IT8921913A1

IT8921913A1 - PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 3-HYDROXY-3-METHYLGLUTARIC ACID BY OXIDATION OF 3-METHYL-1, 3, 5-PENTANTRIOL.

Info

Publication number: IT8921913A1
Application number: IT1989A21913A
Authority: IT
Inventors: Gregorio Francesco Di; Ferra Lorenzo De
Original assignee: Recordati Ind Chimica E Farmaceutica S P A
Priority date: 1989-10-03
Filing date: 1989-10-03
Publication date: 1991-04-03
Also published as: IT1237083B; IT8921913A0

Description

DESCRIZIONE dell'invenzione avente per titolo: DESCRIPTION of the invention having as title:

"PROCEDIMENTO PER L? PREPARAZIONE DELL'ACIDO 3-IDROSSI-3-METILGLUTARICO MEDIANTE OSSIDAZIONE DEL 3-METIL-l,3,5-PENTANTRIOLO" "PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 3-HYDROXY-3-METHYLGLUTARIC ACID BY OXIDATION OF 3-METHYL-1, 3,5-PENTANTRIOL"

RIASSUNTO SUMMARY

E' descritto un procedimento per la preparazione dell?acido 3-idrossi-3-metilglutarico mediante ossidazione del 3-metil-1,3,5-pentantriolo commerciale in presenza di sali di nichel come catalizzatori. L'ossidazione pu? essere effettuata sia utilizzando ipoclorito di un metallo alcalino o alcalino terroso, sia sodio persolfato. Si ottiene l'acido 3-idrossi-3-metilglutarico con buon grado di purezza ed in resa elevata. A process is described for the preparation of 3-hydroxy-3-methylglutaric acid by oxidation of commercial 3-methyl-1,3,5-pentantriol in the presence of nickel salts as catalysts. Oxidation can? be carried out either using hypochlorite of an alkaline or alkaline earth metal, or sodium persulfate. 3-hydroxy-3-methylglutaric acid is obtained with a good degree of purity and high yield.

DESCRIZIONE DESCRIPTION

La presente invenzione ha per oggetto la preparazione dell'acido 3-idrossi-3-metilglutarico avente formula I: The present invention relates to the preparation of 3-hydroxy-3-methylglutaric acid having formula I:

per ossidazione del 3-metil-l,3,5-pentantriolo commerciale di formula II: by oxidation of commercial 3-methyl-1,3,5-pentantriol of formula II:

alternativamente con ipoclorito di un metallo alcalino o alcalino terroso o con sodio persolfato, in presenza di derivati del nichel come catalizzatori. alternatively with hypochlorite of an alkaline or alkaline earth metal or with sodium persulfate, in the presence of nickel derivatives as catalysts.

L?acido 3-idrossi-3-metilglutarico (I)presenta propriet? ipocolesterolemiche ed ipolipidemiche ben documentate in terapia e sono noti vari metodi per la sua preparazione . Molti di questi metodi pero?, utilizzano vie di sintesi che comportano diversi passaggi, inoltre in alcuni casi tali passaggi non sono applicabili su scala industriale a causa della loro potenziale pericolosita?. The 3-hydroxy-3-methylglutaric acid (I) has properties? well documented hypocholesterolemic and hypolipidemic in therapy and various methods for its preparation are known. However, many of these methods use synthesis routes that involve several steps, moreover in some cases these steps are not applicable on an industrial scale due to their potential dangerousness.

Si vedano ad esempio le preparazioni descritte in: JACS 76. See for example the preparations described in: JACS 76.

1289 (1954); brevetto belga n. 872650; JACS 53, 1843 (1931); JACS 75, 2377 (1953) ; brevetto europeo n. 97578; Synthesis, 791 (1981). 1289 (1954); Belgian patent no. 872650; JACS 53, 1843 (1931); JACS 75, 2377 (1953); European patent n. 97578; Synthesis, 791 (1981).

Sono anche noti due procedimenti che comportano un unico passaggio di reazione, ovvero: l?ossidazione del triolo (II) con permanganato alcalino descritta nel brevetto europeo n. 82344 e l?ossidazione dello stesso prodotto di partenza con acido nitrico descritta nel brevetto italiano n. Two processes are also known which involve a single reaction step, namely: the oxidation of triol (II) with alkaline permanganate described in European patent no. 82344 and the oxidation of the same starting product with nitric acid described in the Italian patent n.

1177071. Entrambi i procedimenti sopra citati hanno cane inconveniente, dal punto di vista industriale, la produzione in notevole quantit? di sottoprodotti di reazione di difficile trattamento. Nel primo caso si ha formazione di biossido di manganese, che ? prodotto altamente inquinante e coniporta gravi problemi di smaltimento; nel secondo caso si ha formazione di vapori di ipoazotide, che ? sostanza altamente tossica, per cui industrialmente e? richiesta l?utilizzazione di un costoso sistema di abbattimento. 1177071. Both of the aforementioned procedures have a disadvantage, from the industrial point of view, the production in large quantities? of difficult-to-treat reaction by-products. In the first case, manganese dioxide is formed, what? highly polluting product and with serious disposal problems; in the second case there is the formation of hypoazotide vapors, which? highly toxic substance, for which industrially and? the use of an expensive abatement system is required.

E? stato ora trovato, ed e? oggetto della presente invenzione, che e? possibile ottenere un acido di formula (I)di buona qualit? e di buona purezza, ossidando l?alcol (II) alternativamente con ipoclorito di un metallo alcalino o alcalino terroso o con sodio persolfato in presenza di sali di nichel come catalizzatori. AND? been now found, and and? object of the present invention, which is? possible to obtain an acid of formula (I) of good quality? and of good purity, oxidizing the alcohol (II) alternatively with hypochlorite of an alkaline or alkaline earth metal or with sodium persulfate in the presence of nickel salts as catalysts.

E? gi? noto che gli alcoli primari possono essere ossidati ad acidi per mezzo del perossido di nichel, tuttavia a differenza di quanto citato dall?arte precedente, il perossido di nichel che si forma per azione dei sali di nichel in presenza di un ipoclorito secondo il procedimento qui descritto, pu? essere impiegato in quantit? catalitica nel corso della reazione, rendendo il procedimento, oggetto della presente invenzione, particolarmente vantaggioso. AND? already? known that primary alcohols can be oxidized to acids by means of nickel peroxide, however unlike what is mentioned in the previous art, the nickel peroxide which is formed by the action of nickel salts in the presence of a hypochlorite according to the procedure here described, can? be used in quantity? catalytic during the reaction, making the process, object of the present invention, particularly advantageous.

Esso infatti consente di ottenere un acido di formula (I) di buona qualit?? ed in resa elevata, seguendo una metodica semplice, di rapida esecuzione e facilmente trasferibile su scala industriale. Inoltre tale metodica richiede l'impiego di ossidanti facilmente reperibili e a basso costo, quali ad esempio 1'ipoclorito di sodio o il sodio persolfato, ed e? caratteristica della reazione impiegata l?assenza di sottoprodotti di reazione inquinanti e l'impiego di catalizzatori facilmente allontanabili dall?ambiente di reazione. In fact, it allows to obtain an acid of formula (I) of good quality. and in high yield, following a simple method, quick to perform and easily transferable on an industrial scale. Furthermore, this method requires the use of easily available and low-cost oxidants, such as sodium hypochlorite or sodium persulfate, and e? Characteristic of the reaction used is the absence of polluting reaction by-products and the use of catalysts that can be easily removed from the reaction environment.

Un vantaggio particolare della presente invenzione consiste nel fatto che i sali di nichel, oltre a permettere l?impiego di sodio ipoclorito o sodio persolfato come ossidanti, sono catalizzatori poco costosi se confrontati con altri catalizzatori di ossidazione reperibili in commercio, per cui le operazioni di riciclaggio dei catalizzatori stessi possono divenire superflue. A particular advantage of the present invention consists in the fact that nickel salts, in addition to allowing the use of sodium hypochlorite or sodium persulfate as oxidants, are inexpensive catalysts when compared with other oxidation catalysts available on the market, therefore the operations of recycling of the catalysts themselves can become superfluous.

Un ulteriore vantaggio del procedimento descritto risiede anche nella possibilit? di impiegare come materia prima di partenza un 3-metil-l,3,5-pentantriolo commerciale di basso costo (preferibilmente con titolo medio 80-84%, ma anche con titolo inferiore all'80%), senza che che ci?? richieda necessariamente una preventiva purificazione dello stesso e senza che ci?? influisca in maniera determinante sulla qualit?? dell?acido ottenuto e sulla resa della reazione. A further advantage of the described procedure also lies in the possibility? to use a low-cost commercial 3-methyl-1,3,5-pentanthriol (preferably with an average strength of 80-84%, but also with a strength of less than 80%) as the starting material, without that necessarily requires a prior purification of the same and without that? influence in a decisive way on the quality? of the acid obtained and on the yield of the reaction.

L?ossidazione su cui e? basato il procedimento oggetto della presente invenzione avviene secondo lo schema: The oxidation on which it is? based, the process object of the present invention takes place according to the scheme:

Tale procedimento consiste nell'aggiungere gradualmente una soluzione acquosa di 3-metil-l,3,5~pentantriolo (II)ad una miscela in agitazione, raffreddata su ghiaccio, costituita dall'ossidante (ipoclorito di un metallo alcalino o alcalino terroso, preferibilmente ipoclorito di sodio o di calcio, oppure sodio persolfato) e dal sale di nichel (preferibilmente solfato) in funzione di catalizzatore. This process consists in gradually adding an aqueous solution of 3-methyl-1,1,5 ~ pentanthriol (II) to a stirred mixture, cooled on ice, consisting of the oxidant (hypochlorite of an alkaline or alkaline earth metal, preferably sodium or calcium hypochlorite, or sodium persulfate) and from the nickel salt (preferably sulphate) as a catalyst.

Tra gli ipocloriti di metalli alcalini, e? preferibile l'uso di una soluzione di sodio ipoclorito, meglio se di recente produzione. L? eventuale utilizzo di sodio ipoclorito commerciale concentrato (15,7 % di cloro attivo), fino ad un valore massimo di molarita' intorno a 2, consente la riduzione di circa 1/5 del volume della miscela di reazione. Tra gli ipocloriti di metalli alcalino terrosi, ? preferibile usare ipoclorito di calcio. Tale reagente e' commercialmente reperibile allo stato solido, puro al 65X, ed ? utilizzabile direttamente come tale nell'ambiente di reazione, nel quale pu? essere impiegato vantaggiosamente anche se non viene completamente disciolto. Among the alkali metal hypochlorites, and? the use of a sodium hypochlorite solution is preferable, preferably of recent production. L? possible use of concentrated commercial sodium hypochlorite (15.7% of active chlorine), up to a maximum molarity value of around 2, allows the reduction of about 1/5 of the volume of the reaction mixture. Among the alkaline earth metal hypochlorites,? preferable to use calcium hypochlorite. This reagent is commercially available in the solid state, pure at 65X, and? usable directly as such in the reaction environment, in which it can? be used advantageously even if it is not completely dissolved.

E?necessaria la presenza di un costante eccesso di sodio ipoclorito o sodio persolfato nell?ambiente di reazione, al fine di consumare anche le impurezze ossidabili presenti nel reagente . L?eccesso di ossidante dipende dalle condizioni di reazione e dalla purezza dei reagenti impiegati, ma e? comunque preferibile non sia inferiore al 15 X in piu'della quantit? teorica da utilizzare. The presence of a constant excess of sodium hypochlorite or sodium persulfate in the reaction environment is necessary in order to consume also the oxidizable impurities present in the reagent. The excess of oxidant depends on the reaction conditions and on the purity of the reagents used, but and? however preferable is not less than 15 X more of the quantity? theoretical to use.

11 procedimento oggetto della presente invenzione,prevede l?aggiunta della soluzione del triolo (II) all'ipocolorito e non viceversa in quanto ci??consente un controllo molto piu? agevole dell?esotermicita? della reazione. E? anche importante che durante lo svolgersi della reazione non siano mai superati i 25?C. The process object of the present invention provides for the addition of the triol solution (II) to the hypochlorite and not vice versa as it allows us a much more control. easy of? exothermicity? of the reaction. AND? It is also important that during the course of the reaction they never exceed 25 ° C.

La lavorazione della miscela di reazione grezza e? condotta secondo le abituali tecniche in uso, le quali dipendono dalla quantit? di prodotta trattate. The processing of the raw reaction mixture is? conducted according to the usual techniques in use, which depend on the quantity? of products treated.

L?eccesso di ossidante pu? venire distrutto, usufruendo della presenza di nichel perossido nell?ambiente di reazione, per semplice riscaldamento della messa di reazione a 40/45 ?C, oppure, dopo 1'allontanamento del catalizzatore, per aggiunta di una opportuna quantit? di sodio solfito solido alla fase acquosa fino al raggiungimento di un reazione negativa agli indicatori di ossidazione. The excess of oxidant can? be destroyed, taking advantage of the presence of nickel peroxide in the reaction environment, by simple heating of the reaction mass to 40/45 ° C, or, after removing the catalyst, by adding a suitable quantity of solid sodium sulphite to the aqueous phase until a negative reaction to the oxidation indicators is achieved.

Successivamente il pH e?portato a valori inferiori ad 1 per aggiunta di acidi, e l?acido di formula (I)e? estratto preferibilmente con metiletilchetone, come descritto negli esempi che seguono. Per successiva lavorazione della fase organica di estrazione si ottiene il prodotto desiderato che e? quindi cristallizzato da isopropile acetato. Subsequently the pH is brought to values lower than 1 by adding acids, and the acid of formula (I) is? preferably extracted with methylethylketone, as described in the following examples. By subsequent processing of the organic extraction phase, the desired product is obtained which is? then crystallized from isopropyl acetate.

I seguenti esempi servono a meglio illustrare 1'applicabilit?' del trovato , senza tuttavia costituirne limitazione. The following examples serve to better illustrate the applicability. of the invention, without however constituting a limitation.

ESEMPIO 1. EXAMPLE 1.

Ossidazione del 3-metil-l,3.5-pentantriolo ad acido 3-idrossi-3-metilglutarico con NaOCl in presenza di NiSO4 come catalizzatore Oxidation of 3-methyl-1,3,5-pentantriol to 3-hydroxy-3-methylglutaric acid with NaOCl in the presence of NiSO4 as catalyst

Metodo A) Method A)

- Con distruzione chimica dell'ossidante in eccesso -Ad una sospensione comprendente 830 mi di NaOCl 1,57 M, 75 mi di NaOH 30% e 2 g di NiSO4 .6 H2O viene aggiunta lentamente e sotto buona agitazione in modo che la temperatura interna non superi i 25?C,una soluzione contenente 40 g di 3-metil-l,3,5-pentantriolo (I) all'80 % in 40 ml di acqua. Al termine dell'aggiunta la reazione e' mantenuta ancora a 25? C per un'ora e filtrata. Si distrugge l?eccesso di ossidante nella soluzione limpida per aggiunta di Na2SO3 solido e si acidifica fino a pH inferiore ad 1 con circa 70 ml di HCl concentrato . La soluzione acquosa e? estratta piu? volte con metiletilchetone, quindi gli estratti riuniti sono concentrati a pressione ridotta fino ad ottenere un residuo oleoso che viene ripreso con isopropile acetato bollente. La soluzione risultante viene anidrificata, filtrata e successivamente raffreddata a 0? C. Si ottiene in tal modo la precipitazione dell?acido (I)desiderato come solido bianco cristallino che viene raccolto per filtrazione. - With chemical destruction of the excess oxidant - To a suspension comprising 830 ml of 1.57 M NaOCl, 75 ml of 30% NaOH and 2 g of NiSO4 .6 H2O is added slowly and under good stirring so that the internal temperature does not exceed 25 ° C, a solution containing 40 g of 3-methyl-1, 3,5-pentantriol (I) at 80% in 40 ml of water. At the end of the addition the reaction is still kept at 25? C for an hour and filtered. The excess of oxidant in the clear solution is destroyed by adding solid Na2SO3 and acidified to a pH lower than 1 with about 70 ml of concentrated HCl. The aqueous solution is? extracted more? times with methylethyl ketone, then the combined extracts are concentrated under reduced pressure until an oily residue is obtained which is taken up with boiling isopropyl acetate. The resulting solution is dried, filtered and subsequently cooled to 0? C. In this way the precipitation of the desired acid (I) is obtained as a white crystalline solid which is collected by filtration.

Resa 29 g con p.f. 107-109?C ed NMR coerente. Yield 29 g with m.p. 107-109? C and coherent NMR.

Dalle acque madri di cristallizzazione si ottengono, dopo parziale concentrazione del solvente, raffreddamento e filtrazione, 3 g di solido basso fondente che rivela all?NMR un contenuto in acido (I) di circa il 70 %. From the crystallization mother liquors, after partial concentration of the solvent, cooling and filtration, 3 g of low melting solid are obtained which reveals to the NMR an acid (I) content of about 70%.

Metodo B) Method B)

- Con distruzione termica dell'ossidante in eccesso -La reazione ? condotta seguendo la metodica sopra descritta utilizzando le stesse quantit? di reagenti. - With thermal destruction of the excess oxidant - The reaction? conducted following the method described above using the same quantities? of reagents.

Dopo l'aggiunta di 3-metil-l,3,5-pentantriolo (I) si mantiene ancora per un ora la reazione a 25 ?C, quindi si riscalda la massa fino a che la temperatura interna raggiunge i 40/45?C e si mantiene tale temperatura per 30 minuti. Si raffredda, si filtra e si evapora il solvente a pressione ridotta fino ad ottenere un volume di 400 ml. After the addition of 3-methyl-1, 3,5-pentantriol (I) the reaction is maintained for another hour at 25 ° C, then the mass is heated until the internal temperature reaches 40/45 ° C. and this temperature is maintained for 30 minutes. It is cooled, filtered and the solvent evaporated under reduced pressure until a volume of 400 ml is obtained.

La miscela cosi?ottenuta e? acidificata e lavorata come descritto nella parte A) di questo Esempio . Resa e caratteristiche del prodotto desiderato sono identiche. The mixture thus obtained is? acidified and processed as described in part A) of this Example. Yield and characteristics of the desired product are identical.

ESEMPIO 2. EXAMPLE 2.

Ossidazione del 3-metil-l,3, 5-pentantriolo ad acido 3-idross?-3-metilglutarico con Na2S2Oh in presenza di NiSO4 come catalizzatore Oxidation of 3-methyl-1,5-pentanthriol to 3-hydroxy-3-methylglutaric acid with Na2S2Oh in the presence of NiSO4 as catalyst

La metodica operativa e le condizioni di reazione sono essenzialmente uguali a quelle descritte nell?Esempio 1. The operative method and the reaction conditions are essentially the same as those described in Example 1.

Ad una sospensione comprendente 300 ml di acqua, 143 g di Na2S2Ob, 160 ml di NaOH 30% ed 1 g di NiSO4.6 H20,viene aggiunta una soluzione contenente 40 g di 3-metil-1,3,5-pentantriolo (I)all?80% in 40 ml di acqua. A solution containing 40 g of 3-methyl-1,3,5-pentantriol (I ) at 80% in 40 ml of water.

Alla fine della reazione, si provvede subito alla distruzione dell'eccesso di ossidante con Na2SO3 solido, la miscela di reazione e? quindi filtrata dal sali presenti che sono raccolti e lavati due volte con 50 ml di acqua. La lavorazione prosegue quindi come descritto in precedenza con l?acidificazione del filtrato limpido, seguita da estrazione con metil etilchetone, evaporazione a secco degli estratti e cristallizzazione da isopropile acetato bollente. At the end of the reaction, the excess oxidant is immediately destroyed with solid Na2SO3, the reaction mixture and? then filtered from the salts present which are collected and washed twice with 50 ml of water. The processing then continues as previously described with the acidification of the limpid filtrate, followed by extraction with methyl ethyl ketone, dry evaporation of the extracts and crystallization from boiling isopropyl acetate.

Resa 20 g dell?acido (I) cercato, con p.f. 107-109?C ed NMR coerente. Yield 20 g of the acid (I) sought, with m.p. 107-109? C and coherent NMR.

Claims

CLAIMS 1. Process for the preparation of 3-hydroxy-3-methylglutaric acid having formula I:

by oxidation, in aqueous solution and at alkaline pH, of commercial 3-methyl-1,3,5-pentantriol of formula II:

with an alkali or alkaline earth metal hypochlorite or persulfate as oxidant, in the presence of a nickel salt as catalyst.

2. Process according to claim 1, characterized in that the oxidant is selected from: sodium hypochlorite, calcium hypochlorite or sodium persulfate.

3. Process according to claims 1 and 2, characterized in that the oxidation catalyst is? nickel sulphate, in particular hydrated nickel sulphate

4. Process according to claims 1 to 3, characterized in that the hypochlorite or the persulphate are always present in excess with respect to the reactant 3-methyl-1,3,5-pentantriol quantity.

5. Process according to claim 4, characterized in that the initial excess of hypochlorite or persulfate? preferably equal to or greater than 15% of the quantity? theoretical necessary.

6. Process according to the preceding claims, characterized in that the temperature of the reaction mixture is maintained in the range -10 / + 25 ° C, preferably in the range 15 / + 25 ° C.

7. Process according to the preceding claims, characterized in that it can? a commercial 3-methyl-1,3,5-pentanthriol having a titer lower than or equal to 84%, preferably between 80 and 84%, is used as the starting product.