IT201900016319A1 - Timosina alfa 1 per l’uso nel trattamento dell’infertilità maschile da esposizione a metalli pesanti. - Google Patents

Timosina alfa 1 per l’uso nel trattamento dell’infertilità maschile da esposizione a metalli pesanti. Download PDF

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Luigina Romani
Enrico Garaci
Riccardo Calafiore
Giovanni Luca
Francesca Mancuso
Iva Arato
Catia Bellucci
Cinzia Lilli
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Luigina Romani
Enrico Garaci
Riccardo Calafiore
Giovanni Luca
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Description

Timosina alfa 1 per l’uso nel trattamento dell’infertilità maschile da esposizione a metalli pesanti
La presente invenzione riguarda la timosina alfa 1 per l’uso nel trattamento dell’infertilità maschile da esposizione a metalli pesanti.
In particolare, la presente invenzione riguarda la timosina alfa 1 per l’uso nel trattamento dell’infertilità maschile dovuta all’esposizione a metalli pesanti, dove la timosina alfa 1 agisce come modulatore della funzione della cellula del Sertoli.
Secondo i dati della dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, l’infertilità, definita come “l’incapacità di una coppia sessualmente attiva, che non fa uso di contraccettivi di ottenere una gravidanza spontanea in un anno, interessa il 15% circa delle coppie in età fertile nei paesi industrializzati (1). Poichè un fattore maschile appare in circa il 30% dei casi, e in un 20% sono coinvolti sia fattori maschili che femminili, complessivamente circa il 50% dei casi di infertilità includono il partner maschile (2). Sfortunatamente, nonostante i progressi, l’eziologia dell’infertilità maschile è ancora sconosciuta nel 30-40% dei casi, definiti come infertilità idiopatica (2,3).
In questi pazienti, nonostante il fatto che essi non abbiano una storia di patologie che colpiscano la fertilità e mostrino risultati normali di esami fisici e test di laboratorio endocrini, genetici e biochimici, l’analisi del liquido seminale spesso rivela parametri seminali anomali. Queste anomalie spermatiche idiopatiche (azoospermia, oligozoospermia, teratozoospermia e/o astenozoospermia), si presume siano causate da diversi fattori, che includono le specie reattive dell’ossigeno (ROS), le anomalie genetiche e epigenetiche ignote e gli interferenti endocrini da inquinamento ambientale (4).
Inoltre, in alcuni casi, nessuna anormalità viene riscontrata in seguito all’analisi del liquido seminale convenzionale, (conta spermatica, motilità e morfologia) e l’eziologia dell’infertilità rimane ignota. Questi casi sono indicati come infertilità normozoospermica (4).
Gli spermatozoi maturi di mammifero devono capacitarsi nel tratto riproduttivo femminile prima di legarsi e attraversare la zona pellucida e finalmente fondersi con la membrana plasmatica dell’oocita. Difetti in tali processi non sono rilevabili nel corso dell’analisi del liquido seminale e possono rappresentare una possibile causa di infertilità idiopatica normozoospermica maschile(4).
Tra i possibili fattori di rischio che possono eventualmente condurre ad infertilità maschile, l’inquinamento ambientale rappresenta un serio rischio per la salute a livello mondiale. I principali inquinanti includono i metalli pesanti (5), come il piombo(6), il mercurio(7), e il cadmio(8, 9); essi sono stati ampiamente studiati negli ultimi decenni a causa dei loro effetti avversi sugli organismi viventi.
In particolare, il Cadmio (Cd), un inquinante ambientale ubiquitario, è una tossina pesante comune, per lo più derivata da attività industriali, che provoca grave tossicità in vari organi tra cui il testicolo (10-16). La tossicità da Cd provoca, infatti, una grave compromissione delle cellule germinali maschili sia nei roditori (17, 18, 13) che nell'uomo, spesso portando ad azoospermia (19). Le cellule del Sertoli (SCs), rappresentando le uniche cellule somatiche all'interno dei tubuli seminiferi, possono essere considerate il direttore d'orchestra della spermatogenesi (20). Il contributo delle SCs alla spermatogenesi si basa sulla produzione di fattori critici (componenti della matrice extracellulare, fattori di crescita e molte proteine come transferrina, clasterina e fattore delle cellule staminali), necessari per il successo dello sviluppo degli spermatogoni fino allo stadio di spermatozoo (21, 22). Inoltre, le SCs contribuiscono all'assemblaggio della membrana basale, che fornisce il supporto meccanico alle cellule somatiche così come alle cellule germinali indifferenziate, e controlla diverse fasi della spermatogenesi (23). Infine, le SCs possono essere considerate le sentinelle immunologiche della spermatogenesi. Infatti, il privilegio immunitario delle SCs protegge dall'attacco delle cellule immunitarie, sia segregando fisicamente gli autoantigeni dalle cellule germinali al di là della barriera fisica BTB/ SC che secernendo molecole immunomodulatorie (come IDO, TGF-Beta, clasterina), Un precedente lavoro (25) ha dimostrato gli effetti in vitro dell'esposizione al Cd su parametri funzionali delle SCs di mammifero superiore come la secrezione di AMH, inibina B e 17-β-estradiolo dopo la stimolazione con FSH, anche a basse concentrazioni di Cd (5 μm). Questi dati sono stati confermati dalla diminuizione dei loro messaggeri, come risultato dalla PCR in tempo reale, proponendo così questi parametri come due nuovi biomarcatori sensibili di tossicità al Cd, mai prima riportati.
Alla luce di quanto sopra, è quindi evidente la necessità di fornire nuove terapie per l'infertilità maschile da esposizione a metalli pesanti.
È noto che la timosina alfa 1 (Tα1) è un polipeptide naturale di 28 amminoacidi, descritto per la prima volta e caratterizzato da Goldstein et al. nel 1972 (26). La Tα1 è ben nota in campo medico per le sue proprietà immunoregolatorie in diversi test in vitro e in vivo (26).
Precedenti usi della Tα1 sono già noti. Il peptide è stato impiegato in tutto il mondo come coadiuvante o agente immunoterapeutico per il trattamento di diverse patologie, comprese infezioni virali, immunodeficienze e neoplasie (27, 28). Il peptide può incrementare le cellule T, le cellule dendritiche e le risposte anticorpali, modula la produzione di citochine e di chemochine e blocca l’apoptosi indotta da steroidi dei timociti. Il suo ruolo centrale nella modulazione della funzione cellulare dendritica e nell'attivazione di più vie di segnalazione che contribuiscono in modo differenziale a diverse funzioni può offrire una spiegazione plausibile per la sua azione pleiotropica. Inoltre, la capacità di attivare l'indoleamina 2,3-diossigenasi enzima che conferisce la tolleranza immunitaria durante il trapianto e che limita il circolo vizioso che perpetua l'infiammazione cronica è stato un punto di svolta, suggerendone una potenziale, specifica funzione nell'immunità (29). Di conseguenza, è stato recentemente dimostrato che Tα1 promuove la ricostituzione immunitaria e migliora la sopravvivenza di riceventi di trapianti di cellule staminali prive di cellule T di fratelli compatibili per l’HLA in uno studio clinico di fase I/II (30).
Secondo la presente invenzione si è ora scoperto che la timosina alfa-1 (Tα1) può essere utilizzata per trattare o prevenire l'infertilità maschile da esposizione a metalli pesanti.
In particolare, secondo la presente invenzione si è scoperto che la timosina alfa-1 (Tα1) è in grado di preservare le cellule del Sertoli dall'effetto tossico di metalli pesanti come il cadmio.
Secondo la presente invenzione, è stato dimostrato che la funzione delle SC, in termini di secrezione di inibina B e AMH, ha mostrato una diminuzione significativa nelle SCs trattate con il Cd rispetto alle SCs non trattate. Inoltre, l’espressione genica di inibina B, AMH, IGF1 e GHR ha mostrato un aumento significativo nelle SCs trattate con il Cd più Tα1 rispetto alle SCs trattate soltanto con il Cd. Sulla base di questi risultati, la timosina alfa-1 può essere utilmente impiegata per il ripristino dell’alterata funzione delle SCs da esposizione a dosi tossiche di metalli pesanti.
Precedenti studi, condotti principalmente alla fine degli anni '90, hanno esaminato l'effetto dell'estratto timico completo sulla motilità e sulla motilità progressiva degli spermatozoi nell'astenozoospermia (31), mentre studi sugli effetti della timosina alfa 1 sintetica e suoi analoghi sono stati condotti sulla fecondabilità dello sperma umano (32-35), ma non vi erano dati disponibili circa il trattamento e il ripristino delle alterate funzioni delle SCs in seguito all’esposizione a metalli pesanti (per es. Cd).
Forma pertanto oggetto specifico della presente invenzione timosina alfa 1 per l’uso nel trattamento e/o nella prevenzione dell'infertilità maschile in una popolazione di soggetti affetti da infertilità dovuta all’esposizione tossica a metalli pesanti o esposti a metalli pesanti.
L'infertilità dovuta all’esposizione tossica a metalli pesanti è caratterizzata da funzioni alterate delle cellule del Sertoli. Le funzioni alterate delle SCs sono caratterizzate da una minore secrezione di AMH, inibina B e 17-β-estradiolo rispetto alla loro secrezione in soggetti fertili, e da una minore espressione dei geni AMH, inibina B, IGF-1 e GHR rispetto alla loro espressione in soggetti fertili.
Secondo la presente invenzione, l'esposizione tossica a metalli pesanti può essere scelta dal gruppo consistente in esposizione a piombo, a mercurio, ad arsenico, a nichel e/o a cadmio, preferibilmente esposizione al cadmio.
La presente invenzione riguarda anche una composizione farmaceutica comprendente o consistente in timosina alfa 1, come principio attivo, insieme a uno o più eccipienti e/o adiuvanti, per l’uso nel trattamento e/o nella prevenzione dell'infertilità maschile in una popolazione di soggetti affetti da infertilità dovuta a esposizione tossica a metalli pesanti o esposti a metalli pesanti. Come menzionato sopra, l'infertilità dovuta all'esposizione tossica a metalli pesanti è caratterizzata da alterate funzioni delle cellule del Sertoli. L'esposizione tossica a metalli pesanti può essere scelta dal gruppo consistente in esposizione a piombo, a mercurio, ad arsenico, a nichel e/o a cadmio, preferibilmente esposizione al cadmio.
Secondo una forma di realizzazione della presente invenzione, la composizione farmaceutica può comprendere ulteriormente agenti antiossidanti come vitamina E, vitamina C, beta-carotene, N-acetilcisteina, acido alfa-lipoico, carnitina, acido folico, licopene, selenio, coenzima Q-10 o zinco.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione riguarda una combinazione di timosina alfa 1 con uno o più agenti antiossidanti, come vitamina E, vitamina C, beta-carotene, N-acetil-cisteina, acido alfa-lipoico, carnitina, acido folico, licopene, selenio, coenzima Q-10 o zinco per l’uso separato o sequenziale nel trattamento e/o nella prevenzione dell'infertilità maschile in una popolazione di soggetti affetti da infertilità dovuta a esposizione tossica a metalli pesanti o esposizione a metalli pesanti. È inoltre possibile utilizzare la timosina alfa 1 in combinazione con chelanti come sale calcio disodico di acido etilendiamminotetracetico (CaNa2EDTA), 2, 3-dimercaprolo (BAL), acido meso 2, 3-dimercaptosuccinico (DMSA), mono e diesteri di DMSA, che sono utilizzati in gravi avvelenamenti.
Come menzionato sopra, l'infertilità dovuta all'esposizione tossica a metalli pesanti è caratterizzata da alterate funzioni delle cellule del Sertoli. L'esposizione tossica a metalli pesanti può essere scelta dal gruppo consistente in esposizione a piombo, mercurio, arsenico, nichel e/o cadmio, preferibilmente cadmio.
Secondo la presente invenzione, per “uso separato” si intende la somministrazione, allo stesso tempo, dei due composti della combinazione secondo l'invenzione in forme farmaceutiche distinte.
Per “uso sequenziale” si intende la somministrazione successiva dei due composti della combinazione secondo all'invenzione, ognuno in una forma farmaceutica distinta.
La presente invenzione sarà ora descritta in modo illustrativo, ma non limitativo, secondo le forme di realizzazione preferite, con particolare riferimento alle figure allegate, in cui:
La Figura 1 mostra la secrezione di inibina B (a) e AMH (b) in SCs trattate con il Cd rispetto a SCs non trattate con il Cd, senza o con il trattamento con Tα1.
La Figura 2 mostra l’espressione genica di inibina B (a), AMH (b), IGF-1 (c) e GHR (d) in SCs trattate con il Cd rispetto a SCs non trattate con il Cd, senza o con il trattamento con Tα1.
ESEMPIO 1: Studio dell'effetto del trattamento con timosina alfa-1 sulle funzioni alterate delle SCs dopo esposizione a metalli pesanti.
Materiali e metodi
Isolamento e purezza delle SCs
Gli studi con gli animali sono stati condotti in accordo alle linee guida nazionali (certificazione italiana della protezione degli animali approvata A-3143-01) e del Comitato per la Cura e l’Impiego degli animali dell’Università di Perugia. I protocolli sperimentali sono stati approvati dall'Università di Perugia. I suini neonati prepuberi “Large White” (Azienda Agricola Trequattrini, S. Elena di Marsciano, PG), di età 7–15 giorni, sono stati utilizzati come donatori di SCs. Le SCs sono state isolate in accordo a metodi precedentemente stabiliti, modificati nel nostro laboratorio (36).
L’immunocolorazione per AMH, marcatore specifico ed unico delle SCs prepuberi, 3-βHSD, specifico per le cellule del Leydig e ASMA, specifico per le cellule peritubulari è stata eseguita in accordo a metodi stabiliti in precedenza con lievi modifiche (36).
Dopo aver completato la procedura di isolamento/purificazione, le colture erano composte da SCs altamente purificate (95%) come indicato dalla immunocolorazione per AMH, con una percentuale estremamente bassa di “cellule contaminanti” (5%), (36).
Coltura delle SCs e trattamento con il Cd
Le SCs sono state mantenute a 37°C e 5% di CO2 in assenza (non trattate) o presenza di Cd (SigmaAldrich, MO, USA) alle dosi di 5 e 10 µM con o senza Tα1 in HAMF12 (Euroclone, MI, Italia) integrato con 0,166 nM di acido retinoico (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) e 5 mL/500ml di ITS (Becton Dickinson cat. n. 354352, NJ, USA) per 48 ore.
Analisi della secrezione di Inibina B e AMH Alla fine del trattamento con il Cd, sono state raccolte delle aliquote dei supernatanti da colture di SCs non trattate e trattate con il Cd con o senza Tα1, conservate a -20°C, per il dosaggio della secrezione di inibina B e AMH mediante ELISA (kit Inibin B Gen II ELISA, Beckman Coulter, Webster, TX, U.S.A., all’interno del test CV=2,81%; tra test CV=4,33%), (kit AMH Gen II ELISA, Beckman Coulter, Webster, TX, U.S.A., all’interno del test CV=3,89%; tra test CV=5,77%), come precedentemente descritto (36).
Analisi della PCR in tempo reale
L’ RNA totale è stato isolato dai monostrati di SCs non trattati e trattati con il Cd con o senza Tα1, mediante il kit di purificazione dell’RNA (Versagene RNA Cell Kit, Gentra Systems, Minneapolis, MN) e quantificato mediante lettura della densità ottica a 260 nm. Successivamente, 1 µg di RNA totale è stato sottoposto a RT in un volume finale di 20 µl mediante il kit Maxima First Strand cDNA Synthesis (Thermo Scientific, MA, USA). La PCR in tempo reale è stata eseguita usando 16 ng di cDNA, preparato dalla reazione di RT, e il SYBR Green (Stratagene, Amsterdam, Paesi Bassi). La PCR in tempo reale è stata eseguita con un ciclizzatore Mx3000P (Stratagene) utilizzando il FAM per il rilevamento e il ROX come colorante di riferimento. Il livello di mRNA per ogni campione è stato normalizzato rispetto all’mRNA della β-actina ed espresso come variazione rispetto al livello delle cellule controllo non trattate.
Analisi statistica
I risultati riportati nelle figure erano la media ± SD di tre esperimenti indipendenti, ognuno eseguito in triplicato. L’analisi statistica è stata eseguita mediante il T test di Student accoppiato.
Risultati
Analisi della secrezione di Inibina B e AMH
La funzione delle SCs in termini di secrezione di inibina B e AMH ha mostrato una diminuzione significativa in tutte le condizioni delle SCs trattate con il Cd rispetto alle SCs non trattate (**p<0.01, Fig. 1a-b). La secrezione di Inibina B ha mostrato un incremento significativo dopo il trattamento con Tα1 rispetto alle SCs non trattate (**p<0.001, Fig. 1a). Le secrezioni di Inibina B (Fig. 1a) e AMH (Fig. 1b) hanno mostrato un incremento significativo dopo il trattamento con il Cd 10 µM più Tα1 rispetto ai monostrati trattati con Cd 10 µM (&p<0.05; &&p<0.001).
PCR in tempo reale
Rispetto ai controlli, l’espressione genica di inibina B, AMH, IGF-1 e GHR era significativamente ridotta dal trattamento con il Cd 5 e 10 µM rispetto alle SCs non trattate (**p<0.001, Fig. 2a-d). L’espressione genica di Inibina B, AMH, IGF1 e GHR ha mostrato un incremento significativo dopo il trattamento con il Cd 5 e 10 µM più Tα1 rispetto alle SCs trattate solo con Cd 5 o Cd 10 µM (#p<0.05 e ##p<0.001 vs Cd 5 µM; &p<0.05 e &&p<0.001 vs Cd 10 µ M Fig. 2a-d).
Conclusione
I dati sopra riportati indicano che la timosina alfa-1 può essere usata per ripristinare la funzione alterata delle SC da esposizione a dosi tossiche di Cd.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1) Timosina alfa 1 per l’uso nel trattamento e/o nella prevenzione dell'infertilità maschile in una popolazione di soggetti affetti da infertilità dovuta a esposizione tossica a metalli pesanti o esposti a metalli pesanti.
  2. 2) Timosina alfa 1, secondo la rivendicazione 1, per l'uso secondo la rivendicazione 1, in cui l'infertilità dovuta all'esposizione tossica a metalli pesanti è caratterizzata da funzioni alterate delle cellule del Sertoli.
  3. 3) Timosina alfa 1 secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-2, per l'uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-2, in cui l'esposizione tossica a metalli pesanti è scelta nel gruppo consistente in esposizione a piombo, a mercurio, ad arsenico, a nichel e/o a cadmio, preferibilmente esposizione al cadmio.
  4. 4) Composizione farmaceutica comprendente o consistente in timosina alfa 1, come principio attivo, insieme a uno o più eccipienti e/o adiuvanti, per l’uso nel trattamento e/o nella prevenzione dell'infertilità maschile in una popolazione di soggetti affetti da infertilità dovuta all’esposizione tossica a metalli pesanti o esposti a metalli pesanti.
  5. 5) Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 4, per l'uso secondo la rivendicazione 4, in cui l'infertilità dovuta all'esposizione tossica a metalli pesanti è caratterizzata da funzioni alterate delle cellule del Sertoli.
  6. 6) Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 4-5, per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 4-5, in cui l'esposizione tossica a metalli pesanti è scelta nel gruppo consistente in esposizione a piombo, a mercurio, ad arsenico, a nichel e/o a cadmio, preferibilmente esposizione al cadmio.
  7. 7) Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 4-6, per l’uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 4-6, detta composizione farmaceutica comprendendo ulteriormente agenti antiossidanti come vitamina E, vitamina C, betacarotene, N-acetil-cisteina, acido alfa-lipoico, carnitina, acido folico, licopene, selenio, coenzima Q-10 o zinco.
  8. 8) Combinazione di timosina alfa 1 con uno o più agenti antiossidanti, come vitamina E, vitamina C, beta-carotene, N-acetil-cisteina, acido alfa-lipoico, carnitina, acido folico, licopene, selenio, coenzima Q-10 o zinco per l’uso separato o sequenziale nel trattamento e/o nella prevenzione dell'infertilità maschile in una popolazione di soggetti affetti da infertilità dovuta all’esposizione tossica a metalli pesanti o esposti a metalli pesanti.
  9. 9) Combinazione secondo la rivendicazione 8, per l'uso secondo la rivendicazione 8, in cui l'infertilità dovuta all’esposizione tossica a metalli pesanti è caratterizzata da funzioni alterate delle cellule del Sertoli.
  10. 10) Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 8-9, per l'uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 8-9, in cui l'esposizione tossica a metalli pesanti è scelta nel gruppo consistente in esposizione a piombo, a mercurio, ad arsenico, a nichel e/o a cadmio, preferibilmente esposizione al cadmio.
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