IT201800009690A1

IT201800009690A1 - PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PIMAVANSERINA

Info

Publication number: IT201800009690A1
Application number: IT102018000009690A
Authority: IT
Inventors: Nicola Antolini; Mariano Stivanello
Original assignee: Lundbeck Pharmaceuticals Italy Spa
Priority date: 2018-10-23
Filing date: 2018-10-23
Publication date: 2020-04-23
Also published as: WO2020083825A1

Description

PROCESSO PER LA FABBRICAZIONE DI PIMAVANSERINA PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF PIMAVANSERINA

DESCRIZIONE DESCRIPTION

Campo dell'invenzione Field of the invention

La presente invenzione riguarda un nuovo processo per la fabbricazione di 1-(4-fluorobenzil)-3-(4-isobutossifenil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea, con il nome INN pimavanserina, e del suo sale emitartrato. The present invention relates to a new process for the manufacture of 1- (4-fluorobenzyl) -3- (4-isobutoxyphenyl) -1- (1-methylpiperidin-4-yl) urea, with the name INN pimavanserine, and its salt emitartrate.

Stato dell'arte dell'invenzione State of the art of the invention

Il composto 1-(4-fluorobenzil)-3-(4-isobutossifenil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea avente il nome INN pimavanserina era stato divulgato per la prima volta in WO 2004/064738 e ha la struttura molecolare illustrata di seguito. The compound 1- (4-fluorobenzyl) -3- (4-isobutoxyphenyl) -1- (1-methylpiperidin-4-yl) urea having the name INN pimavanserin was first disclosed in WO 2004/064738 and has the molecular structure illustrated below.

La pimavanserina è un antipsicotico atipico indicato per il trattamento di allucinazioni e deliri associati con la psicosi da malattia di Parkinson. La pimavanserina è commercializzata da Acadia Pharmaceuticals con il nome commerciale Nuplazid, sotto forma del sale emitartrato. Pimavanserin is an atypical antipsychotic indicated for the treatment of hallucinations and delusions associated with Parkinson's disease psychosis. Pimavanserin is marketed by Acadia Pharmaceuticals under the trade name Nuplazid, in the form of the hemitartrated salt.

La pimavanserina può essere ottenuta mediante varie vie sintetiche, come divulgato da Acadia Pharmaceuticals ad esempio in WO 2004/064738, WO 2006/037043, WO 2007/133802 e WO 2008/144326 e processi divulgati ad esempio in US 2008/0280886, WO 2016/141003, WO 2017/036432 e WO 2017/054786. Pimavanserin can be obtained by various synthetic routes, as disclosed by Acadia Pharmaceuticals for example in WO 2004/064738, WO 2006/037043, WO 2007/133802 and WO 2008/144326 and processes disclosed for example in US 2008/0280886, WO 2016 / 141003, WO 2017/036432 and WO 2017/054786.

Nel settore vi è la necessità di migliorare il metodo di produzione di pimavanserina e/o di trovare processi alternativi per produrre pimavanserina. In particolare, vi è la necessità di un metodo che sia efficiente ed efficace in termini di costi e che sia facilmente applicabile su scala industriale. There is a need in the industry to improve the method of producing pimavanserin and / or to find alternative processes for producing pimavanserin. In particular, there is a need for a method which is efficient and cost effective and which is easily applicable on an industrial scale.

È inoltre desiderabile ottenere gli intermedi e la pimavanserina finale con una purezza estremamente elevata, evitando pertanto ulteriori passaggi di purificazione laboriosi. It is also desirable to obtain the intermediates and the final pimavanserin with extremely high purity, thereby avoiding further laborious purification steps.

Sommario dell'invenzione Summary of the invention

La presente invenzione riguarda un processo migliorato per la produzione di pimavanserina, 1-(4-fluorobenzil)-3-(4-isobutossifenil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea. The present invention relates to an improved process for the production of pimavanserine, 1- (4-fluorobenzyl) -3- (4-isobutoxyphenyl) -1- (1-methylpiperidin-4-yl) urea.

In particolare l'invenzione riguarda un processo per la fabbricazione di pimavanserina, deto processo comprendendo il contatto di 2,2,2-tricloro-N-(4-isobutossibenzil)acetammide con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina in presenza di un composto amidina quale Diazabicicloundecene (DBU) o Diazabiciclononene (DBN) per ottenere pimavanserina. In particular, the invention relates to a process for the manufacture of pimavanserine, said process comprising the contact of 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide with N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4 -amine in the presence of an amidine compound such as Diazabicicloundecene (DBU) or Diazabiciclononene (DBN) to obtain pimavanserine.

Il processo avviene senza isolamento di 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene, che si forma in situ ed è continuamente convertito in pimavanserina mediante reazione con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina. The process takes place without isolation of 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene, which is formed in situ and is continuously converted into pimavanserine by reaction with N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidine-4-amine.

In una forma di realizzazione, l’invenzione si riferisce a pimavanserina o pimavanserina emitartrato ottenuti direttamente mediante il processo dell’invenzione. In una ulteriore forma di realizzazione, l'invenzione si riferisce a una composizione farmaceutica comprendente pimavanserina o pimavanserina emitartrato ottenuti direttamente mediante il processo dell’invenzione. In one embodiment, the invention refers to pimavanserin or hemitartrate pimavanserin obtained directly by the process of the invention. In a further embodiment, the invention refers to a pharmaceutical composition comprising pimavanserin or pimavanserin hemitartrate obtained directly by the process of the invention.

Definizioni Definitions

Pimavanserina: Pimavanserina:

In tutta la descrizione, il termine “pimavanserina” senza specifica di qualsiasi forma salina particolare intende includere qualsiasi forma del composto, come la base libera e sali farmaceuticamente accettabili. La base libera e i sali farmaceuticamente accettabili includono forme anidre e forme solvate per esempio idrati. Le forme anidre e i solvati includono forme amorfe e cristalline. In una particolare forma di realizzazione la pimavanserina è sotto forma del sale emitartrato ed è quindi chiamata "pimavanserina emitartrato". Throughout the specification, the term "pimavanserin" without specification of any particular salt form is intended to include any form of the compound, such as the free base and pharmaceutically acceptable salts. The free base and pharmaceutically acceptable salts include anhydrous forms and solvated forms e.g. hydrates. The anhydrous forms and solvates include amorphous and crystalline forms. In a particular embodiment, the pimavanserin is in the form of the hemitartrated salt and is therefore called "hemitartrated pimavanserin".

Purezza: Purity:

Nel presente contesto il termine “purezza” indica la percentuale per area del prodotto determinata mediante un metodo cromatografico, per esempio cromatografia (GC) o cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC). In this context, the term "purity" means the percentage per product area determined by a chromatographic method, eg chromatography (GC) or high performance liquid chromatography (HPLC).

Quantità terapeuticamente efficace: Therapeutically effective amount:

Nel presente contesto l'espressione “quantità terapeuticamente efficace” di un composto indica una quantità sufficiente ad alleviare, arrestare, arrestare parzialmente, rimuovere o ritardare le manifestazioni cliniche di una data malattia e le sue complicazioni in un intervento terapeutico comprendente la somministrazione di detto composto. Una quantità adeguata per conseguire ciò è definita come "quantità terapeuticamente efficace". Quantità efficaci per ciascuno scopo dipenderanno per esempio dalla gravità della malattia o lesione nonché dal peso e dallo stato generale del soggetto. Si comprenderà che la determinazione di un dosaggio appropriato può essere ottenuta usando la sperimentazione consueta, costruendo una matrice di valori e testando diversi punti nella matrice, il che rientra tutto nelle competenze ordinarie di un medico qualificato. In the present context, the term "therapeutically effective amount" of a compound means an amount sufficient to alleviate, arrest, partially arrest, remove or delay the clinical manifestations of a given disease and its complications in a therapeutic intervention comprising the administration of said compound. . An amount adequate to achieve this is defined as a "therapeutically effective amount". Effective amounts for each purpose will depend for example on the severity of the disease or injury as well as the weight and general condition of the individual. It will be understood that the determination of an appropriate dosage can be achieved by using the usual experimentation, by constructing a matrix of values and by testing different points in the matrix, which is all within the ordinary skills of a qualified physician.

Trattamento e trattare: Treatment and treat:

Nel presente contesto, “trattamento” o “trattare” intende indicare la gestione e la cura di un paziente allo scopo di alleviare, arrestare, arrestare parzialmente, rimuovere o ritardare il progresso della manifestazione clinica della malattia. Il paziente da trattare è preferibilmente un mammifero, in particolare un essere umano. In this context, “treatment” or “treat” means the management and care of a patient for the purpose of relieving, arresting, partially arresting, removing or delaying the progress of the clinical manifestation of the disease. The patient to be treated is preferably a mammal, in particular a human being.

Descrizione dettagliata dell'invenzione Detailed description of the invention

Gli inventori hanno trovato un nuovo processo per la produzione di pimavanserina, 1-(4-fluorobenzil)-3-(4-isobutossifenil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea. Il processo è stato migliorato rispetto al processo suggerito molto brevemente in WO 2004/064738 e in maggior dettaglio in US 2008/0280886. The inventors have found a new process for the production of pimavanserine, 1- (4-fluorobenzyl) -3- (4-isobutoxyphenyl) -1- (1-methylpiperidin-4-yl) urea. The process has been improved over the process suggested very briefly in WO 2004/064738 and in more detail in US 2008/0280886.

In particolare, l’invenzione riguarda un processo per la fabbricazione di pimavanserina, detto processo comprendendo il seguente passaggio, In particular, the invention relates to a process for manufacturing pimavanserin, said process comprising the following step,

mettere a contatto N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina con 2,2,2-tricloro-N-(4-isobutossibenzil)acetammide in presenza di un composto amidina quale Diazabicicloundecene (DBU) o Diazabiciclononene (DBN) per ottenere pimavanserina. contact N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine with 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide in the presence of an amidine compound such as Diazabicicloundecene (DBU) or Diazabicyclononene (DBN ) to obtain pimavanserin.

Detto passaggio del processo è una combinazione dei passaggi 5 e 6 illustrati di seguito nello schema 1: Said process step is a combination of steps 5 and 6 shown below in diagram 1:

Schema 1: Scheme 1:

Nella presente invenzione, i passaggi 5 e 6 avvengono senza isolamento di 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene. In the present invention, steps 5 and 6 occur without isolation of 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene.

I passaggi 1, 2, 3 e 4 sono ulteriori forme di realizzazione dell'invenzione, che esemplificano processi per la preparazione di intermedi. Steps 1, 2, 3 and 4 are further embodiments of the invention, which exemplify processes for the preparation of intermediates.

Nel passaggio 1) viene preparata N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina mediante reazione di 4-fluorobenzilammina e N-metilpiperidin-4-one sotto idrogenazione catalitica. In step 1) N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine is prepared by reaction of 4-fluorobenzylamine and N-methylpiperidin-4-one under catalytic hydrogenation.

WO 2004/064738 suggerisce l‘uso del sodio cianoboroidruro tossico per la riduzione. Questo passaggio è stato esemplificato in WO 2009/039461, che riguarda la sintesi di derivati di metaboliti di pimavanserina. In WO 2009/039461 si ottiene N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina con una resa del 50%. WO 2004/064738 suggests the use of toxic sodium cyanoborohydride for the reduction. This step was exemplified in WO 2009/039461, which relates to the synthesis of derivatives of pimavanserine metabolites. In WO 2009/039461 N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine is obtained with a yield of 50%.

WO 2006/037043 e US 2008/0280886 divulgano l’uso di triacetossi boroidruro come agente riducente ottenendo N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina con rese del 92% e >82%. WO 2006/037043 and US 2008/0280886 disclose the use of triacetoxy borohydride as a reducing agent obtaining N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine with yields of 92% and> 82%.

WO 2007/133802 divulga la riduzione utilizzando un catalizzatore di palladio ottenendo una resa del 78,1%. WO 2007/133802 discloses the reduction using a palladium catalyst obtaining a yield of 78.1%.

I presenti inventori hanno eseguito la riduzione mediante idrogenazione catalitica utilizzando Pd/C come catalizzatore. N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina grezza è stata purificata mediante formazione del sale cloridrato seguita da liberazione della base utilizzando metodi noti al tecnico del ramo. Si è così ottenuta N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina con alte rese e con purezze molto elevate senza bisogno di distillazione frazionata e recupero del prodotto da frazioni impure come descritto in WO 2007/133802. The present inventors performed the reduction by catalytic hydrogenation using Pd / C as the catalyst. Crude N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine was purified by formation of the hydrochloride salt followed by release of the base using methods known to those skilled in the art. N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine was thus obtained with high yields and with very high purities without the need for fractional distillation and recovery of the product from impure fractions as described in WO 2007/133802.

Nel passaggio 2), p-idrossibenzonitrile viene fatto reagire con un eccesso di isobutil bromuro in condizioni di sintesi degli eteri di Williamson per ottenere metil 4-isobutossibenzonitrile. In step 2), p-hydroxybenzonitrile is reacted with an excess of isobutyl bromide under conditions of synthesis of Williamson's ethers to obtain methyl 4-isobutoxybenzonitrile.

La reazione avviene in un solvente polare come etanolo, metanolo, dimetilformammide (DMF) o dimetilsolfossido (DMSO) oppure loro miscele; in presenza di una base organica o inorganica come per esempio K2CO3, Na2CO3 e Li2CO3Il tempo di reazione può essere lievemente ridotto eseguendo la reazione a circa 2 bar di pressione. The reaction takes place in a polar solvent such as ethanol, methanol, dimethylformamide (DMF) or dimethylsulfoxide (DMSO) or mixtures thereof; in the presence of an organic or inorganic base such as K2CO3, Na2CO3 and Li2CO3 The reaction time can be slightly reduced by carrying out the reaction at about 2 bar of pressure.

Passaggio 3), Il Passaggio 3 comporta la riduzione del 4-isobutossibenzonitrile a dare la corrispondente ammina primaria che è (4-isobutossifenil)metanammina. Step 3), Step 3 involves reducing the 4-isobutoxybenzonitrile to give the corresponding primary amine which is (4-isobutoxyphenyl) methanamine.

la riduzione può essere eseguita attraverso idrogenazione catalitica usando per esempio Pd/C come catalizzatore. the reduction can be carried out by catalytic hydrogenation using for example Pd / C as a catalyst.

Nel passaggio 4), 2,2,2-tricloro-N-(4-isobutossibenzil)acetammide è preparata o mediante reazione di (4-isobutossifenil)metanammina con tricloroacetilcloruro in presenza di una base come TEA per rimuovere il gas di HCl formatosi o mediante reazione di (4-isobutossifenil)metanammina con esacloroacetone. In step 4), 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide is prepared either by reaction of (4-isobutoxyphenyl) methanamine with trichloroacetyl chloride in the presence of a base such as TEA to remove the formed HCl gas or by reaction of (4-isobutoxyphenyl) methanamine with hexachloroacetone.

Passaggi 5-6) Gli inventori hanno trovato che i passaggi 5 e 6 possono essere convenientemente combinati evitando l’isolamento dell'1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene instabile. Steps 5-6) The inventors have found that steps 5 and 6 can be conveniently combined avoiding the isolation of the unstable 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene.

La pimavanserina è formata facendo reagire N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina con 2,2,2-tricloro-N-(4-isobutossibenzil)acetammide in presenza di un composto amidina quale Diazabicicloundecene (DBU) o Diazabiciclononene (DBN) come catalizzatore analogamente al processo descritto in Braverman et al., Tetrahedron Letters 40 (1999) 3236-3238. Pimavanserine is formed by reacting N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidine-4-amine with 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide in the presence of an amidine compound such as Diazabicicloundecene (DBU) or Diazabicyclononene (DBN) as catalyst analogously to the process described in Braverman et al., Tetrahedron Letters 40 (1999) 3236-3238.

N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina composto di amidina e 2,2,2-tricloro-N-(4-isobutossibenzil)acetammide sono dissolti in un solvente organico come ad esempio un solvente selezionato dal gruppo costituito da toluene, xilene, eptano, acetonitrile, isopropilacetato, tetraidrofurano (THF), 2-metiltetraidrofurano (MTHF), 1,4-diossano, ciclopentil metil etere, diclorometano, dimetilformammide, dimetilacetammide, N-metilpirrolidinone, N-etilpirrolidinone e dimetilsolfossido; e la miscela viene riscaldata a dare direttamente una soluzione di pimavanserina grezza. N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine composed of amidine and 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide are dissolved in an organic solvent such as a solvent selected from the group consisting from toluene, xylene, heptane, acetonitrile, isopropyl acetate, tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran (MTHF), 1,4-dioxane, cyclopentyl methyl ether, dichloromethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone and dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidinone; and the mixture is heated to give a solution of crude pimavanserin directly.

In alternativa, una soluzione di uno dei tre reagenti è aggiunta a una miscela calda degli altri due. Per esempio una soluzione di 2,2,2-tricloro-N-(4-isobutossibenzil)acetammide in acetonitrile è aggiunta alla miscela di N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina e Diazabiciclononene in acetonitrile a riflusso. Alternatively, a solution of one of the three reagents is added to a warm mixture of the other two. For example, a solution of 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide in acetonitrile is added to the mixture of N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine and Diazabicyclononene in acetonitrile under reflux.

In alternativa, una soluzione di due dei tre reagenti è aggiunta a una miscela calda dell'altro. Per esempio una soluzione di 2,2,2-tricloro-N-(4-isobutossibenzil)acetammide e Diazabiciclononene in acetonitrile è aggiunta alla miscela di N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina in acetonitrile a riflusso. Alternatively, a solution of two of the three reagents is added to a hot mixture of the other. For example a solution of 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide and Diazabicyclononene in acetonitrile is added to the mixture of N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidine-4-amine in acetonitrile under reflux.

Il composto amidina porta alla trasformazione della tricloroacetammide nel corrispondente derivato isocianato mediante eliminazione di cloroformio. L'isocianato formatosi in situ reagisce poi con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina a dare pimavanserina. The amidine compound leads to the transformation of trichloroacetamide into the corresponding isocyanate derivative by elimination of chloroform. The isocyanate formed in situ then reacts with N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine to give pimavanserine.

WO 2004/064738 e WO 2009/039461 divulgano la preparazione di 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene mediante reazione di acido 2-(4-isobutossifenil)acetico con 8,8-bisdimetilammino-naftalene (Proton SpongeTM). Dopo l’isolamento 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene è stato utilizzato per l’ulteriore processamento in pimavanserina (WO 2004/064738) o in un derivato di metabolita correlato (WO 2009/039461). WO 2004/064738 and WO 2009/039461 disclose the preparation of 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene by reaction of 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid with 8,8-bisdimethylamino-naphthalene (Proton SpongeTM). After isolation 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene was used for further processing in pimavanserine (WO 2004/064738) or in a related metabolite derivative (WO 2009/039461).

Il processo per pimavanserina divulgato in WO 2006/037043, US 2008/0280886 e altri riferimenti noti implica anche l’isolamento di 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene, con la conseguenza che il prodotto finale, pimavanserina, è ottenuto con una resa modesta. The process for pimavanserin disclosed in WO 2006/037043, US 2008/0280886 and other known references also involves the isolation of 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene, with the consequence that the final product, pimavanserine, is obtained with a modest yield.

Mediante il processo attuale i passaggi 5) e 6) possono essere eseguiti senza l’isolamento dell'1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene instabile. Using the current process, steps 5) and 6) can be performed without the isolation of the unstable 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene.

Passaggio 7) In questo passaggio la pimavanserina grezza è miscelata con etanolo ed acido tartarico e fatta precipitare come emitartrato. Step 7) In this step the crude pimavanserin is mixed with ethanol and tartaric acid and precipitated as a hemitartrate.

La pimavanserina è stata così ottenuta come un sale emitartrato con una purezza elevata, come una purezza superiore al 95%. Pimavanserin was thus obtained as a hemitartrate salt with a high purity, such as a purity above 95%.

Ciascuno degli intermedi ottenuti secondo i passaggi di processo 1, 2, 3 e 4 può essere usato per l'ulteriore processamento in forma isolata oppure senza essere isolato, e con tutte le purezze. Each of the intermediates obtained according to process steps 1, 2, 3 and 4 can be used for further processing in isolated form or without being isolated, and with all purities.

In una forma di realizzazione preferita, uno o più di detti intermedi sono stati isolati prima dell'ulteriore processamento, in modo che per esempio la N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina ottenuta dal passaggio 1) sia stata isolata prima di essere usata per la reazione nei passaggi 5-6). In a preferred embodiment, one or more of said intermediates were isolated prior to further processing, so that for example the N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidine-4-amine obtained from step 1) was isolated before being used for the reaction in steps 5-6).

In una ulteriore forma di realizzazione, uno o più di detti intermedi sono stati isolati e purificati prima dell'ulteriore processamento, in modo che per esempio la N-4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina ottenuta dal passaggio 1) sia stata isolata e purificata prima di essere usata per la reazione nei passaggi 5-6). In a further embodiment, one or more of said intermediates have been isolated and purified before further processing, so that for example the N-4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine obtained from step 1) is was isolated and purified before being used for the reaction in steps 5-6).

In una forma di realizzazione, uno o più di detti intermedi sono usati per ulteriore processamento con una purezza almeno del 90%, come almeno del 95%, come almeno del 97%, come almeno del 98% come almeno del 99,0%, come almeno del 99,5, 99,6, 99,7, 99,8 o 99.9%. La purezza è misurata mediante GC o HPLC, come descritto nella sezione sperimentale. In one embodiment, one or more of said intermediates are used for further processing with a purity of at least 90%, such as at least 95%, such as at least 97%, such as at least 98%, such as at least 99.0%, such as at least 99.5, 99.6, 99.7, 99.8 or 99.9%. Purity is measured by GC or HPLC, as described in the experimental section.

La presente invenzione si riferisce anche a una composizione farmaceutica comprendente pimavanserina ottenuta mediante il processo dell'invenzione. La composizione farmaceutica può comprendere ulteriormente almeno un eccipiente, trasportatore e/o diluente farmaceuticamente accettabili, e può essere in una forma di dosaggio solida, come una compressa, per somministrazione orale. The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising pimavanserin obtained by the process of the invention. The pharmaceutical composition may further comprise at least one pharmaceutically acceptable excipient, carrier and / or diluent, and may be in a solid dosage form, such as a tablet, for oral administration.

Metodi per la preparazione di preparazioni farmaceutiche solide sono ben noti nell'arte. Si veda per esempio, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21<a >ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). Preparazioni solide, per esempio compresse, possono essere preparate miscelando i principi attivi con un trasportatore normale, per esempio un adiuvante e/o diluente, e successivamente comprimendo la miscela in una pastigliatrice. Esempi non limitativi di adiuvanti e/o diluenti includono: amido di mais, lattosio, talco, stearato di magnesio, gelatina, lattosio, gomme e simili. Può anche essere usato qualsiasi altro adiuvante o additivo appropriato, come coloranti, aromi e conservanti, a condizione che essi siano compatibili con i principi attivi. Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione, pertanto, comprendono tipicamente una quantità efficace di pimavanserina e uno o più trasportatori farmaceuticamente accettabili. Methods for the preparation of solid pharmaceutical preparations are well known in the art. See, for example, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 <a> ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). Solid preparations, for example tablets, can be prepared by mixing the active ingredients with a normal carrier, for example an adjuvant and / or diluent, and subsequently compressing the mixture in a tablet press. Non-limiting examples of adjuvants and / or diluents include: corn starch, lactose, talc, magnesium stearate, gelatin, lactose, gums and the like. Any other appropriate adjuvant or additive, such as dyes, flavors and preservatives, can also be used, provided they are compatible with the active ingredients. The pharmaceutical compositions of the invention, therefore, typically comprise an effective amount of pimavanserin and one or more pharmaceutically acceptable carriers.

La pimavanserina ottenuta secondo la presente invenzione può essere somministrata mediante qualsiasi via di somministrazione idonea, per esempio per via orale o parenterale, e può presentarsi in qualsiasi forma idonea a tale somministrazione, per esempio nella forma di compresse, capsule, polveri, sciroppi o soluzioni o dispersioni per iniezione. In una forma di realizzazione, la composizione farmaceutica comprenderà pimavanserina in una quantità terapeuticamente efficace. The pimavanserin obtained according to the present invention can be administered by any suitable route of administration, for example by the oral or parenteral route, and can be in any form suitable for such administration, for example in the form of tablets, capsules, powders, syrups or solutions. or dispersions for injection. In one embodiment, the pharmaceutical composition will comprise pimavanserin in a therapeutically effective amount.

Preferibilmente, la quantità di pimavanserina in una composizione farmaceutica in una forma di dosaggio unitaria è compresa tra 1 mg e 50 mg, come tra 5 mg e 25 mg, come per esempio 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25 mg. Preferably, the amount of pimavanserin in a pharmaceutical composition in a unit dosage form is between 1 mg and 50 mg, such as between 5 mg and 25 mg, such as for example 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 or 25 mg.

La pimavanserina è stata approvata per il trattamento di allucinazioni e deliri associati con la psicosi da malattia di Parkinson. La si sta inoltre studiando per il trattamento dei sintomi nella malattia di Alzheimer (AD), nella schizofrenia e nel disturbo depressivo maggiore. Si prevede che la pimavanserina ottenuta mediante il processo dell’invenzione possa essere utilizzata nel trattamento di disturbi del sistema nervoso centrale come malattia di Parkinson (PD), malattia di Alzheimer (AD), schizofrenia e disturbo depressivo maggiore. In particolare, la pimavanserina ottenuta mediante il processo dell’invenzione può essere utilizzata nel trattamento di allucinazioni e deliri associati con la psicosi da malattia di Parkinson. Pimavanserin has been approved for the treatment of hallucinations and delusions associated with Parkinson's disease psychosis. It is also being studied for the treatment of symptoms in Alzheimer's disease (AD), schizophrenia and major depressive disorder. It is expected that the pimavanserin obtained through the process of the invention can be used in the treatment of central nervous system disorders such as Parkinson's disease (PD), Alzheimer's disease (AD), schizophrenia and major depressive disorder. In particular, the pimavanserin obtained through the process of the invention can be used in the treatment of hallucinations and delusions associated with Parkinson's disease psychosis.

Tutti i riferimenti qui citati, inclusi pubblicazioni, domande di brevetto e brevetti, sono inclusi qui per riferimento nella loro interezza e come se ciascun riferimento fosse indicato in modo individuale e specifico per essere incorporato per riferimento e fosse stato esposto qui nella sua interezza (nella massima misura permessa dalla legge), indipendentemente da qualsiasi incorporazione, fornita separatamente, di particolari documenti, fatta altrove in questo documento. All references cited herein, including publications, patent applications and patents, are included herein by reference in their entirety and as if each reference were individually and specifically indicated to be incorporated by reference and set forth here in its entirety (in the maximum extent permitted by law), regardless of any incorporation, provided separately, of particular documents, made elsewhere in this document.

L'uso dei termini “un/un'” e “uno/una” e “il/lo/la/l'/i/gli/le” e referenti simili nel contesto della descrizione dell'invenzione intende coprire sia il singolare che il plurale, se non diversamente indicato qui o chiaramente contraddetto dal contesto. The use of the terms "one / an" and "one / one" and "the / the / the / the / the / the / the" and similar referents in the context of the description of the invention is intended to cover both the singular and the plural, unless otherwise indicated here or clearly contradicted by the context.

La descrizione qui presente di qualsiasi aspetto o aspetto dell'invenzione che usa termini come “comprendente”, “avente”, “includente” o “contenente” con riferimento a un elemento o elementi intende fornire supporto per un simile aspetto o aspetto dell'invenzione che “è costituito da”, “è costituito essenzialmente da” o “comprende sostanzialmente” tale particolare elemento o elementi, se non diversamente affermato o chiaramente contraddetto dal contesto (ad esempio una composizione descritta qui come comprendente un particolare elemento dovrebbe essere intesa anche come descrivente una composizione che è costituita da tale elemento, se non diversamente affermato o chiaramente contraddetto dal contesto). The present description of any aspect or aspect of the invention using terms such as "comprising", "having", "including" or "containing" with reference to an element or elements is intended to provide support for a similar aspect or aspect of the invention. that "consists of", "consists essentially of" or "substantially comprises" that particular element or elements, unless otherwise stated or clearly contradicted by the context (e.g. a composition described here as comprising a particular element should also be understood as describing a composition that consists of such an element, unless otherwise stated or clearly contradicted by the context).

Si deve intendere che i vari aspetti, forme di realizzazione, implementazioni e proprietà dell'invenzione citati qui possono essere rivendicati separatamente o in qualsiasi combinazione. It is to be understood that the various aspects, embodiments, implementations and properties of the invention referred to herein may be claimed separately or in any combination.

Forme di realizzazione secondo l'invenzione Embodiments according to the invention

Di seguito sono divulgate forme di realizzazione dell'invenzione. La prima forma di realizzazione è indicata come E1, la seconda forma di realizzazione è indicata come E2 e così via. Embodiments of the invention are disclosed below. The first embodiment is referred to as E1, the second embodiment is referred to as E2 and so on.

E1. Processo per la fabbricazione di pimavanserina, detto processo comprendendo il passaggio seguente: E1. Process for manufacturing pimavanserin, called process comprising the following step:

mettere a contatto 2,2,2-tricloro-N-(4-isobutossibenzil)acetammide con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina in presenza di un composto amidina. contacting 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide with N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine in the presence of an amidine compound.

E2. Il processo secondo la forma di realizzazione 1 in cui detto composto amidina è scelto tra diazabicicloundecene (DBU) e diazabiciclononene (DBN). E2. The process according to embodiment 1 wherein said amidine compound is selected from diazabicicloundecene (DBU) and diazabiciclononene (DBN).

E3. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-2, in cui detto processo avviene senza isolamento di 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene. E3. The process according to any of the embodiments 1-2, wherein said process occurs without isolation of 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene.

E4. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-3, in cui detta 2,2,2-tricloro-N-(4-isobutossibenzil)acetammide, detta N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina e detto composto amidina sono dissolti in un solvente organico e la miscela è riscaldata a dare pimavanserina. E4. The process according to any of the embodiments 1-3, wherein said 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide, said N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine and said amidine compound are dissolved in an organic solvent and the mixture is heated to give pimavanserin.

E5. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-3, in cui uno tra 2,2,2-tricloro-N-(4-isobutossibenzil)acetammide, N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina e composto amidina è aggiunto a una miscela calda degli altri due tra 2,2,2-tricloro-N-(4-isobutossibenzil)acetammide, N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina e composto amidina, in cui detta miscela calda comprende un solvente organico. E5. The process according to any of the embodiments 1-3, wherein one of 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide, N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine and compound amidine is added to a hot mixture of the other two between 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide, N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidine-4-amine and amidine compound, wherein said hot mixture comprises an organic solvent.

E6. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-3, in cui uno tra 2,2,2-tricloro-N-(4-isobutossibenzil)acetammide, N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina e composto amidina è aggiunto a una miscela calda di quello che rimane tra 2,2,2-tricloro-N-(4-isobutossibenzil)acetammide, N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina e composto amidina, in cui detta miscela calda comprende un solvente organico. E6. The process according to any of the embodiments 1-3, wherein one of 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide, N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine and compound amidine is added to a hot mixture of what remains between 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide, N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine and amidine compound, in which said hot mixture comprises an organic solvent.

E7. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 4-6, in cui detto solvente organico è selezionato dal gruppo costituito da toluene, xilene, eptano, acetonitrile, isopropilacetato, tetraidrofurano (THF), 2-metiltetraidrofurano (MTHF), 1,4-diossano, ciclopentil metil etere, diclorometano, dimetilformammide, dimetilacetammide, N-metilpirrolidinone, N-etilpirrolidinone e dimetilsolfossido. E7. The process according to any of the embodiments 4-6, wherein said organic solvent is selected from the group consisting of toluene, xylene, heptane, acetonitrile, isopropyl acetate, tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran (MTHF), 1,4-dioxane , cyclopentyl methyl ether, dichloromethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, N-ethylpyrrolidinone and dimethylsulfoxide.

E8. Il processo secondo la forma di realizzazione 7, in cui detto solvente organico è acetonitrile (ACN). E8. The process according to embodiment 7, wherein said organic solvent is acetonitrile (ACN).

E9. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-9, in cui il processo avviene a temperatura di riflusso. E9. The process according to any of the embodiments 1-9, wherein the process occurs at reflux temperature.

E10. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-9, in cui detta N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina è ottenuta mediante: E10. The process according to any of the embodiments 1-9, wherein said N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine is obtained by:

reazione di 4-fluorobenzilammina e N-metilpiperidin-4-one sotto idrogenazione catalitica a ottenere N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina. reaction of 4-fluorobenzylamine and N-methylpiperidin-4-one under catalytic hydrogenation to obtain N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine.

E11. Il processo secondo qualsiasi la forma di realizzazione 10, in cui detta idrogenazione catalitica è eseguita mediante l’uso di un catalizzatore di palladio. E11. The process according to any embodiment 10, in which said catalytic hydrogenation is performed by using a palladium catalyst.

E12. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-11, in cui è ottenuta detta 2,2,2-tricloro-N-(4-isobutossibenzil)acetammide mediante: E12. The process according to any of the embodiments 1-11, wherein said 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide is obtained by:

reazione di p-idrossibenzonitrile con isobutilbromuro a ottenere 4-isobutossibenzonitrile; seguita da reaction of p-hydroxybenzonitrile with isobutylbromide to obtain 4-isobutoxybenzonitrile; followed by

riduzione di detto 4-isobutossibenzonitrile a dare (4-isobutossifenil)metanammina; seguita da reduction of said 4-isobutoxybenzonitrile to give (4-isobutoxyphenyl) methanamine; followed by

reazione di detta (4-isobutossifenil)metanammina con tricloroacetilcloruro in presenza di una base, o reazione di detta (4-isobutossifenil)metanammina con esacloroacetone; reaction of said (4-isobutoxyphenyl) methanamine with trichloroacetyl chloride in the presence of a base, or reaction of said (4-isobutoxyphenyl) methanamine with hexachloroacetone;

a ottenere 2,2,2-tricloro-N-(4-isobutossibenzil)acetammide. to obtain 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide.

E13. Il processo secondo la forma di realizzazione 12, in cui detta 2,2,2-tricloro-N-(4-isobutossibenzil)acetammide è ottenuta mediante reazione di detta (4-isobutossifenil)metanammina con tricloroacetilcloruro in presenza di una base. E13. The process according to embodiment 12, wherein said 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide is obtained by reaction of said (4-isobutoxyphenyl) methanamine with trichloroacetyl chloride in the presence of a base.

E14. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 12-13, in cui detta base è selezionata dal gruppo costituito da basi organiche come trietilammina (TEA), N-metilmorfolina (NMM) e N,N-diisopropiletilammina (DIPEA); o in cui detta base è selezionata dal gruppo costituito da basi inorganiche come K2CO3, Na2CO3 e Li2CO3. E14. The process according to any of the embodiments 12-13, wherein said base is selected from the group consisting of organic bases such as triethylamine (TEA), N-methylmorpholine (NMM) and N, N-diisopropylethylamine (DIPEA); or in which said base is selected from the group consisting of inorganic bases such as K2CO3, Na2CO3 and Li2CO3.

E15. Il processo secondo la rivendicazione 14, in cui detta base è trietilammina (TEA). E15. The process according to claim 14, wherein said base is triethylamine (TEA).

E16. Il processo secondo la forma di realizzazione 15, in cui detta 2,2,2-tricloro-N-(4-isobutossibenzil)acetammide è ottenuta mediante reazione di detta (4-isobutossifenil)metanammina con esacloroacetone. E16. The process according to embodiment 15, wherein said 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide is obtained by reaction of said (4-isobutoxyphenyl) methanamine with hexachloroacetone.

E17. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 12-16, in cui la reazione tra p-idrossibenzonitrile e isobutilbromuro avviene in un solvente polare, e in presenza di una base. E17. The process according to any of the embodiments 12-16, wherein the reaction between p-hydroxybenzonitrile and isobutylbromide takes place in a polar solvent, and in the presence of a base.

E18. Il processo secondo la forma di realizzazione 17, in cui detta base applicata nella reazione tra p-idrossibenzonitrile e isobutilbromuro è selezionata dal gruppo costituito da basi organiche come trietilammina (TEA), N-metilmorfolina (NMM) e N,N-diisopropiletilammina (DI-PEA); o in cui detta base è selezionata dal gruppo costituito da basi inorganiche come K2CO3, Na2CO3 e Li2CO3. E18. The process according to embodiment 17, wherein said base applied in the reaction between p-hydroxybenzonitrile and isobutylbromide is selected from the group consisting of organic bases such as triethylamine (TEA), N-methylmorpholine (NMM) and N, N-diisopropylethylamine (DI -PEA); or in which said base is selected from the group consisting of inorganic bases such as K2CO3, Na2CO3 and Li2CO3.

E19. Il processo secondo qualsiasi delle rivendicazioni 17-18, in cui detta base applicata nella reazione tra p-idrossibenzonitrile e isobutilbromuro è K2CO3. E19. The process according to any of claims 17-18, wherein said base applied in the reaction between p-hydroxybenzonitrile and isobutylbromide is K2CO3.

E20. Il processo secondo qualsiasi delle rivendicazioni 17-19, in cui detto solvente polare è scelto dal gruppo costituito da etanolo, metanolo, dimetilformammide o dimetilsolfossido o una loro miscela. E20. The process according to any of claims 17-19, wherein said polar solvent is selected from the group consisting of ethanol, methanol, dimethylformamide or dimethylsulfoxide or a mixture thereof.

E21. Il processo secondo qualsiasi delle rivendicazioni 12-20, in cui detta riduzione di 4-isobutossibenzonitrile in (4-isobutossifenil)metanammina avviene mediante idrogenazione catalitica. E21. The process according to any of claims 12-20, wherein said reduction of 4-isobutoxybenzonitrile to (4-isobutoxyphenyl) methanamine occurs by catalytic hydrogenation.

E22. Il processo secondo qualsiasi la forma di realizzazione 21, in cui detta idrogenazione catalitica è eseguita mediante l’uso di un catalizzatore di palladio. E22. The process according to any embodiment 21, in which said catalytic hydrogenation is performed by using a palladium catalyst.

E23. Un processo per la fabbricazione di pimavanserina comprendente: E23. A process for manufacturing pimavanserin comprising:

i): the):

passaggio 1): reazione di 4-fluorobenzilammina e N-metilpiperidin-4-one sotto idrogenazione catalitica secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 10-11 a ottenere N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina, e step 1): reaction of 4-fluorobenzylamine and N-methylpiperidin-4-one under catalytic hydrogenation according to any of the embodiments 10-11 to obtain N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine, and

ii): ii):

passaggio 2): reazione di p-idrossibenzonitrile con isobutilbromuro a ottenere 4-isobutossibenzonitrile; seguita da step 2): reaction of p-hydroxybenzonitrile with isobutylbromide to obtain 4-isobutoxybenzonitrile; followed by

passaggio 3): riduzione di detto 4-isobutossibenzonitrile a dare (4-isobutossifenil)metanammina; seguita da step 3): reduction of said 4-isobutoxybenzonitrile to give (4-isobutoxyphenyl) methanamine; followed by

passaggio 4): reazione di detta (4-isobutossifenil)metanammina con tricloroacetilcloruro in presenza di una base, o reazione di detta (4-isobutossifenil)metanammina con esacloroacetone, a ottenere 2,2,2-tricloro-N-(4-isobutossibenzil)acetammide secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 12-22, e step 4): reaction of said (4-isobutoxyphenyl) methanamine with trichloroacetyl chloride in the presence of a base, or reaction of said (4-isobutoxyphenyl) methanamine with hexachloroacetone, to obtain 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl ) acetamide according to any of the embodiments 12-22, e

iii): iii):

passaggi 5-6): fabbricazione di pimavanserina a partire dall'N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina ottenuta e acido 2-(4-isobutossifenil)acetico, secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-9, steps 5-6): manufacture of pimavanserin from the obtained N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine and 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid, according to any of the embodiments 1-9,

in cui i) e ii) possono essere eseguiti in qualsiasi ordine. in which i) and ii) can be executed in any order.

E24. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-23, in cui la pimavanserina ottenuta è fatta precipitare con acido tartarico per essere ottenuta come emitartrato. E24. The process according to any of the embodiments 1-23, wherein the obtained pimavanserin is precipitated with tartaric acid to be obtained as a hemitartrate.

E25. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-24, in cui la pimavanserina ottenuta è miscelata con etanolo ed acido tartarico e fatta precipitare come emitartrato. E25. The process according to any of the embodiments 1-24, wherein the obtained pimavanserin is mixed with ethanol and tartaric acid and precipitated as a hemitartrate.

E26. Un processo per la fabbricazione di pimavanserina emitartrato secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 24-25. E26. A process for making hemitartrate pimavanserin according to any of the embodiments 24-25.

E27. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 24-26, in cui detto pimavanserina emitartrato è ottenuto con una purezza almeno del 95%, come almeno del 97%, come almeno del 98,0% o del 99,0% (HPLC). E27. The process according to any of the embodiments 24-26, wherein said hemitartrate pimavanserin is obtained with a purity of at least 95%, such as at least 97%, such as at least 98.0% or 99.0% (HPLC).

E28. Pimavanserina ottenuta dal processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-23. E28. Pimavanserin obtained from the process according to any of the embodiments 1-23.

E29. Pimavanserina emitartrato ottenuto dal processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 24-27. E29. Pimavanserin hemitartrate obtained from the process according to any of the embodiments 24-27.

E30. Una composizione farmaceutica comprendente pimavanserina ottenuta mediante il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-23 o comprendente pimavanserina emitartrato ottenuto mediante il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 24-27. E30. A pharmaceutical composition comprising pimavanserin obtained by the process according to any of the embodiments 1-23 or comprising pimavanserin hemitartrate obtained by the process according to any of the embodiments 24-27.

E31. Pimavanserina ottenuta mediante il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-23 o pimavanserina emitartrato ottenuto mediante il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 24-27, per l’uso nel trattamento di un disturbo del sistema nervoso centrale come malattia di Parkinson (PD), malattia di Alzheimer (AD), schizofrenia o disturbo depressivo maggiore; come per l’uso nel trattamento di allucinazioni e deliri associati con la psicosi da malattia di Parkinson. E31. Pimavanserin obtained by the process according to any of the embodiments 1-23 or pimavanserin hemitartrate obtained by the process according to any of the embodiments 24-27, for use in the treatment of a central nervous system disorder such as Parkinson's disease (PD ), Alzheimer's disease (AD), schizophrenia or major depressive disorder; as for use in the treatment of hallucinations and delusions associated with Parkinson's disease psychosis.

E32. Un metodo per il trattamento di un disturbo del sistema nervoso centrale come malattia di Parkinson (PD), malattia di Alzheimer (AD), schizofrenia o disturbo depressivo maggiore; come un metodo per il trattamento di allucinazioni e deliri associati con la psicosi da malattia di Parkinson, il quale metodo comprende la somministrazione di una quantità terapeuticamente efficace di pimavanserina ottenuta mediante il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-23 o pimavanserina emitartrato ottenuto mediante il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 24-27. E32. A method for treating a central nervous system disorder such as Parkinson's disease (PD), Alzheimer's disease (AD), schizophrenia, or major depressive disorder; as a method for the treatment of hallucinations and delusions associated with Parkinson's disease psychosis, which method comprises administering a therapeutically effective amount of pimavanserin obtained by the process according to any of the embodiments 1-23 or pimavanserin hemitartrate obtained by the process according to any of the embodiments 24-27.

E33. Uso di pimavanserina ottenuta mediante il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-23 o di pimavanserina emitartrato ottenuto mediante il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 24-27, nella fabbricazione di un medicinale per il trattamento di un disturbo del sistema nervoso centrale come malattia di Parkinson (PD), malattia di Alzheimer (AD), schizofrenia o disturbo depressivo maggiore; come per il trattamento di allucinazioni e deliri associati con la psicosi da malattia di Parkinson. E33. Use of pimavanserin obtained by the process according to any of the embodiments 1-23 or pimavanserin hemitartrate obtained by the process according to any of the embodiments 24-27, in the manufacture of a medicament for the treatment of a central nervous system disorder such as Parkinson's disease (PD), Alzheimer's disease (AD), schizophrenia, or major depressive disorder; as for the treatment of hallucinations and delusions associated with Parkinson's disease psychosis.

Esempi Examples

L'invenzione verrà illustrata mediante i seguenti esempi non limitativi. The invention will be illustrated by the following non-limiting examples.

Metodi di gas cromatografia (GC) Gas chromatography (GC) methods

(analisi del Passaggio 1) (Step 1 analysis)

Colonna: Rtx-Stabilwax DB; 30 m, 0,25 mm, ft 0,25 μm Temperatura di colonna: temperatura di partenza 70 °C Column: Rtx-Stabilwax DB; 30 m, 0.25 mm, ft 0.25 μm Column temperature: starting temperature 70 ° C

10 °C/min fino a 240 °C 10 ° C / min up to 240 ° C

240°C per 10 minuti 240 ° C for 10 minutes

Tempo di analisi: 27 minuti Analysis time: 27 minutes

Temperatura entrata: 220 °C modalità split Inlet temperature: 220 ° C split mode

Rapporto split: 10:1 Split ratio: 10: 1

flusso trasportatore: elio (1,0 ml/min) carrier flow: helium (1.0ml / min)

Rivelatore: FID 260 °C Detector: FID 260 ° C

Gas al rivelatore: Aria (400 ml/min) Gas to detector: Air (400ml / min)

H2 (40 ml/min) H2 (40 ml / min)

Make-up: N2 (25 ml/min) Make-up: N2 (25ml / min)

Volume di iniezione: 1 µl Injection volume: 1 µl

Soluzione campione: 10 mg/ml in acetonitrile Sample solution: 10 mg / ml in acetonitrile

(analisi dei Passaggi 3 e 4) (analysis of Steps 3 and 4)

Colonna: Rtx-5 Ammina; 30 m, 0,53 mm, ft 1,00 μm Temperatura di colonna: temperatura di partenza 40 °C 40°C per 5 minuti Column: Rtx-5 Amine; 30 m, 0.53 mm, ft 1.00 μm Column temperature: starting temperature 40 ° C 40 ° C for 5 minutes

10 °C/min fino a 300 °C 10 ° C / min up to 300 ° C

300°C per 9 minuti 300 ° C for 9 minutes

Tempo di analisi: 40 minuti Analysis time: 40 minutes

Temperatura entrata: 300 °C modalità split Inlet temperature: 300 ° C split mode

Rapporto split: 5:1 Split ratio: 5: 1

flusso trasportatore: elio (6,0 ml/min) carrier flow: helium (6.0ml / min)

Rivelatore: FID 300 °C Detector: FID 300 ° C

Gas al rivelatore: Aria (400 ml/min) Gas to detector: Air (400ml / min)

H2 (40 ml/min) H2 (40 ml / min)

Make-up: N2 (25 ml/min) Make-up: N2 (25ml / min)

Volume di iniezione: 1 µl Injection volume: 1 µl

Metodo di cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC) High performance liquid chromatography (HPLC) method

(analisi dei Passaggi 2, 5-6 e 7) (analysis of Steps 2, 5-6 and 7)

Colonna: Phenomenex Phenyl-hexyl, 150 mm x 4,6mm, 3,0 µm Temperatura di colonna:35°C Column: Phenomenex Phenyl-hexyl, 150 mm x 4.6mm, 3.0 µm Column temperature: 35 ° C

Fase mobile A: TFA allo 0,05% in acqua: Acetonitrile 95:5 (V/V) Mobile phase A: 0.05% TFA in water: Acetonitrile 95: 5 (V / V)

Fase mobile B: TFA allo 0,05% in acqua: Acetonitrile 20:80 (V/V) Mobile phase B: 0.05% TFA in water: Acetonitrile 20:80 (V / V)

Gradiente: Gradient:

Tempo (minuti) % fase mobile A % fase mobile B Time (minutes)% mobile phase A% mobile phase B

0,0 100 0 0.0 100 0

5,0 100 0 5.0 100 0

40,0 0 100 40.0 0 100

50,0 0 100 50.0 0 100

55,0 100 0 55.0 100 0

60,0 100 0 60.0 100 0

Flusso: 1,0 ml/minuto Flow: 1.0ml / minute

Rivelatore: UV a 226 nm Detector: UV at 226 nm

Volume di iniezione: 5 µl Injection volume: 5 µl

Soluzione campione: 1,0 mg/ml in acqua: Acetonitrile 1:1 (V/V) Sample solution: 1.0 mg / ml in water: Acetonitrile 1: 1 (V / V)

Esempio 1: formazione di N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina da 4-fluorobenzilammina e N-metilpiperidin-4-one. Example 1: formation of N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine from 4-fluorobenzylamine and N-methylpiperidin-4-one.

Esempio 1a. Example 1a.

Un’autoclave è stata caricata con 4-fluorobenzilammina (70,0 g), N-metilpiperidone (69,6 g), Pd/C 5% (55% umido, 6,61 g) e metanolo (665 ml). A 25°C è stato caricato idrogeno fino a una pressione di 4 bar e la miscela è stata agitata per tutta la notte. An autoclave was loaded with 4-fluorobenzylamine (70.0 g), N-methylpiperidone (69.6 g), Pd / C 5% (55% wet, 6.61 g) and methanol (665 ml). At 25 ° C hydrogen was charged up to a pressure of 4 bar and the mixture was stirred overnight.

Il catalizzatore è stato rimosso mediante filtrazione e la miscela è stata concentrata a residuo sotto vuoto ottenendo 128 g di prodotto grezzo (resa del 100% = 124,3 g) con una purezza del 95,1% (area, GC). Il prodotto grezzo è stato dissolto in isopropanolo (IPA) (1500 ml) e si è aggiunto HCL 37% (112 g) ottenendo una sospensione. Il prodotto è stato isolato mediante filtrazione e caricato in un reattore con acqua e toluene. Si è aggiunto NaOH 30% goccia a goccia (126 ml). Le fasi sono state separate e la fase organica è stata concentrata a residuo sotto vuoto ottenendo 111 g (resa del 89,3%) di un olio con una purezza del 99,6% (area, GC). The catalyst was removed by filtration and the mixture was concentrated to residue under vacuum to obtain 128 g of crude product (100% yield = 124.3 g) with a purity of 95.1% (area, GC). The crude product was dissolved in isopropanol (IPA) (1500 ml) and 37% HCL (112 g) was added to obtain a suspension. The product was isolated by filtration and loaded into a reactor with water and toluene. 30% NaOH was added dropwise (126 ml). The phases were separated and the organic phase was concentrated to residue under vacuum to obtain 111 g (yield of 89.3%) of an oil with a purity of 99.6% (area, GC).

Esempio 1b. Example 1b.

Un’autoclave è stata caricata con 4-fluorobenzilammina (70,0 g), N-metilpiperidone (69,6 g), Pd/C 5% (55% umido, 6,61 g) e metanolo (665 ml). A 25°C è stato caricato idrogeno fino a una pressione di 4 bar e la miscela è stata agitata per tutta la notte. Il catalizzatore è stato rimosso mediante filtrazione e la miscela è stata concentrata a residuo sotto vuoto. An autoclave was loaded with 4-fluorobenzylamine (70.0 g), N-methylpiperidone (69.6 g), Pd / C 5% (55% wet, 6.61 g) and methanol (665 ml). At 25 ° C hydrogen was charged up to a pressure of 4 bar and the mixture was stirred overnight. The catalyst was removed by filtration and the mixture was concentrated to residue under vacuum.

Un’altra autoclave è stata caricata con 4-fluorobenzilammina (70,0 g), N-metilpiperidone (69,6 g), Pd/C 5% (55% umido, 6,61 g) e metanolo (665 ml). A 25°C è stato caricato idrogeno fino a una pressione di 4 bar e la miscela è stata agitata per tutta la notte. Il catalizzatore è stato rimosso mediante filtrazione e la miscela è stata concentrata a residuo sotto vuoto. Another autoclave was loaded with 4-fluorobenzylamine (70.0 g), N-methylpiperidone (69.6 g), Pd / C 5% (55% wet, 6.61 g) and methanol (665 ml). At 25 ° C hydrogen was charged up to a pressure of 4 bar and the mixture was stirred overnight. The catalyst was removed by filtration and the mixture was concentrated to residue under vacuum.

I due residui sono stati combinati (258 g) e dissolti in isopropanolo (IPA) (3900 ml) e si è aggiunto HCl al 37% (227 g) ottenendo una sospensione. Il prodotto è stato isolato mediante filtrazione e caricato in un reattore con acqua e toluene. Si è aggiunto NaOH 30% goccia a goccia (244 ml). Le fasi sono state separate e la fase organica è stata concentrata a residuo sotto vuoto ottenendo 236 g (resa del 94,9%) di un olio con una purezza del 99,6% (area, GC). The two residues were combined (258 g) and dissolved in isopropanol (IPA) (3900 ml) and 37% HCl (227 g) was added to obtain a suspension. The product was isolated by filtration and loaded into a reactor with water and toluene. 30% NaOH was added dropwise (244 ml). The phases were separated and the organic phase was concentrated under vacuum to obtain 236 g (yield of 94.9%) of an oil with a purity of 99.6% (area, GC).

Esempio 2: formazione di metil 4-isobutossibenzonitrile a partire da p-idrossibenzonitrile e isobutilbromuro. Example 2: formation of methyl 4-isobutoxybenzonitrile starting from p-hydroxybenzonitrile and isobutylbromide.

Un reattore resistente a pressione del mezzo (ACE Glass Inc.) è stato caricato con metil pidrossibenzonitrile (80,0 g), isobutil bromuro (185,0 g), carbonato di potassio (185,6 g) e EtOH (400 ml). La miscela è stata riscaldata a riflusso (95-100 °C a 1,7-1,8 bar) e agitata per una notte. Carbonato di potassio è stato separato per filtrazione e la fase liquida è stata concentrata a residuo. Il prodotto grezzo è stato dissolto in toluene (3 V) e la fase organica è stata lavata con acqua e concentrata a residuo ottenendo 115,5 g (resa dell’98,1%) di prodotto con una purezza del 98,8% (area, HPLC). A pressure resistant reactor of the medium (ACE Glass Inc.) was loaded with methyl hydroxybenzonitrile (80.0 g), isobutyl bromide (185.0 g), potassium carbonate (185.6 g) and EtOH (400 ml) . The mixture was heated to reflux (95-100 ° C at 1.7-1.8 bar) and stirred overnight. Potassium carbonate was separated by filtration and the liquid phase was concentrated to residue. The crude product was dissolved in toluene (3 V) and the organic phase was washed with water and concentrated to the residue obtaining 115.5 g (yield of 98.1%) of product with a purity of 98.8% ( area, HPLC).

Esempio 3: formazione di (4-isobutossifenil)metanammina da 4-isobutossibenzonitrile. Example 3: formation of (4-isobutoxyphenyl) methanamine from 4-isobutoxybenzonitrile.

Un'autoclave è stata caricata con 4-isobutossibenzonitrile (50,3 g), Pd/C al 5% (umido al 55%, 6,1 g), metanolo (500 ml) e acido acetico (25 ml). A 25°C è stato caricato idrogeno fino a una pressione di 4 bar e la miscela è stata agitata per tutta la notte. Il catalizzatore è stato rimosso mediante filtrazione e la miscela è stata concentrata a residuo ottenendo il prodotto grezzo come sale di acetato che è stato sospeso in una miscela di acqua e toluene e NaOH al 5% è stato aggiunto a gocce fino a pH = 12. Le fasi sono state separate e la fase organica è stata lavata con acqua e concentrata a residuo ottenendo 47 g (resa del 91,3%) di un olio con una purezza dell'88,9% (area, GC). An autoclave was loaded with 4-isobutoxybenzonitrile (50.3 g), 5% Pd / C (55% wet, 6.1 g), methanol (500 ml) and acetic acid (25 ml). At 25 ° C hydrogen was charged up to a pressure of 4 bar and the mixture was stirred overnight. The catalyst was removed by filtration and the mixture was concentrated to residue obtaining the crude product as an acetate salt which was suspended in a mixture of water and toluene and 5% NaOH was added dropwise until pH = 12. The phases were separated and the organic phase was washed with water and concentrated to residue obtaining 47 g (yield of 91.3%) of an oil with a purity of 88.9% (area, GC).

Esempio 4: formazione di 2,2,2-tricloro-N-(4-isobutossibenzil)acetammide da (4-isobutossifenil)metanammina. Example 4: formation of 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide from (4-isobutoxyphenyl) methanamine.

Esempio 4a. Example 4a.

Un reattore è stato caricato con (4-isobutossifenil)metanammina (10,0 g) e toluene (50 ml, 5 V) per ottenere una soluzione. Un altro reattore è stato caricato con tricloroacetilcloruro (15,2 g, 1,5 eq. rispetto a (4-isobutossifenil)metanammina) e toluene (50 ml) per ottenere una soluzione ed è stata aggiunta a gocce trietilammina (11,3 g, 2 eq). A temperatura ambiente la prima soluzione è stata aggiunta lentamente in quest'ultima. La miscela è stata agitata per 1 h ed è stata aggiunta acqua (40 ml). La fase acquosa è stata scaricata e la fase organica è stata lavata due volte con acqua (2 x 40 ml). La fase organica è stata concentrata a residuo sotto vuoto per ottenere 24 g di prodotto grezzo come solido arancione che è stato ricristallizzato in eptani (180 ml) ottenendo 13,7 g (resa del 76%) di prodotto essiccato con una purezza del 97,1% (area, GC). A reactor was charged with (4-isobutoxyphenyl) methanamine (10.0 g) and toluene (50 ml, 5 V) to obtain a solution. Another reactor was loaded with trichloroacetyl chloride (15.2 g, 1.5 eq. Versus (4-isobutoxyphenyl) methanamine) and toluene (50 ml) to obtain a solution and triethylamine (11.3 g , 2 and q). At room temperature the first solution was slowly added to the latter. The mixture was stirred for 1 h and water (40 ml) was added. The aqueous phase was discharged and the organic phase was washed twice with water (2 x 40 ml). The organic phase was concentrated to residue under vacuum to obtain 24 g of crude product as an orange solid which was recrystallized into heptanes (180 ml) obtaining 13.7 g (76% yield) of dried product with a purity of 97, 1% (area, GC).

Esempio 4b. Example 4b.

Un reattore è stato caricato con (4-isobutossifenil)metanammina (20,2 g) ed eptani (40 ml) per ottenere una soluzione. Un altro reattore è stato caricato con esacloroacetone (29,8 g, 1 eq. rispetto a (4-isobutossifenil)metanammina) ed eptani (160 ml) per ottenere una soluzione. A temperatura ambiente la prima soluzione è stata aggiunta lentamente in quest'ultima. Dopo l'aggiunta di circa il 10% della prima soluzione, si è formata una sospensione. La miscela è stata agitata per 1 h dopo il termine dell'aggiunta e il prodotto solido è stato isolato per filtrazione ed essiccato sotto vuoto, ottenendo 32,6 g (resa dell'89,3%) di prodotto con una purezza del 98,7 % (area, HPLC). A reactor was charged with (4-isobutoxyphenyl) methanamine (20.2 g) and heptanes (40 ml) to obtain a solution. Another reactor was charged with hexachloroacetone (29.8 g, 1 eq. Versus (4-isobutoxyphenyl) methanamine) and heptanes (160 ml) to obtain a solution. At room temperature the first solution was slowly added to the latter. After the addition of about 10% of the first solution, a suspension was formed. The mixture was stirred for 1 h after the end of the addition and the solid product was isolated by filtration and dried under vacuum, obtaining 32.6 g (89.3% yield) of product with a purity of 98. 7% (area, HPLC).

Esempio 4c. Example 4c.

Un reattore è stato caricato con (4-isobutossifenil)metanammina (5 g) ed eptani (10 ml) per ottenere una soluzione. Un altro reattore è stato caricato con esacloroacetone (7,4 g, 1 eq. rispetto a (4-isobutossifenil)metanammina) ed eptani (25 ml) per ottenere una soluzione. A temperatura ambiente la prima soluzione è stata aggiunta lentamente in quest'ultima. Dopo l'aggiunta di circa il 10% della prima soluzione, si è formata una sospensione. La miscela è stata agitata per 1 h dopo il termine dell'aggiunta e il prodotto solido è stato isolato per filtrazione ed essiccato sotto vuoto, ottenendo 7,7 g (resa dell'85,6%) di prodotto con una purezza del 97,6 % (area, HPLC). A reactor was loaded with (4-isobutoxyphenyl) methanamine (5 g) and heptanes (10 ml) to obtain a solution. Another reactor was loaded with hexachloroacetone (7.4 g, 1 eq. Versus (4-isobutoxyphenyl) methanamine) and heptanes (25 ml) to obtain a solution. At room temperature the first solution was slowly added to the latter. After the addition of about 10% of the first solution, a suspension was formed. The mixture was stirred for 1 h after the end of the addition and the solid product was isolated by filtration and dried under vacuum, obtaining 7.7 g (85.6% yield) of product with a purity of 97, 6% (area, HPLC).

Esempio 4d. Example 4d.

Un reattore è stato caricato con (4-isobutossifenil)metanammina (3,5 g) ed eptani (7 ml) per ottenere una soluzione. Un altro reattore è stato caricato con esacloroacetone (5,2 g, 1 eq. rispetto a (4-isobutossifenil)metanammina) ed eptani (28 ml) per ottenere una soluzione. A temperatura ambiente la prima soluzione è stata aggiunta lentamente in quest'ultima. Dopo l'aggiunta di circa il 10% della prima soluzione, si è formata una sospensione. La miscela è stata agitata per 1 h dopo il termine dell'aggiunta e il prodotto solido è stato isolato per filtrazione ed essiccato sotto vuoto, ottenendo 5,4 g (resa dell'85,7%) di prodotto con una purezza del 95,5 % (area, HPLC). A reactor was charged with (4-isobutoxyphenyl) methanamine (3.5 g) and heptanes (7 ml) to obtain a solution. Another reactor was loaded with hexachloroacetone (5.2 g, 1 eq. Versus (4-isobutoxyphenyl) methanamine) and heptanes (28 ml) to obtain a solution. At room temperature the first solution was slowly added to the latter. After the addition of about 10% of the first solution, a suspension was formed. The mixture was stirred for 1 h after the end of the addition and the solid product was isolated by filtration and dried under vacuum, obtaining 5.4 g (yield 85.7%) of product with a purity of 95, 5% (area, HPLC).

Esempio 5: formazione di pimavanserina da N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina e 2,2,2-tricloro-N-(4-isobutossibenzil)acetammide. Example 5: formation of pimavanserin from N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine and 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide.

Esempio 5a Example 5a

Un reattore è stato caricato con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina (21,9 g), 2,2,2-tricloro-N-(4-isobutossibenzil)acetammide (32 g), DBU (Diazabicicloundecene) (30 g) e ACN (320 ml). La soluzione è stata riscaldata a riflusso e mantenuta in agitazione per 1 h. Il solvente è stato rimosso mediante distillazione a pressione ridotta e sono stati aggiunti toluene (320 ml) e acqua (320 ml). La miscela è stata agitata vigorosamente per 20 min e le fasi sono state separate. La fase organica è stata lavata due volte con acqua e poi concentrata a residuo a ottenere 46,4 g (resa del 100% = 42,1 g) di prodotto grezzo con una purezza del 61,9% (area, HPLC). One reactor was charged with N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine (21.9 g), 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide (32 g), DBU (Diazabicicloundecene) (30 g) and ACN (320 ml). The solution was heated to reflux and kept stirring for 1 h. The solvent was removed by distillation under reduced pressure and toluene (320 ml) and water (320 ml) were added. The mixture was stirred vigorously for 20 min and the phases were separated. The organic phase was washed twice with water and then concentrated to residue to obtain 46.4 g (100% yield = 42.1 g) of crude product with a purity of 61.9% (area, HPLC).

Esempio 5b Example 5b

Un reattore è stato caricato con 2,2,2-tricloro-N-(4-isobutossibenzil)acetammide (5,1 g), N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina (3,5 g), DBN (Diazabiciclononene) (3,9 g)e ACN (51 ml). La soluzione è stata riscaldata a riflusso e mantenuta in agitazione per 4 h. Il solvente è stato rimosso mediante distillazione a pressione ridotta e sono stati aggiunti toluene (50 ml) e acqua (50 ml). La miscela è stata agitata vigorosamente per 20 min e le fasi sono state separate. La fase organica è stata lavata due volte con acqua e poi concentrata a residuo a ottenere 5,7 g (resa dell'85%) di prodotto grezzo con una purezza del 65% (area, HPLC). One reactor was charged with 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide (5.1 g), N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidine-4-amine (3.5 g) , DBN (Diazabiciclononene) (3.9 g) and ACN (51 ml). The solution was heated to reflux and kept stirring for 4 h. The solvent was removed by distillation under reduced pressure and toluene (50 ml) and water (50 ml) were added. The mixture was stirred vigorously for 20 min and the phases were separated. The organic phase was washed twice with water and then concentrated to residue to obtain 5.7 g (85% yield) of crude product with a purity of 65% (area, HPLC).

Esempio 5c Example 5c

Un reattore è stato caricato con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina (1,3 g) e ACN (10 ml). La soluzione è stata riscaldata a riflusso ed è stata aggiunta una soluzione di 2,2,2-tricloro-N-(4-isobutossibenzil)acetammide (2,0 g) e DBN (1,5 g) in ACN (10 ml). La miscela è stata mantenuta in agitazione per 5 h. Il solvente è stato rimosso mediante distillazione a pressione ridotta e sono stati aggiunti toluene (20 ml) e acqua (20 ml). La miscela è stata agitata vigorosamente per 20 min e le fasi sono state separate. La fase organica è stata lavata due volte con acqua e poi concentrata a residuo a ottenere 2,2 g (resa dell'84%) di prodotto grezzo con una purezza del 71% (area, HPLC). A reactor was charged with N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine (1.3 g) and ACN (10 ml). The solution was heated to reflux and a solution of 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide (2.0 g) and DBN (1.5 g) in ACN (10 ml) was added . The mixture was kept under stirring for 5 h. The solvent was removed by distillation under reduced pressure and toluene (20 ml) and water (20 ml) were added. The mixture was stirred vigorously for 20 min and the phases were separated. The organic phase was washed twice with water and then concentrated to residue to obtain 2.2 g (84% yield) of crude product with a purity of 71% (area, HPLC).

Esempio 5d Example 5d

Un reattore è stato caricato con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina (1,3 g), DBN (1,5 g) e ACN (10 ml). La soluzione è stata riscaldata a riflusso ed è stata aggiunta una soluzione di 2,2,2-tricloro-N-(4-isobutossibenzil)acetammide (2,0 g) in ACN (10 ml). La miscela è stata mantenuta in agitazione per 1 h. Il solvente è stato rimosso mediante distillazione a pressione ridotta e sono stati aggiunti toluene (20 ml) e acqua (20 ml). La miscela è stata agitata vigorosamente per 20 min e le fasi sono state separate. La fase organica è stata lavata due volte con acqua e poi concentrata a residuo a ottenere 2,3 g (resa dell'88%) di prodotto grezzo con una purezza del 68% (area, HPLC). A reactor was charged with N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine (1.3 g), DBN (1.5 g) and ACN (10 ml). The solution was heated to reflux and a solution of 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide (2.0 g) in ACN (10 ml) was added. The mixture was kept under stirring for 1 h. The solvent was removed by distillation under reduced pressure and toluene (20 ml) and water (20 ml) were added. The mixture was stirred vigorously for 20 min and the phases were separated. The organic phase was washed twice with water and then concentrated to residue to obtain 2.3 g (88% yield) of crude product with a purity of 68% (area, HPLC).

Esempio 6: Precipitazione e purificazione di pimavanserina emitartrato. Example 6: Precipitation and purification of hemitartrate pimavanserin.

Esempio 6a (precipitazione) Example 6a (precipitation)

Un reattore è stato caricato con pimavanserina grezza (46,0 g) ottenuta dall’Esempio 5a e EtOH assoluto (322 ml). La miscela è stata riscaldata a 50°C ottenendo una soluzione lievemente marrone. Acido tartarico (8,0 g) è stato dissolto in EtOH assoluto (138 ml) e la soluzione è stata aggiunta a gocce nel reattore. La miscela è stata raffreddata da 50°C a 20°C in un tempo di 2 ore ottenendo una sospensione. Il solido è stato isolato mediante filtrazione ed essiccato sotto vuoto ottenendo 21,9 g (resa dell’41%) del composto come polvere cristallina con una purezza del 96,1% (area, HPLC). A reactor was loaded with crude pimavanserin (46.0 g) obtained from Example 5a and absolute EtOH (322 ml). The mixture was heated to 50 ° C to give a slightly brown solution. Tartaric acid (8.0 g) was dissolved in absolute EtOH (138 ml) and the solution was added dropwise to the reactor. The mixture was cooled from 50 ° C to 20 ° C in a time of 2 hours obtaining a suspension. The solid was isolated by filtration and dried under vacuum to obtain 21.9 g (41% yield) of the compound as a crystalline powder with a purity of 96.1% (area, HPLC).

Esempio 6b (purificazione) Example 6b (purification)

Un reattore è stato caricato con pimavanserina tartrato grezzo (10,0 g) ottenuto dall’Esempio 6a e n-PrOH (90 ml, 9 V). La miscela è stata riscaldata a 70 °C ottenendo una soluzione lievemente marrone. La soluzione è stata raffreddata da 70°C a 20°C per un tempo di 1 h ottenendo una sospensione spessa che è stata diluita con 20 ml (2 V) di n-PrOH e riscaldata ancora a 70 °C. La soluzione è stata raffreddata a 45°C, mantenuta per 1 h e poi raffreddata da 45°C a 20°C per un tempo di 30 minuti ottenendo una sospensione bianca. Il solido è stato isolato mediante filtrazione, lavato con 20 ml (2 V) di n-PrOH ed essiccato sotto vuoto ottenendo 8,0 g (resa dell’80%) di prodotto come polvere cristallina con una purezza del 99,7% (area, HPLC). A reactor was loaded with crude pimavanserin tartrate (10.0 g) obtained from Example 6a and n-PrOH (90 ml, 9 V). The mixture was heated to 70 ° C to give a slightly brown solution. The solution was cooled from 70 ° C to 20 ° C for a time of 1 h obtaining a thick suspension which was diluted with 20 ml (2 V) of n-PrOH and heated again to 70 ° C. The solution was cooled to 45 ° C, kept for 1 h and then cooled from 45 ° C to 20 ° C for a time of 30 minutes obtaining a white suspension. The solid was isolated by filtration, washed with 20 ml (2 V) of n-PrOH and dried under vacuum to obtain 8.0 g (80% yield) of product as a crystalline powder with a purity of 99.7% ( area, HPLC).

Claims

CLAIMS 1. Process for manufacturing pimavanserin, said process comprising the following step: contacting 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide with N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine in the presence of an amidine compound.

2. Process according to claim 1, wherein said amidine compound is selected from diazabicicloundecene (DBU) and diazabicyclononene (DBN).

Process according to any of claims 1-2, wherein said process takes place without isolation of 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene.

Process according to any of claims 1-3, wherein said 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide, said N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine and said compound amidine are dissolved in an organic solvent and the mixture is heated to give pimavanserin.

Process according to any of claims 1-3, wherein one of 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide, N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine and amidine compound is added to a hot mixture of the other two between 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide, N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine and amidine compound, in which said mixture hot includes an organic solvent.

Process according to any of claims 1-3, wherein two of 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide, N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine and amidine compound are added to a hot mixture of what remains between 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide, N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidine-4-amine and amidine compound, in which said hot mixture comprises an organic solvent.

Process according to any of claims 4-6, wherein said organic solvent is selected from the group consisting of toluene, xylene, heptane, acetonitrile, isopropyl acetate, tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran (MTHF), 1,4-dioxane, cyclopentyl methyl ether, dichloromethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, N-ethylpyrrolidinone and dimethylsulfoxide.

Process according to any of claims 1-7, wherein said N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine is obtained by: reaction of 4-fluorobenzylamine and N-methylpiperidin-4-one under catalytic hydrogenation to obtain N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine.

Process according to any of claims 1-8, wherein said 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide is obtained by: reaction of p-hydroxybenzonitrile with isobutylbromide to obtain 4-isobutoxybenzonitrile; followed by reduction of said 4-isobutoxybenzonitrile to give (4-isobutoxyphenyl) methanamine; followed by reaction of said (4-isobutoxyphenyl) methanamine with trichloroacetyl chloride in the presence of a base, or reaction of said (4-isobutoxyphenyl) methanamine with hexachloroacetone; to obtain 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide.

10. Process according to claim 9, wherein said 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide is obtained by reaction of said (4-isobutoxyphenyl) methanamine with trichloroacetyl chloride in the presence of a base.

11. Process according to claim 9, wherein said 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl) acetamide is obtained by reaction of said (4-isobutoxyphenyl) methanamine with hexachloroacetone.

Process according to any of claims 9-11, wherein the reaction between p-hydroxybenzonitrile and isobutylbromide takes place in a polar solvent, and in the presence of a base.

13. A process for manufacturing pimavanserin comprising: the): step 1): reaction of 4-fluorobenzylamine and N-methylpiperidin-4-one under catalytic hydrogenation according to claim 8 to obtain N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine, and ii): step 2): reaction of p-hydroxybenzonitrile with isobutylbromide to obtain 4-isobutoxybenzonitrile; followed by step 3): reduction of said 4-isobutoxybenzonitrile to give (4-isobutoxyphenyl) methanamine; followed by step 4): reaction of said (4-isobutoxyphenyl) methanamine with trichloroacetyl chloride in the presence of a base, or reaction of said (4-isobutoxyphenyl) methanamine with hexachloroacetone, to obtain 2,2,2-trichloro-N- (4-isobutoxybenzyl ) acetamide according to any of claims 9-12, e iii): steps 5-6): manufacture of pimavanserine starting from the obtained N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine and 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid, according to any of claims 1-7, in which i) and ii) can be executed in any order.

Process according to any of claims 1-13, wherein the obtained pimavanserin is precipitated with tartaric acid to be obtained as a hemitartrate.

Process according to claim 14, wherein said hemitartrate pimavanserin is obtained with a purity of at least 95%, such as at least 97%, such as at least 98.0% or 99.0% (HPLC).