IT8219397A1 - 3-chinuclidinil glicolati leganti di recettori ed emettenti raggi gamma, metodo di loro preparazione e metodi di visualizzazione ed analisi mediante loro impiego - Google Patents

3-chinuclidinil glicolati leganti di recettori ed emettenti raggi gamma, metodo di loro preparazione e metodi di visualizzazione ed analisi mediante loro impiego

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IT8219397A1 ITMI1982A019397A IT1939782A IT8219397A1 IT 8219397 A1 IT8219397 A1 IT 8219397A1 IT MI1982A019397 A ITMI1982A019397 A IT MI1982A019397A IT 1939782 A IT1939782 A IT 1939782A IT 8219397 A1 IT8219397 A1 IT 8219397A1
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Description

?/C734l ve
De scrizione dell <1>invenzione avente per titolo:
"" 3-CIIINUCLIDINIL GLICOLATI LEGANTI DI RECETTORI ED EMETTENTI RAGGI GAMMA, METODO DI LORO PREPARAZIONE E METODI DI VISUALIZZAZIONE ED ANALISI MEDIANTE LORO IMPIEGO
a nome: RESEARCH CORPORATION
a: 405 Lexington Avenue
New York , N.Y. - U.S .A. -di nazionalit? statunitense ed elettivamente domiciliata a tutti gli effetti di Legge a Milano -Via Dogana, 1 - presso il mandatario Ufficio Brevetti
Ing. C . Gregorj -UJ O
<DepoSit. ii - 2FER.1982 No. | 93 B 7 A j
o RIASSUNTO d o J= composti di formula;
C * O
o
in cui R e* arile , alchile , cicloalchile , fenile , cicloOFFICI O on ^ '/ c j r ,
peritile , cicloesile , un legante conte- 1 . nente Tc-99m in forma chelata oppure un legante capace di chelare Tc-99m;
R, e? H oppure alchile inferiore ;
X si trova nella posizione orto , meta o para
e viene scelto dal gruppo consistente di 125, f 123If 127,f , f 18p> 75^ 77^ f a
NH2, e N = N - , dove si trova
*2
nella posizione 2, 3 o 4 ed e<1 >scelto dal gruppo consistente di H ed alchile inferiore, alla condizione che quando R e* un legante capace di chelare Tc-99m o contenente Tc?99m in forma chelata, X non e? un radioisotopo e pu?* anche essere H oppure alchile inferiore;
e
-Z- e <1 >un anione;
oppure la loro forma di amina libera; e
* indica un atomo di carbonio asimmetrico?
GENERALIT?<1 >DELLA PRESENTE INVENZIONE
Campo dellinvenzione
La presente invenzione si riferisce a vari composti leganti di recettori colinergici muscarinici, a loro derivati contenenti radioisotopi emettenti
? u H t V E T T l
fn -3-raggi gamma, e ad intermedi e metodi per la loro produzione e si riferisce all'uso dei detti derivati contenenti radioisotopi come radiofarmaci nell'ana_ lisi e visualizzazione esterna di tessuto del mio_ cardio e di altri organi che contengono recettori colinergici muscarinici.
E<? >noto che recettori colinergici muscarinici si concentrano nel tessuto del miocardio ed in altri tessuti. Si ritiene in teoria che questi recettori siano implicati nell'azione di farmaci o agenti biochimici nel tessuto miocardico e che variazioni nella concentrazione del recettore nel tessuto mio-cardico siano funzione di uno stato patologico in tale tessuto o in altro tessuto che contiene i recet tori .
E* stato stabilito che vari composti funzionano sia in vitro sia in vivo come leganti o antagonisti di recettori colinergici muscarinici. Questi composti hanno una elevata affinit? per il recettore e si legano competitivamente al recettore stesso. E' stato stabilito che vari 3-chinuclidinil glicolati son? efficaci leganti di recettori coli-nergici muscarinici. E* stato inoltre suggerito che 3?chinuclidinil glicolati marcati con trizio pos__ sono essere usati come radiotraccianti per vari pro
-4- ?ng. C. C?tCORJ
cedimenti di analisi implicati tessuto miocardico?
Si veda Eckelman et al , J .Nucl .Med. , 20, 350 (1979 ) Gibson et al , Nucl . Me d. 20 , 8 65 (1979 ) .
Vi sono numerosi inconvenienti connessi con l 'uso di radiotraccianti marcati con trizio. Ad esempio , numerosi problemi sono associati con il "conteggio" di emissioni beta di composti marcati con trizio. A ciascun campione si deve aggiungere uno scintillatore liquido il che costituisce un problema che implica tempo e che e* costoso. Il toluene e ' il tipico scintillatore liquido impie ga_ to il quale e' attualmente soggetto a rigorose nor_ me per fini ecologici per il fatto che esso non e* miscibile con acqua e quindi il suo smaltimento e ' re__ so problematico . Inoltre , procedimenti di conteggio di raggi beta sono viziati da problemi di chemilu_ minescenza ed estinzione che sono assenti nel con_ teggio di raggi gamma.
Tl? 201 e* attualmente impiegato per la rive__ lazione e quantif icazione di infarti miocardici .
Tuttavia i radioalogeni come 1-123 e Br-77 presenta_ no migliori caratteristiche di visualizzazione in quanto le loro pi? elevate energie nei raggi gamma possono essere rilevate con maggiore sensibilit? e risoluzione posizionale in confronto a quanto si ot
U F F I C I O H H <?>Z <V ?>
Ing. C. G,;?GOFU -5-tiene con la pi? bassa energia dei raggi gamma di TI? 201 (raggi X con energia di 80 KeV) .
Siccome l 'entit? dell ' infarto e ' in stretta relazione con la mortalit? e la funzionalit? residua, una migliore risoluzione significher? una mi-gliore prognosi ed una migliore valutazione della terap?a con farmaci # I radioalogeni F-18 e Br? 75
le
sono emettitori di positroni che offrono/Particolarissime capacit? di risoluzione e quantificazione associate con tali caratteristiche di decadimento.
Le eccezionali propriet? di radio-visualizza_ zione di tecnezio-99m (Tc-99m) rendono gli agenti di radio-visualizzazione e radio-analisi che conten_ go no il radioisotopo Tc-99m commercialmente pi? agibili di quegli agenti che contengono altri radioisotopi# Tc-99m e' diventato il radioisotopo pre-scelto , perche ' :
1) esso ha un tempo di dimezzamento di 6 ore rendendolo conseguentemente pi? efficiente come agente di visualizzazione esterna.
2) A differenza di altri radioisotopi usati come radio traccianti, non vi e' componente beta nell 'emissione gamma di Tc-99m.
3) Tecnezio-99m e' relativamente poco costoso e largamente ottenibile da generatori di molibde
UFFlcn no .
4) si ha bassa dose di radiazione assorbita nel caso dell 'uso di Tc-99m.
E? uno scopo della presente invenzione quello di offrire vari 3-chinuclidinil giocolati e 3~chi_ nuclidinil glicolati contenenti radioisotopi emetten_ ti raggi gamma utili per l 'analisi di recettori coli_ nergici muscarinici e per la visualizzazione del miocardio , nonch?<1 >per metodi di saggio colinergico muscarinico in vitro e di visualizzazione di tessuti .
Compendio dell 'invenzione
Questi ed altri scopi della presente invenzione vengono raggiunti producendo composti di formula:
in cui R e* arile (ad esempio fenile), alchile, preferibilmente alchile inferiore, oppure ciclo_ alchile (ad esempio ciclopentile , cicloesile); UI-MC<? >,'
-7- <ln>q. C c un legante contenente Tc-99m in forma chelata
oppure un legante capace di chelare Tc-99m;
R1 e* H oppure alchile inferiore, preferibilmente CH ;
X si trova in posizione orto, meta o para
ed e* scelto dal gruppo consistente di 125,
? 123T 127- T 18 75 Br , 7 ' 7 'Br , NH2 , H, alchile inferiore, e ? NcN-N (CH )
2 n ?
dove R2 si trova nella posizione 2 , 3 oppiare 4 ed e ? scelto dal gruppo consistente di
H ed alchile , alla condizione che quando R e* un legante capace di chelare Tc-99m o contiene Tc-99m in forma chelata, X e' H o alchile inferiore; ed n e 3( 4t 5 0 6;
6 e<1 >un emione; oppure
la corrispondente amina libera, cio?* la forma di sale non protonato o non quaternario; e /
* denota un atomo di carbonio asimmetrico?
I composti radio-marcati sono emettitori di raggi gamma e sono utili nella formulazione di composizioni adatte per il saggio in vitro di recettori colinergici muscarinici, ad esempio in tessuto mio__ cardico , e per la formulazione di composizioni adat__ te all ?uso nella visualizzazione esterna o radio
u r-t-? ? ? ? f? ? E V E T T I
-8- Ing. C. Gi'.iCO&l analisi di tessuto miocardico e di altri tessuti contenenti recettori colinergici muscarinici .
I derivati in cui X e' H , alchile inferiore , alogeno , amino-gruppo o tri azeno- gruppo sono utili come intermedi nella preparazione degli analoghi radio-marcati ?
Descrizione particolareggiata della presente invenzione II 4? aminobenzile pu?* essere preparato secon_ do il metodo di Augi et al , Annu.Conf . , SPE , Reinf . Plastic/Compos.Div.Proc. , 26th, 19D, 1 (1971) ? Il
4? aminobenzile viene sottoposto a trasposizione per dare acido 4? aminobenzilico che viene a sua volta esterificato in modo da ottenere l*estere etilico.
L 'estere etilico dell' acido 4? aminobenzilico viene poi fatto reagire con chinuclidinr-3-olo in modo da ottenere il previsto 3-chinuclidinil 4?aminobenzila__ to (4? amino? QNB ) ? il 4? amino? QNB purificato viene poi convertito nel 4-triazeno-QNB secondo il proce__ dimento riferito da Tewson et al , J .Nucl.Med.20 ,
671 (1979) - Il 4-triazeno-QNB purificato viene poi fatto reagire con ioduro oppure un desiderato radio__ nuclide emettente raggi gamma in modo da ottenere il prodotto desiderato. Nella suddetta formula
Q
strutturale l'anione 2r pu?' consistere in qualsiasi anione farmaceuticamente accettabile Cl<'>~, Br<">,
~ <"* ' ?;>'' =?? oppure I~, SO^ , HCOO~, CH COO<?>, e cosi via.
I composti della presente invenzione possiedono ciascuno due atomi di carbonio asimmetrici nella parte costituita dal chinuclidinil glicolato .
Si e* trovato che l 'attivir? dei composti come leganti di recettori colinergici muscarinici dipende dalla configurazione assoluta degli atomi C* nella suddetta formula di struttura. Per quanto gli isomeri S , S; R , S e S , R e la miscela racemica di diastereoisomeri risultino attivi , nella maggior parte dei casi la conf igur azione R , R e<? >pi? altamente attiva. Pertanto nell 'invenzione qui descritta si pre-ferisce utilizzare l'isomero R , R (cio? * agli atomi C* nella suddetta formula strut tur elle).
I seguenti esempi illustrano la preparazione dei composti rivendicati.
Esempio 1
Acido 4? aminobenzilico
Una soluzione di 25 g di NaOH in 50 mi di HgO e' stata collocata in un bagno-maria mantenuto a 95<P>C. A questa soluzione sottoposta ad agitazione magnetica si sono aggiunti in piccole porzioni 11 ,26 g ( 50 mmoli) di 4-aminobenzile. Dopo che si era comple_ tata l 'aggiunta, la miscela e' stata agitata per 5
ore a 95?C. Durante la reazione si e? aggiunta acqua
per mantenere il volume a circa 100 mi. Dopo 5 ore
il riscaldamento e* stato interrotto e la miscela di reazione e* stata trasferita in un imbuto separatore ed e<1 >stata estratta due volte con 50 mi di
etere etilico. Lo strato acquoso e<1 >stato raffred__
dato sino a 0?C, e* stato acidificato con acido sol_ forico concentrato sino a torbidezza, ed e* stato estratto con etil acetato (AcOEt) (100 mi)* Lo
strato acquoso e* stato acidificato ed estratto
ancora una volta con AcOEt. Gli strati a base di
AcOEt combinati sono stati lavati con acqua (due volte), sono stati essiccati su solfato di magnesio, sono
stati filtrati e sono stati sottoposti ad evaporazione in evaporatore rotativo operando sotto vuoto.
Il precipitato cos? ottenuto e* stato ricristalliz?
zato da acqua/acetone (25/75)? Resa di 8,9 g (73/0? Cristalli gialli. Punto di fusione con decomposi^
zione 150?C; cromatografia su strato sottile con
gel di silice in acetone, Rf 0,25; cromatografia
in fase liquida ad alta pressione con Bondapak
in MeOH/HgO (75/25) pH 4 (acido formico). Spettri IR, UV e di massa sono risultati conformi alla struttura.
Analisi elementare;
Calcolato per <C>14<H>13<N0>3 ? 2/3 HgO? <C 67>*<28>* <H >5,78, <N >5,60; Trovato C 67,45, 67,64, H 5,49, 5,41, N 5,52, 5,51.
u F<r >-li- inr- : l\
fi sempio 2
Estere etilico dell * acido 4? aminobenzilico Grami 4,0 (19 ,7 mmoli) di acido 4-aminobenzilico sono stati sciolti in 200 mi di etanolo assoluto (EtOH) saturato con acido cloridrico gassoso secco .
La miscela di reazione e* stata riscaldata a riflusso per 24 ore, indi e* stata fatta evaporare in evaporato-re rotativo sino a secchezza operando sotto vuoto .
Il residuo e* stato sciolto in acqua e neutralizzato con NaHCOg, e* stato estratto con 2 5c 50 mi di AcOEt , e* stato lavato con acqua (due volte) e l?estratto in AcOEt e* stato filtrato attraverso un filtro sili? conizzato ed e * stato essiccato su MgSO . La solu__
evaporare in zione essiccata e? stata filtrata e fatt ^evaporatore rotativo operando sotto vuoto. Olio di colore giallo , 2,8 g (52%) . Cromato grafia su strato sottile con gel di silice in acetone R? 0,8 . Cromatografia in fase liquida ad alta pressione con Bondapak ^uC^g MeOH/HgO (75:25) pH 4 (acido formico) . Analisi elementare.
Calcolato per C. -H. ?N0o: C 70,83 , H 6 ,32, N 5,16;
JLb ? / 3
Trovato C 70 , 77, H 6 ,47, N 5,04, 5,26.
Esempio 3
4-Aminobenzilato di 3-(R,S)-chinuclidinolo Grammi 5,16 (40 mmoli) di 3? (R , s)? chi nucl idi no_ lo sono stati sciolti in 50 mi di benzene secco e
12- Ing. C GutGOttl si sono eliminati per distillazione 20 mi di benzene . Si e' aggiunto un pezzo pulito di 100 mg di sodio e la sospensione e<1 >stata agitata magneticamente , protetta da umidit? e C02 (trappola con NaOH) ,
ed e* stata riscaldata a riflussi per 24 ore. Grammi 2 ,8 (10 ,3 mmoli) di etil 4-aminobenzilato sono stati sciolti in 50 mi di benzene secco e si sono eliminati per distillazione 20 mi di benzene.
Entrambe le soluzioni sono state combinate e riscaldate a riflusso per 24 ore mentre erano pro__ tette da umidit? e C02? La soluzione e* stata fatta evaporare con evaporazione rotativa, il residuo e* stato sospeso in acqua ed e* stato estratto due volte con 50 mi di AcOEt. L?estratto in AcOEt e* stato lavato ripetutamente con acqua, filtrato attraverso una carta da filtro siliconizzata ed essiccato su solfato di magnesio. <L>a soluzione essiccata e* sta_ ta filtrata ed e* stata fatta evaporare in evaporatore rotativo operando sotto vuoto. Il residuo e? sta__ to sciolto in CH?CN e caricato su una colonna di gel di silice (2,8 x 100 cm) eluendo con CH CN. Fra__ zioni pure sono cristallizzate stando a riposo . Il prodotto e* stato ricristallizzato da CH CN, 1 ,5 g (41%) di cristalli bianchi; cromatografia su strato sottile con gel di silice , n-butanolo, acido acetico,
-Inacqua (4:1:1), Rf 0,4? cromatografia in fase li_ quida ad alta pressione Bondapak ,uC 0 MeOH/H 0 40/60,
/ lo 2
pH 4 (acido formico). Spettri IR, UV, e di massa sono risultati conformi alla struttura del prodot__ to. Calcolato per <C>21<H>24<N>2<0>3<4 C >71,57, H 6,86, N 7,S>5; Trovato C 71,27, H 6,67, N 8,19.
Esempio 4
4?[2- (3?metilpiperid-l-il)-l,2-diaza???1??-1-?3-1>????^?? di 3- (R ?s)-chinuclidinolo
Nitrito sodico (75 mg, 1,08 mmoli) e* stato aggiunto ad una soluzione raffreddata (0?c) di
190 mg (54 mmoli) di 4?amino?QNB in 6 mi di acido solforico al 10% ed acetone (5:1). La miscela e' stata agitata per 15 minuti a 0?, indi e<1 >stata trattata con 65 mg (1,08 mmoli) di urea.
La dispersione del sale di diazonio e* sta__ ta aggiunta ad una soluzione raffreddata (0?c)
di 536 mg (5,4 mmoli) di 3-metilpiperidina in 5 mi di acqua. La miscela e* stata agitata a 0?C per
20 minuti, indi resa basica con soluzione 4N di
NaOH sino a pH 12 ed e* stata estratta con CHCl^ (3x5 mi)? Gli estratti combinati sono stati lavati ripetutamente con acqua ed essiccati su solfato di magnesio. La soluzione e* stata filtrata ed e*
li. E;
-14-stata fatta evaporare in evaporatore rotativo operando sotto vuoto? Il residuo e' stato estratto con etere di petrolio (3x 10 mi) e gli estratti combinati sono stati fatti evaporare ed essiccati sotto vuoto spinto in modo da rimuovere le tracce di 3-metilpiperidina. Si sono ottenuti 240 mg (96%) di olio giallo viscoso. Cromato grafi a su strato sottile con gel di silice in soluzione af 2% di NH^OH in MeOH , Rf 0 , 5. Cromatografia in fase liquida ad alta pressione Bondapak /UC_0 5 mmoli di acido 1-esansolfonico , pH 4 (H_S0. ) / J-O 2 4 in MeOH/HgO , 60/40. Spettri UV , IR e di massa sono risultati conformi alla struttura del prodotto . Analisi elementare per C?_H_ ?N .0? ?2?^0? Calcola-
27 34 4 3 2
to 65*03 1 H 7,68, N 11,23; Trovato C 65,35,
H 7,44, N 10,62.
Esempio 5
(R , S )-Chinuclidin- 3-0I-4? io dobenzilato Una soluzione di 5 mg (il micromoli) di QNB? triazene ed 1,6 mg (il micromoli) di ioduro di sodio in 1 mi di trif luoroetanolo e* stata trattata con 6,4 mg di acido metansolfonico. La miscela di rea__ zione e* stata riscaldata su bagno maria per 45 minuti, e* stata raffreddata, si sono aggiunti 5 mi di acqua e poi la miscela e* stata estratta con 2x5 mi di AcOEt. Lo strato acquoso e' stato poi neutralizU F RI C1 ? ? ? - 7 ?T T I
-15- Ing, C. G.,CGORJ zato con soluzione 4N di liaOH ed e ' stata estratto con 3 x 5 mi di AcOEt . Lo strato organico e* stato lavato tre volte con 1 mi di acqua, e' stato fil-trato attraverso una carta siliconizzata ed e <? >stato essiccato su Na^O^ Dopo evaporazione in evapora_ tore rotativo operando sotto vuoto si e* ottenuta resa
una/di 2,7 mg (54/0 sotto forma di un olio giallo. Spettri UV , IR e di massa sono risultati conformi alla struttura del prodotto. Cromatografia su stra_ to sottile con gel di silice in n-BuOH: Ac0H:H20 (4:1:1) , Bondapak /UC-_ 5 mM acido 1-ottansolf onico ,
/
pH 4, MeOH/H^O , 60/40.
Esempio 6
(R,S)-Chinuclidin-3-ol-4? bromo o 4? iodo
o 4? fluorobenzilato (radionuclidi)
I composti vengono preparati usando il sud__ detto procedimento per l?ottenimento di iodobenzilato , sostituendo radioioduro o radiobromuro di sodio o radiof luoruro di tetrabut il ammonio in luogo di ioduro sodico.
Per preparare il derivato protonato o quater__ nario , il prodotto dell?esempio 5 0 6 viene sciolto in una soluzione dell'appropriato sale o alogenuro alchilico e viene fatto ricristallizzare da essa.
E sempio 7
Il composto contenente radioalogeno viene utilizzato per visualizzazione nel modo seguente:
Il tracciante radiomarcato (l-123-QNB) viene iniettato per via endovena nella quantit? di 1-10 mCi ad un'attivit? specifica tale da superare
1000 Ci/mmole. Immagini della distribuzione della radioattivit? nell 'organo oggetto di esame vengono ottenute in funzione del tempo ed i dati vengono memorizzati in un calcolatore? I dati vengono poi analizzati usando un appropriato modello farmacocinetico in modo da determinare la concentrazione di re-cettori come funzione della malattia. In alternati_ va, l'informazione pu?' essere usata per determinare il flusso di sangue all'organo oggetto di esame .
Nel caso di radiotraccianti che emettono positroni, come Br-75 e F-18 , si usa conteggio a coincidenza. Le immagini vengono raccolte nell ' arco di 2 ore e l 'organo in esame pu?' consistere in qualsiasi luogo di recettori colinergici muscarinici come il cervello, il cuore o il pancreas.
Esempio 8
Il composto contenente radioalogeni pu?? essere usato per il radio-esame del tessuto operando nel modo se guente :
<l*>reparati microsomici del cuore vengono otte__ nuti nel modo descritto da Harden et al [Mol Pharmacol 12: 1-15, 1976] . Il cuore ricavato da un coniglio viene prelevato dopo che 1 * animale e* stato ucciso mediante dislocamento delle vertebre cervicali , mentre si trova in stato di lieve anestesia con ete_ re. Il cuore viene sezionato in modo da liberarlo da atri e grossi vasi, viene sminuzzato con opportu-ne cesoie e viene omogeneizzato in una soluzione tam-pone usando un Brinhman Polytron? L 'omogeneizzato viene centrifuato a 10.000 g per 20 minuti ed il liquido surnatante viene scartato. La pastiglia cos? ottenuta viene risospesa in soluzione tampone e nuovamente centrifugata, ^a pastiglia ottenuta questa volta viene successivamente sospesa in soluzione tampone . Questo omogeneizzato viene depositato per centrifugazione su uno strato di saccaro-sio 0 ,2 M ed al di sopra viene depositato allo stes_ so modo uno strato di saccarosio 1 , 72 M. Membrane vengono raccolte in corrispondenza dell'interfaccia dei due strati di saccarosio e vengono usate imme-diatamente per il saggio per radio-recettori .
Aliquote del recettore colinergico muscari_ hico isolato nel modo suddetto, 1-125 IQNB e farma-ci in prova vengono incubate a 37?C e con agitazione .
Incubazioni vengono condotte di routine per 120 minuti? Ciascuna incubazione viene terminata entro
10 secondi filtrando la sospensione attraverso un filtro di fibre di vetro GF/C collocato su un pallone in cui viene praticato il vuoto * Il filtro viene risciacquato con 10 mi di soluzione tamp?ne* Il filtro viene poi sottoposto a conteggio in un contatore
a scintillazione con Nal(Tl) . L?attivit? legante specifica viene determinata sperimentalmente dalla differenza tra i conteggi effettuati in assenza ed in presenza di atropina 1 ^uM*
Questo stesso procedimento pu?* essere usa_ to per qualsiasi dei derivati marcati con radicalo genuri contemplati dalla presente invenzione?
I derivati contenenti tecnezio 99m (Tc-99m) preferiti possono essere preparati mediante sintesi di un 3-chinuclidinil glicolato con un legante capace di chelare Tc-99m in modo da formare un agente chelante intermedio e marcando successivamente l*inter__ medio con Tc? 99m mediante chelazione . si pu?* impie__ gare qualsiasi agente chelante capace di formare il chinuclidinil glicolato purch?* il risultante pro__ dotto intermedio sia (l) capace di chelare Tc-99m e (2) il composto marcato con Tc-99m conservi le sue propriet? di legare recettori colinergici musca-Inc G.'.cGOid rinici
Agenti preferiti sono quei leganti contenenti gruppi aminici primari e secondari che sono capaci di reazione attraverso il loro arri ino gruppo con un etinil? derivato di 3-chinuclidinil glicolato attraverso la reazione di Mannich per dare 1 * agente chelante intermedio. Tipici esempi di tali amine sono le cosid_ dette amine macrocicliche come ciclame [1 ,4,8 ,11-tetraazaciclotetradecano] o suoi derivati e chetossal? bis (tiosemicarbazone) (ICTS) .
L? agente chelante intermedio viene preparato secondo il seguente schema di reazione:
(CH, )
ami no gruppo di ciclame oppure KTX
Reazione
di
Mannich
CH7
/ <2 >\ CH2? C?C
NH-CH..
CH Z (derivato di ciclame)
UFF i !nti. U
0
HO- C C
0 -NH - <? >- ? CH2? c= c
CH.-C?N? N
2 <?>G?NH9
l ^
SH
SH
I
C=N ? N=C ? \H2 (derivato di KTS)
Il valore di x non e* critico e pu?* andare
da circa 1 a circa 10.
I risultatiti intermedi vengono marcati con
Tc-99m secondo procedimenti standard di chelazione utilizzando il pertecnetato (cio? TcO ) ed un. adatto
agente riducente. [Troutner et al?, J.Nucl.Med. 21:
443-448, 1980 e Yokoyama et al, J .Mucl .Med.17: 816-819, 1976].
I risultanti derivati marcati con 99m-Tc presentano le seguenti formule strutturali:
- ;>] -
UFFICI u .
Ing. C. Gf.tGOfU
o
/
i io - ? c - r: x 0
cu Wx
CH ? C?C
i"2 CH
CH, ? N <2>/
i TcO ' Xll.<2 >2-CH-, ? N"? N_CH
<2 >I
CH,
CH
( derivato di ciclame)
,0
^<?N >\ HO ? ?
NH <?>CH2 ? c?c
t H,-C- N C? NH
*<? >i i
TcO
i
= N? N ? t?] N?H,
(derivato di KTS)

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI
    U F F C 1 Composti ?i formula:
    o?
    1
    x
    in cui R e* arile , alchile, cicloalchile , fenile ,
    ciclopentile, cicloesile , un legante contenente Tc-99m in forma chelata oppure un legante capace di chelare Tc-99m;
    R1 e' H o alchile inferiore;
    X si trova nella posizione orto , meta o para, e viene scelto dal gruppo consistente di
    N e= N dove R2 si tro-
    2
    va nella posizione 2 , 3 o 4 ed e* scelto dal gruppo consistente di H ed alchile ir>-feriore , alia condizione che quando R e' un legante capace di chelare Tc~99m oppure contenente Tc-99m in forma chelata, X non - 23 - UFHClb ing. C. k,c<(>JUtU e* un radioisotopo e pu?' anello essere H o alchilc inferiore;
    -Z-? e' un anione;
    oppure la forma di amina libera di detto composto; e
    * indica un atomo di carbonio asimmetrico.
    2* Composto secondo la rivendicazione 1 di for-mula:
    i
    in cui R e* fenile, ciclopentile o cicloesile,
    R1 e? H o CH3 ,
    I si trova nella posizione orto, meta o para, e ? Q
    -2- e' un anione;
    oppure la forma di amina libera di detto composto.
    3. Composto secondo la rivendic suzione 2, carat_ terizzato dal fatto che detto I si trova nella posi
    zione meta cd E c' H*
    1
    A ? Composto secondo lo rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detto I si trova nella posizione meta ed R e* CH .
    5. Composto secondo la rivendicazione 2, carat_ terizzato dal fatto che detto I si trova nella posizione para ed R^ e' H.
    6* Composto secondo la rivendicazione 2, carata terizzato dal fatto che detto I si trova nella posizione para ed R^ e<? >CH^?
    7. Composto secondo la rivendicazione 2, carat_ terizzato dal fatto che detto I si trova nella posi_ zione orto ed R^ e* H.
    8 Composto secondo la rivendicazione 2, carat__ terizzato dal fatto che detto I si trova nella posizione orto ed e* CH^.
    9 Composto secondo la rivendicazione lt avente la formula
    R 0
    HO- C* - C? Ov* ? o R.
    in cui R e* fenile, ciclopentile o cicloesile, ? e'H o CH3,
    125I si trova nella posizione orto, meta o para e
    Q
    e* un anione;
    oppure la forma di amina libera di detto composto.
    10. Composto secondo la rivendicazione 9, carat
    125
    terizzato dal fatto che detto I si trova nella posizione meta ed R e' H.
    11. Composto secondo la rivendicazione 9 , carat terizzato dal fatto che detto 125I si trova nella posizione meta ed R1 e* CB3.
    12. Composto secondo la rivendicazione 9? carat terizzato dal fatto che 125
    detto <J>1 si trova nella posizione para ed R^ e* H.
    13 Composto secondo la rivendicazione 9 ? carata terizzato dal fatto che detto 125I si trova nella posizione para ed R^ e<1 >CH3.
    14. Composto secondo la rivendicazione 9? carat^ terizzato dal fatto che detto <12>^1 si trova nella posizione orto ed R^ e' H.
    15. Composto secondo la rivendicazione 9 , carat_ terizzato dal fatto che 125
    detto I si trova nella posizione orto ed e ' <c>v
    16. Conpor.to secondo la rivendicazione 1 avente la formula:
    o
    I!
    c o O
    o N?
    R.
    123
    in cui R e<1 >fenile, ciclopentile o cicloesile,
    e' H o CH3,
    123I si trova nella posizione orto, meta o para, e
    Q
    e* un emione;
    oppure la forma di amina libera di detto composto ?
    7* Composto secondo la rivendicazione 16, carat_ terizzato dal fatto che detto 123I si trova nella posizione meta ed R1 e* H?
    18. Composto secondo la rivendicazione 16, carat_ terizzato dal fatto che detto 123I si trova ne!3.a posizione meta ed e' CH^.
    19. Composto secondo la rivendicazione 16, carat detto
    i 1^3
    terizzato dal fatto clic; I si trova nella posizione para ed e II.
    20. Composto secondo la rivendicazione 16, carat_
    123
    terizzato dal fatto che detto I si trova nella pc^ sizione para ed R1 e* CH ?
    21. Composto secondo la rivendicazione 16, carat_
    123
    terizzato dal fatto che detto I si trova nella posizione orto ed e<1 >H.
    22. Composto secondo la rivendicazione 16, carat_
    123
    terizzato dal fatto che detto I si trova nella posizione orto ed L e' CH .
    1 3
    23* Composto secondo la rivendicazione 1 avente la formula:
    R G
    II
    HO c O
    ?V
    O N?
    R,
    127
    in cui E e* fenile, ciclopentile o cicloesile,
    R1 e? H o CH ,
    OFPS <r >127I si trova nella posizione orto, meta o para, e
    e<1 >un anione;
    oppure la forma di amina libera di detto composto?
    24. Composto secondo la rivendicazione 23* carat_ terizzato dal fatto che detto 127I si trova nella posizione meta ed e<1 >H.
    25e Composto secondo la rivendicazione 23, carat terizzato dal fatto che detto 127I si trova nella posizione meta ed R e* CH ?
    26 Composto secondo la rivendicazione 23, carat_ terizzato dal fatto che detto 127I si trova nella posizione para ed ^ e' H?
    27 Composto secondo la rivendicazione 23, carat__ terizzato dal fatto che detto 127I si trova nella po-sizione para ed R1 e* CH^.
    28. Composto secondo la rivendicazione 23, carat_
    127
    terizzato dal fatto che detto I si trova nella po_ sizione orto ed R1 e' H.
    29 Composto secondo la rivendicazione 23, carat_
    127
    terizzato dal fatto che detto I si trova nella posizione orto ed R^ e* CH^?
    30 Composto secondo la rivendicazione 1 avente la formula
    ? c. ?? ?
    ?
    N?
    in cui R e* fenile, ciclopentile, o cicloesile, \ e* H o CH3 ,
    18
    F si trova nella posizione orto , meta o para, e
    ?Z~ e <1 >un anione ;
    oppure la forma di amina libera di det_ to composto?
    31 composto secondo la rivendicazione 30, carat__ terizzato dal fatto che detto 18F si trova nella posizione meta ed R1 e* H?
    32 Composto secondo la rivendicazione 30, caratte__ rizzato dal fatto che detto 3-8?F si trova nella posizione meta ed e* CH^? .
    33 Composto secondo la rivendicazione 30, caratte__
    ? '
    rizzato dal fatto che detto 18F si trova nella posizione para ed e<1 >H?
    UFFICIU EJ h E T T I
    34. Composto secondo la rivendicazione 30, carat__lng. C. GftEGORJ tcrizzato dal fatto che detto ^ F si trova in posizione para ed e' CH^?
    35* Composto secondo la rivendicazione 30, carat_ tcrizzato dal fatto che detto 13F si trova in posizione erto ed e' H.
    36. Composto secondo la rivendicazione 30, carat_ tcrizzato dal fatto che detto 18 ?F si trova in posizione orto ed R^ e* CH^ ?
    37 Composto secondo la rivendicazione 1 , avente la formula:
    HO O
    in cui R e ' fenile, ciclopentile o cicloesile,
    R1 e' H o CH^,
    75Br si trova nella posizione orto, meta,
    o para, e
    ?
    ?? e' un anione;
    oppure la forma di amina libera di detto composto
    38. Composto secondo la rivendicazione 37? carat terizzato dal fatto che detto 75Br si trova nella posizione meta ed R^ e' H.
    39 Composto secondo la rivendicazione 37? carat__ terizzato dal fatto che detto 75Br si trova nella posizione meta ed R^ e* CH^?
    40. Composto secondo la rivendicazione 37? carat_ terizzato dal fatto che detto 75Br si trova nella posizione para ed e' H.
    41 Composto secondo la rivendicazione 37? carat__ terizzato dal fatto che detto 75Br si trova nella posizione para ed R^ e' CH^.
    42. Composto secondo la rivendicazione 37? carata terizzato dal fatto che detto 75Br si trova nella posizione orto ed R^ e* H.
    43 Composto secondo la rivendicazione 37? carat_ terizzato dal fatto che detto 75Br si trova nella posizione orto ed R^ e* CH^.
    44 Composto secondo la rivendicazione 1, avente la formala
    OFFIC'O /t II ino. ? <r>- ~v H
    HO G
    77
    in cui R e* fenile, ciclopentile o cicloesile,
    R1 e? H o CH y
    77Br si trova nella posizione orto, meta o
    para, e
    ?
    * e <1 >un anione;
    oppure la forma di aniina libera di detto
    composto.
    45 Composto secondo la rivendicazione 44, carat
    terizzato dal fatto che detto 77Br si trova nella
    posizione meta ed e? H.
    46. Composto secondo la rivendicazione 44, carat
    terizzato dal fatto che detto 77Br si trova nella
    posizione meta ed R^ e? CH^.
    47 Composto secondo la rivendicazione 44, carat
    terizzato dal fatto che detto 77Br si trova nella
    posizione para ed e? H
    'iti. Composto secondo la rivendisezione 44? cerai terizzato dal fatto che detto 77Br ci trova nella posizione para ed R^ e<1 >CHy
    4S? Composto secondo la rivendicazione 44, carat terizzato dal fatto che detto 77Er ci trova nella posizione orto ed R^ e<1 >H.
    50 Composto secondo la rivendicazione 4-4, carat terizzato dal fatto che detto 77Er si trova nella posizione orto ed R^ e* CHy
    51* Composto secondo la rivendicazione 1 avente la formula:
    c*? c o. *? O N?
    N = N - N R
    in cui R e* fenile, ciclopentile o cicloesile,
    R^ e<1 >H o CHy
    il gruppo triazenic? si trova nella posizione orto, meta o para,
    R2 e <1 >H o alchile inferiore nella posizione 2, 3 o 4? e
    ?? ?* un anione;
    oppure la forma di amina libera di detto composto.
    52. Composto secondo la rivendicazione 51? carat terizzato dal fatto che detto gruppo triazenico si trova nella posizione meta ed R^ e' H.
    53 Composto secondo la rivendicazione 51? carat__ terizzato dal fatto che detto gruppo triazenico si trova nella posizione meta ed e' CH^.
    54. Composto secondo la rivendicazione 51, carat_ terizzato dal fatto che detto gruppo triazenico si trova nella posizione para ed R^ e' H.
    55 Composto secondo la rivendicazione 51, carat__ terizzato dal fatto che detto gruppo triazenico si trova nella posizione para ed R^ e' CH^?
    56. Composto secondo la rivendicazione 51, carat__ terizzato dal fatto che detto gruppo triazenico si trova nella posizione orto ed R^ e* H.
    57 Composto secondo la rivendicazione 51, carata terizzato dal fatto che detto gruppo triazenico si trova nella porzione orto ed R^ e* CH^?
    58. Composto secondo la rivendicazione 1 avente la formula:
    OFFICIO
    0 c<r >?
    O
    in cui R e' fenile, ciclopentile o cicloesile,
    R1 e' H o CH^,
    UH si trova nella posizione orto, meta o
    para, e
    9
    <?>0<? >e ' un anione ;
    oppure la forma di amina libera di detto
    composto.
    59 Composto secondo la rivendicazione 58, carata
    terizzato dal fatto che detto NH2 si trova nella
    posizione meta ed e' H.
    60. Composto secondo, la rivendicazione 58,carat_
    terizzato dal fatto che detto NH2 si trova nella
    ? posizione meta ed R^ e<1 >CHy
    61. Composto secondo la rivendicazione 58,carat__
    terizzato dal fatto che detto NH2 si trova nella
    posizione para ed L e* H.
    Inr. , ? <*? >;:c*
    - 36 -
    62 Composto secondo rivendicuzione 58, caratterizzato dal fatto che detto ???^ si trova nella posizione para ed e* CH^.
    63 Composto secondo la rivendicazione 58, caratterizzato dal fatto che detto NH si trova nella posizione orto ed e' H.
    64. Composto secondo la rivendicazione 58, caratterizzato dal fatto che detto ???^ si trova nella posizione orto ed e' CH^.
    65 Totodo per preparare un composto quale rivendicato nella rivendicazione 58, caratterizzato dal fatto di comprendere la reazione di un derivato di un acido aminohenzilico con un chinuclidin-3-olo per produrre un chinuclidinil aminobenzilato .
    66. Metodo per preparare un composto quale rivendicato nella rivendicazione 51, caratterizzato dal fatto di comprendere la reazione di un derivato di un acido aminohenzilico con un chinuclidin-3-olo per produrre un chinuclidinil aminobenzilato e la conversione del gruppo aminico libero in un gruppo triazenico.
    67 Metodo per preparare un composto quale rivendicato nella rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di comprendere la reazione di un derivato di un acido aminohenzilico con un chinuclidin
    3-olo per produrre un chinuclidinil aminobenzilato, la conversione dell'aminogruppo libero in un gruppo triazenico, la reazione del derivato triazenico con un alogenuro o radioalogenuro in modo da formare 3-chinuclidinil alogenobenzilato.
    68 Composizione adatta per l'analisi di re_ cettori colinergici muscarinici in tessuto/ comprendente un composto quale rivendicato nella rivendicazione 1 contenente un radioisotopo emettente raggi gamma ed un veicolo farmaceuticamente accetta_ bile per detto composto.
    69* Composizione secondo la rivendicazione 68, caratterizzata dal fatto che detto emettitore di raggi gamma e* I.
    70. Composizione secondo la rivendicazione 68, caratterizzata dal fatto che detto emettitore di raggi gamma e' I.
    71 Composizione secondo la rivendicazione 68, caratterizzata dal fatto che detto emettitore di 127
    raggi gamma e' I.
    72. Composizione secondo la rivendicazione 68, caratterizzata dal fatto che detto emettitore di raggi gamma e? <18>F.
    73* Composizione secondo la rivendicazione 68, caratterizzata dal fatto che detto emettitore di U F FI C I O B H E V fc ? ?
    -36- Ing. < 2. GREGORJ raggi gamma e * 75 Br.
    74 Composizione secondo la rivendicazione 68, caratterizzata dal fatto che detto emettitore di raggi gamma e' 77Br?
    75 Composizione secondo la rivendicazione 68, caratterizzata dal fatto che detto emettitore di raggi gamma e' Tc-*99m.
    76. Composizione in forma di dosaggio unita_ rio adatta per l'uso in un metodo per la visualizzazione esterna o radio-analisi di tessuto contenente recettori colinergici muscarinici, caratte_ rizzata dal fatto di comprendere un composto quale rivendicato nella rivendicazione 1 contenente un radioisotopo emettente raggi gamma ed un veicolo farmaceuticamente accettabile per detto composto. 77? Metodo per la visualizzazione esterna o la radio-analisi di recettori colinergici muscarinici in un tessuto, in cui una composizione comprendente un composto legante recettori colinergici muscarinici contenente un radioisotopo emettente raggi gamma viene somministrato ad un animale o ad un paziente umano e le emissioni di raggi gamma provenienti dal composto contenente un radioisotopo legato al recettore vengono convertite in immagini visibili del tessuto o vengono altrimenti qu?
    LJ t . L.
    - 39- (r.L? a J titativamente analizzate per determinare la concontrazione di recettore colinergico muscorinico in detto tessuto? caratterizzato dal fatto di presentare il perfezionamento in base al quale detto composto somministrato e* un composto quale rivendi_ cato nella rivendicazione 1 il quale contiene un radioisotopo emettente raggi gamma.
    78. Metodo secondo la rivendicazione 77? caratterizzato dal fatto che detto emettitore di raggi gamma e* I.
    79 fietodo secondo la rivendicazione 77? caratterizzato dal fatto che detto emettitore di raggi gamma e' I.
    80 Metodo secondo la rivendicazione 77, caratterizzato dal fatto che detto emettitore di 127
    raggi gamma e<1 >I ?
    81. Metodo secondo la rivendicazione 77? caratterizzato dal fatto che detto emettitore di raggi gamma e* 18J??
    82. Metodo secondo la rivendicazione 77? caratterizzato dal fatto che detto emettitore di raggi gamma e* 75Br.
    83 . Metodo secondo la rivendicazione 77? caratterizzato dal fatto che detto emettitore di raggi gamma e 77<1 >Br.
    ?40- * r? fe*IW - |
    Ing. C GicGO.lf
    84. Metodo aec ondo la rivendicazione 77, caratterizzato dal l<'>atto che detto emettitore di racci- gamma e<1 >Tc-99m.
    85. Compo3to secondo la rivendicazione 1, nv-nt'; la formula:
    o
    N
    in cui R e' un legante contenente tecnezio-99m in forma chelata oppure un legante capace di chelare Tc-*99m;
    e' H o alchile inferiore,
    X si trova nella posizione orto, meta o para ed e' H oppure alchile inferiore, e
    <?>? e' un anione;
    oppure la forma di smina libera di detto composto
    U FFICI 0 B REV t i i t
    - Al
    Ing. C G&EGORJ
    86 . Composto secondo la ri vendicazione 1 avente 3
    ? O r u . LJ.1 U ?
    o
    0 N
    HC
    0
    (CH )
    CH 1
    / <1 >*
    <2 >\ CH.,-? C=^ C
    CH- CH
    I 2 I ?
    CH.,? ? NH N "CH-,
    i <2 >I <l>
    CH, ? NH NH-CH,
    <2 >I I ?
    CH 1 CH,
    CH
    in cui x = 1-10
    87 . Composto secondo la rivendicazione 1 avente la
    formula:
    o
    0
    HO-
    N0 Wx
    NH? CH2-C^
    i
    CH2- N=^C- <?>NHZ
    I
    SH
    SH
    C? N? N- t? NH-
    in cui x - 1-10
    8 K . Cor ?????? acconcio 1 a rivendicazione 1 avente I;:
    formula :
    0 ^ N HO ? C C
    I 0- N
    (CH
    CH. 2 ' x
    CH2 ? C??C.
    CH,
    I <2 C>|*2
    CH- N . ? ? '?Kpii
    I <L >TcO " 2
    CH- ? M- ' <?>'H-CH-<2 >I I <2>
    CH. CH7
    \ /
    CH2
    in cui x = 1-10 c
    Tc e <1 >Tc? 9Sni.
    89 . Composto secondo la rivendicazione 1 avente la
    formula:
    o
    HO
    (CH,) x
    NH - CH- ? C?-C
    ?n-- C=N ? N=-C? NH-<2 >\ 1 <2>
    * ,S ftrt
    ?U io? Rogante 7<c>?.. ?????
    c ? N ? N = C? NH2 *
    ?ir? Bret*?
    in cui x = 1-10 e
    Tc e <1 >Tc-99m. UFFKTVO
    lnaf ?f<s?>'<EGO>?<J >e che variazioni nella concentrazione del recettore nel tessuto miocardico siano funzione di uno stato patologico in tale tessuto o in altro tessuto che -D- contiene i recettori.
    E<1 >stato stabilito chejvari compostij funzionano sia in vitro che i vivo come leganti o1 antagonisti di recettori colinergici muscarinici.
    Questi composti hanno una elevata affi^ nit? per il recettore e si legano competitivamente al recettore stesso. E<1 >stato stabilito che vari-3-chinuclidinil glicolati sono efficaci leganti di re-cettori colinergici muscarinici. E<1 >stato inoltre suggerito che 2-chinuclidinil glicolati marcati con trizio possono essere usati come radiotraccianti per vari procedimenti di analisi implicati tessuto miocardico. Si veda eckelman et al, J. Nucl. Med. 20, 350 (1979) Gibson et al, J Nucl.Med. 20865 (1979) Vi sono_numerosi_ incony.enienti__connessi con..-1-Luso_di._r.adiotr.ac.c.anti mar.c.ati_c.on_trizio Ad?esempio.,_numerosi_problemi_sono..as.so.c.iati..al._conteggio_di__emissioni beta?C.i?C.omp.o.sii_marc.a.ti_c.on_tri. zio_ A__cias.c.uno_campi.one_s.i_deve_aggiungere,_uno_.sein tillatore_ liquido_.il .che costituisce.__un_p_r_o_bl_ema che. implica tempo e che ? costoso. Il toluene ? il tipic.o_sc.intillatore liquido impiegato il quale ?_ attualmente soggetto a rigorose norme per. fini eco-logici -per il -fatto, .che esso non ? miscibile con a--equa e quindi il suo ?smaltimento _ ? resjp prqblematicp^ -Inoltre ,- procedimenti di ..conteggio di raggi beta sono --viziati - da? problemi .di . chemiluminescenza ed estlnz-ione.- che-Sono_ ass.en.ti .nel. c.onteggiq di raggi gamma _ <' >_ . .. T.1-201 . ? attualmente impiegato per la .riveazione e quantificazione di infarti miocardici.
    _ Tuttavia,? i radioalogeni come 1-123 -Br-77 .presentano.migliori caratteristiche di visua-lizzazione in-quanto, le loro pi? elevate energie nei _raggi..gamma possono essere rilevate con maggior sens ibi1it?_.e_.risoluzione pqsizionale in confronto __ a..quanto si. ottiene .con la pi? bassa energia dei raggi..gamma __di_Tl-J>_P!_(raggi X con energia di 80 .KeV). . .
    Siccome l'entit? dell'infarto ? in stretta correlazione con la mortalit? e la funzion? lit? residua, una migliore risoluzione significher?L un a migliore prognosi ed una migliore valutazione della terapia con farmaci. I radioalogeni F-18_ e Br-75 sono emettitori di positroni che offrono le partieoi i-issime capacit? di risoluzione e quan tificazione associate con 1ali caratteristiche e di decadimento.
    Le eeccezionali propriet? di radio-vi 1
    sualizzazione di tecnezio-99 m (Tc-99m) rendono gli acrenti di radio-visu?lizzazione e radio-analisi che son - ? <?>
    tengono il radioisotopo Tc-99m commercialmente pi? agibili di quegli agenti che contengono altri radioi - --sotopi. Tc-^ m ? diventato il radioisotopo prescelto, perch?:
    1) esso ha un tempo di dimezzamento li 6 pre rendendono conseguentemente pi? efficiente some agente di visualizzazione esterna;
    2) a differenza di altri radioisoto-?i usati come radiotraccianti, non vi ? componente b< La nell'emissione gamma di Tc-99m.
    3Tecnezio-99m ? relativamente poco co-? stoso e largamente ottenibile da generatori di molib-?
    ?
    ?
    4) Si ha bassa dose di radiazione assorbita nel caso dell ' uso di Tc? 99m.
    E* uno scopo della presente invenzione quello di offrire vari 3-chinuclidinil glicolati e 3-chi_ nuclidinil glicolati contenenti radioisotopi emetten_ ti raggi gamma utili per l 'analisi di recettori coli_ nergici muscarinici e per la visualizzazione del miocardio , nonch? * per metodi di saggio colinergico muscarinico in vitro e di visualizzazione di tessuti .
    Compendio dell 'invenzione
    Questi ed altri scopi della presente invenzione vengono raggiunti producendo composti di formula:
    in cui R e* arile (ad esempio fenile) , alchile , preferibilmente alchile inferiore, oppure ciclo__ alchile (ad esempio ciclopentile T cicloesile); un legante *conte rnente Tc?99m in forma chelata oppure un legante capace di chelare Tc-99m;
    R, e' H oppure alchile inferiore, preferibilmente CH^;
    X si trova in posizione orto , meta o para
    ed e elto dal gruppo consistente di . 125<? >sc I , 123_ 127 T 18 ?
    1 , 1 , 1 , 75 , 7 ' 7 <, J>Br 'Br , NH , H , alchile inferiore , e -N=N-N (CH ) ? <? >2 n
    *4-dove si trova nella posizione 2 , 3 oppure 4 ed e <1 >scelto dal gruppo consistente di
    H ed alchile , alla condizione che quando R e<1 >un legante capace di chelare Tc-99m o contiene Tc-99m in forma chelata, X e<1 >H o alchile inferiore; ed n & 3, 4, 5 o 6;
    ? e <1 >un anione; oppure
    la corrispondente amina libera, cio?' la forma di sale non protonato o non quaternario ; e * denota un atomo di carbonio asimmetrico.
    I composti radio-marcati sono emettitori di raggi gamma e sono utili nella formulazione di composizioni adatte per il saggio in vitro di recettori colinergici muscarinici , ad esempio in tessuto mio_ cardico , e per la formulazione di composizioni adat__ te all 'uso nella visualizzazione esterna o radioanalisi di tessuto * mioc ?ardico e di altri tessuti contenenti recettori colinergici muscarinici ?
    I derivati in cui X e' H , alchile inferiore , alogeno , amino-gruppo o tri azeno- gruppo sono utili come intermedi nella preparazione degli analoghi radio? marcati ?
    Descrizione particolareggiata della presente invenzione II 4? aminobenzile pu?* essere preparato secon_ do il metodo di Augi et al , Annu.Conf . , SPE , Reinf . Plastic/Compos.Div.Proc. , 26th, 19D, 1 (1971) ? Il
    4 aminobenzile viene sottoposto a trasposizione per dare acido 4-aminobenzilico che viene a sua volta esterificato in modo da ottenere l 'estere etilico? L 'estere etilico dell' acido 4? aminobenzilico viene poi fatto reagire con chinuclidirt-3-olo in modo da ottenere il previsto 3-chinuclidinil 4-aminobenzila_ to (4-amino-QNB) ? Il 4? amino-QNB purificato viene poi convertito nel 4-triazeno-QNB secondo il proce__ dimento riferito da Tewson et al , J .Nucl .Med.20 ,
    671 (1979) ? Il 4? triazeno? QNB purificato viene poi fatto reagire con ioduro oppure un desiderato radio__ nuclide emettente raggi gamma in modo da ottenere il prodotto desiderato . Nella suddetta formula strutturale l'emione Sr pu?' consistere in qualsiasi emione farmaceuticamente accettabile Cl<?>, Br<">, oppure i<"?>, SO^ f HCOO<?>, CH_COO~ , e cos? via.
    I composti della presente invenzione possiedono ciascuno due atomi di carbonio asimmetrici nella parte costituita dal chinuclidinil glicolato .
    Si e<1 >trovato che l 'attivir? dei composti come leganti di recettori colinergici muscarinici dipende dalla configurazione assoluta degli atomi C* nella suddetta formula di struttura. Per quanto gli isomeri s, S ; R, S e S, R e la miscela racemica di diastereoisomeri risultino attivi , nella maggior parte dei casi la configurazione R, R e? pi? altamente attiva. Pertanto nell 'invenzione qui descritta si pre-ferisce utilizzare l'isomero R f R (cio? ' agli atomi C* nella suddetta formula strutturale).
    I seguenti esempi illustrano la preparazione dei composti rivendicati.
    Esempio 1
    Acido A? aminobenzilico
    Una soluzione di 25 g eli NaOH in 50 mi di HgO e<1 >stata collocata in un bagno-maria mantenuto a 95?C. A questa soluzione sottoposta ad agitazione magnetica si sono aggiunti in piccole porzioni 11 ,26 g (50 mmoli) di 4? aminobenzile. Dopo che si era compie^ tata l 'aggiunta, la miscela e' stata agitata per 5 ore a 95?C. Durante la,reazione si e* aggiunta acqua
    per mantenere il volume a circa 100 mi? Dopo 5 ore
    il riscaldamento e* stato interrotto e la miscela di reazione e* stata trasferita in un imbuto separatore ed e* stata estratta due volte con 50 mi di
    etere etilico. Lo strato acquoso e' stato raffred__
    dato sino a 0?C, e<? >stato acidificato con acido sol_ forico concentrato sino a torbidezza, ed e* stato estratto con etil acetato (AcOEt) (100 mi)? Lo
    strato acquoso e* stato acidificato ed estratto
    ancora una volta con AcOEt. Gli strati a base di
    AcOEt combinati sono stati lavati con acqua (due volte), sono stati essiccati su solfato di magnesio, sono
    stati filtrati e sono stati sottoposti ad evaporazione in evaporatore rotativo operando sotto vuoto.
    Il precipitato cos? ottenuto e* stato ricristalliz?
    zato da acqua/acetone (25/75)? Resa di 8,9 g (73/4).
    Cristalli gialli? Punto di fusione con decomposi_
    zione 150?c; cromatografia su strato sottile con
    gel di silice in acetone, Rf 0,25? cromatografia
    in fase liquida ad alta pressione con Bondapak yuC^g in MeOH/HgO (75/25) pH 4 (acido formico). Spettri IR,
    UV e di massa sono risultati conformi alla Struttura-Analisi elementare:
    Calcolato per C14H N03 . 2/3 H20, C 67,28, H 5,78, N 5,60; Trovato C 67,45, 67,64, H 5,49, 5,41, N 5,52, 5,51.
    Esempio 2
    Estere etilico dell<? >acido 4-aminobenzilico Grammi 4 ,8 (19 ,7 mmoli) di acido 4? aminobenzilico sono stati sciolti in 200 mi di etanolo assoluto (EtOH) saturato con acido cloridrico gassoso secco. La miscela di reazione e* stata riscaldata a riflusso per 24 ore, indi e<1 >stata fatta evaporare in evaporato-re rotativo sino a secchezza operando sotto vuoto.
    Il residuo e? stato sciolto in acqua e neutralizzato con NaHCOg ? e* stato estratto con 2 x 50 mi di AcOEt , e? stato lavato con acqua (due volte) e l ?estratto in AcOEt e* stato filtrato attraverso un filtro siliconizzato ed e * stato essiccato su MgSO . La solu_
    evaporare in zione essiccata e ' stata filtrata e f attVe<va>P??'<a>t:<oI>'<e >rotativo operando sotto vuoto. Olio di colore giallo , 2,8 g (52%) . Cromato grafia su strato sottile con gel di silice in acetone Rf 0,8 ? Cromatografia in fase liquida ad alta pressione con Bondapak /UC__ MeOH/H^O (75! 25) pH 4 (acido formico) . Analisi elementare.
    Calcolato per C, ^H_ ?N0o i C 70,83, H 6 ,32, N 5,16;
    lo 1/ 3
    Trovato C 70,77, H 6,47, N 5,04, 5,26.
    Esempio 3
    4 Aminobenzilato di 3~(R,S)-chinuclidinolo Grammi 5,16 (40 mmoli) di 3- (R , S )~chinuclidino_ lo sono stati sciolti in 50 mi di benzene secco e
    si sono eliminati per distillazione 20 mi di benze-* ?
    ne. Si e' aggiunto un pezzo pulito di 100 mg di sodio e la sospensione e* stata agitata magneticamente, protetta da umidit? e C02 (trappola con NaOH),
    ed e<f >stata riscaldata a riflussoper 24 ore. Grammi 2,8 (10,3 mmoli) di etil 4~aminobenzilato sono stati sciolti in 50 mi di benzene secco e si sono eliminati per distillazione 20 mi di benzene.
    Entrambe le soluzioni sono state combinate e riscaldate a riflusso per 24 ore mentre erano pro_ tette da umidit? e C02? La soluzione e* stata fatta evaporare con evaporazione rotativa, il residuo e* stato sospeso in acqua ed e' stato estratto due volte con 50 mi di AcOEt. L?estratto in AcOEt e' stato lavato ripetutamente con acqua, filtrato attraverso una carta da filtro siliconizzata ed essiccato su solfato di magnesio. <L>a soluzione essiccata e' sta_ ta filtrata ed e* stata fatta evaporare in evaporatore rotativo operando sotto vuoto. Il residuo e<1 >sta__ to sciolto in CH^CN e caricato su una colonna di gel di silice (2,8 x 100 cm) eluendo con CH CN. Fra_ zioni pure sono cristallizzate stando a riposo. Il prodotto e* stato ricristallizzato da CH CN, 1,5 g (41%) di cristalli bianchi; cromatografia su strato sottile con gel di silice, n-butanolo, acido acetico, acqua (4:1:1) , Ri 0,4; cromatografia in fase li_ quida ad alta pressione Bondapak / /UC_Qlo MeOH/Hd0 40/60, pH 4 (acido formico). Spettri IR, UV, e di massa sono risultati conformi alla struttura del prodot_ to. <C>alcolato per <0>2?<?>24<?>2?3<& C 71 >><57>? <H 6>?<86 >> <w >7,95; Trovato C 71 ,27, H 6 ,87, N 8 ,19.
    Esempio 4
    4?[2-(3-metilpiperid-l?il)-l,2?diazaetilej?-l?il3?benzilato di 3?(R,S)*-chinuc1idi nolo
    Nitrito sodico (75 mg, 1,08 mmoli) e<1 >stato aggiunto ad una soluzione raffreddata (0?c) di
    190 mg (54 mmoli) di 4?amino?QNB in 6 mi di acido solforico al 10% ed acetone (5:l). La miscela e<1 >stata agitata per 15 minuti a 0?, indi e' stata trattata con 65 mg (1,08 mmoli) di urea.
    La dispersione del sale di diazonio e* sta_ ta aggiunta ad una soluzione raffreddata (0?c)
    di 536 mg (5,4 mmoli) di 3-metilpiperidina in 5 mi di acqua. La miscela e' stata agitata a 0?C per
    20 minuti, indi resa basica con soluzione 4N di
    NaOH sino a pH 12 ed e? stata estratta con CHCl^ (3x5 mi). Gli estratti combinati sono stati lavati ripetutamente con acqua ed essiccati su solfato di magnesio. La soluzione e* stata filtrata ed e*
    stata fatta evaporare in evaporatore rotativo operando ? ?
    sotto vuoto? Il residuo e' stato estratto con etere di petrolio (3x 10 mi) e gli estratti combinati sono stati fatti evaporare ed essiccati sotto vuoto spinto in modo da rimuovere le tracce di 3-metilpiperidina. Si sono ottenuti 240 mg (96%) di olio giallo viscoso. Cromatografia su strato sottile con gel di silice in soluzione af 2% di NH OH in MeOH , Rf 0,5? Cromato grafi a in fase liquida ad alta pressione Bondapak AiC.Q 5 mmoli di acido 1-esansolf onico , pH 4 (H-S0? ) / lo 2 4 in MeOH/H^O , 60/40. Spettri UV , IR e di massa sono risultati conformi alla struttura del prodotto . Analisi elementare per <C>27<H>34<N>4?3*<2H>2<C)>? Calcolarto 65,03, H 7,68 , N 11 ,23? Trovato C 65, 35,
    H 7,44, N 10 ,62.
    Esempio 5
    (R , S )-Chinuclidin^3~ol-4? iodobenzilato Una soluzione di 5 mg (il micromoli) di QNB-triazene ed 1 ,6 mg (il micromoli) di ioduro di sodio in 1 mi di trif luoroetanolo e' stata trattata con 6 ,4 mg di acido metansolf onico ? La miscela di rea_ zione e' stata riscaldata su bagno maria per 45 mi-nuti, e* stata raffreddata, si sono aggiunti 5 mi di acqua e poi la miscela e* stata estratta con 2x5 mi di AcOEt . Lo strato acquoso e<f >stato poi neutraliz? zato con soluzione 4N di UaOH ed e* stata estratte con 3 x 5 mi di AcOEt. Lo strato organico e' statelavato tre volte con 1 mi di acqua, e? stato fil-trato attraverso una carta siliconizzata ed e' stato essiccato su Na SO / Dopo evaporazione in evapora_ tore rotativo operando sotto vuoto si e* ottenuta resa
    una/di 2,7 mg (54/0 sotto forma di un olio giallo? Spettri UV, IR e di massa sono risultati conformi alla struttura del prodotto. Cromatografia su stra_ to sottile con gel di silice in n?BuOH:AcOH: H^O (4:1:1) , Bondapak /UCn o 5 mM acido 1? ottansolfonico ,
    /
    PH 4, MeOH/H^O , 60/40.
    Esempio 6
    (R,s)-Chinuclidin-3-ol-4? bromo o 4? iodo
    o 4? f luorobenzilato (radionuclidi)
    I composti vengono preparati usando il sud__ detto procedimento per 1 ^ottenimento di iodobenzilato , sostituendo radioioduro o radiobromuro di sodio o radiof luoruro di t e trabut il ammonio in luogo di ioduro sodico.
    Per preparare il derivato protonato o quater__ nario , il prodotto dell *esempio 5 0 6 viene sciolto in una soluzione dell? appropriato sale o alogenuro alchilico e viene fatto ricristallizzare da essa.
    Es empio 7
    Il composto contenente radioalogeno viene utilizzato per visualizzazione nel modo seguente:
    Il tracciante radiomarcato (l-123-QNB) viene iniettato per via endovena nella quantit? di 1?10 mci ad un'attivit? specifica tale da superare
    1000 Ci/mmole. Immagini della distribuzione della radioattivit? nell'organo oggetto di esame vengono ottenute in funzione del tempo ed i dati vengono memorizzati in un calcolatore . I dati vengono poi analizzati usando un appropriato modello farmacocinetico in modo da determinare la concentrazione di recettori come funzione della malattia. In alternati_ va, l'informazione pu?* essere usata per determinare il flusso di sangue all'organo oggetto di esame.
    Nel caso di radio traccianti che emettono positroni , come Br-75 e F-18 , si usa conteggio a coincidenza. Le immagini vengono raccolte nell 'arco di 2 ore e l'organo in esame pu?' consistere in qualsiasi luogo di recettori colinergici muscarinici come il cervello , il cuore o il pancreas.
    Esempio 8
    Il composto contenente radioalogeni pu?* essere usato per il radio-esame del tessuto operando nel modo seguente:
    Preparati ?microsomici del cuore vengono otte_ nuti nel modo descritto da Harden et al Pharmacol 12: 1-15 ? 1976] ? Il cuore ricavato da un coniglio viene prelevato dopo che l'animale e ' stato ucciso mediante dislocamento delle vertebre cervicali , mentre si trova in stato di lieve anestesia con ete_ re. Il cuore viene sezionato in modo da liberarlo da atri e grossi vasi, viene sminuzzato con opportune cesoie e viene omogeneizzato in una soluzione tampone usando un Brinlaman Polytron? L 'omogeneizzato viene centrifuato a 10.000 g per 20 minuti ed il liquido surnatante viene scartato . La pastiglia cos? ottenuta viene risospesa in soluzione tampone e nuovamente centrifugata. <L>a pastiglia ottenuta questa volta viene successivamente sospesa in soluzione tampone . Questo omogeneizzato viene depositato per centrifugazione su vino strato di saccarosio 0 ,2 M ed al di sopra viene depositato allo stes_ so modo uno strato di saccarosio 1 , 72 M. Membrane vengono raccolte in corrispondenza dell 'interfaccia dei due strati di saccarosio e vengono usate immediatamente per il saggio per radio-recettori .
    Aliquote del recettore colinergico muscari_ hico isolato nel modo suddetto , 1-125 IQNB e farmaci in prova vengono incubate a 37?C e con agitazione .
    Incubazioni vengono condotte di routine pei? 120 minuti? Ciascuna incubazione viene terminata entro
    10 secondi filtrando la sospensione attraverso un filtro di fibre di vetro GF/C collocato su un pallone in cui viene praticato il vuoto . Il filtro viene risciacquato con 10 mi di soluzione tampone . Il filtro viene poi sottoposto a conteggio in un contatore
    a scintillazione con Nal (Tl) . L * attivit? legante specifica viene determinata sperimentalmente dalla differenza tra i conteggi effettuati in assenza ed in presenza di atropina 1 ^,uM.
    Questo stesso procedimento pu?' essere usa__ to per qualsiasi dei derivati marcati con radio? alogenuri contemplati dalla presente invenzione.
    I derivati contenenti tecnezio 99m (Tc-99m) preferiti possono essere preparati mediante sintesi di un 3-chinuclidinil glicolato con un legante capace di chela re Tc-99m in modo da formare un agente chelante intermedio e marcando successivamente l<#>inter_ medio con Tc~99m mediante chelazione . Si pu?* impie_ gare qualsiasi agente chelante capace di formare il chinuclidinil glicolato purch?* il risultante pro__ dotto intermedio sia (l) capace di chelare Tc-99m e (2) il composto marcato con Tc-99m conservi le sue propriet? di legare recettori colinergici muscari nici .
    Agenti preferiti sono quei leganti contenenti gruppi aminici primari e secondari che sono capaci ci reazione attraverso il loro amino gruppo con un etinil? derivato di 3-chinucl<?>idinil glicolato attraverso la reazione di Mannich per dare 1 * agente chclante intermedio. Tipici esempi di tali amine sono le cosid_ dette amine macrocicliche come ciclame [1 ,4 ,8 ,11-tetraazaciclotetradecano] o suoi derivati e chetossalbis(tiosemicarbazone) (KTS) .
    L ' agente chelante intermedio viene preparato <' >secondo il seguente schema di reazione:
    C H= CH
    W x .0
    amino gruppo di HO - ciclame oppure KTX
    Reazione
    di
    Mannich
    #?
    0
    HA c s
    c?c
    NH-CH,
    CH 2 (derivato di ciclame) 0
    HO- C C
    0 CCHO
    NH CHZ? C? C
    I CH2- C? N N G NH2
    1
    SH
    SH
    C ? N ? N ? C ? NH2 (derivato di KTS)
    Il valore di x non e* critico e pu?? andare da circa 1 a circa 10.
    I risultanti intermedi vengono marcati con
    Tc-99m secondo procedimenti standard di chelazione utiliz-zando il pertecnetato (cio? TcO ) ed un adatto agente riducente. [Troutner et al . , J .Nucl.Med. 21:
    443-448 , 1980 e Yokoyama et al , J .Nucl .Med.17: 816-819 ? 1976] .
    I risultanti derivati marcati con 99m-Tc pre-sentano le seguenti formule strutturali:
    O? o
    /
    110 ? C - (: ?
    0
    CH tf2<)>x ss CH^ ? C ? C
    H. CH2
    CH7 ? N ? - N
    1 <~>_JcO CH
    2 -
    CH7 ? N- <' >~ N? CH
    <L >I CH. :h
    CH.
    ( deri vato di cicle-me)
    o 0
    [
    HO c
    i
    CCH2)X N>
    NH CH2 ? e ? e
    ?H,-C- N? N=C? NH.
    \ 4 <'>
    TcO
    i
    ? N N ? t NH.
    ( derivato di KTS) RIVENDI CAZIOHl
    1 Composti di formula:
    HO - C*- C - 0
    NCt
    R 1
    X
    in cui I< e * arile , alchile , cicloalchile , fenile 9
    ciclopentile , cicloesile, un legante contenente Tc?99m in forma chelata oppure un legante capace di chelare Tc-99m;
    ^ e' H o alchile inferiore;
    X si trova nella posizione orto , meta o para, e viene scelto dal gruppo consistente di
    , dove R si tro?
    2
    va nella posizione 2, 3 o 4 ed e* scelto dal gruppo consistente di H ed alchile inferiore , alia condizione che quando R e* un legante capace di chelare Tc-99m oppure contenente Tc-99m in forma chelata, X non ?' un radioisotopo o pu?<1 >anche essere H o
    ? *
    alchile inferiore;
    ?
    e* un anione;
    oppure la forma di amina libera di detto composto; e
    * indica un atomo di carbonio asimmetrico.
    2. Composto secondo la rivendicazione 1 di formula:
    R 0
    HO? C* ? C ? 0^* O
    N+
    R.
    in cui R e* fenile, ciclopentile o cicloesile,
    e* H o CH3 f
    I si trova nella posizione orto, meta o para, e Q
    e' un anione;
    oppure la forma di amina libera di detto composto ?
    ? Composto secondo la rivendicazione 2, carat__ terizzato dal fatto che detto I si trova nella posi
    - S'? -
    zionc meta ed R e* li.
    1
    A ? Composto secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detto I si trova nella posi? zionc meta ed e<1 >CH^.
    5 Composto secondo la rivendicazione 2, carat_ t?rizzato dal fatto che detto I si trova nella po-sizione para ed e' H.
    6. composto secondo la rivendicazione 2, carat__ t?rizzato dal fatto che detto I si trova nella posizione para ed R_ e' CH?.
    1 3
    7. Composto secondo la rivendicazione 2, carat_ t?rizzato dal fatto che detto I si trova nella posi_ zione orto ed R^ e' H.
    8 Composto secondo la rivendicazione 2, carat_ t?rizzato dal fatto che detto 1 si trova nella posizione orto ed R, e
    1 <1 >CH?.
    3
    9 ? Composto secondo la rivendicazione l f avente la formula:
    ? <0>
    HO - C <1 >II
    * ? - C ?
    <?>N
    O ?
    125
    in cui R e<1 >fenile, ciclopentile o cicloesile,
    ? ?
    ^ e' H o CH^,
    125 I si trova nella posizione orto , meta o para e
    -2- e? un anione;
    oppure la forma di amina libera di detto composto.
    10. Composto secondo la rivendicazione 9 , carat terizzato dal fatto che 125
    detto I si trova nella posizione meta ed R1 e<1 >H.
    11. Composto secondo la rivendicazione 9 , carat
    125
    terizzato dal fatto che detto I si trova nella posizione meta ed R^ e* <C>V
    12. Composto secondo la rivendicazione 9 , carat terizzato dal fatto che 125
    detto I si trova nella posizione para ed R^ e* H.
    13 Composto secondo la rivendicazione 9 , carata terizzato dal fatto che 125
    detto I si trova nella posizione para ed R^ e* CH3.
    14. Composto secondo la rivendicazione 9 , carat^
    125
    terizzato dal fatto che detto I si trova nella posizione orto ed R^ e* H.
    15 Composto secondo la rivendicazione 9 , carat_ terizzato dell fatto che 125
    detto I si trova nella posizione orto ed R, e'
    16. Conposto secondo li:rivendicazione 1 avente la formula:
    R 0
    HO? C* C - 0 o
    O N?
    R.
    123
    in cui E e* fenile, ciclopentile o cicloesile,
    R e' H o CH ,
    123
    I si trova nella posizione orto , meta o para, e
    -?- e* un anione;
    oppure la forma di amina libera di detto composto.
    17. Composto secondo la rivendicazione 16, carat__
    123
    terizzato dal fatto che detto I si trova nella posizione meta ed ^ e' H,
    18. Composto secondo la rivendicazione 16, carat_
    123
    terizzato dal fatto che detto I si trova nella posizione meta ed e* CH^.
    19. Composto secondo la rivendicazione 3.6, carat detto
    terizzato dal l'atto che *} 3 I si ? tr ova nella por-
    zione para ed R^ e H .
    20 Composto secondo la rivendicazione 16, carat_
    123
    tcrizzato dal fatto che detto I si trova nella p?
    sizione para ed R e* CII ?
    o
    21. Composto secondo la rivendicazione 16, carat_
    123
    terizzato dell fatto che detto I si trova nella po-
    sizione orto ed e* H*
    22 Composto secondo la rivendicazione 16, carat_
    123
    terizzato dal fatto che detto I si trova nella po-
    sizione orto ed R_ e* CH .
    1 3
    23. composto secondo la rivendicazione 1 avente
    la formula:
    R 0
    HO - C' 0. o
    \
    o N?
    R,
    127
    in cui R e* fenile, ciclopentile o ciclo-
    esile,
    R? e* H o CH3,
    127 si trova nella posizione orto, meta o para, e
    e<1 >un anione;
    oppure la forma di amina libera di detto composto?
    24. Composto secondo la rivendicazione 23, carat_
    127
    terizzato dal fatto che detto I si trova nella posizione meta ed R^ e* H.
    25. Composto secondo la rivendicazione 23? carat terizzato dal fatto che detto 127 si trova nella posizione meta ed R1 e* CH .
    3
    26. Composto secondo la rivendicazione 23, carat terizzato dal fatto che detto 127 si trova nella posizione para ed R e* H.
    27 Composto secondo la rivendicazione 23? carat__ terizzato dal fatto che detto 127I si trova nella posizione para ed R1 e* CH^?
    28. Composto secondo la rivendicazione 23? carat_
    127
    terizzato dal fatto che detto I si trova nella po_ sizione orto ed R^ e* H.
    29. Composto secondo la rivendicazione 23, carat_
    127
    terizzato dal fatto che detto I si trova nella posizione orto ed R1 e? CH^?
    30. Composto secondo la rivendicazione 1 avente la formula:
    R
    0
    II
    no? c ? c <?>o ?
    ?
    18 o N
    K.
    in cui R e* fenile, ciclopentile, o cicloesile, e * H o CH3,
    3.8 F si trova nella posizione orto , meta o para, e
    n Q
    <~>2r- e ? un anione;
    oppure la forma di amina libera di det__ to composto.
    31 Composto secondo la rivendicazione 30, carat_ terizzato dal fatto che detto 18F si trova nella posizione meta ed e* H?
    32. Composto secondo la rivendicazione 30, caratte__ rizzato dal fatto che eletto 18 F si trova nella posizione meta ed R, e* CH? .
    1 3
    33 Composto secondo la rivendicazione 30, caratte_ rizzato dal fatto che detto 18F si trova nella posizione para ed R^ e* H?
    34. Composto secondo la rivendicazione 30 , carata terizzato dal fatto-che detto 18F si trova in posizione para ed e* CH^?
    35. Composto secondo la rivendicazione 30, carat_ tenzzato dal fatto che detto 18 F si trova in posizione orto ed E e* H.
    36 Composto secondo la rivendicazione 30 , carat_ terizzato dal fatto che detto 18 F si trova in posizione orto ed e* CH^.
    37 Composto secondo la rivendicazione lf avent? la formula
    R 0
    I II HO? <?>c* -c O
    O ^er
    75 R-Br
    in cui R e* fenile, ciclopentile o cicloes?le,
    R1 e? H o CH3,
    75Br si trova nella posizione orto, meta,
    o para, e
    ?
    ?S e<1 >un anione;
    oppure la forma di amina libera di detto composto
    38. Composto secondo la rivendicazione 37? carat terizzato dal fatto che detto 75Br si trova nella posizione meta ed ??^ e' II.
    39 Composto secondo la rivendicazione 37? carat__ terizzato dal fatto che detto 75Br si trova nella posizione meta ed e<1 >CH^.
    40. Composto secondo la rivendicazione 37? carat__ terizzato dal fatto che detto 75Br si trova nella posizione para ed e? H.
    41 Composto secondo la rivendicazione 37? carat__ terizzato dal fatto che detto 75Br si trova nella posizione para ed e' CH^.
    42. Composto secondo la rivendicazione 37, carat__ terizzato dal fatto che detto 75Br si trova nella posizione orto ed R^ e<1 >H.
    43 Composto secondo la rivendicazione 37? carat_ terizzato dal fatto che detto 75Br si trova nella posizione orto ed R^ e' CH^.
    44 Composto secondo la rivendicazione 1, avente la formula:
    ?
    c ? o. G o NO
    K.
    in cui E e' fenile, ciclopentile o cicloesile, E1 e' H o CH^,
    77Br si trova nella posizione orto, meta o para, e
    ?
    % e ' un anione;
    oppure la forma di amina libera di detto composto.
    45 Composto secondo la rivendicazione 44, carat terizzato dal fatto che detto 77Br si trova nella posizione meta ed e' H.
    46. Composto secondo la rivendicazione 44, carat terizzato dal fatto che detto 77Br si trova nella posizione meta ed e<1 >CH^.
    47 Composto secondo la rivendicazione 44, carat^ terizzato dal fatto che detto 77 Br si trova nella posizione para ed R. e* H
    8 Conpocto DUO ori do 1; , rivendicazione 44 , curut terizzato dal fatto che detto 77Pr ni trova no11a pocizione para ed R^ e' CH .
    4S ? Composto secondo lu rivendicazione 44 , carni terizzato dal fatto che detto 77Er rii trova nella posizione orto ed R C' II.
    50. Composto secondo la rivendicazione 44, cara! terizzato dal fatto che detto 77Er ci trova nella pocizione orto ed R^ e' CH .
    51 Composto secondo la rivendicazione 1 avente la formula:
    L ? C ?
    o
    N = N
    in cui R e* fenile, ciclopentile o cicloesile,
    R^ e* H o CHy
    il gruppo triazenic? si trova nella posi zione orto, meta o para,
    R^ e<1 >H o alchile inferiore nella posizione 2, 3 o 4( e
    ? 9 .
    <?>? c* un anione;
    oppure la forma di araina libera di detto composto.
    52. Composto secondo la rivendicazione 51? carat teri zzato dal fatto che detto gruppo triazenico si trova nella posizione meta ed e' H.
    53 Composto secondo la rivendicazione 51? carat_ teri zzato dal fatto che detto gruppo triazenico si trova nella posizione meta ed e* CH^.
    54* Composto secondo la rivendicazione 51? carat_ teri zzato dal fatto che detto gruppo triarenico si trova nella posizione para ed R^ e<1 >H.
    55 Composto secondo la rivendicazione 51? carata terizzato dal fatto che detto gruppo triazenico si trova nella posizione para ed R^ e' CH^.
    56. Composto secondo la rivendicazione 51* carat__ terizzato dal fatto che detto gruppo triazenico si trova nella posizione orto ed R^ e<1 >H.
    57 Composto secondo la rivendicazione 51? carat__ terizzato dal fatto che detto gruppo triazenico si trova nella porzione orto ed R^ e' CH^.
    58 Composto secondo la rivendicazione 1 avente la formula:
    ? o
    in cui R e* fenile, ciclopentile o cicloesile, R1 e<1 >H o CH^,
    RH^ si trova nella posizione orto, meta o para, e
    9
    <?>? e' un anione;
    oppure la forma di amina libera di detto composto .
    59 Composto secondo la rivendicazione 58, carat__ terizzato dal fatto che detto RH^ si trova nella posizione meta ed e' H.
    60. Composto secondo la rivendicazione 58,carat__ terizzato dal fatto che detto RH^ si trova nella posizione meta ed e<1 >CH^.
    61. Composto secondo la rivendicazione 58,carat_ terizzato dal fatto che detto RH^ si trova nella posizione para ed e' H
    62 Composto secondo 11 rivendicazione 58,
    ? *
    caratterizzato dal fatto clie detto NH^ si trova nella posizione para ed e' CH^.
    63 Composto secondo la rivendicazione 58, caratterizzato dal fatto che detto NH^ si trovi nella posizione orto ed e* H.
    64. Composto secondo la rivendicazione 5o> caratterizzato dal fatto che detto HHg si trova nella posizione orto ed e' CH^.
    65. Fotodo per preparare un composto quale rivendicato nella rivendicazione 58, caratterizzato dal fatto di comprendere la reazione di un derivato di un acido aminobenzilico con un chinuclidin-3-olo per produrre un chinuclidinil aminohenzilato .
    66. Metodo per preparare un composto quale rivendicato nella rivendicazione 51, caratterizzato dal fatto di comprendere la reazione di un derivato di un acido aminobenzilico con un chinuclidin-3-olo per produrre un chinuclidinil aminohenzilato e la conversione del gruppo aminico libero in un gruppo triazenico.
    67. Metodo per preparare un composto quale rivendicato nella rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto di comprendere la reazione di un derivato di un acido aminobenzilico con un chinuclidin3-olo per produrre un.chinuclidinil arninobenzilato, la conversione dell'aminogruppo libero in un gruppo triazenico, la reazione del derivato triazenico con un alogenuro o radioalogenuro in modo da formare 3-chinuclidinil alogenobenzilato .
    68 Composizione adatta per l'analisi di rc_ cettori colinergici muscarinici in tessuto,comprendente un composto quale rivendicato nella rivendicazione 1 contenente un radioisotopo emettente raggi gamma ed un veicolo farmaceuticamente accetto^ bile per detto composto.
    69'? Composizione secondo la rivendicazione 68, caratterizzata dal fatto che detto emettitore di raggi. gamma e.* 125,I.
    70. Composizione secondo la rivendicazione 68, caratterizzata dal fatto che detto emettitore di raggi gamma e' I.
    71 Composizione secondo la rivendicazione 68, caratterizzata dal fatto che detto emettitore di 127
    raggi gamma e' I.
    72. Composizione secondo la rivendicazione 68, caratterizzata dal fatto che detto emettitore di raggi gamma e? <16>*?
    73 Composizione secondo la rivendicazione 68, caratterizzata dal fatto che detto emettitore di raggi gamma e* 7_5Br.
    74. CompoBizione secondo la rivendicazione 68, caratterizzata dal fatto che detto emettitore di raggi gamma e' 77Br.
    75* Composizione secondo la rivendicazione 68, caratterizzata dal fatto che detto emettitore di raggi gamma e* Tc-99m.
    76. Composizione in forma di dosaggio unita_ rio adatta per l'uso in un metodo per la visualizzazione esterna o radio?analisi di tessuto contenente recettori colinergici muscarinici, caratte__ rizzata dal fatto di comprendere un composto quale rivendicato nella rivendicazione 1 contenente un radioisotopo emettente raggi gamma ed un veicolo farmaceuticamente accettabile per detto composto. 77? Metodo per la visualizzazione esterna o la radio-analisi di recettori colinergici muscarinici in un tessuto, in cui una composizione comprendente un composto legante recettori colinergici muscarinici contenente un radioisotopo emettente raggi gamma viene somministrato ad un animale o ad un paziente umano e le emissioni di raggi gamma provenienti dal composto contenente un radioisotopo legato al recettore vengono convertite in immagini visibili del tessuto o vengono altrimenti qu? titativamente analizzate per determinare la concentrazione di recettore colinergico muscarinico in detto tessuto, caratterizzato dal fatto di presentare il perfezionamento in base al quale detto composto somministrato e' un composto quale rivendi cato nella rivendicazione 1 il quale contiene un radioisotopo emettente raggi gamma.
    78. Metodo secondo la rivendicazione 77? caratterizzato dal fatto che detto emettitore di raggi gamma e' I.
    79 fe todo secondo la rivendicazione 77? caratterizzato dal fatto che detto emettitore di raggi gamma e* I.
    80. Metodo secondo la rivendicazione 77, caratterizzato dal fatto che detto emettitore di raggi gamma e 127<f >I.
    81. Metodo secondo la rivendicazione 77* caratterizzato dal fatto che detto emettitore di raggi gamma e 18<1 >?]T.
    82. Metodo secondo la rivendicazione 77? caratterizzato dal fatto che detto emettitore di raggi gamma e* 75Br.
    83 Metodo secondo la rivendicazione 77? caratterizzato dal fatto che detto emettitore di raggi gamma e' <77>Br.
    84 Motodo secondo la rivendicazione 77J caratterizzato dal fatto che detto emettitore di raggi gamma e' Tc-99m.
    85* Composto secondo la rivendicazione 1, rv''n.te la formula
    0
    HO- C O
    V+
    in cui E e' un legante contenente tecnezio-99m in forma chelata oppure un legante capace di chelare TC-99GI;
    e* H o alchile inferiore,
    X si trova nella posizione orto, meta o para ed e* H oppure alchile inferiore, e
    <?>& e? un anione;
    oppure la forma di emina libera di detto composto.
    86 . Coir, poeto e co ondo la ri vondic azione 1 avo rito 1;
    forr.-.ulo?>.??
    @ 0
    HC- C - C
    I \ 0
    CH CC,HOZ yx
    / CH,? C = C
    CH, CH
    I 2
    CH2? NH N'<?>CH.
    CH2? NH NH-CH.
    I CH CH.
    CH.
    in cui x = 1-10,
    87 . Composto secondo la rivendicazione 1 avente la
    formula:
    o
    0
    HO C
    ^ 0
    (CH7 Z)<J>x
    NH- CH 2? C? C
    t
    C<H>2~ C? N? N? C N<H>2
    SH
    H
    e ? NH
    in cui x - 1-10.
    8 8 . Comporto oc* cori ci? la rivendicazione D avenia la
    .formula :
    o
    0 rf li V.
    HO - C c
    i o-CH z. C?"2>x
    N.
    CH_ C|!2 CH2 ? c= c
    I <2>
    CH2 ? N _ -N. CH
    TcO
    2 ~
    CH. ? N- N-CH,
    <2 >I I <2>
    CH 2 ^2
    \ /
    CH2
    in cui x = 1-10 e
    Tc e ' Tc? 99m.
    89 . Composto secondo la rivendicazione 1 avente la
    formula:
    O
    HO 1 -/<?>?
    <? ' 2> ,* V
    NH CH2? C ?^C
    ?:??- C=N ? N? C ? N H.
    Jc 0%
    , <' >S
    i I
    C =^N ? N = C ? NH.
    in cui x = 1-10 e
    Tc e <1 >Tc-99nu
    dove si trova nella-posizione-2, 3 o 4 ed ? scelto-dal gruppo consisente-di-H ed alchile inferiore, alla-condizione che quando R ? un legante?capace di che lare Tc-99m o contnente Tc-99m-in forma-chelata, X non i - ? un -radioisotopo e pu?-anche essere H oppure alchilie inferiore;
    -? -? un anione;
    % t oppure la loro forma di.araina..libe-r ra; e indica un.atomo,di-.carbonio asimmetrico
    di un anno dalla data della presente domanda; oppure in uso pubblico o in vendita negli Stati Uniti di America a seguito di domanda depositata da me o dai mie
    rappresentanti o cessionari pi? di dodici mesi prima della data della presente domanda^ che -la presente invenzione non ? stata brevettata o resa soggetto di un certificato-di inventore -emesso--prima .della data-. della,presente domanda in alcun paese straniero a Stati.Uniti di America a seguito di.domanda depositata da -meo dai miei rappresentanti legali o cessionari pi?.di dodici mesi prima della .presente domanda;,e che.nessuna, domanda..di brevetto o certificato di inventore relativi alla presente invenzione, sono stati depositati da me o dai miei rappresentanti o_cessionari in alcun paeseestraniero.agli .Stati.Uniti di .AmeJ?. rica prima.della..presente-domanda.._ __ __ ._ E con_la.presente,nomino individualmente e_coll.et- . ti.v.amente.:.William B. Kerkam,?Jr.. .Ni.registrazione 14.1.0 Dennis P. Clarke. N?. regist... 22..54.9_Ha_rqld...L,_ Stiwel.l,_N?.regist. 17.233 Steven._C._Schnedler N?_ regist._ 27.5.91,_Edward.,J. Kondr.ack, N?.regist.
    20.604 , William.L._Feene.y,,_N?.registrazione 29.9J8 Inviare .la corrispo.nd.enza.a: .. .
    Dennis .P^.. Clarke. .. _ . ... _ _ _.
    KERKAM STOWELL, KONDRACKI & CLARKE, P,C.._
    Suite 411 - Crystal Geteway One
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