IT201900000367A1 - Composizioni comprendenti un peptide in grado di stimolare la via del segnale gprc6a-dipendente - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“COMPOSIZIONI COMPRENDENTI UN PEPTIDE IN GRADO DI STIMOLARE LA VIA DEL SEGNALE GPRC6A-DIPENDENTE”
La presente invenzione ha per oggetto composizioni farmaceutiche o nutraceutiche comprendenti il peptide avente la sequenza NMYLPPVPPP PVVPTF o estratti che lo contengono, in miscela con opportuni eccipienti. Le composizioni dell’invenzione sono utili per il trattamento terapeutico o coadiuvante di condizioni che beneficiano di uno stimolo della via di segnale GPRC6A-dipendente. Esempi di tali condizioni comprendono ipogonadismo maschile, osteopenia/osteoporosi, disfunzione erettile, sindrome metabolica.
BACKGROUND DELL’INVENZIONE
Il ruolo del tessuto osseo come organo endocrino è un tema che ha riscosso un forte interesse scientifico nel corso degli ultimi dieci anni. Iniziali studi su modelli animali hanno suggerito come l’osteocalcina (OCN), una piccola proteina di origine osteoblastica normalmente coinvolta nella mineralizzazione della matrice extra-cellulare ossea nella sua forma γcarbossilata, potesse manifestare effetti sistemici in seguito a decarbossilazione. In particolare, l’osteocalcina decarbossilata (ucOCN) appariva come un diretto stimolatore del rilascio di insulina dalle isole pancreatiche, un fattore protettivo nel mantenimento della sensibilità all’insulina presso i principali organi bersaglio dell’ormone , quali tessuto adiposo e muscolo, ed un regolatore della massa ossea e fertilità maschile attraverso il controllo della produzione e rilascio di testosterone (T) da parte delle cellule di Leydig nel testicolo [Lee Cell. 2007; Ferron Proc Natl Acad Sci U S A. 2008; Pi PLoS One. 2008; Rached J Clin Invest. 2010; Ferron Cell.
2010; Oury Cell. 2011]. Studi in vitro ed in vivo hanno indentificato il recettore GPRC6A quale il mediatore dall’attività sistemica di ucOCN [Pi J Biol Chem.
2005; Pi J Bone Miner Res. 2011; Wei Diabetes. 2014]. Successivi studi hanno chiarito come il ruolo endocrino dell’ucOCN attraverso il recettore GPRC6A fosse conservato anche nell’uomo, confermando il ruolo di questo nuovo asse endocrino multi-organo [Foresta J Clin Endocrinol Metab. 2010; Oury. J Clin Invest. 2013; De Toni Endocrinology. 2014; De Toni J Clin Endocrinol Metab.
2016; Di Nisio Clin Endocrinol (Oxf). 2017; Parker J Bone Miner Res. 2018].
Caratteristica fondamentale del GPRC6A è quella di essere un recettore metabotropico, oggetto cioè di attivazione da parte di una gamma di piccole molecole di interesse metabolico quali aminoacidi basici (es. arginina e ornitina) e cationi metallici (es. Calcio e Magnesio) [Pi J Biol Chem. 2005]. Studi in vitro dei primi anni 2010 hanno suggerito che GPRC6A potesse rappresentare il recettore di membrana del T, ossia il mediatore degli effetti “non genomici” o rapidi degli androgeni [Pi J Biol Chem. 2010; Pi Mol Endocrinol. 2015]. L’effettiva validità di questa ipotesi è stata successivamente verificata in numerosi studi in vitro, su linee cellulari e colture cellulari primarie caratterizzate da espressione costitutiva di GPRC6A [Ko. J Biol Chem.
2014; Pi Mol Endocrinol. 2015; O'Hara FASEB J. 2015].Secondo alcuni autori, l’ipotesi che GPRC6A rappresenti il bersaglio molecolare comune di entità chimicamente molto diverse quali aminoacidi, cationi metallici e steroidi costituisce un modello biologico con forti criticità [Clemmensen Br J Pharmacol. 2014]. A tale proposito, si deve considerare che la gran parte del T è presente nel circolo periferico come complesso con una globulina sierica nota come sex hormone-binding globulin (SHBG) [Mean Clin Chim Acta. 1977]. Inoltre, numerosi studi hanno evidenziato una significativa associazione tra bassi livelli plasmatici di SHBG e segni clinici di alterazioni metaboliche quali aumentata resistenza all'insulina, aumentato rischio di diabete di tipo 2 [Birkeland J Clin Endocrinol Metab. 1993; Tsai Diabetes Care. 2004; Muller J Clin Endocrinol Metab. 2005; Pitteloud Diabetes Care. 2005; Ding N Engl J Med. 2009;]. Tali elementi, uniti alla comune natura proteica di ucOCN e SHBG, hanno suggerito che SHBG potesse agire da elemento mediatore nell’interazione tra T e GPRC6A. Tale ipotesi è stata verificata in un recente studio nel quale, attraverso un approccio integrato computazionalesperimentale, veniva identificato nel dominio extracellulare di GPRC6A un sito di legame comune per l’interazione sia con ucOCN che con SHBG [De Toni Endocrinology2016]. WO2009073544 propone il possibile impiego terapeutico di agenti capaci di regolare il livello e/o l’attività di GPRC6A, in particolare per il trattamento di obesità e diabete.
Descrizione dell’invenzione
Si è ora trovato che una sequenza amminoacidica mostra una stretta omologia (62,5% di identità amminoacidica; 75% di similarità strutturale) con il dominio 141-161 di SHBG (SHBG141-161) corrispondente ad un loop proteico ad alta flessibilità responsabile dell’interazione tra ucOCN e GPRC6A.
Si è inoltre trovato che detta sequenza peptidica (NMYLPPVPPPPVVPTF, SEQ ID 1, P80762) è in grado di stimolare il rilascio di insulina e di testosterone in modelli sperimentali di colture di linee cellulari. Detto peptide può anche essere isolato da una proteina della parete cellulare di Phaseolus vulgaris.
L’invenzione ha pertanto per oggetto composizioni farmaceutiche o nutraceutiche comprendenti il peptide avente la sequenza NMYLPPVPPPPVVPTF o estratti che lo contengono in miscela con opportuni eccipienti.
Le composizioni dell’invenzione sono utili nel trattamento di condizioni che beneficiano di uno stimolo della via di segnale GPRC6A-dipendente. Esempi di dette condizioni comprendono ipogonadismo maschile, osteopenia/osteoporosi, disfunzione erettile, sindrome metabolica.
Oltre al peptide avente la sequenza indicata, l’invenzione comprende anche l’uso di peptidi che presentino omologia di almeno il 75%, preferibilmente di almeno l’80% e più preferibilmente di almeno il 90 % rispetto alla sequenza P80762 (SEQ ID 1). Ad esempio, possono essere impiegati secondo l’invenzione peptidi in cui la sequenza NMYLPPVPPPPVVPTF è stata modificata con sostituzioni conservative di amminoacidi e/o delezioni di 1-4 amminoacidi.
Il peptide NMYLPPVPPPPVVPTF e i suoi omologhi possono essere preparati con metodi convenzionali di sintesi peptidica. In alternativa è possibile impiegare una fonte naturale contenente tali peptidi, in particolari estratti di Phaseolus vulgaris contenenti la frazione proteica di tale specie.
Gli estratti possono essere ottenuti da varietà di Phaseolus vulgaris sottoposte ad opportuni processi di idrolisi enzimatica seguiti da estrazione con solventi acquosi o alcolici.
Le composizioni dell’invenzione possono essere somministrate per via orale, transdermica o parenterale.
Esempi di forme di somministrazione adatte comprendono capsule, compresse, soluzioni, sospensioni, gel, cerotti transdermici e simili. I peptidi contenuti nell’estratto di Phaseolus potranno essere associati ad altri componenti ad attività complementare o comunque utile quali vitamine, amminoacidi, antiossidanti, minerali quali sali di zinco e magnesio, estratti fitoterapici (ad esempio di Panax ginseng, Ginkgo biloba , thè verde, Vitis vinifera , Vaccinium myrtillus, Serenoa repens, Aloe vera , Cynara scolimus, Citrus aurantium, Zingiber officinalis).
I dosaggi efficaci dei peptidi saranno determinati dagli esperti del settore in base a prove pre-cliniche e cliniche. I dosaggi dipenderanno da diversi fattori quali tipo e gravità della patologia o della condizione del paziente, peso, sesso e età del paziente. Un dosaggio medio giornaliero potrà essere comunque nell’ordine di grandezza da 10 a 1000 mg del peptide o l’equivalente dell’estratto che lo contiene.
L’efficacia delle formulazioni dell’invenzione è desumibile da s tudi in vitro condotti su linee cellulari di insulinoma di ratto INS-1 e leydigoma murino MA-10, utilizzando farine di fagiolo di origine commerciale. I risultati, riportati nella parte sperimentale che segue, hanno evidenziato rispettivamente, il rilascio di insulina (Fig. 2) e di testosterone (Fig. 1 e 3). In entrambe le linee cellulari è stata confermata l’espressione di GPRC6A [Brar Diabetes. 2017; De Toni Endocrinology. 2014].
I seguenti esempi illustrano l’invenzione in maggior dettaglio.
Esempio 1 Rilascio di testosterone da colture cellulari di Leydigoma murino MA-10
Cellule di Leydigoma murino MA-10, coltivate al 90% di confluenza in piastre multiwell da 24 pozzetti, sono state sottoposte a stimolo con divers i agonisti per 12 ore a 37°C in condizioni di sterilità, secondo un protocollo già validato [Cormier Cell Biol Toxicol. 2018]. Nel controllo (CTRL) veniva omesso qualsiasi agonista. I risultati si riferiscono al rilascio di testosterone, riportato come ng di testosterone (T) per �g di proteina totale, ottenuta da estratto cellulare. Gli istogrammi riportano l’effetto sul rilascio di testosterone di osteocalcina non carbossilata (OCN, 3 ng/mL) e del peptide SEQ ID 1 (Peptide, 10<-6>M). Significatività: *=P<0,05 verso CTRL.
Esempio 2 Rilascio di insulina da colture cellulari di insulinoma murino INS-1
Cellule di insulinoma di ratto INS-1, coltivate al 90% di confluenza in piastre multiwell da 24 pozzetti, sono state sottoposte a stimolo con diverse combinazioni di agonisti secretagoghi per 2 ore a 37°C in condizioni di sterilità, secondo un protocollo già validato [Hohmeier Diabetes. 2000]. I risultati si riferiscono al rilascio di insulina, riportato come variazione normalizzata sul controllo basale di glucosio a bassa concentrazione (Gluc 3mM). Lo stimolo con l’inibitore delle fosfodiesterasi IBMX (Gluc 1mM IBMX) rappresenta lo stimolo secretagogo massimale e controllo positivo dell’esperimento. I quattro istogrammi di Figura 2a riportano l’effetto sul rilascio insulinico di arginina (Arg, a concentrazioni da 2,5 a 20 mM), un noto agonista di GPRC6A, mentre il rilascio di tre estratti di Phaseolus (Ph1400179, Ph31721 e Ph32046, a concentrazioni variabili da 0,0005 a 5 mg/mL) è riportato rispettivamente nelle Figure 2b-d. Significatività: rispettivamente *, ** e ***=P<0,05, 0,01 e 0,001 verso il controllo basale.
Esempio 3 Rilascio di testosterone da colture cellulari di Leydigoma murino MA-10
Cellule di Leydigoma murino MA-10, coltivate al 90% di confluenza in piastre multiwell da 24 pozzetti, sono state sottoposte a stimolo con diversi agonisti per 12 ore a 37°C in condizioni di sterilità, secondo un protocollo già validato [Cormier Cell Biol Toxicol. 2018]. Nel controllo (CTRL) veniva omesso qualsiasi agonista I risultati si riferiscono al rilascio di testosterone, riportato come variazione normalizzata sul CTRL. I quattro istogrammi di figura 3a riportano l’effetto sul rilascio di testosterone di arginina (Arg, a concentrazioni da 2,5 a 20 mM), un noto agonista di GPRC6A, mentre il rilascio dei tre estratti di Phaseolus testati (Ph1400179, Ph31721 e Ph32046, a concentrazioni variabili da 0.0005 a 5 mg/mL) è riportato rispettivamente nelle Figure 3b-d. Significatività: rispettivamente *, ** e ***=P<0,05, 0,01 e 0,001 verso il controllo basale.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizioni farmaceutiche o nutraceutiche comprendenti il peptide avente la sequenza NMYLPPVPPP PVVPTF o estratti che lo contengono, in miscela con opportuni eccipienti.
- 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1 in cui il peptide è contenuto in estratti di Phaseolus vulgaris.
- 3. Composizioni secondo la rivendicazione 1 o 2 comprendenti inoltre altri ingredienti attivi ad attività complementare o sinergica.
- 4. Composizioni delle rivendicazioni 1-3 per uso nel trattamento di condizioni che beneficiano di uno stimolo della via di segnale GPRC6A-dipendente.
- 5. Composizioni per uso secondo la rivendicazione 4 in cui le condizioni comprendono ipogonadismo maschile, osteopenia/osteoporosi, disfunzione erettile, sindrome metabolica.
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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