IT201900000367A1 - Composizioni comprendenti un peptide in grado di stimolare la via del segnale gprc6a-dipendente - Google Patents
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Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“COMPOSIZIONI COMPRENDENTI UN PEPTIDE IN GRADO DI STIMOLARE LA VIA DEL SEGNALE GPRC6A-DIPENDENTE”
La presente invenzione ha per oggetto composizioni farmaceutiche o nutraceutiche comprendenti il peptide avente la sequenza NMYLPPVPPP PVVPTF o estratti che lo contengono, in miscela con opportuni eccipienti. Le composizioni dell’invenzione sono utili per il trattamento terapeutico o coadiuvante di condizioni che beneficiano di uno stimolo della via di segnale GPRC6A-dipendente. Esempi di tali condizioni comprendono ipogonadismo maschile, osteopenia/osteoporosi, disfunzione erettile, sindrome metabolica.
BACKGROUND DELL’INVENZIONE
Il ruolo del tessuto osseo come organo endocrino è un tema che ha riscosso un forte interesse scientifico nel corso degli ultimi dieci anni. Iniziali studi su modelli animali hanno suggerito come l’osteocalcina (OCN), una piccola proteina di origine osteoblastica normalmente coinvolta nella mineralizzazione della matrice extra-cellulare ossea nella sua forma γcarbossilata, potesse manifestare effetti sistemici in seguito a decarbossilazione. In particolare, l’osteocalcina decarbossilata (ucOCN) appariva come un diretto stimolatore del rilascio di insulina dalle isole pancreatiche, un fattore protettivo nel mantenimento della sensibilità all’insulina presso i principali organi bersaglio dell’ormone , quali tessuto adiposo e muscolo, ed un regolatore della massa ossea e fertilità maschile attraverso il controllo della produzione e rilascio di testosterone (T) da parte delle cellule di Leydig nel testicolo [Lee Cell. 2007; Ferron Proc Natl Acad Sci U S A. 2008; Pi PLoS One. 2008; Rached J Clin Invest. 2010; Ferron Cell.
2010; Oury Cell. 2011]. Studi in vitro ed in vivo hanno indentificato il recettore GPRC6A quale il mediatore dall’attività sistemica di ucOCN [Pi J Biol Chem.
2005; Pi J Bone Miner Res. 2011; Wei Diabetes. 2014]. Successivi studi hanno chiarito come il ruolo endocrino dell’ucOCN attraverso il recettore GPRC6A fosse conservato anche nell’uomo, confermando il ruolo di questo nuovo asse endocrino multi-organo [Foresta J Clin Endocrinol Metab. 2010; Oury. J Clin Invest. 2013; De Toni Endocrinology. 2014; De Toni J Clin Endocrinol Metab.
2016; Di Nisio Clin Endocrinol (Oxf). 2017; Parker J Bone Miner Res. 2018].
Caratteristica fondamentale del GPRC6A è quella di essere un recettore metabotropico, oggetto cioè di attivazione da parte di una gamma di piccole molecole di interesse metabolico quali aminoacidi basici (es. arginina e ornitina) e cationi metallici (es. Calcio e Magnesio) [Pi J Biol Chem. 2005]. Studi in vitro dei primi anni 2010 hanno suggerito che GPRC6A potesse rappresentare il recettore di membrana del T, ossia il mediatore degli effetti “non genomici” o rapidi degli androgeni [Pi J Biol Chem. 2010; Pi Mol Endocrinol. 2015]. L’effettiva validità di questa ipotesi è stata successivamente verificata in numerosi studi in vitro, su linee cellulari e colture cellulari primarie caratterizzate da espressione costitutiva di GPRC6A [Ko. J Biol Chem.
2014; Pi Mol Endocrinol. 2015; O'Hara FASEB J. 2015].Secondo alcuni autori, l’ipotesi che GPRC6A rappresenti il bersaglio molecolare comune di entità chimicamente molto diverse quali aminoacidi, cationi metallici e steroidi costituisce un modello biologico con forti criticità [Clemmensen Br J Pharmacol. 2014]. A tale proposito, si deve considerare che la gran parte del T è presente nel circolo periferico come complesso con una globulina sierica nota come sex hormone-binding globulin (SHBG) [Mean Clin Chim Acta. 1977]. Inoltre, numerosi studi hanno evidenziato una significativa associazione tra bassi livelli plasmatici di SHBG e segni clinici di alterazioni metaboliche quali aumentata resistenza all'insulina, aumentato rischio di diabete di tipo 2 [Birkeland J Clin Endocrinol Metab. 1993; Tsai Diabetes Care. 2004; Muller J Clin Endocrinol Metab. 2005; Pitteloud Diabetes Care. 2005; Ding N Engl J Med. 2009;]. Tali elementi, uniti alla comune natura proteica di ucOCN e SHBG, hanno suggerito che SHBG potesse agire da elemento mediatore nell’interazione tra T e GPRC6A. Tale ipotesi è stata verificata in un recente studio nel quale, attraverso un approccio integrato computazionalesperimentale, veniva identificato nel dominio extracellulare di GPRC6A un sito di legame comune per l’interazione sia con ucOCN che con SHBG [De Toni Endocrinology2016]. WO2009073544 propone il possibile impiego terapeutico di agenti capaci di regolare il livello e/o l’attività di GPRC6A, in particolare per il trattamento di obesità e diabete.
Descrizione dell’invenzione
Si è ora trovato che una sequenza amminoacidica mostra una stretta omologia (62,5% di identità amminoacidica; 75% di similarità strutturale) con il dominio 141-161 di SHBG (SHBG141-161) corrispondente ad un loop proteico ad alta flessibilità responsabile dell’interazione tra ucOCN e GPRC6A.
Si è inoltre trovato che detta sequenza peptidica (NMYLPPVPPPPVVPTF, SEQ ID 1, P80762) è in grado di stimolare il rilascio di insulina e di testosterone in modelli sperimentali di colture di linee cellulari. Detto peptide può anche essere isolato da una proteina della parete cellulare di Phaseolus vulgaris.
L’invenzione ha pertanto per oggetto composizioni farmaceutiche o nutraceutiche comprendenti il peptide avente la sequenza NMYLPPVPPPPVVPTF o estratti che lo contengono in miscela con opportuni eccipienti.
Le composizioni dell’invenzione sono utili nel trattamento di condizioni che beneficiano di uno stimolo della via di segnale GPRC6A-dipendente. Esempi di dette condizioni comprendono ipogonadismo maschile, osteopenia/osteoporosi, disfunzione erettile, sindrome metabolica.
Oltre al peptide avente la sequenza indicata, l’invenzione comprende anche l’uso di peptidi che presentino omologia di almeno il 75%, preferibilmente di almeno l’80% e più preferibilmente di almeno il 90 % rispetto alla sequenza P80762 (SEQ ID 1). Ad esempio, possono essere impiegati secondo l’invenzione peptidi in cui la sequenza NMYLPPVPPPPVVPTF è stata modificata con sostituzioni conservative di amminoacidi e/o delezioni di 1-4 amminoacidi.
Il peptide NMYLPPVPPPPVVPTF e i suoi omologhi possono essere preparati con metodi convenzionali di sintesi peptidica. In alternativa è possibile impiegare una fonte naturale contenente tali peptidi, in particolari estratti di Phaseolus vulgaris contenenti la frazione proteica di tale specie.
Gli estratti possono essere ottenuti da varietà di Phaseolus vulgaris sottoposte ad opportuni processi di idrolisi enzimatica seguiti da estrazione con solventi acquosi o alcolici.
Le composizioni dell’invenzione possono essere somministrate per via orale, transdermica o parenterale.
Esempi di forme di somministrazione adatte comprendono capsule, compresse, soluzioni, sospensioni, gel, cerotti transdermici e simili. I peptidi contenuti nell’estratto di Phaseolus potranno essere associati ad altri componenti ad attività complementare o comunque utile quali vitamine, amminoacidi, antiossidanti, minerali quali sali di zinco e magnesio, estratti fitoterapici (ad esempio di Panax ginseng, Ginkgo biloba , thè verde, Vitis vinifera , Vaccinium myrtillus, Serenoa repens, Aloe vera , Cynara scolimus, Citrus aurantium, Zingiber officinalis).
I dosaggi efficaci dei peptidi saranno determinati dagli esperti del settore in base a prove pre-cliniche e cliniche. I dosaggi dipenderanno da diversi fattori quali tipo e gravità della patologia o della condizione del paziente, peso, sesso e età del paziente. Un dosaggio medio giornaliero potrà essere comunque nell’ordine di grandezza da 10 a 1000 mg del peptide o l’equivalente dell’estratto che lo contiene.
L’efficacia delle formulazioni dell’invenzione è desumibile da s tudi in vitro condotti su linee cellulari di insulinoma di ratto INS-1 e leydigoma murino MA-10, utilizzando farine di fagiolo di origine commerciale. I risultati, riportati nella parte sperimentale che segue, hanno evidenziato rispettivamente, il rilascio di insulina (Fig. 2) e di testosterone (Fig. 1 e 3). In entrambe le linee cellulari è stata confermata l’espressione di GPRC6A [Brar Diabetes. 2017; De Toni Endocrinology. 2014].
I seguenti esempi illustrano l’invenzione in maggior dettaglio.
Esempio 1 Rilascio di testosterone da colture cellulari di Leydigoma murino MA-10
Cellule di Leydigoma murino MA-10, coltivate al 90% di confluenza in piastre multiwell da 24 pozzetti, sono state sottoposte a stimolo con divers i agonisti per 12 ore a 37°C in condizioni di sterilità, secondo un protocollo già validato [Cormier Cell Biol Toxicol. 2018]. Nel controllo (CTRL) veniva omesso qualsiasi agonista. I risultati si riferiscono al rilascio di testosterone, riportato come ng di testosterone (T) per �g di proteina totale, ottenuta da estratto cellulare. Gli istogrammi riportano l’effetto sul rilascio di testosterone di osteocalcina non carbossilata (OCN, 3 ng/mL) e del peptide SEQ ID 1 (Peptide, 10<-6>M). Significatività: *=P<0,05 verso CTRL.
Esempio 2 Rilascio di insulina da colture cellulari di insulinoma murino INS-1
Cellule di insulinoma di ratto INS-1, coltivate al 90% di confluenza in piastre multiwell da 24 pozzetti, sono state sottoposte a stimolo con diverse combinazioni di agonisti secretagoghi per 2 ore a 37°C in condizioni di sterilità, secondo un protocollo già validato [Hohmeier Diabetes. 2000]. I risultati si riferiscono al rilascio di insulina, riportato come variazione normalizzata sul controllo basale di glucosio a bassa concentrazione (Gluc 3mM). Lo stimolo con l’inibitore delle fosfodiesterasi IBMX (Gluc 1mM IBMX) rappresenta lo stimolo secretagogo massimale e controllo positivo dell’esperimento. I quattro istogrammi di Figura 2a riportano l’effetto sul rilascio insulinico di arginina (Arg, a concentrazioni da 2,5 a 20 mM), un noto agonista di GPRC6A, mentre il rilascio di tre estratti di Phaseolus (Ph1400179, Ph31721 e Ph32046, a concentrazioni variabili da 0,0005 a 5 mg/mL) è riportato rispettivamente nelle Figure 2b-d. Significatività: rispettivamente *, ** e ***=P<0,05, 0,01 e 0,001 verso il controllo basale.
Esempio 3 Rilascio di testosterone da colture cellulari di Leydigoma murino MA-10
Cellule di Leydigoma murino MA-10, coltivate al 90% di confluenza in piastre multiwell da 24 pozzetti, sono state sottoposte a stimolo con diversi agonisti per 12 ore a 37°C in condizioni di sterilità, secondo un protocollo già validato [Cormier Cell Biol Toxicol. 2018]. Nel controllo (CTRL) veniva omesso qualsiasi agonista I risultati si riferiscono al rilascio di testosterone, riportato come variazione normalizzata sul CTRL. I quattro istogrammi di figura 3a riportano l’effetto sul rilascio di testosterone di arginina (Arg, a concentrazioni da 2,5 a 20 mM), un noto agonista di GPRC6A, mentre il rilascio dei tre estratti di Phaseolus testati (Ph1400179, Ph31721 e Ph32046, a concentrazioni variabili da 0.0005 a 5 mg/mL) è riportato rispettivamente nelle Figure 3b-d. Significatività: rispettivamente *, ** e ***=P<0,05, 0,01 e 0,001 verso il controllo basale.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizioni farmaceutiche o nutraceutiche comprendenti il peptide avente la sequenza NMYLPPVPPP PVVPTF o estratti che lo contengono, in miscela con opportuni eccipienti.
- 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1 in cui il peptide è contenuto in estratti di Phaseolus vulgaris.
- 3. Composizioni secondo la rivendicazione 1 o 2 comprendenti inoltre altri ingredienti attivi ad attività complementare o sinergica.
- 4. Composizioni delle rivendicazioni 1-3 per uso nel trattamento di condizioni che beneficiano di uno stimolo della via di segnale GPRC6A-dipendente.
- 5. Composizioni per uso secondo la rivendicazione 4 in cui le condizioni comprendono ipogonadismo maschile, osteopenia/osteoporosi, disfunzione erettile, sindrome metabolica.
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007093220A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Associazione Foresta Per La Ricerca Nella Riproduzione Umana | Use of insulin-like factor 3 for treating osteoporosis and bone disorders |
| WO2009073544A2 (en) | 2007-11-29 | 2009-06-11 | University Of Kansas | Methods for treating a disorder by regulating gprc6a |
| WO2011090971A2 (en) * | 2010-01-19 | 2011-07-28 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Osteocalcin as a treatment for male reproductive disorders |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7056539B2 (en) * | 1999-03-12 | 2006-06-06 | Vladimir Leko | Process and product extracted from herbal composition useful in controlling diabetes mellitus type II |
| ES2323815T3 (es) * | 2007-03-07 | 2009-07-24 | Indena S.P.A. | Formulaciones que contienen extractos de cynara scolymus y de phaseolus vulgaris que son utiles para el tratamiento de la obesidad. |
| US20120258194A1 (en) * | 2011-04-06 | 2012-10-11 | The Texas A&M University System | Phaseolus vulgaris as a functional food ingredient for obesity and associated metabolic disorders |
-
2019
- 2019-01-10 IT IT102019000000367A patent/IT201900000367A1/it unknown
-
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007093220A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Associazione Foresta Per La Ricerca Nella Riproduzione Umana | Use of insulin-like factor 3 for treating osteoporosis and bone disorders |
| WO2009073544A2 (en) | 2007-11-29 | 2009-06-11 | University Of Kansas | Methods for treating a disorder by regulating gprc6a |
| WO2011090971A2 (en) * | 2010-01-19 | 2011-07-28 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Osteocalcin as a treatment for male reproductive disorders |
Non-Patent Citations (59)
| Title |
|---|
| A BOBBIN OF NISIO MSFADINI GPDE TONI LMARCUZZO GMARESCOTTI MC: "expensive and illustrated herein M, M, R, Avogaro vectors A, forest C. The rs2274911 polymorphism in GPCR6A gene is associated with insulin resistance in normal weight and obese subjects", CLIN ENDOCRINOL (OXF, vol. 86, no. 2, February 2017 (2017-02-01), pages 185 - 191 |
| BIRKELAND, J CLIN ENDOCRINOL METAB., 1993 |
| BRAR GSBARROW BMWATSON MGRIESBACH RCHOUNGWELCH ARUZSICSKA BRALEIGH DPZRAIKA S: "Neprilysin is required for angiotensin-(1-7)s ability to Enhance Insulin Secretion via its Proteolytic activity to generated angiotensin- (1-2", DIABETES, vol. 66, no. 8, August 2017 (2017-08-01), pages 2201 - 2212 |
| BRAR, DIABETES, 2017 |
| CLEMMENSEN BR, J PHARMACOL., 2014 |
| CLEMMENSEN SMAJILOVIC C, P, SWELLENDORPH BRAUNER-OSBORNE H: "The GPCR class C, group 6, subtype A (GPRC6A) receptor: from cloning to physiological function", BR J PHARMACOL., vol. 171, no. 5, March 2014 (2014-03-01), pages 129 - 41 |
| CORMIER, CELL BIOL TOXICOL., 2018 |
| DE TONI ENDOCRINOLOGY, 2014 |
| DE TONI LDE FILIPPIS VTESCARI SFERIGO MFERLIN ASCATTOLINI VAVOGARO A: "vector R, forest C. 25-hydroxy vitamin D Uncarboxylated osteocalcin stimulates production in Leydig cell line through a GPCR6a-dependent pathway", ENDOCRINOLOGY, vol. 155, no. 11, November 2014 (2014-11-01), pages 4266 - 74 |
| DE TONI LGUIDOLIN DDE FILIPPIS VTESCARI SSTRAPAZZON GSANTA BOBBIN MFERLIN AILLUSTRATED HEREIN M: "forest C. Osteocalcin and Sex Al Hormone Binding (BGG competes on a specific binding Site of GPCR6A", ENDOCRINOLOGY, vol. 157, no. 11, November 2016 (2016-11-01), pages 4473 - 4486 |
| DE TONI LOF NISIO A, SPELTRABOBBIN MSGHEZZI MZUCCARELLO DTURIACO NFERLIN A: "forest C. Polymorphism rs2274911 of GPCR6A as a Novel Risk Factor for testis failure", J CLIN ENDOCRINOL METAB., vol. 101, no. 3, March 2016 (2016-03-01), pages 953 - 61 |
| DE TONI, ENDOCRINOLOGY, 2014 |
| DE TONI, J CLIN ENDOCRINOL METAB., 2016 |
| DING ELSONG YMANSON JEHUNTER DJLEE CCRIFAI NBURING JEGAZIANO JMLIU S: "Sex Al hormone-binding (BGG and risk of type 2 diabetes in women and men", N ENGL J MED., vol. 361, no. 12, 17 September 2009 (2009-09-17), pages 1152 - 63, XP055075885, DOI: doi:10.1056/NEJMoa0804381 |
| DING N, ENGL J MED., 2009 |
| F, M, GHOUILI CORMIER ROUMAUD PBAUER WTOUAIBIA MMARTIN LJ: "Influences of flavones on cell viability and cAMP-dependent steroidogenic gene regulation in MA-10 Leydig cells", CELL BIOL TOXICOL., vol. 34, no. 1, February 2018 (2018-02-01), pages 23 - 38, XP036403054, DOI: doi:10.1007/s10565-017-9395-8 |
| F, M, HUIZHEN OURY FERRON WCONFAVREUX CXU LLACOMBE JSRINIVAS PCHAMOUNI ALUGANI FLEJEUNE HKUMAR TRPLOTTON I: "Osteocalcin regola murine and human fertility through a pancreas-bone-testis axis", J CLIN INVEST., vol. 123, no. 6, 2013, pages 2421 - 33, XP055465181, DOI: doi:10.1172/JCI65952 |
| FERRON MHINOI AND KARSENTY GDUCY P: "Osteocalcin differentially regola beta cell and adipocyte danneggiano gene expression and the development of metabolic diseases in wild type mice", PROC NATL ACAD SCI USA., vol. 105, no. 13, April 2008 (2008-04-01), pages 5266 - 70 |
| FERRON MWEI J: "Yoshizawa T of the factor A, DePinho RA, Teti A, Ducy P, Karsenty G. Insulin signaling in osteoblasts integrates bone remodelling and energy metabolism", CELL, vol. 142, no. 2, 23 July 2010 (2010-07-23), pages 296 - 308 |
| FERRON PROC NATL ACAD SCI USA., 2008 |
| FERRON, CELL, 2010 |
| FOREST CSTRAPAZZON GDE TONI LGIANESELLO L: "heel A, Pilon C, and illustrated herein vectors M, R. Evidence for osteocalcin production by adipose tissue and its role in human metabolism", J CLIN ENDOCRINOL METAB., vol. 95, no. 7, July 2010 (2010-07-01), pages 3502 - 6 |
| HOHMEIER HEMULDER HCHEN GHENKEL-RIEGER RPRENTKI MNEWGARD CB: "Isolation of INS-1-derived cell lines with robust ATP-sensitive K+ channel-dependent and -independent glucose-stimulated insulin secretion", DIABETES, vol. 49, no. 3, March 2000 (2000-03-01), pages 424 - 30 |
| HOHMEIER, DIABETES, 2000 |
| J CLIN ENDOCRINOL METAB., 2005 |
| J CLIN ENDOCRINOL METAB., 2010 |
| J CLIN ENDOCRINOL METAB., vol. 76, no. 2, 1993, pages 275 - 278 |
| KO ANDCHOI HKIM BKIM MPARK KNBAE IHSHIN DWBAE YS: "Testosterone stimulates Duoxl GPCR activity through6A in skin keratinocytes", J BIOL CHEM., vol. 289, no. 42, 17 October 2014 (2014-10-17), pages 28835 - 45 |
| KO, J BIOL CHEM., 2014 |
| LEE NKSOWA HHINOI AND FERRON MAHN JDCONFAVREUX CDACQUIN RMEE PJMCKEE MDJUNG DYZHANG Z: "Endocrine regulation of energy metabolism by the skeleton type", CELL, vol. 130, no. 3, 10 August 2007 (2007-08-10), pages 456 - 69 |
| LEE, CELL., 2007 |
| LIN XGARNHAM PARKER L, G, AMCCONELL STEPTO NKHARE DLBYRNES AND EBELING PRSEEMAN AND BRENNAN-SPERANZA TCLEVINGER I: "Glucocorticoid-Induced Insulin Resistance in men is associated with Suppressed Undercarboxylated Osteocalcin", J BONE MINER RES., 23 August 2018 (2018-08-23) |
| MEAN FPELLATON MMAGRINI G: "Study on the binding of dihydrotestosterone, testosterone and oestradiol with sex ai hormone binding (BGG", ACTA, vol. 80, no. 1, 1977, pages 171 - 180, XP025199998, DOI: doi:10.1016/0009-8981(77)90276-5 |
| MULLER MGROBBEE DEDEN TONKELAAR ILAMBERTS SWVAN DER SCHOUW YT: "Endogenous sex ai hormones and metabolic syndrome in aging men", J CLIN ENDOCRINOL METAB., vol. 90, no. 5, 2005, pages 2618 - 2623 |
| MULLER, TSAI DIABETES CARE, 2004 |
| OF NISIO CLIN ENDOCRINOL (OXF)., 2017 |
| OR THE HARA LMCLNNES KSIMITSIDELLIS IMORGAN SATANASSOVA NSLOWIKOWSKA-HILCZER JKULA SZARRAS-CZAPNIK K, L, MMILNE MITCHELL RTSMITH L: "Autocrine androgen action is essential for Leydig cell maturation and function, and protects against late-onset Leydig cell apoptosis in both mice and men", FASEB J., vol. 29, no. 3, March 2015 (2015-03-01), pages 894 - 910 |
| OR'HARA FASEB, J. ACCORDING TO SOME AUTHORS, 2015 |
| OURY FSUMARA GSUMARA ORFERRON MCHANG HSMITH CEHERMO LSUAREZ SROTH BLDUCY P: "Endocrine regulation of male fertility by the skeleton type", CELL, vol. 144, no. 5, 4 March 2011 (2011-03-04), pages 796 - 809, XP028185439, DOI: doi:10.1016/j.cell.2011.02.004 |
| OURY, CELL, 2011 |
| OURY, J CLIN INVEST., 2013 |
| PARKER, J BONE MINER RES., 2018 |
| PI M, KWU YYE RSENOGLES IFNISHIMOTO SKHWANG DJMILLER DDNARAYANAN RSMITH JCBAUDRY: "Structural and Functional Evidence for testosterone activation of GPCR6A in Peripheral tissues", MOL ENDOCRINOL, vol. 29, no. 12, December 2015 (2015-12-01), pages 1759 - 73 |
| PI MCHEN LHUANG MZZHU WRINGHOFER BLUO JCHRISTENSON L, BZHANG JJACKSON PDFABER P: "GPCR6A null mice exhibit osteopenia, feminization and metabolic syndrome", PLOS ONE, vol. 3, no. 12, 2008, pages E3858 |
| PI MFABER PEKEMA GJACKSON PDTING AWANG NFONTILLA-POOLE MMAYS RWBRUNDEN KRHARRINGTON JJ: "Identification of a novel extracellular cation-sensing G-protein-coupled receptor", J BIOL CHEM., vol. 280, no. 48, 2005, pages 40201 - 9, XP009141355, DOI: doi:10.1074/jbc.M505186200 |
| PI MWU YQUARLES LD: "GPCR6A mediates responses to osteocalcin P-cells pancreas in in vitro and in vivo", J BONE MINER RES., vol. 26, no. 7, July 2011 (2011-07-01), pages 1680 - 3 |
| PI PLOS ONE, 2008 |
| PI TO MPARRILLQUARLES LD: "GPCR6A mediates the non-genomic effects of steroids", J BIOL CHEM., vol. 285, no. 51, 2010, pages 39953 - 64 |
| PI, J BIOL CHEM., 2005 |
| PI, J BIOL CHEM., 2010 |
| PI, J BONE MINER RES., 2011 |
| PI, MOL ENDOCRINOL., 2015 |
| PITTELOUD DIABETES CARE, 2005 |
| PITTELOUD NMOOTHA VKDWYER AA ET AL.: "Relationship between testosterone levels, insulin sensitivity, and mitochondrial function in men", DIABETES CARE, vol. 28, no. 7, 2005, pages 1636 - 1642 |
| RACHED MTKODE ASILVA BCJUNG DYGRAY SONG HPAIK JHDEPINHO RAKIM JKKARSENTY G: "FoxOI expression in osteoblasts regola glucose homeostasis through regulation of osteocalcin in mice", J CLIN INVEST., vol. 120, no. 1, January 2010 (2010-01-01), pages 357 - 68 |
| RACHED, J CLIN INVEST., 2010 |
| TSAI ECMATSUMOTO AMFUJIMOTO WYBOYKO EJ: "Association of bioavailable, free, and total testosterone with insulin resistance: influence of sex ai hormone-binding (BGG and body fat", DIABETES CARE, vol. 27, no. 4, 2004, pages 861 - 868 |
| WEI DIABETES, 2014 |
| WEI JHANNA TSUDA NKARSENTY GDUCY P: "Osteocalcin promotes (3-cell proliferation during development and adulthood through Gprcoa", DIABETES, vol. 63, no. 3, March 2014 (2014-03-01), pages 1021 - 31 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| CN113365649A (zh) | 2021-09-07 |
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