IT201900013353A1 - Sistema di veicolazione di olio essenziale di bergamotto basato su nanotecnologie, metodo di preparazione del sistema e suoi usi. - Google Patents
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Description
SISTEMA DI VEICOLAZIONE DI OLIO ESSENZIALE DI
BERGAMOTTO BASATO SU NANOTECNOLOGIE, METODO DI
PREPARAZIONE DEL SISTEMA E SUOI USI
La presente invenzione riguarda un sistema di veicolazione di olio essenziale di bergamotto (BEO) basato su nanotecnologie, il metodo di preparazione del sistema ed i suoi usi. In particolare, la presente invenzione riguarda nanostrutture lipidiche solide a base di stearato alfa-tocoferilico (alfa-TFS-SLNs) caricate con olio essenziale di bergamotto privo di psoraleni (BEO-BF).
E’ ben noto che gli olii essenziali sono estratti vegetali che hanno una storia di usi popolari come agenti aromaterapeutici per un’ampia gamma di proprietà che dipendono dalla sorgente dell’estratto.
In particolare, l’olio essenziale di bergamotto è ampiamente utilizzato per le sue proprietà. La pianta del bergamotto, cioè Citrus bergamia Risso et Poiteau, appartiene alla famiglia delle Rutacee.
Citrus bergamia è definito come un ibrido di arancia amara (Citrus aurantium L.) e limone (Citrus limon L.) Burm. Fil., da alcuni autori, o di Citrus aurantium L. e Citrus aurantifolia (Christm.) Swing da altri (Rapisarda & Germanò, 2013). E’ principalmente coltivato per il suo olio essenziale che è ottenuto per pelatura e spremitura a freddo della buccia del frutto. L’olio essenziale di bergamotto (BEO) è un olio volatile verdognolo o giallo-brunastro con un sapore amaro aromatico ed un caratteristico odore piacevole che ha reso il bergamotto popolare in cosmetica nel passato e specialmente in aromaterapia ai giorni nostri. Il BEO è inserito nelle Farmacopee ufficiali di diversi paesi. In accordo con la Farmacopea Ufficiale Italiana (12a Ed.), il BEO è ottenuto per spremitura a freddo dell’epicarpo e, in parte, del mesocarpo del frutto fresco. Le percentuali dei componenti più caratteristici dell’olio essenziale di bergamotto (Farmacopea Ufficiale Italiana, 12th Ed.) sono riportate nella Tabella 1.
Tabella 1
Il BEO comprende una frazione volatile (93-96% del totale) contenente idrocarburi monoterpenici e sesquiterpenici (come limonene, α- e β-pinene, βmircene, γ-terpinene, terpinolene, sabinene e βbisabolene); derivati ossigenati (come linalolo, nerale, geraniale, acetato di linalile, acetato di nerile e acetato di geranile); ed una frazione non volatile (4-7% del totale) contenente cere, flavoni polimetossilati, cumarine e psoraleni come il bergaptene (5-metossipsoralene) e bergamottina (5-geranilossipsoralene) (Mondello et al., 1993; Dugo et al., 2000).
Composti ossigenati, come linalolo e acetato di linalile, marcano le note di fragranza del BEO.
La frazione degli idrocarburi non ha un ruolo fondamentale nel determinare il carattere olfattorio del BEO. Il residuo non volatile è un fissativo naturale dell’odore che influenza le proprietà olfattive dell’olio; tuttavia, esso contiene circa lo 0.2% di bergaptene che è responsabile della fototossicità del BEO (Zaynoun et al., 1977; Ashwood-Smith et al., 1980). Pertanto, un olio essenziale privo di bergaptene (BEO-BF) ed un olio essenziale privo della frazione degli idrocarburi e del bergaptene (BEO-HF/BF) vengono preparati dalle industrie estrattive per la profumeria e gli usi cosmetici (vedi Bagetta et al., 2010).
BEO è ampiamente utilizzato dalle industrie cosmetiche (per esempio, in profumi, lozioni per il corpo ed abbronzanti, saponi) per la sua intensa fragranza e freschezza, essendo l’ingrediente principale dell’acqua di colonia. L’Associazione Internazionale delle Fragranze raccomanda un massimo dello 0.4% di olio di bergamotto nei prodotti finali per applicazione su aree cutanee esposte alla luce solare. Al fine di ottenere prodotti più sicuri, il bergaptene deve essere rimosso o ridotto ad un livello di 15 ppm nel prodotto finale (Costa et al., al., 2010).
Nell’industria farmaceutica il BEO è impiegato come agente aromatizzante per alcuni prodotti medicinali e come cicatrizzante, per le sue proprietà antisettiche ed antibatteriche ed è anche impiegato in aromaterapia.
Storicamente, il BEO è stato utilizzato nella medicina tradizionale italiana dal 1725, principalmente per la febbre ed i vermi. Osservazioni empiriche sulle proprietà antibatteriche e sugli effetti cicatrizzanti del BEO furono pubblicate per la prima volta nel 1800 da Francesco Calabrò, un medico originario di Reggio Calabria (vedi Focà & Liberto, 2015). Il BEO è stato impiegato per le infezioni della bocca, cute, tratto respiratorio ed urinario, infezioni gonococciche, leucorrea, prurito vaginale.
Gli usi terapeutici tradizionali (vedi Focà & Liberto, 2015) per preparazioni dell’olio essenziale di bergamotto sono:
a)antisettico liquido per usi medici, infezioni topiche, igiene personale;
b)disinfettante solido per igiene quotidiana; c)unguento per la disinfezione delle cavità nasali e della bocca; e
d)preparazioni intese per essere convertite in vapore per il trattamento delle malattie respiratorie. In Ungheria, un “prodotto cicatrizzante” registrato nella forma farmaceutica di unguento contenente una miscela di preparazioni erbacee, comprendenti BEO, è stato immesso sul mercato dal 2008 per la mitigazione di sintomi (eritema, infiltrazione, paracheratosi, orticaria) e per la cura della cute secca, spellata e squamosa nella psoriasi lieve o moderata.
Nei paesi industrializzati, così come altri olii essenziali, il BEO è ampiamente utilizzato in aromaterapia, ed ha recentemente ricevuto una rinnovata popolarità per migliorare l’umore e sintomi lievi di disordini indotti dallo stress come ansia, depressione, disturbi comportamentali nella demenza e dolore cronico (Bagetta et., 2010; Chang & Shen, 2011; Ndao et al., 2012; Ni et al., 2013; Morrone et al., 2017; Scuteri et al., 2017).
Attualmente, 35 milioni di individui in tutto il mondo sono affetti da demenza, di cui la Malattia di Alzheimer (AD) rappresenta la forma più diffusa (WHO, 2012; Achterberg et al., 2013).
Oltre ai disturbi cognitivi ed alla perdita di memoria, circa il 20% dei pazienti affetti da AD che vivono in comunità (Lyketsos et al., 2000; Ballard et al., 2013) ed il 40–60% di quelli che vivono nelle residenze assistite (Margallo-Lana et al., 2001; Ballard et al., 2013) soffrono anche di Sintomi Comportamentali e Psicologici associati alla Demenza (BPSD), in particolare agitazione ed aggressività (Ballard et al., 2013). I BPSD riducono notevolmente la qualità della vita correlata allo stato di salute degli individui (HRQL), in modo paragonabile a quanto fa il deficit cognitivo. I BPSD modificano quattro domini: Comportamento (con aggressività, agitazione e disturbi del sonno), Umore (con depressione, ansia e mania), Contenuto del Pensiero (con delusione e pensieri illogici) e Percezione (con allucinazioni e incapacità di riconoscere le persone) (Burns et al., 1990a; 1990b; 1990c; 1990d; Huang et al., 2012). Quasi tutti i pazienti con demenza sviluppano almeno uno dei sintomi riportati sopra nel corso della completa evoluzione della demenza (Tariot et al., 1995). Uno studio prospettico multicentrico longitudinale, Studio sulla Funzione Cognitiva e Invecchiamento del Medical Research Council (MRC CFAS), ha messo in evidenza la contemporanea occorrenza di ansia e depressione e l’associazione di sintomi psicotici con apatia (Savva et al., 2009).
Dal momento che l’AD è diffuso tra gli anziani, è verosimile che essi soffrano di artrite, responsabile di dolore cronico osteoarticolare, o di diabete o herpes zoster, che causano dolore neuropatico. Inoltre, questi pazienti possono sviluppare dolore episodico intenso, verosimilmente a causa di cancro. Il dolore è strettamente coinvolto nello sviluppo di BPSDs (in particolare, agitazione ed aggressività) (Corbett et al., 2012) e modificazioni neuropatologiche che coinvolgono la matrice di modulazione della percezione del dolore e di integrazione delle manifestazioni emozionali e comportamentali del dolore possono assumere un’importanza chiave nello sviluppo di BPSDs.
Aldilà della presenza di comorbidità, responsabili per lo sviluppo di sindromi dolorose croniche ed alterazioni della percezione ed integrazione di stimuli dolorosi, le scarse capacità comunicative dei pazienti con demenza meritano particolare attenzione. Questi pazienti trovano particolari difficoltà nel riferire il dolore sviluppando, pertanto, BPSDs come agitazione ed aggressività.
Il ruolo cruciale del dolore cronico nello sviluppo di BPSDs può anche essere dimostrato dall’evidenza che perfino una completa ed accurata aderenza alla terapia per il declino cognitivo può ritardare l’insorgenza di sintomi psicologici (sebbene senza specifico beneficio per l’agitazione e l’aggressività) (Ballard et al., 2013) e conferisce qualche miglioramento nella prevenzione e generale gestione di BPSDs (Ballard et al., 2013), ma certamente non ne previene il loro sviluppo (Ballard et al., 2013).
Attualmente, il trattamento farmacologico di BPSDs è rappresentato dagli antipsicotici atipici risperidone, olanzapina, aripiprazolo e quetiapina. Questi farmaci, con la migliore evidenza per il risperidone in particolare, risultano più sicuri ed efficaci per brevi periodi di 6-12 settimane e principalmente nell’aggressività piuttosto che nell’agitazione (Ballard et al., 2006; Schneider et al., 2006; Ballard et al., 2009; Scuteri et al., 2017).
L’assenza di efficacia sull’agitazione potrebbe essere dovuta alla componente di dolore cronico su cui gli antipsicotici atipici non agiscono. Infatti, l’effetto del trattamento del dolore sul controllo dei BPSDs è stato valutato in uno studio clinico di cluster multicentrico, randomizzato controllato (ClinicalTrials.gov NCT01021696 and Norwegian Medicines Agency EudraCTnr 2008-007490-20), condotto in 60 residenze assistite Norvegesi da Ottobre 2009 a Giugno 2010 su pazienti dementi di età ≥ 65 anni (Husebo et al., 2011). Il gruppo di controllo ha ricevuto la terapia standard, mentre i pazienti del gruppo intervenzionale hanno ricevuto farmaci anti dolorifici, seguendo un protocollo standardizzato graduale (paracetamolo orale, morfina orale, buprenorfina cerotto transdermico o pregabalin orale). Infatti, gli oppioidi rappresentano una delle classi di analgesici più impiegata, anche se non esiste una larga evidenza a supporto della loro efficacia nel dolore cronico non da cancro (Morrone et al., 2017). Il gruppo intervenzionale ha presentato una significativa riduzione media del 17% nell’outcome primario che era l’agitazione, misurato mediante la Cohen Mansfield Agitation Inventory, rispetto al gruppo controllo. Inoltre, alla sospensione dei farmaci analgesici è stato osservato un incremento del punteggio dell’agitazione (Husebo et al., 2011). Pertanto, in accordo con tale studio, il trattamento degli stati dolorosi è importante per il controllo dell’agitazione nei pazienti dementi, allo scopo di utilizzare gli antipsicotici atipici solo quando è inevitabile, riducendo così il rischio di seri effetti collaterali e di incremento della mortalità associata all’uso di antipsicotici (Scuteri et al., 2017).
E’ interessante notare che, l’aromaterapia con Melissa e Lavandula Officinalis ha ottenuto il migliore risultato per il trattamento dell’agitazione in pazienti affetti da AD (Ballard et al., 2009). I pazienti affetti da demenza frequentemente presentano un olfatto disfunzionale (Jimbo et al., 2009) e placche neurofibrillary nella corteccia entorinale, già negli stadi precoci (Braak et al., 1991; Gold et al., 2000; Jimbo et al., 2009). Pertanto, esiste uno stretto legame tra olfatto e AD e le molecole aromatiche, legando gli accettori dell’epitelio olfattivo, possono indurre risposte psicologiche. Tuttavia, perchè si verifichino effetti farmacologici è necessario l’assorbimento sistemico dei principi attivi per attivare il rilascio di mediatori cellulari solubili. In particolare, il meccanismo d’azione della Melissa officinalis e della Lavandula officinalis potrebbe coinvolgere il sistema colinergico (Carnat et al., 1998; Perry et al., 1998; 1999; Hohmann et al., 1999; Wake et al., 2000; Petersen et al., 2003; Kennedy et al., 2003; Barocelli et al., 2004; Dastmalchi et al., 2009). Questa caratteristica, condivisa con gli inibitori delle acetilcolinesterasi impiegati per il disturbo cognitivo nell’AD, supporta l’utilità di queste due piante aromatiche per la gestione di BPSDs.
L’aromaterapia con Melissa officinalis e Lavandula officinalis non risolve definitivamente il problema dell’agitazione e dell’aggressività, verosimilmente perchè l’effetto antinocicettivo delle suddette piante aromatiche è debole.
Pazienti affetti da AD sviluppano stati dolorosi, principalmente di natura cronica, come le neuropatie. Recentemente, è stato scoperto che il dolore neuropatico è legato ad un’alterazione dell’autofagia (Berliocchi et al., 2011); anomalie di questo processo costitutivo del riciclo di organelli e proteine sono state implicate anche nell’AD (Yu et al., 2005). E’ stato scoperto come l’autofagia vada incontro a differenti alterazioni in relazione al modello di dolore neuropatico considerato (Berliocchi et al., 2015).
Il BEO è stato dimostrato incrementare l’autofagia sia basale che indotta, in esperimenti condotti in cellule di neuroblastoma umano SH-SY5Y (Russo et al., 2014). Studi comportamentali hanno sottolineato come il BEO reduce l’allodinia meccanica in modelli di dolore neuropatico (Bagetta et al., 2010; Kuwahata et al., 2013). Pertanto, l’aromaterapia che impiega un olio essenziale dotato di significative proprietà analgesiche, come il BEO, potrebbe risultare molto più efficace nel trattamento di BPSDs.
Infatti, il crescente interesse nell’aromaterapia ha stimolato un forte impegno in ricerca di base allo scopo di proporre meccanismi molecolari responsabili degli effetti comportamentali degli olii essenziali, come intero fitocomplesso o singoli componenti sebbene ulteriori rigorosi studi scientifici sono ancora necessari. In particolare, gli effetti comportamentali di incremento dell’attività locomotoria ed esplorativa del ratto favoriti dal BEO sono stati correlati all’incremento dell’energia in discrete bande di frequenza dello spettro elettroencefalografico (EEG), così dimostrando che il BEO è associato ad effetti quantizzabili e riproducibili sul comportamento spontaneo e sulla potenza dello spettro EEG (Rombola et al., 2009). Inoltre, è stato dimostrato in studi in vitro ed in vivo che il BEO è in grado di indurre una modulazione dei livelli sinaptici di neurotrasmettitori aminoacidici nel sistema nervoso centrale di ratto (Morrone et al., 2007). Questi risultati spiegano gli effetti comportamentali del BEO. Infatti, neuroni glutamatergici potrebbero essere coinvolti nel comportamento e nella nocicezione (Manns et al., 2003; Bagetta et al., 2010); i recettori metabotropici del glutammato nell’ippocampo potrebbero giocare un ruolo importante nello stabilire un ritmo beta coerente che potrebbe potenziare la trasmissione sinaptica, con conseguente coinvolgimento nel processamento sensoriale e nella funzione cognitiva (Boddeke et al., 1997; Bagetta et al., 2010).
Tuttavia, l’esocitosi ed il rilascio mediato da recettore del neurotrasmettitore sono meccanismi così fondamentali che la modulazione descritta per il BEO può interessare ogni neurotrasmettitore, inclusi i peptidi oppioidi endogeni, nel tessuto nervoso centrale e periferico.
Concordemente, questi meccanismi potrebbero essere altamente rilevanti per lo sviluppo di dolore, sia nocicettivo che neuropatico, e per il suo trattamento. Infatti, forti evidenze sono state accumulate per essere il BEO dotato di attività analgesica, sia in modelli di dolore nocicettivo che neuropatico. Così, il BEO per via intraplantare (i.pl.), o i suoi componenti linalolo ed acetato di linalile, hanno ridotto la risposta nocicettiva valutata nel test della capsaicina (Sakurada et al., 2011). Questi effetti antinocicettivi sono stati antagonizzati dalla somminitrazione ipsilaterale intraplantare (i.pl.) di naloxone cloridrato e dalla somministrazione intraperitoneale (i.p.) di naloxone metil ioduro, un antagonista che agisce a livello dei recettori oppioidi periferici ma non su quelli del sistema nervoso centrale (CNS). L’effetto antinocicettivo indotto dalla morfina dopo somministrazione i.p. e intratecale (i.t.) è stato marcatamente incrementato dall’iniezione i.pl. combinata di BEO o linalolo, il suo principale monoterpene (Sakurada et al., 2011). E’ interessante notare che, per iniezione i.pl. il BEO o il linalolo hanno ridotto i sintomi del dolore neuropatico indotto dalla parziale legatura del nervo sciatico (PSNL) nel topo e l’inibizione della fosforilazione di ERK spinale sembra essere coinvolta nell’effetto anti-allodinico (Kuwahata et al., 2013). Questi stessi Autori (Sakurada et al., 2011) hanno dimostrato che il BEO o il linalolo modulano l’effetto antiallodinico indotto dalla morfina nel dolore neuropatico, una condizione nota per essere resistente al trattamento con oppioidi (vedi Arner et al., 1988). Inoltre, le proprietà antinocicettive del BEO sono state esaminate nel test della formalina (Katsuyama et al., 2015). Il test della formalina consisteva nella somministrazione i.pl. di 20 µl di formalina al 2% (diluita in soluzione salina) che ha determinato una risposta comportamentale di leccamento/mordicchiamento, caratterizzata da una prima fase (della durata di circa 10 minuti [min] dall’iniezione della formalina) ed una fase tardiva (da 10 a 30 min dopo la somministrazione della soluzione di formalina). Verosimilmente, la prima fase ha un’origine periferica, mentre la seconda fase è caratterizzata da una natura centrale. Il BEO o la cera di Jojoba, come controllo, sono stati somministrati in pretrattamento 10 min prima della formalina: il BEO è risultato efficace in entrambe le fasi del test della formalina, soltanto quando iniettato nella zampa ipsilaterale, confermando così la natura periferica dell’effetto antinocicettivo (Katsuyama et al., 2015). Il pretrattamento con l’antagonista dei recettori oppioidi naloxone metilioduro, che non attraversa la barriera ematoencefalica, ha prodotto un’attenuazione dell’effetto del BEO sul comportamento nocicettivo. Pertanto, i dati ottenuti fino ad ora suggeriscono il coinvolgimento dei recettori oppioidi periferici nell’attività antinocicettiva del BEO (Katsuyama et al., 2015).
Sulla base dei dati riportati sopra, l’olio essenziale di bergamotto può superare gli svantaggi dell’aromaterapia a base di Melissa officinalis e Lavandula officinalis, dal momento che possiede un più forte effetto antinocicettivo e, pertanto, potrebbe essere vantaggiosamente impiegato in aromaterapia, in particolare in medicina complementare.
Tuttavia, attualmente, l’aromaterapia è effettuata per aggiunta di materiale aromatico all’olio di massaggio, olio da bagno, cera di candela, imbottitura di cuscino, o ad un dispositivo come un vaporizzatore o un diffusore. Questi sistemi di rilascio dell’aromaterapia non consentono che venga stabilita l’esposizione degli individui a quantità note del fitocomplesso o dei principali ingredienti. Pertanto, relazioni dose-effetto in condizioni cliniche per qualunque effetto biologico, terapeutico o effetto collaterale non possono essere condotte così ostacolando la riproducibilità dell’effetto terapeutico.
In aggiunta, è noto che alcuni composti volatili, in particolare monoterpeni come limonene e pinene, sono relativamente instabili al calore ed alla luce, essi sono rapidamente ossidati e subiscono reazioni di idratazione e riarrangiamenti strutturali. Infatti, secondo quanto già noto, è necessario proteggere questi composti instabili per prolungare la durata del prodotto (Reverchon & Iacuzio 1997; Fang 2004).
Pertanto, in clinica i sopra citati sistemi di rilascio, insieme con la instabilità alla luce e chimica degli aromi, non consentono di stabilire precisamente la quantità attiva del fitocomplesso o degli ingredienti alla quale l’individuo è esposto e, quindi, non garantiscono la riproducibilità della risposta aromaterapeutica.
Di conseguenza, studi clinici di efficacia e sicurezza per uno qualunque degli effetti aromaterapeutici non possono essere condotti, così ostacolando la loro riproducibilità. Infatti, oltre agli effetti psicologici, noti per essere di breve durata e dipendenti soprattutto dall’associazione di questi effetti con precedenti esperienze olfattive del soggetto, gli effetti aromaterapeutici degli olii essenziali sono da attribuire a meccanismi farmacologici che implicano l’interazione tra i principi attivi del fitocomplesso con recettori espressi nel sito d’azione.
Alla luce di quanto sopra, è pertanto evidente la necessità di disporre di un sistema di rilascio del BEO in grado di superare gli svantaggi dei sistemi noti di rilascio del BEO.
Il rilascio del fitocomplesso BEO (senza psoraleni) in una quantità nota, l’incremento della stabilità dei composti, e pertanto il prolungamento della durata del prodotto, rappresentano lo scopo della presente invenzione al fine di ottenere un’efficace aromaterapia, ad esempio in medicina complementare, con effetti aromaterapeutici riproducibili.
Secondo la presente invenzione è stato ora scoperto un sistema di rilascio nanotecnologico di BEO, che è in grado di rilasciare quantità note del fitocomplesso, senza psoraleni (BEO-BF), e di proteggere i suoi ingredienti, in particolare i composti volatili, dall’instabilità chimica e dalla inattivazione alla luce o al calore, incrementando la durata del fitocomplesso.
Pertanto, secondo la presente invenzione, è ora possibile usare efficacemente l’aromaterapia con BEO-BF in medicina complementare per la terapia del dolore acuto e cronico e per la prevenzione o il trattamento di BPSDs ed ogni altro stress, compreso il disordine comportamentale e dell’umore correlato al prurito in soggetti normali o con demenza.
In particolare, nanostrutture solide lipidiche (SLN) precedentemente sviluppate, come quelle descritte nel brevetto US5250236 (1993), sono state modificate per incorporare un agente antiossidante (Trombino et al., 2009). In particolare, le nanoparticelle solide lipidiche descritte in US5250236 non contengono alcun agente antiossidante nella loro matrice, mentre le nanoparticelle solide lipidiche descritte in Trombino et al., 2009, contengono acido ferulico come agente antiossidante.
Secondo la presente invenzione, un estere ottenuto dalla reazione tra alpha-tocoferolo, cioè vitamina E, e acido stearico è stato usato come agente antiossidante, che conferisce risultati vantaggiosi inaspettati.
Infatti, è stato sorprendentemente trovato che le SLN modificate secondo la presente invenzione sono capaci di prolungare la durata del fitocomplesso e dei suoi componenti.
Inoltre, un importante vantaggio del sistema di rilascio nanotecnologico del BEO secondo la presente invenzione consiste nella più lunga stabilità fisica e chimica del fitocomplesso, la cui costante potenza nei componenti biologicamente attivi è obbligatoria per la riproducibilità degli effetti aromaterapeutici.
Inoltre, per facilitare l’applicazione del BEO-BF-SLNs sulla cute, una formulazione dermatologica, a base di SLN caricati con BEO-BF, è stata preparata senza un metodo basato sul calore, evitando così la degradazione del BEO-BF e la distruzione delle SLN.
Il sistema di rilascio basato su nanotecnologia per l’aromaterapia con BEO-BF secondo la presente invenzione, ed in particolare la preparazione dermatologica per applicazione cutanea nella forma di crema, cioè un sistema di rilascio nanocrema (NDS), può essere vantaggiosamente usato in medicina complementare, in particolare per complementare la terapia del dolore acuto e cronico e la prevenzione o il trattamento di BPSDs e qualunque altro disordine comportamentale o dell’umore correlato allo stress (incluso il prurito) in soggetti normali o con demenza.
I risultati ottenuti testando il sistema nanotecnologico di rilascio del BEO secondo la presente invenzione hanno dimostrato effetti stabili e riproducibili dell’aromaterapia. In particolare, dopo due e sei mesi di esposizione alla luce le quantità degli ingredienti attivi si sono ridotte solamente del 10% e 18%, senza ulteriore degradazione a 12 mesi.
Pertanto, il vantaggio di questo sistema di rilascio è la prolungata stabilità fisico-chimica (fino a 12 mesi) del fitocomplesso e dei suoi principali componenti consentendo la misurazione di risposte antinocicettive e anti-prurito riproducibili.
Come riportato sopra, il sistema nanotecnologico di rilascio di BEO secondo la presente invenzione può essere somministrato nella forma di crema, per applicazione cutanea. Il principale vantaggio dell’uso del sistema di rilascio della presente invenzione come trasportatore per il rilascio transdermico è la significativa riduzione della perdita totale dell’acqua transepidermica.
Inoltre, le nanoparticelle secondo la presente invenzione sono caratterizzate da un’ampia superficie che consente la prolungata esposizione ed il contatto del BEO caricato con la cute, risultando in un efficiente rilascio.
Inoltre, l’aromaterapia è fondamentalmente priva di serie reazioni avverse da farmaci e la sua efficacia consente di minimizzare gli effetti collaterali degli antidolorifici. In particolare, secondo le linee guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) per l’impiego graduale degli antidolorifici, l’invenzione può consentire che l’uso di qualunque antidolorifico sia ritardato ed i suoi effetti terapeutici e quelli degli oppioidi contro il dolore acuto e cronico, di grado da moderato a severo, siano potenziati e, quindi, le loro dosi ed effetti collaterali siano ridotti.
Un migliore controllo del dolore in corso di aromaterapia complementare con l’invenzione può prevenire o curare i BPSDs noti per verificarsi in una larga proporzione dei pazienti dementi come conseguenza del dolore non riferito attualmente trattati con farmaci antipsicotici privi di proprietà analgesiche ma dotati di serie reazioni avverse da farmaci responsabili di raddoppiare il rischio di morte.
Formano, pertanto, oggetto specifico della presente invenzione nanoparticelle solide lipidiche, in cui dette nanoparticelle sono a base di α-tocoferil stearato e comprendono olio essenziale di bergamotto, preferibilmente senza psoraleni.
Le nanoparticelle solide lipidiche secondo la presente invenzione hanno una dimensione di 444.03nm ± 60.07 (media ± D.S.), laddove l’indice di polidispersione è approssimativamente 0.30.
L’olio essenziale di bergamotto secondo la presente invenzione comprende limonene, linalolo e acetato di linalile.
L’invenzione riguarda anche una composizione farmaceutica comprendente le nanoparticelle solide lipidiche come definite sopra, come principio attivo, in associazione con uno o più eccipienti e/o adiuvanti.
La composizione farmaceutica può essere nella forma di una crema o gel.
Ulteriore oggetto della presente invenzione concerne le nanoparticelle solide lipidiche come definite sopra o la composizione farmaceutica come definita sopra per uso come medicamento.
Secondo una forma di realizzazione, la presente invenzione riguarda le nanoparticelle solide lipidiche come definite sopra o la composizione farmaceutica come definita sopra, per l’uso nel trattamento del dolore acuto e cronico, come il dolore di tipo neuropatico o il dolore che si manifesta nel corso del cancro o il dolore che si manifesta nel corso di malattie neurodegenerative croniche, come il morbo di Parkinson e la malattia di Alzheimer.
Secondo un’ulteriore forma di realizzazione, la presente invenzione riguarda le nanoparticelle solide lipidiche come definite sopra o la composizione farmaceutica come definita sopra, per l’uso nella prevenzione o nel trattamento dei sintomi comportamentali e psichiatrici della demenza, o dei disturbi comportamentali o dell’umore emergenti da condizioni stressanti, come il prurito.
La presente invenzione riguarda anche un metodo per ottenere le nanoparticelle solide lipidiche come definite sopra, detto metodo comprendendo o essendo consistente in:
a) miscelare α-tocoferil stearato in presenza di olio essenziale di bergamotto, per esempio olio essenziale di bergamotto in una percentuale del 10% rispetto alla quantità di α-tocoferil stearato, mediante riscaldamento, in particolare ad una temperatura più bassa delle temperature che degradano l’olio essenziale di bergamotto, preferibilmente nell’intervallo di 60-65 °C; b) aggiungere una soluzione acquosa di uno o più emulsificanti, come polisorbato 20, polisorbato 60, fosfatidilcolina di soia, e sodio taurodesossicolato, preferibilmente sodio taurodesossicolato, uno o più co-emulsificanti, come sodio monooctilfosfato, n-butanolo, preferibilmente butanolo, acqua (Advanced Drug Delivery Reviews 47 (2001) 165–196; Chemistry and Physics of Lipids 174 (2013) 32–38; Indian J. Pharm. Sci., 2009, 71 (4): 349-358), e opzionalmente uno o più surfattanti, come ad esempio Tween 20, al fine di ottenere una microemulsione otticamente trasparente; c) disperdere la micremulsione in acqua fredda sotto agitazione, preferibilmente in un rapporto microemulsione:acqua fredda di 1:20. Preferibilmente, la temperatura dell’acqua fredda è di circa 2°C, mentre l’agitazione è preferibilmente realizzata da omogeneizzazione ad alta velocità o agitatore meccanico. L’agitazione magnetica fornisce maggiore polidispersità delle nanoparticelle preferibilmente omogeneizzazione ad alta velocità.
La presente invenzione verrà ora descritta, a titolo illustrativo, ma non limitativo, secondo le sue forme di realizzazione preferite, con particolare riferimento ai disegni allegati, in cui:
La Figura 1 mostra Microfotografia al Microscopio Elettronico a Trasmissione di SLNs. Si riporta l’ultrastruttura delle Nanoparticelle Solide Lipidiche (SLN) caricate con olio essenziale di bergamotto senza psoraleni (BEO-BF). A sei mesi il contenuto delle SLNs in percentuale di linalolo, acetato di linalile e limonene è ridotto del 17.7+2.52% rispetto a quella presente nelle SLN analizzate al tempo zero (linalolo=10.6 mg; acetato di linalile=12.1 mg e limonene=14.1 mg, rispettivamente).
La Figura 2 mostra gli Effetti di NDS con BEO-BF sul comportamento nocicettivo indotto dalla capsaicina nel topo. In particolare, è mostrato che, impiegando il lotto n° 1/2016 della preparazione farmaceutica crema, il BEO-BF incapsulato in NDS SLN modificate (crema) è dotato di proprietà antinocicettive nel test della capsaicina nel topo. Il NDS con BEO-BF crema (1 mg) (test) o vuoto (controllo) (1 mg) sono stati applicati sulla superficie plantare della zampa destra nel topo (n=8) 30 min prima dell’iniezione di capsaicina ed il tempo cumulativo (sec) trascorso nel comportamento di leccarsi/mordicchiarsi è stato monitorato in una sessione di 5 min.
La Figura 3 mostra gli Effetti di NDS con BEO-BF sul comportamento nocicettivo indotto dalla formalina nel topo. In particolare, è mostrato che, usando il lotto n° 1/2016 della preparazione farmaceutica crema, BEO-BF incapsulato in NDS SLN modificate (crema) è dotato di proprietà antinocicettive nel test della formalina nel topo. NDS BEO-BF crema (1 mg) (test) e vuoto (controllo) (1 mg) sono stati applicati sulla superficie plantare della zampa destra nel topo (n=8) 30 min prima del test della formalina ed il tempo (sec) cumulativo trascorso nel comportamento di leccarsi/mordicchiarsi è stato monitorato in una sessione di 30 min.
La Figura 4 mostra gli Effetti di NDS con BEO-BF sul dolore neuropatico in topi con legatura parziale del nervo sciatico. In particolare, è mostrato che, impegando il lotto n° 1/2016 della preparazione farmaceutica crema, il BEO-BF incapsulato in NDS SLN modificate (crema) è dotato di proprietà antiallodiniche nel test della legatura parziale del nervo sciatico (PSNL) nel topo. NDS BEO-BF crema (1 mg) (test) o NDS crema (1mg) vuoto (controllo) sono stati applicati sulla superficie plantare della zampa destra nel topo (n=10) 30 min prima della misurazione della sensitizzazione. Il BEO (test) ed il controllo sono stati somministrati al giorno 7 dopo la chirurgia e l’allodinia meccanica è stata misurata come retrazioni della zampa all’applicazione del filamento (3.0 g) di Von Frey e ripetuta in dieci sessioni (modificato da Kuwahata et al., 2013).
La Figura 5 mostra gli Effetti del BEO crema sul prurito nel topo. In particolare, è mostrato che, usando il lotto 1/2016 della preparazione farmaceutica crema, BEO-BF incapsulato in NDS SLN modificate (crema) è dotato di proprietà anti-prurito nel modello di test dato dalla somministrazione intradermica (i.d.) di 4-metil-istamina (200 µg/50 µl, i.d.) nella regione posteriore del collo del topo. Il NDS BEO-BF crema (1 mg) (test) o il NDS crema (1 mg) vuoto (controllo) sono stati applicati sulla cute rasata della regione posteriore del collo 30 min prima (Fig. 5A; n=8 topi) o immediatamente (0 min) prima (Fig. 5B; n=8 topi) la somministrazione intradermica (i.d.) di 4 metilistamina nella regione cutanea rasata ed il comportamento di grattamento è stato misurato per 30 min dopo la somministrazione.
ESEMPIO 1: Preparazione di α-TFS-SLNs e crema correlata per applicazione cutanea.
Reagenti
Tutti i solventi sono stati di grado analitico e acquistati da Sigma-Aldrich (Sigma Chemical Co. St. Louis, MO, USA): tetraidrofurano (THF), cloroformio (CHCl3), n-esano, etil acetato, dimetil sulfossido (DMSO), isottano, 1-butanolo, acido α-linolenico (PM= 278.43 g/mol), α-tocoferolo (PM=430.72 g/mol), sale biliare dell’acido taurodesossicolico, Tween 20, dicicloesilcarbonamide (DCC).
Sintesi di alfa-tocoferil stearato (α-TFS)
α-tocoferil stearato (α-TFS) è stato preparato in accordo alla procedura descritta in letteratura (Taniguchi et al., 1998). Brevemente, α-tocoferolo (1.0 g, 5.15 mmol), acido p-toluensulfonico (0.07g, 0.34 mmol) e alcol stearilico (0.7g, 5.4mmol) sono stati aggiunti a 10 ml di toluene secco sotto agitazione e N2 a temperatura ambiente. Ad aggiunta completata, la soluzione è stata agitata sotto N2 per 12 ore a 110 °C. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, il solvente è stato evaporato in pressione ridotta, il residuo trattato con 15 ml di acqua e la fase acquosa estratta con cloroformio (4x15ml). Le fasi organiche combinate sono state raccolte ed essiccate impiegando solfato di sodio (Na2SO4), un comune agente essiccante inorganico che acquisisce acqua di idratazione quando esposto ad aria umida o soluzione bagnata. Dopodiché il solvente è stato rimosso mediante evaporazione rotante per generare alfa tocoferil stearato (α-TFS) colorato di giallo e purificato mediante colonna cromatografica a gel di silicio Merck (60-230 mesh), impiegando etilacetato/n-esano 85/15 (v/v) come eluente. Il solvente dell’estere eluato è stato evaporato a pressione ridotta. L’α-TFS è stato identificato mediante analisi TLC, UV e 1H-NMR (Bernards and Lewis, 1992; Kawanishi et al.,1990; Taniguchi et al., 1998).
Preparazione di α-TFS-SLNs
Nanoparticelle Solide Lipidiche (SLNs) di αtocoferil stearato (α-TFS-SLNs) sono state preparate mediante una tecnica di microemulsione a temperature moderata (Gasco, 1997). In particolare, Nanoparticelle Solide Lipidiche di α-tocoferil stearato (α-TFS-SLNs) sono state preparate mediante una tecnica di microemulsione. Brevemente, α-tocoferil stearato (α-TFS, 142 mg, 0,0201 mmol) in assenza e/o in presenza di BEO (Origine Nazionale: Italia) (40 mg, 10% di α-TFS, 0,0201 mmol) è stato miscelato a temperatura compresa tra 60-65°C. Una soluzione acquosa calda (0.21 mg, 6% di α-TFS, 0.0012 mmol) di sodio taurodesossicolato (25.33 mg, 30% α-TFS, 0.061 mmol), butanolo (0.3 mg, 2% di α-TFS, 0.0041 mmol) e Tween 20 (75 mg, 30% di α-TFS, 0.061 mmol) è stata successivamente aggiunta per ottenere un sistema otticamente trasparente. Taurodesossicolato sodico e Tween 20 agiscono come emulsionanti ed il butanolo come co-emulsionante. La microemulsione calda è stata immediatamente dispersa in acqua fredda (2°C) mediante omogenizzazione ad alta velocità (Modello SL2, Silverson, Chesham Bucks, Inghilterra) ad 8000 rpm per 30 min (240.000 g in 30 min). Il rapporto tra volume di microemulsione calda e acqua fredda è stato di 1:20. Le dispersioni di α-TFSSLN sono state lavate due volte mediante sistema di ultrafiltrazione Amicon TCF 2A (Amicon Grace, Beverly, MA USA; membrane Amicon Diaflo YM 100).
Analisi della distribuzione dimensionale
La dimensione delle α-TFS-SLNs è stata determinata mediante dispersione dinamica della luce (DDLS) impiegando un Analizzatore di Dimensioni delle Particelle 90 Plus (Brookhaven Instruments Corporation, New York, USA) a 25 °C misurando la funzione di autocorrelazione all’angolo di dispersione di 90°. Le celle sono state riempite con 100 µl di soluzione campione e diluita fino a 4 ml con acqua filtrata (0.22 µm). L’indice di polidispersione (PI), che indica la misura della distribuzione della popolazione delle nanoparticelle, è stato anche determinato (Koppel, 1972). Le SLN hanno mostrato un diametro di 450 nm ed un indice di polidispersione di 0.30.
Morfologia delle SLN
La morfologia delle dispersioni di SLN idratate è stata esaminata mediante TEM. In particolare, una goccia di dispersione di SLN è stata applicata su una griglia di rame rivestita di carbonio e lasciata per 1 min per consentire ad alcune particelle di aderire al substrato di carbonio. L’eccesso di dispersione è stato rimosso per assorbimento della goccia con una striscia di carta da filtro. E’ stata applicata una goccia di soluzione di acido fosfotungstico all’1% e di nuovo l’eccesso di soluzione è stato rimosso mediante adsorbimento del liquido con la punta di carta da filtro ed il campione asciugato all’aria. Il campione è stato quindi osservato sotto un microscopio elettronico Zeiss EM 900 ad un voltaggio di accelerazione di 80 kV. L’immagine osservata è mostrata nella Figura 1.
Percentuale di BEO-BF incorporata nelle α-TFS-SLN La formulazione di α-TFS-SLN (1 ml) è stata diluita fino a 10 ml con metanolo e, per valutare il contenuto di BEO-BF, è stata analizzata mediante detezione spettrofotometrica alla lunghezza d’onda di:
281 nm per il Linalolo,
208 nm per l’Acetato di linalile, e
247 nm per il Limonene, rispettivamente.
I risultati hanno indicato la presenza, in α-TFN-SLN di:
27% di Linalolo,
31% di Acetato di linalile, e
36% di Limonene.
Dopo due e sei mesi di esposizione alla luce le percentuali riportate sopra si sono ridotte del 10% e 18%, rispettivamente, senza ulteriore degradazione a dodici mesi, dimostrando che le α-TFS-SLNs effettivamente rallentano la degradazione di BEO-BF.
Preparazione di un sistema di rilascio nanocrema (NDS) basato su α-TFS-SLN contanente BEO-BF (44.227 g) La composizione della crema a base di α-TFS-SLN contenente BEO-BF è riportata sotto:
- 37.604 g di sospensione acquosa purificata di α-TFS-SLN contenente BEO-BF,
- 4.42 g di olio di mandorle dolci,
- 0.885 g di poliacrilamide,
- 0.442 g di isoparaffina C13-14,
- 0.111g di 7-laurato
- 0.774 g di acqua purificata Ph.Eur.,
- 0.028 g di metil parabene, e
- 0.009 g di propilparabene.
ESEMPIO 2: Prolungate azioni antinocicettive e anti-prurito del BEO-BF incapsulato nella crema NDS mostrate su modelli sperimentali animali.
Test della capsaicina
La crema NDS BEO-BF (1mg) o la crema NDS vuota (1 mg) sono state applicate sulla superficie plantare della zampa destra di un topo 30 min prima dell’iniezione della capsaicina.
In questi esperimenti, sono stati utilizzati topi maschi ddY (SD) (Shizuoka Laboratory Center, Japan) del peso di 22-26 g, al momento dello studio. Gli animali sono stati mantenuti individualmente in ambiente controllato (ciclo luce/buio di 12 h, temperatura della stanza di 23 °C, 50-60% di umidità relativa). Gli animali hanno avuto libero accesso ad acqua e cibo. Tutti gli esperimenti comportamentali sono stati condotti durante il periodo di luce dalle 10:00 alle 17:00 in una stanza silenziosa.
Gli animali sono stati testati secondo un ordine random.
L’attività antinocicettiva è stata valutata usando il test della capsaicina descritto in Sakurada et al. (1992) (Sakurada et al., 1992). Per ridurre la variabilità, ogni topo è stato acclimatato ad una camera acrilica di osservazione (22.0 × 15.0 × 12.5 cm) approssimativamente per 1 h prima dell’iniezione della capsaicina. Al topo sono stati iniettati 20 µl di una soluzione di capsaicina (0.8 μg/zampa) sotto la cute della superficie plantare della zampa destra usando una microsiringa Hamilton da 50 µl con un ago calibro 26, più rapidamente possibile, con soltanto la minima restrizione dell’animale. Successivamente all’iniezione della capsaicina, gli animali (n=16) sono stati immediatamente posizionati nel box per un periodo d’osservazione di 5 min. Il comportamento di leccamento/mordicchiamento indotto dall’iniezione intraplantare di capsaicina è stato osservato come un indicatore di risposta nocicettiva. Il tempo di risposta accumulato in secondi trascorsi leccando/mordicchiando la zampa iniettata con capsaicina è stato misurato per un periodo di 5 min immediatamente dopo l’iniezione sottocutanea (s.c.) di capsaicina.
I risultati sono mostrati nella Figura 2.
Test della Formalina
Nel test della formalina, topi (n=16) maschi ddY (Japan SLC, Hamamatsu, Giappone) sono stati posizionati in una gabbia trasparente (22.0 cm × 15.0 cm × 12.5 cm di altezza) utile anche come camera di osservazione e sono stati lasciati ad adattarsi al loro ambiente per 1 ora prima del test. Dopo questo periodo, l’iniezione plantare sottocutanea di 20 µl di formalina (2% in salina) è stata effettuata impiegando una microsiringa con ago del calibro 26. Il BEO ed il controllo sono stati somministrati 10 min prima dell’iniezione di formalina. Ogni topo è stato immediatamente riportato nella camera di osservazione dopo l’iniezione. La registrazione della prima risposta (prima fase) è iniziata immediatamente ed è durata 10 min (0-10 min). La registrazione della risposta tardiva (fase tardiva) è iniziata 10 min dopo l’iniezione della formalina ed è durata 20 min (10-30 min). In entrambe le fasi, leccamento e mordicchiamento della zampa iniettata sono stati definiti come risposta nocicettiva ed il tempo totale (s) della risposta è stato misurato con un cronometro portatile.
I risultati sono mostrati nella Figura 3.
Test PSNL (della Legatura Parziale del Nervo Sciatico)
Topi (n=20) maschi ddY (Kyudo Industries, Kumamoto, Giappone) sono stati anestetizzati con anestesia con pentobarbital (50 mg/kg, i.p.) secondo il metodo di Malberg e Basbaum (1998) (Malberg & Basbaum, 1998). Il BEO ed il controllo sono stati somministrati il giorno 7 dopo l’operazione. Il nervo sciatico della zampa posteriore destra è stato esposto nella parte alta della coscia tramite una piccola incisione ed il terzo distale fino alla metà della porzione dorsale del nervo sciatico è stato legato con una sutura di seta non riassorbibile. La ferita è stata chiusa con filo di sutura di seta e coperta con polvere antibiotica. Immediatamente dopo la chirurgia, gli animali sono stati mantenuti in una borsa soffice per gabbia contenente del cibo in modo che gli animali si potessero alimentare senza difficoltà a stare in piedi. La ferita si è cicatrizzata in 1 o 2 giorni, ed i topi con i nervi legati non hanno presentato segni di clono della zampa o autotomia, ma si comportavano normalmente.
La presenza di allodinia meccanica (sensitizzazione) è stata determinata mediante una versione elettronica del test di Von Frey (anestesiometro plantare dinamico, modello 37400; Ugo Basile, Milano, Italia). Gli animali sono stati lasciati ad abituarsi all’ambiente ed alla camera di osservazione in Plexiglass (11.0 × 17.0 × 14.0 cm, lunghezza × larghezza × altezza) con un pavimento in rete metallica per 1 ora prima del test. Attraverso il pavimento in rete metallica della camera, uno stimolo meccanico servocomandato (un filamento metallico appuntito) è stato applicato alla regione plantare media della zampa posteriore. Quando una prova è iniziata, il dispositivo solleva il filamento per toccare la zampa e progressivamente incrementa la forza fino a che l’animale ritira la sua zampa. Il dispositivo elettrico di von Frey è capace di applicare una pressione puntata progressivamente incrementante, raggiungendo fino a 3.0 g entro 5.0 s. La pressione che evoca una chiara risposta volontaria di ritiro della zampa (solitamente intorno a 3.0 g) è stata registrata automaticamente e considerata come l’indice di soglia meccanica. Nell’esperimento dello sviluppo nel tempo dell’allodinia indotta dalla PSNL, le risposte basali alla stimolazione meccanica sono state ottenute prima della lesione e dal giorno 1 al giorno 35 dopo la lesione indotta da PSNL. L’effetto di NDS BEO-BF o NDS vuoto sull’ipersensibilità meccanica è stato misurato 7 giorni dopo la chirurgia quando l’allodinia è pienamente sviluppata e la pressione applicata era di 4.0 g. Le soglie meccaniche di retrazione della zampa sono state valutate prima e dopo l’iniezione i.pl. Ogni zampa è stata testata tre volte per ottenere un valore medio. Tutto l’esperimento è stato condotto da un osservatore in cieco.
I risultati sono mostrati nella Figura 4.
Test del prurito
Gli effetti di NDS BEO-BF crema sul comportamento di grattamento indotto dalla somministrazione di 4-metil-istamina sono stati studiati in topi ddY (Shizuoka Laboratory Center, Giappone). Gruppi di topi (n=8 per gruppo) sono stati pretrattati con NDS BEO-BF crema (1.0 mg/topo) o crema controllo (1.0. mg/topo) per applicazione transdermica 30 min prima o immediatamente prima della somministrazione intradermica (i.d.) della 4-metil-istamina (200 µg/µl) ed il comportamento di grattamento filmato per 30 min e misurato offline da un osservatore indipendente. La 4-metil-istamina è uno strumento farmacologico usato per indurre il prurito nel topo. Il tempo di latenza è di 10 min. In topi sottoposti alla sola somministrazione di 4-metil-istamina è stata osservata l’insorgenza del comportamento di grattamento. Questo comportamento, più intenso nel primo minuto di osservazione, ma osservato anche da 2 minuti e 40 secondi, è stato prevenuto completamente dall’applicazione topica del sistema di rilascio nanocrema (NDS) a base di α-TFS-SLN contenente BEO-BF.
I risultati sono mostrati nella Figura 5.
ESEMPIO 3: Formulazione secondo la presente invenzione e suo metodo di preparazione
- Sospensione di SLN in acqua purificata FU g 84.75 - olio di mandorle dolci g 10
- butilidrossitoluene (BHT) 0.05 g
- sepigel g 5 (poliacrilamide 40%, C13-14 isoparaffina 20%, 7-laurato 5%, acqua purificata FU 35%)
- metil 4-idrossibenzoato 0.18 g
- propil 4-idrossibenzoato 0.02 g
La preparazione farmaceutica richiede l’iniziale solubilizzazione di nipagina mediante agitazione magnetica ad una temperatura di 60°C, in una quantità d’acqua pari alla metà della fase acquosa (39.88 g) presente nella formulazione. Dopo raffreddamento della soluzione di nipagina, la sospensione di SLN (5 ml) ed il resto dell’acqua purificata sono stati aggiunti per ottenere il peso finale (84.75 g) della fase acquosa.
Solubilizzare il BHT nell’olio di mandorle, versare la soluzione precedentemente preparata con una quantità più o meno uguale alla quantità di olio, aggiungere sepigel ed agitare con una bacchetta di vetro. Continuare con una diluizione geometrica fino a che tutta la sospensione acquosa è stata esaurita. L’emulsione così ottenuta è processata in citounguetor per 2 minuti a velocità 2.
Questo metodo ha i seguenti vantaggi:
• incorporazione omogenea di SLNs senza l’uso del turboemulsore che potrebbe variare il volume e/o danneggiare le nanoparticelle;
• non modificazione del pH della soluzione iniziale contenente le SLN;
• formazione di una base cremosa a freddo, un punto fondamentale per l’integrità delle particelle;
Sulla base dei punti precedenti è stata esclusa la possibilità di creme e gel la cui preparazione è strettamente correlata a temperatura e calore.
Un altro metodo può essere la sospensione di SLNs in condizioni a freddo in una crema base della Farmacopea come cetomacrogol, con il limite che la dispersione delle nanoparticelle potrebbe non essere omogenea per il mancato utilizzo di una turbina.
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1) Nanoparticelle solide lipidiche, in cui dette nanoparticelle sono a base di α-tocoferil stearato e comprendono olio essenziale di bergamotto, preferibilmente senza psoraleni.
- 2) Nanoparticelle solide lipidiche secondo la rivendicazione 1, in cui dette nanoparticelle hanno una dimensione di 444.03nm ± 60.07.
- 3) Nanoparticelle solide lipidiche secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-2, in cui detto olio essenziale di bergamotto comprende limonene, linalolo e acetato di linalile.
- 4) Composizione farmaceutica comprendente nanoparticelle solide lipidiche come definite in una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, come principio attivo, in associazione con uno o più eccipienti e/o adiuvanti.
- 5) Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 4, detta composizione farmaceutica essendo in forma di crema o gel.
- 6) Nanoparticelle solide lipidiche secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3 o composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 4-5, per l’uso come medicamento.
- 7) Nanoparticelle solide lipidiche secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3 o composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 4-5, per l’uso nel trattamento del dolore acuto e cronico, come il dolore di tipo neuropatico o il dolore che si manifesta nel corso del cancro o il dolore che si manifesta nel corso di malattie neurodegenerative croniche, come ad esempio il morbo di Parkinson e la malattia di Alzheimer.
- 8) Nanoparticelle solide lipidiche secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3 o composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 4-5, per l’uso nella prevenzione o nel trattamento dei sintomi comportamentali e psichiatrici della demenza, o dei disturbi comportamentali o dell’umore emergenti da condizioni stressanti, come ad esempio il prurito.
- 9) Metodo per ottenere nanoparticelle solide lipidiche secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, detto metodo comprendendo o essendo consistente in: a) miscelare α-tocoferil stearato in presenza di olio essenziale di bergamotto mediante riscaldamento, ad esempio l’olio essenziale di bergamotto è in una percentuale del 10% rispetto all’ α-tocoferil stearato; b) aggiungere una soluzione acquosa di uno o più emulsificanti, come ad esempio polisorbato 20, polisorbato 60, fosfatidilcolina di soia, e sodio taurodesossicolato, preferibilmente sodio taurodesossicolato, uno o più co-emulsificanti, come ad esempio sodio monooctilfosfato, n-butanolo, preferibilmente butanolo, acqua, e opzionalmente uno o più surfattanti, come ad esempio Tween 20, al fine di ottenere una microemulsione; c) disperdere la micremulsione in acqua fredda sotto agitazione, preferibilmente in un rapporto microemulsione:acqua fredda di 1:20.
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Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2021019588A1 (en) | 2021-02-04 |
US20220265565A1 (en) | 2022-08-25 |
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