preparata (250 mmoli). La miscela di reazione venne mantenuta una notte in agitazione a temperatura ambiente e quindi a riflusso per 6 ore. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, il residuo solido venne rimosso mediante filtrazione e la soluzione limpida venne concentrata all’evaporatore rotante. Il residuo oleoso venne ripreso con cloroformio, lavato ripetutamente con acqua ed infine seccato su sodio solfato anidro. Dopo allontanamento dei prodotti volatili all’evaporatore rotante il residuo venne sottoposto a distillazione sotto vuoto fornendo 33,6 g (resa 71%) di prodotto limpido incolore avente p.eb. 76°C/0,2 mm che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR ed NMR
Esempio 2
l-0-Glicidil-2,3-0-isopropilidenglicerolo (GIG)
In un pallone a tre colli da 500 mi, munito di refrigerante a bolle, imbuto gocciolatore ed agitatore meccanico vennero posti 100 mi di una soluzione acquosa di NaOH al 50% in peso. Venne poi aggiunta una soluzione di 30,0 g (227 mmoli) di Solketal e 7,4 g (23 mmoli) di tetrabutilammonio bromuro (TBAB) in 90 mi di toluene. La miscela di reazione venne mantenuta in agitazione a temperatura ambiente per un’ora quindi vennero aggiunti sotto agitazione 35 mi (448 mmoli) di EPY. Dopo 26 ore di agitazione a temperatura ambiente la fase organica venne separata da quella acquosa, che venne estratta con piccole porzioni di toluene fresco. Le fasi organiche riunite, seccate su MgSC>4, furono concentrate all’evaporatore rotante. Il liquido oleoso risultante fornì mediante distillazione sotto vuoto 34,3 g (resa 80%) di prodotto limpido incolore avente p.eb. 76°C/0,2 mm che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR ed NMR.
Esempio 3
O-Glicidil-di-O-isopropilidenxilitolo (XPG)
a) Di-O-isopropilidenxilitolo (XP)
In un pallone a due colli da 2 litri munito di agitatore meccanico furono introdotti in atmosfera di azoto anidro 1,0 litri di acetone e 110 g di ZnCh in polvere. Dopo 2,5 ore di agitazione a temperatura ambiente la sospensione venne lasciata decantare durante la notte e la soluzione acetonica limpida venne sifonata sotto azoto in un pallone a due colli da 2 litri munito di agitatore meccanico. Vennero aggiunti 80,0 g (530 mmoli) di xilitolo e la miscela di reazione venne mantenuta in agitazione a temperatura ambiente per 17 ore. La soluzione acetonica venne poi trasferita in una beuta e vennero aggiunti, all’inizio lentamente, 2 litri di una soluzione acquosa di NaOH al 20% in peso. La fase organica fu concentrata all’evaporatore rotante, ripresa con etere, filtrata e nuovamente ridotta a piccolo volume. La distillazione a pressione ridotta del grezzo fornì complessivamente 95,1 g (resa 78%) di un liquido denso ed incolore avente p.eb. 108-113°C/0,2 mm. L’analisi glc del prodotto rivelò la presenza di tre isomeriri nelle proporzioni approssimate di 12/1/8 in ordine di tempo di ritenzione crescente. La miscela venne caratterizzata mediante spettroscopia IR ed NMR.
In un pallone a tre colli da 1 litro, munito di refrigerante a bolle, imbuto gocciolatore ed agitatore meccanico vennero posti 250 mi di una soluzione acquosa di NaOH al 50% in peso. Venne poi aggiunta una soluzione di 77,0 g (332 mmoli) di XP e 10,6 g (33 mmoli) di TBAB in 200 mi di toluene. La miscela di reazione venne mantenuta in agitazione a temperatura ambiente per un’ora quindi vennero aggiunti sotto agitazione 55 mi (700 mmoli) di EPY. Dopo 28 ore di agitazione a temperatura ambiente la fase organica venne separata da quella acquosa, che venne estratta con piccole porzioni di toluene fresco. Le fasi organiche riunite, seccate su Na2SC>4 anidro, furono concentrate all’evaporatore rotante. Il liquido oleoso risultante fornì mediante distillazione sotto vuoto 83,7 g (resa 87%) di un liquido denso ed incolore avente p.eb. 150-153°C/0,5 mm. L’analisi glc del prodotto rivelò la presenza di due isomeri nelle proporzioni approssimate 1/2 in ordine di tempo di ritenzione crescente. La miscela venne caratterizzata mediante spettroscopia IR ed NMR
Esempio 4
L-O-Glicidil-di-O-isopropilidenarabitolo (APG)
a) L-di-O-isopropilidenarabitolo (AP)
In un pallone a due colli da 1 litro munito di agitatore meccanico furono introdotti in atmosfera di azoto anidro 400 mi di acetone e 50 g di ZnCl2 in polvere. Dopo 2,5 ore di agitazione a temperatura ambiente la sospensione venne lasciata decantare durante la notte e la soluzione acetonica limpida venne sifonata sotto azoto in un pallone a due colli da 1 litro munito di agitatore meccanico. Vennero aggiunti 25,0 g (164 mmoli) di L-(-)-arabitolo e la miscela di reazione venne mantenuta in agitazione a temperatura ambiente per 17 ore. La soluzione acetonica venne poi trasferita in una beuta e vennero aggiunti, airinizio lentamente, 800 mi di una soluzione acquosa di NaOH al 20% in peso. La fase organica fu concentrata all’evaporatore rotante, ripresa con etere, filtrata e nuovamente ridotta a piccolo volume. La distillazione a pressione ridotta del grezzo fornì complessivamente 26,3 g (resa 69%) di prodotto avente p.eb. 92-94°C/0,lmm. Dall’analisi gascromatografica risultò la presenza di tre isomeri nelle proporzioni approssimate 20/10/1 in ordine di tempo di ritenzione crescente. La miscela venne caratterizzata mediante spettroscopia
In un pallone a tre colli da 500 mi, munito di refrigerante a bolle, imbuto gocciolatore ed agitatore meccanico vennero posti 110 mi di una soluzione acquosa di NaOH al 50% in peso. Venne poi aggiunta una soluzione di 23,0 g (99 mmoli) di AP e 3,2 g (9,9 mmoli) di TBAB in 60 mi di toluene. La miscela di reazione venne mantenuta in agitazione a temperatura ambiente per un’ora quindi vennero aggiunti sotto agitazione 18,5 mi (200 mmoli) di EPY. Dopo 42 ore di agitazione a temperatura ambiente la fase organica venne separata da quella acquosa, che venne estratta con piccole porzioni di toluene fresco. Le fasi organiche riunite, seccate su Na2S04 anidro, furono concentrate all’evaporatore rotante. Il liquido oleoso risultante fornì mediante distillazione sotto vuoto 23,0 g (resa 81%) di un liquido oleoso incolore avente p.eb. 110-115°C/0,1 mm. L’analisi gascromatografìca rivelò la presenza di un unico picco slargato. La miscela venne caratterizzata mediante spettroscopia IR ed NMR. IR (film liquido): v = 3052 (v CH epossido), 3000-2800 (v CH alifatici), 1458 (6 CH2 e 6as CH3), 137 CH3), 1250-1040 (v C-O-C), 910 (v C
Esempio 5
N-Glicidilpirrolidone (NGP)
a) Sale potassico del 2-pirrolidone (K-PY)
In un pallone a tre colli da 500 mi, munito di refrigerante a bolle imbuto gocciolatore, furono introdotti in atmosfera di azoto anidro 150 mi di benzene anidro e 21,1 g (540 mmoli) di potassio metallico. Al] sospensione fu lentamente aggiunta, sotto vigorosa agitazione magnetic una soluzione di 50,6 g (580 mmoli) di 2-pirrolidone in 110 mi c. benzene anidro. La miscela fu mantenuta sotto agitazione per tre giorni a temperatura ambiente e per un giorno a 40°C, fmo a completa scomparsa del potassio. Il precipitato formatosi fu quindi filtrato sotto azoto, lavato ripetutamente con benzene anidro ed infine seccato sotto vuoto. Si ottennero 65,0 g (resa 98%) di prodotto solido bianco, pulverulento ed estremamente igroscopico, che venne conservato in ambiente anidro, b) N-Glicidilpirrolidone
In un pallone a tre colli da 500 mi, munito di imbuto gocciolatore e refrigerante a bolle, vennero posti, in atmosfera inerte, 124,0 g (1350 mmoli) di epicloridrina e quindi venne aggiunta lentamente, sotto agitazione magnetica, una sospensione di 65,0 g (530 mmoli) di sale potassico del 2-pirrolidone in 300 mi di tetraidrofurano anidro. La miscela di reazione fu rifluita sotto agitazione per 6 ore, e quindi mantenuta a temperatura ambiente per una notte. Il precipitato inorganico formatosi venne filtrato e lavato con tetraidrofurano; le fasi organiche riunite furono concentrate all’evaporatore rotante ed il residuo fu distillato sotto vuoto. Si ottennero 38,5 g (resa 52%) di un liquido incolore avente p.eb. 97-100°C/0,3 mm. Il prodotto così ottenuto dopo tre giorni di agitazione a temperatura ambiente su di un eccesso di CaH2, fu distillato sotto vuoto (p.eb. 95-96°C/0,2 mm) ed analizzato mediante spettroscopia IR ed NMR. IR (film liquido): v = 3050 (v CH epossido), 3000-2850 (v CH alifatico), 1680 (v C=0), 1500-1400 (δ CH2 v anello lattamico), 1280 (v C-O-C v anello lattamico), 850 cnr1 (anello epossidico). Λ
, , , pp
PROVE DI GRAFFAGGIO DI ETERI GUCIDICI SU
β -CICLODESTRINA
Esempio 6
Reazione di l-0-glicidil-2,3-0-isopropilidenglicerolo con β-ciclodestrina In un pallone a due colli da 25 mi, munito di refrigerante a bolle, imbuto gocciolatore ed agitatore magnetico, furono disciolti in atmosfera di azoto anidro 3,2 g (2,8 mmoli di residui glucosidici) di β-ciclodestrina (βθϋ) in 8 mi di NaOH acquosa al 12% in peso. Alla soluzione vennero aggiunti goccia a goccia, sotto agitazione, 5,3 g (28,2 mmoli) di GIG.e la miscela di reazione venne mantenuta per un’ora a temperatura ambiente, per 1,5 ore a 60°C e per altre 12 ore a temperatura ambiente. La soluzione venne portata a pH 7-8 per aggiunta di HC1 diluito ed il residuo semisolido rimasto dopo l’allontanamento dell’acqua all’evaporatore rotante venne lavato con etere etilico. Il residuo solido bianco venne disciolto in cloroformio e dopo filtrazione la soluzione cloroformica venne evaporata a pressione ridotta. Si ottennero 5,8 g di prodotto bianco pulverulento che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR ed NMR. L’analisi fH-NMR rivelò un grado di sostituzione medio di 0,7 moli di GIG per mole di residui glucosidici.
Esempio 7
Reazione di O-glicidil-di-O-isopropilidenxilitolo con B-ciclodestrina
In un pallone a due colli da 25 mi, munito di refrigerante a bolle, imbuto gocciolatore ed agitatore magnetico, furono disciolti in atmosfera di azoto anidro 3,2 g (19,8 mmoli di residui glucosidici) di B-ciclodestrina (PCD) in 8 mi di NaOH acquosa al 12% in peso. Alla soluzione vennero aggiunti goccia a goccia, sotto agitazione, 8,0 g (27,8 mmoli) di XPG. Dopo un’ora a temperatura ambiente, 1,5 ore a 60°C e 36 ore a temperatura ambiente la miscela di reazione venne portata a pH 7-8 mediante raggiunta di HC1 diluito. Dopo allontanamento dell’acqua all’evaporatore rotante il residuo solido bianco venne disciolto in cloroformio e dopo filtrazione la soluzione cloroformica venne evaporata a pressione ridotta. Si ottennero 3,9 g di prodotto solido bianco che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR ed NMR. Dall’analisi !H-NMR risultò un grado di sostituzione medio di 0,7 moli di XPG per mole di residui glucosidici.
Esempio 8
Reazione di L-O-glicidil-di-O-isopropilidenarabitolo con β-ciclodestrina In un pallone a due colli da 50 mi, munito di refrigerante a bolle, imbuto gocciolatore ed agitatore magnetico, furono disciolti in atmosfera di azoto anidro 5,9 g (36.4 mmoli di residui glucosidici) di B-ciclodestrina (PCD) in 17 mi di NaOH acquosa al 12% in peso. Alla soluzione vennero aggiunti goccia a goccia, sotto agitazione, 15,0 g (52 mmoli) di APG. Dopo un’ora a temperatura ambiente, 1,5 ore a 60°C e 36 ore a temperatura ambiente la miscela di reazione venne portata a pH 7-8 mediante l’aggiunta di HC1 diluito. Dopo allontanamento dell’acqua all’evaporatore rotante il residuo solido bianco venne disciolto in cloroformio e dopo filtrazione la soluzione cloroformica venne evaporata a pressione ridotta. Si ottennero 8,8 g di prodotto solido bianco che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR ed NMR. Dall’analisi *H-NMR risultò un grado di sostituzione medio di 0,5 moli di APG per mole di residui glucosidici.
Esempio 9
Reazione di N-glicidilpirrolidone con β-ciclodestrina
In un pallone a due colli da 50 mi, munito di refrigerante a bolle, imbuto gocciolatore ed agitatore magnetico, furono disciolti in atmosfera di azoto anidro 7,3 g (44,8 mmoli di residui glucosidici) di β-ciclodestrina in 20 mi di NaOH acquosa al 12% in peso. Alla soluzione vennero aggiunti goccia a goccia, sotto agitazione, 8,1 g (63,9 mmoli) di NPG. Dopo un’ora a temperatura ambiente, 1,5 ore a 60°C e 12 ore a temperatura ambiente la miscela di reazione venne portata a pH 7-8 mediante l’aggiunta di HC1 diluito. La soluzione acquosa venne ridotta di volume, lavata con cloroformio e quindi concentrata all’evaporatore rotante. Il residuo venne disciolto in metanolo, filtrato e la soluzione limpida venne tirata a secco. Si ottennero 10,6 g di solido bianco che venne ulteriormente purificato per precipitazione in etere da soluzione metanolica ed infine caratterizzato mediante spettroscopia IR ed NMR. Dall’analisi 1H-NMR risultò un grado di tit i di di 08 li di NGP l di id i l idi i
REAZIONI DI DEPROTEZIONE DEI PRODOTTI DI GRAFFAGGIO
SU B-CICLODESTRINA
La deprotezione dei prodotti di graffaggio su β ciclodestrina venne effettuata per riscaldamento di soluzioni in metanolo o in miscele metanolo/acqua di tali composti in presenza di acidi minerali (HC1, H2S04) o preferibilmente di una resina solfonica a base stirene/divinilbenzene (Amberlyst 1 5, forma acida, potere di scambio 4,6 meq/g).
Esempio 10
β-ciclodestrina graffata con 1-O-glicidilglicerolo
In un pallone a due colli da 500 mi munito di refrigerante a bolle vennero disciolti in 250 mi di metanolo, in atmosfera di azoto anidro e sotto agitazione magnetica, 3,0 g di PCD graffata con GIG. Successivamente vennero aggiunti 0,8 g di resina solfonica acida Amberlyst 15. La miscela di reazione venne mantenuta per 24 ore in agitazione a 45°C, dopodiché la resina venne separata per filtrazione ed il solvente venne allontanato all’evaporatore rotante. Dopo essiccamento alla pompa meccanica si ottennero 1,9 g di prodotto bianco pulverulento, che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR ed NMR. Lo spettro 1H-NMR risultava coerente con la totale rimozione dei gruppi isopropilidenici.
Esempio M
<β>-ciclodestrina graffata con O-glicidilxilitolo
In un pallone a due colli da 500 mi munito di refrigerante a bolle vennero disciolti in 250 mi di metanolo, in atmosfera di azoto anidro e sotto agitazione magnetica, 2,0 g di pCD graffata con XPG . Successivamente vennero aggiunti 0,5 g di resina solfonica acida Amberlyst 15. La miscela di reazione venne mantenuta per 39 ore in agitazione a 45°C, dopodiché la resina venne separata per filtrazione ed il solvente venne allontanato all’evaporatore rotante. Dopo essiccamento alla pompa meccanica si ottennero 1,2 g di prodotto bianco pulverulento, che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR ed NMR. Lo spettro <!>H-NMR risultava coerente con la totale rimozione dei gruppi isopropilidenici.
Esempio 12
β-ciclodestrina graffata con L-O-glicidilarabitolo
In un pallone a due colli da 500 mi munito di refrigerante a bolle vennero disciolti in 180 mi di metanolo, in atmosfera di azoto anidro e sotto agitazione magnetica, 2,5 g di pCD graffata con APG . Successivamente vennero aggiunti 2,5 g di resina solfonica acida Amberlyst 15. La miscela di reazione venne mantenuta per 68 ore in agitazione a 45°C, dopodiché la resina venne separata per filtrazione ed il solvente venne allontanato all’evaporatore rotante. Dopo essiccamento alla pompa meccanica si ottennero 1,6 g di prodotto bianco pulverulento, che venne caratterizzato mediante spettroscopia IR ed NMR. Lo spettro
La presente invenzione è stata descritta con riferimento particolare ad alcune forme specifiche di realizzazione ma deve intendersi che variazioni e modifiche potranno essere apportate dagli esperti nel ramo senza per questo uscire dal relativo ambito di protezione.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Preparazione di nuovi eteri glicidici di alditoli a numero di atomi di carbonio dispari e maggiore o uguale a cinque, preferibilmente a cinque e sette atomi, per il graffaggio a ciclodestrine a fornire nuovi derivati polifunzionali delle ciclodestrine.
- 2. Nuovi derivati polifunzionali delle ciclodestrine, intrinsecamente amorfi e solubili in solventi organici protici ed aprotici, a solubilità modulabile in base al tenore ed al tipo di agente modificante, preparati per reazione di graffaggio con eteri glicidici di alditoli protetti a numero di atomi di carbonio dispari, preferibilmente ma non esclusivamente 3, 5 e 7.
- 3. Nuovi derivati polifunzionali delle ciclodestrine con caratteristiche del tipo di quelle rivendicate al punto 2, preparati per graffaggio con miscele di eteri glicidici del punto 1, anche in combinazione con N-glicidil-2-pirrolidone ed epossidi del tipo etilenossido e propilenossido. Nessuna variazione strutturale avviene del nucleo delle ciclodestrine che mantengono le loro proprietà di incapsulamento di molecole idrofobe.
- 4. Nuovi derivati polifunzionali delle ciclodestrine a tenore variabile di gruppi ossidrilici presenti nei residui graffati sui gruppi saccaridici. Questo scopo viene raggiunto per rimozione controllata dei gruppi idrofobi presenti sui sistemi modificati di cui ai punti 2 e 3. Nessuna variazione strutturale avviene del nucleo delle ciclodestrine che mantengono le loro proprietà di incapsulamento di molecole idrofobe.
- 5. Nuovi derivati polifunzionali delle ciclodestrine con solubilità in acqua variabile da 0 a 200 g per 100 mi di acqua, in dipendenza del grado di funzionalizzazione, idonee alla formazione di complessi di inclusione e rilascio controllato di farmaci ed altri principi attivi idrofobi.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT17712A IT1242214B (it) | 1990-11-13 | 1990-11-13 | Derivati polifunzionali delle ciclodestrine |
| EP19910830497 EP0486445A3 (en) | 1990-11-13 | 1991-11-13 | Polyfunctional derivatives of cyclodextrin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT17712A IT1242214B (it) | 1990-11-13 | 1990-11-13 | Derivati polifunzionali delle ciclodestrine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT9017712A0 IT9017712A0 (it) | 1990-11-13 |
| IT9017712A1 true IT9017712A1 (it) | 1992-05-13 |
| IT1242214B IT1242214B (it) | 1994-03-03 |
Family
ID=11150767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT17712A IT1242214B (it) | 1990-11-13 | 1990-11-13 | Derivati polifunzionali delle ciclodestrine |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0486445A3 (it) |
| IT (1) | IT1242214B (it) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE1008978A5 (fr) * | 1994-12-27 | 1996-10-01 | Solvay | Adjuvants pour vaccins. |
| ES2125817B1 (es) | 1997-01-20 | 2000-01-01 | Consejo Superior Investigacion | Obtencion de nuevos cristales liquidos polimeros capaces de interaccionar con liposomas. |
| CN103524751B (zh) * | 2013-09-11 | 2016-01-13 | 江南大学 | 一种双敏感性环糊精超分子聚集体的制备方法 |
| CN112877383B (zh) * | 2021-01-21 | 2024-05-28 | 大连大学 | 一种固定化脂肪酶催化柠檬酸功能化β-环糊精及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3453259A (en) * | 1967-03-22 | 1969-07-01 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyol ethers and their oxidation products |
-
1990
- 1990-11-13 IT IT17712A patent/IT1242214B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-11-13 EP EP19910830497 patent/EP0486445A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0486445A2 (en) | 1992-05-20 |
| EP0486445A3 (en) | 1993-08-25 |
| IT9017712A0 (it) | 1990-11-13 |
| IT1242214B (it) | 1994-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0166088B1 (ko) | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 | |
| EP1764112B1 (en) | Method for preparing linear cyclodextrin copolymers | |
| KR100279111B1 (ko) | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 | |
| CA2431207C (en) | Compositions containing inclusion complexes | |
| US7141540B2 (en) | Cyclodextrin grafted biocompatible amphilphilic polymer and methods of preparation and use thereof | |
| US20180030207A1 (en) | Linear cyclodextrin copolymers | |
| AU678510B2 (en) | Process for the preparation of alkylated cyclodextrin derivatives, methylated cyclodextrin derivatives which can be prepared by the process, and the use of the products | |
| US8440814B2 (en) | Derivatives of cyclodextrins, process for their preparation and their use in particular for solubilizing pharmacologically active substances | |
| EP1133318B1 (en) | Supramolecular complexes containing therapeutic agents | |
| IT9017712A1 (it) | Derivati polifunzionali delle ciclodestrine | |
| Peroche et al. | Novel fluorinated amphiphilic cyclodextrin derivatives: Synthesis of mono-, di-and heptakis-(6-deoxy-6-perfluoroalkylthio)-β-cyclodextrins | |
| KR101967326B1 (ko) | 양이온성 사이클로덱스트린 유도체 및 이를 이용한 약물전달 시스템 | |
| Beck et al. | Polymers with Interwined Superstructures and Interlocked Structures∗ | |
| Gangadhar et al. | A new and efficient synthesis of 6 A, 6 D-diisothiocyanto 6 A, 6 D-dideoxy β-cyclodextrin. | |
| KR20030068034A (ko) | 친양쪽성 매크로사이클 유도체 및 그의 유사체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 0001 | Granted |