IT201900016310A1 - Timosina alfa 1 per l’uso nella prevenzione e nel trattamento degli effetti avversi immunitari correlati agli inibitori di checkpoint immunitari. - Google Patents
Timosina alfa 1 per l’uso nella prevenzione e nel trattamento degli effetti avversi immunitari correlati agli inibitori di checkpoint immunitari. Download PDFInfo
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Description
Timosina alfa 1 per l?uso nella prevenzione e nel trattamento degli effetti immunitari avversi correlati agli inibitori dei checkpoints immunitari
La presente invenzione riguarda la Timosina alfa 1 (T?1) per l?uso nella prevenzione e nel trattamento degli effetti immunitari avversi correlati agli inibitori dei checkpoints immunitari.
In particolare, la presente invenzione riguarda la Timosina alfa 1 per l?uso nella prevenzione e nel trattamento degli effetti immunitari avversi correlati agli inibitori dei checkpoints immunitari, come ad esempio la colite da inibitori dei checkpoints.
L?inibizione dei ?checkpoints? immunitari ? una forma innovativa, recentemente introdotta, di immunoterapia del cancro che mira a rimuovere i segnali inibitori co-stimolatori da parte delle cellule T, principalmente cellule CD8+ citotossiche tumorespecifiche, attraverso il blocco di linfociti T citotossici associati alla proteina 4 (CTLA-4), e/o proteina di morte cellulare programmata 1 (PD-1)/ligando della proteina di morte cellulare programmata 1 (PD-11) (Pardoll, 2012). Il ruolo fisiologico di tali proteine ? quello di frenare il sistema immunitario dall?attivazione di risposte delle cellule T inadeguate; tuttavia, questo meccanismo omeostatico potrebbe essere sfruttato dalle cellule tumorali per evadere la sorveglianza immunologica (Fritz and Lenardo, 2019). Ne consegue che la somministrazione di anticorpi monoclonali che hanno come target CTLA-4, PD-1 e PD-L1, ripristina la funzione citotossica dei linfociti e induce risposte antineoplastiche efficaci (Wilky, 2019).
Ad oggi sono approvati 7 inibitori dei checkpoints che hanno come target 3 principali checkpoints, i linfociti T citotossici associati alla proteina 4 (CTLA-4; ipilimumab e tremelimumab), la proteina di morte cellulare programmata 1 (PD-1; pembrolizumab e nivolumab), e il ligando della proteina di morte cellulare programmata 1 (PD-L1; atezolizumab, avelumab e durvalumab) (Darvin et al., 2018). Tuttavia, l?eliminazione del controllo immunoregolatorio da questi pathways inibitori pu? generare un?attivazione incontrollata di risposte immunitarie effettrici causando i cosiddetti effetti avversi immuno-correlati (irAEs) (Haanen et al., 2018; Ladak and Bass, 2018; Marin-Acevedo et al., 2019). Pertanto, pur rappresentando la terapia con ICI un notevole passo avanti nel trattamento di numerosi tumori maligni in stadio avanzato, sono stati riconosciuti diversi eventi avversi correlati agli ICI che colpiscono pi? distretti corporei (Tabella 1) (Samaan et al., 2018), incluse la colite mediata da inibitori dei checkpoints (CIC, checkpoint inhibitor-colitis) e l?enterite (Karamchandani and Chetty, 2018; Marin-Acevedo et al., 2018). L?incidenza della CIC varia dall?1% al 20% a seconda del tipo di inibitore dei checkpoints e pu? essere associata ad altri irAEs. La Tabella 1 mostra gli intervalli percentuali di tutti i gradi di comuni eventi avversi immuno-correlati dovuti alla classe di inibitori dei checkpoints.
Tabella 1
Tabella 1 note: CTLA-4: linfociti T citotossici asssociati alla proteina 4; PD-1: proteina di morte cellulare programmata 1; PD-L1: ligando della proteina di morte cellulare programmata 1; ALT: Alanina aminotransferasi.
La CIC si verifica tipicamente dopo 5-10 settimane dalla 2? o 3? dose di trattamento. La gestione ottimale della CIC richiede un riconoscimento precoce e un uso tempestivo dei corticosteroidi. Da circa un terzo fino a due terzi di pazienti sono refrattari agli steroidi. Infliximab ? la terapia di seconda linea in questi pazienti. Recenti report hanno mostrato che Vedolizumab ? maggiormente specifico per l?intestino ed efficace nei casi refrattari a steroidi e ad Infliximab. ? stato recentemente riportato che il trapianto del microbiota fecale pu? avere successo nei casi refrattari agli steroidi. Pertanto, l?attenzione agli irAEs CIC, ? diventata una delle maggiori questioni cliniche sia per i medici sia per i pazienti (Rocha et al., 2019; Samaan et al., 2018).
Alla luce di quanto sopra, ? pertanto evidente la necessit? di fornire nuove terapie per prevenire o trattare irAEs dovuti alla classe di inibitori dei checkpoints, in particolare la colite mediata da inibitori dei checkpoints (CIC) e l?enterite.
? noto che la Timosina alfa 1 (T?1) ? un polipeptide presente in natura di 28 amminoacidi descritto e caratterizzato per la prima volta da Goldstein et al. nel 1972 (Goldstein et al., 1972). T?1 ? ben nota in ambito clinico per le sue propriet? immunoregolatorie in diversi saggi in vitro e in vivo. Usi precedenti di T?1 sono gi? noti. Il peptide ? stato usato in tutto il mondo come agente adiuvante o agente immunoterapeutico per trattare disparate patologie umane, incluse infezioni virali, immunodeficienze e neoplasie (Camerini and Garaci, 2015; Garaci et al., 2015; Goldstein and Goldstein, 2009; Li et al., 2015). Il peptide pu? aumentare le risposte di cellule T, cellule dendritiche e anticorpi, modula la produzione di citochine e chemochine e blocca l?apoptosi dei linfociti indotta da steroidi. Il suo ruolo centrale nella modulazione della funzione della cellula dendritica e nell'attivazione di molteplici vie di segnalazione che contribuiscono in modo differente alle diverse funzioni pu? offrire una spiegazione plausibile per la sua azione pleiotropica. Inoltre, la capacit? di attivare l?enzima indoleamina 2,3-diossigenasi (IDO) 1, conferendo tolleranza immunologica e frenando il circolo vizioso che perpetua l?infiammazione cronica, ? stato un punto di svolta, suggerendo una potenziale, specifica funzione in patologie immuno-mediate (Romani et al., 2006).
Secondo la presente invenzione, ? stato ora trovato che T?1 ha la capacit? di contrastare i comuni eventi avversi immuno-correlati causati dalla classe degli inibitori dei checkpoints.
In particolare, secondo la presente invenzione, ? stato trovato che T?1 ? capace di prevenire l?irAEs CIC in modelli murini di IDB. Inoltre, secondo la presente invenzione ? stato mostrato che il trattamento con T?1, in modelli murini di CIC, incrementava significativamente la sopravvivenza del topo, essendo la maggior parte dei topi sopravvissuti a 16 giorni dopo l?inizio della colite, tempo al quale i topi non trattati erano tutti deceduti. Inoltre, secondo la presente invenzione, ? stato dimostrato che il trattamento con T?1 non influisce sull'efficacia antitumorale fornita dal trattamento con anti-CTLA-4.
Questi risultati indicano che T?1 pu? essere utilizzata vantaggiosamente per migliorare l'immunopatologia associata al blocco degli inibitori dei checkpoints.
Forma pertanto oggetto specifico della presente invenzione Timosina alfa 1 per l?uso nel trattamento e/o nella prevenzione di effetti immunitari avversi correlati agli inibitori dei checkpoints immunitari.
Secondo la presente invenzione, gli effetti immunitari avversi correlati agli inibitori dei checkpoints immunitari possono essere scelti nel gruppo consistente in colite da inibitori dei checkpoints, e altri effetti avversi immunitari che sono basati sullo stesso meccanismo di immuno-tossicit?, come diarrea, eruzione cutanea, elevata alanina aminotransferasi (ALT), ipotiroidismo, ipofisite.
La presente invenzione riguarda anche una composizione farmaceutica comprendente o consistente in Timosina alfa 1, come principio attivo, insieme ad uno o pi? eccipienti e/o adiuvanti per l?uso nel trattamento e/o nella prevenzione di effetti immunitari avversi correlati agli inibitori dei checkpoints immunitari.
Come menzionato sopra, gli effetti immunitari avversi correlati agli inibitori dei checkpoints immunitari possono essere scelti nel gruppo consistente in colite da inibitori dei checkpoints, diarrea, eruzione cutanea, elevata alanina aminotransferasi (ALT), ipotiroidismo, ipofisite.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione ? una combinazione comprendente o consistente in Timosina alfa 1 con uno o pi? inibitori dei checkpoints immunitari per l?uso simultaneo, separato o sequenziale nel trattamento e/o nella prevenzione degli effetti immunitari avversi correlati agli inibitori dei checkpoints immunitari.
Come menzionato sopra, gli effetti immunitari avversi correlati agli inibitori dei checkpoints immunitari possono essere scelti nel gruppo consistente in colite da inibitori dei checkpoints, diarrea, eruzione cutanea, elevata alanina aminotransferasi (ALT), ipotiroidismo, ipofisite.
Detti uno o pi? inibitori di checkpoint immunitari possono essere scelti nel gruppo consistente in anti-CTLA4, anti-PD-1 e/o anti PD-L1.
In accordo con la presente invenzione, per ?uso simultaneo? si intende la somministrazione dei due composti della combinazione secondo l?invenzione in un?unica ed identica forma farmaceutica.
Per ?uso separato? si intende la somministrazione, allo stesso tempo, dei due composti della combinazione secondo l?invenzione in due forme farmaceutiche distinte.
Per ?uso sequenziale? si intende la somministrazione successiva dei due composti della combinazione secondo l?invenzione, ciascuno in una forma farmaceutica distinta.
La presente invenzione verr? ora descritta in modo illustrativo, ma non limitativo, secondo le forme di realizzazione preferite, con particolare riferimento alle figure allegate, dove:
La Figura 1 mostra gli effetti protettivi di T?1 nella colite murina indotta con il destrano sodio solfato (DSS). A) Il pannello mostra il protocollo sperimentale. Effetto di T?1 su A) peso, registrato quotidianamente; B) sopravvivenza; C) patologia infiammatoria del colon; E) espressione genica di indoleamina-3-deossigenasi (IDO)1 e produzione di IL-10; F) produzione di citochine infiammatorie quali IL-17A e IL-1? in topi con DSS. I risultati riportati nei pannelli D, E ed F sono stati ottenuti al momento del sacrificio. None: topo na?ve non trattato. *P< 0.01 e *P<0.001 Topo trattato con T?1 vs topo non trattato.
La Figura 2 mostra gli effetti protettivi di T?1 in un modello murino di colite mediata da inibitori del checkpoint (CIC). A) Il pannello mostra il protocollo sperimentale. Effetto di T?1 su A) peso, registrato quotidianamente; B) sopravvivenza; C) patologia infiammatoria del colon; E) crescita tumorale in topo con CIC (DSS+anti-CTLA).
ESEMPIO 1: Trattamento di colite indotta da DSS e di colite indotta da inibitori del checkpoint (CIC) con Timosina alfa1 secondo la presente invenzione.
Materiali e Metodi
Topo. Topi inbred C57BL6, aventi da 8 a 12 settimane, sono stati acquistati dai laboratori Charles River Breeding (Calco, Italy). Gli esperimenti sono stati eseguiti dopo l?approvazione dei protocolli dal comitato etico per gli studi su animali ed in accordo con la Direttiva del Consiglio della Comunit? Economica Europea come linee guida per la cura e l?uso degli animali.
Timosina alfa 1. T?1 proveniva dalla CRIBI Biotechnology, Padova Italy. T?1 e il polipeptide ?scramble? sono stati forniti come polipeptide purificati (i livelli di endotossine erano <0.03 pg/ml, da un saggio standard su lisato di limulus) sterili, liofilizzati ed acetilati. Le sequenze erano come descritte (Romani et al., 2017).
Colite da DSS. DSS ? un polisaccaride solfatato solubile in acqua, carico negativamente, con un peso molecolare altamente variabile che varia da 5 a 1400 kDa. La colite murina si ottiene con la somministrazione di DSS (40-50 kDa) aggiunto all?acqua da bere. Nel modello di DDS, il polipeptide solfatato non induce direttamente infiammazione intestinale, ma piuttosto agisce come tossina chimica diretta verso l?epitelio del colon causando lesioni alle cellule epiteliali. Abbiamo aggiunto DSS da 40-50 kDa al 3% in acqua sterilizzata per un periodo di 6 giorni per indurre una colite acuta. In concomitanza, 200 ?g/kg di T?1 era iniettata giornalmente per via intraperitoneale, come illustrato in figura 1A. Topi di controllo ricevono solo il veicolo. I topi sopravvissuti sono stati sacrificati 10 giorni dopo l?inizio della colite.
Modello di CIC. I topi hanno ricevuto DSS al 3% nella loro acqua da bere per 8 giorni e 100 ?g di mAb anti-CTLA-4 (BioXcell, USA) o un anticorpo di controllo isotipico per via intraperitoneale all?inizio dell?esperimento (giorno 0) e dopo 4 giorni (giorno 4). I topi sopravvissuti erano sacrificati dopo 16 giorni. T?1 a 200 ?g/kg era iniettata giornalmente per via intraperitoneale, come illustrato in Figura 2A.
In entrambi i modelli, gli animali erano monitorati giornalmente per la comparsa di diarrea, sangue fecale, perdita di peso corporeo e sopravvivenza. Alla fine dell?esperimento, i topi sopravvissuti sono stati sacrificati, ? stato escisso il colon, e sono stati valutati danni macroscopici e parametri immunitari locali.
Sviluppo del tumore. Cellule di B16-F0 (ATCC? CRL-6322?) sono state coltivate in RPMI Medium1640 (Gibco, Life Technologies, USA) contenente 10% di FBS (Gibco, USA), penicillina 100 U/mL e streptomicina 100 ?g/mL, a 37?C in atmosfera umidificata al 5% di CO2. 2 x 10<5 >cellule tumorali B16 sono state iniettate per via sottocutanea nei fianchi destri dei topi. I topi venivano iniettati per via intraperitoneale con 100 ?g di mAb anti-CTLA-4, a 0, 6, e 10 giorni dopo l?impianto del tumore ed in concomitanza con la somministrazione intraperitoneale di T?1 200 ?g/kg. La crescita del tumore ? stata misurata con il calibro e calcolata come descritto (Wang et al., 2019).
Indici di colite ed analisi istologiche. I colon appena isolati sono stati fissati in formalina ed inclusi in paraffina. La colorazione H&E ? stata eseguita seguendo un protocollo standard. Per l?analisi istologica quantitativa, sono stati usati cinque criteri per classificare ogni sezione dell?intestino: (i) gravit? dell?infiammazione, (ii) percentuale di area colpita dall?infiammazione, (iii) grado di iperplasia, (iv) profondit? della lesione, ed (v) ulcerazione.
Saggi immunitari. L?espressione del gene IDO1 (Ido1) nel colon ? stata rilevata mediante RT-PCR usando specifici primers (Zelante et al., 2013). Il livello di citochine negli omogenati del colon ? stato determinato mediante uno specifico saggio ELISA (R&D Systems).
Analisi statistica. Per determinare la significativit? statistica sono stati usati t-test Student?s, test ANOVA ad una o due vie con test posthoc Bonferroni. La significativit? ? stata definita come p<0.05. I dati rappresentano pi? risultati aggregati (media ? SEM) o immagini rappresentative degli esperimenti eseguiti. Per le analisi ? stato usato GraphPad Prism software 6.01 (GraphPad Software).
Risultati
La Figura 1 mostra l?effetto anti-infiammatorio di T?1 nel modello sperimentale di colite pi? utilizzato, che mima IBD (Eichele and Kharbanda, 2017), cio? colite indotta da destrano sodio solfato (DSS) (Figura 1A).
Il modello di colite indotta dalla DSS nella ricerca di IBD ha dei vantaggi rispetto ad altri modelli sperimentali indotti chimicamente per la sua rapidit?, semplicit?, riproducibilit? e controllabilit?. ? stato trovato che il trattamento con T?1 preveniva la perdita di peso corporeo (Figura 1B), incrementava la sopravvivenza dei topi (Figura 1C), migliorava la istopatologia del colon (Figura 1D), induceva l?espressione di IDO1 e la produzione di IL-10 (Figura 1E) e riduceva la produzione di citochine proinfiammatorie come IL-1? e IL-17A (Figura 1F). Considerando l?associazione positiva tra i livelli basali di IL-17 e lo sviluppo di IBD (Moschen et al., 2019), inclusa grave diarrea/colite dopo il trattamento con ipilimumab (Tarhini et al., 2015), questi risultati indicano che T?1 pu? aver un effetto curativo nella IBD.
La Figura 2 mostra che l?effetto curativo di T?1 pu? estendersi al modello murino di CIC.
Anche se la perdita di peso corporeo non era significativamente prevenuta da T?1 (Figura 2B), la sopravvivenza dei topi era significativamente incrementata da T?1, essendo la maggioranza dei topi sopravvissuti 16 giorni dopo l?inizio della colite, tempo al quale i topi non trattati erano tutti deceduti (Figura 2C). I topi sopravvissuti hanno mostrato un recupero della normale struttura architettonica del colon se confrontati con animali non trattati (Figura 2D). Per escludere la possibilit? che il miglioramento dell?immunopatologia dato da T?1 si verifichi a scapito dell?efficacia antitumorale, in questi topi ? stata misurata la cinetica di crescita del melanoma B16. Il trattamento con T?1 non incideva sulla cinetica di crescita dei tumori offerta dal trattamento con anti-CTLA4 Mab (Figura 2E).
Claims (7)
- CLAIMS 1) Timosina alfa 1 per l?uso nel trattamento e/o nella prevenzione degli effetti immunitari avversi correlati agli inibitori dei checkpoints immunitari.
- 2) Timosina alfa 1 secondo la rivendicazione 1, per l?uso secondo la rivendicazione 1, in cui gli effetti immunitari avversi correlati agli inibitori dei checkpoints immunitari sono scelti nel gruppo consistente in colite da inibitori dei checkpoints, diarrea, eruzione cutanea, elevata alanina aminotransferasi (ALT), ipotiroidismo, ipofisite.
- 3) Composizione farmaceutica comprendente o consistente in timosina alfa 1, come principio attivo, insieme a uno o pi? eccipienti e/o adiuvanti, per l?uso nel trattamento e/o nella prevenzione di effetti immunitari avversi correlati agli inibitori dei checkpoints immunitari.
- 4) Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 3, per l?uso secondo la rivendicazione 3, in cui gli effetti immunitari avversi correlati agli inibitori dei checkpoints immunitari sono scelti nel gruppo consistente in colite da inibitori dei checkpoints, diarrea, eruzione cutanea, elevata alanina aminotransferasi (ALT), ipotiroidismo, ipofisite.
- 5) Combinazione comprendente o consistente in Timosina alfa 1 con uno o pi? inibitori dei checkpoints immunitari per l?uso simultaneo, separato o sequenziale nel trattamento e/o nella prevenzione degli effetti immunitari avversi correlati agli inibitori dei checkpoints immunitari.
- 6) Combinazione secondo la rivendicazione 5, per l?uso secondo la rivendicazione 5, in cui gli effetti immunitari avversi correlati agli inibitori dei checkpoints immunitari sono scelti nel gruppo consistente in colite da inibitori dei checkpoints, diarrea, eruzione cutanea, elevata alanina aminotransferasi (ALT), ipotiroidismo, ipofisite.
- 7) Combinazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 5-6, per l?uso secondo la rivendicazione 5, in cui detti uno o pi? inibitori dei checkpoints sono scelti nel gruppo consistente in anti-CTLA4, anti-PD-1 e/o anti PD-L1.
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20210077585A1 (en) | 2021-03-18 |
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