IT201800003736A1

IT201800003736A1 - Process for the production of Pimavanserin

Info

Publication number: IT201800003736A1
Application number: IT102018000003736A
Authority: IT
Inventors: Nicola Antolini
Original assignee: Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A
Priority date: 2018-03-19
Filing date: 2018-03-19
Publication date: 2019-09-19
Also published as: WO2019179920A1

Description

PROCESSO PER LA PRODUZIONE DI PIMAVANSERINA PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PIMAVANSERINA

Campo dell'invenzione Field of the invention

La presente invenzione riguarda un nuovo processo per la fabbricazione di 1-(4-fluorobenzil)-3-(4-isobutossifenil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea, con il nome INN pimavanserina, ed il suo sale emitartrato. The present invention relates to a new process for the manufacture of 1- (4-fluorobenzyl) -3- (4-isobutoxyphenyl) -1- (1-methylpiperidin-4-yl) urea, with the name INN pimavanserine, and its salt emitartrate.

Stato dell'arte dell'invenzione State of the art of the invention

Il composto 1-(4-fluorobenzil)-3-(4-isobutossifenil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea avente il nome INN pimavanserina era stato divulgato per la prima volta in WO 2004/064738 e ha la struttura molecolare illustrata di seguito. The compound 1- (4-fluorobenzyl) -3- (4-isobutoxyphenyl) -1- (1-methylpiperidin-4-yl) urea having the name INN pimavanserin was first disclosed in WO 2004/064738 and has the molecular structure illustrated below.

La pimavanserina è un antipsicotico atipico indicato per il trattamento di allucinazioni e deliri associati con la psicosi da malattia di Parkinson. La pimavanserina è commercializzata da Acadia Pharmaceuticals con il nome commerciale Nuplazid, sotto forma del sale emitartrato. Pimavanserin is an atypical antipsychotic indicated for the treatment of hallucinations and delusions associated with Parkinson's disease psychosis. Pimavanserin is marketed by Acadia Pharmaceuticals under the trade name Nuplazid, in the form of the hemitartrated salt.

La pimavanserina può essere ottenuta mediante varie vie sintetiche, come divulgato da Acadia Pharmaceuticals ad esempio in WO 2004/064738, WO 2006/037043, WO 2007/133802 e WO 2008/144326 e processi divulgati ad esempio in US 2008/0280886, WO 2016/141003, WO 2017/036432 e WO 2017/054786. Pimavanserin can be obtained by various synthetic routes, as disclosed by Acadia Pharmaceuticals for example in WO 2004/064738, WO 2006/037043, WO 2007/133802 and WO 2008/144326 and processes disclosed for example in US 2008/0280886, WO 2016 / 141003, WO 2017/036432 and WO 2017/054786.

Nel settore vi è la necessità di migliorare il metodo di produzione di pimavanserina e/o di trovare processi alternativi per produrre pimavanserina. In particolare, vi è la necessità di un metodo che sia efficiente ed efficace in termini di costi e che sia facilmente applicabile su scala industriale. There is a need in the industry to improve the method of producing pimavanserin and / or to find alternative processes for producing pimavanserin. In particular, there is a need for a method which is efficient and cost effective and which is easily applicable on an industrial scale.

È inoltre desiderabile ottenere gli intermedi e la pimavanserina finale con una purezza estremamente elevata, evitando pertanto ulteriori passaggi di purificazione laboriosi. It is also desirable to obtain the intermediates and the final pimavanserin with extremely high purity, thereby avoiding further laborious purification steps.

Sommario dell'invenzione Summary of the invention

La presente invenzione riguarda un processo migliorato per la produzione di pimavanserina, 1-(4-fluorobenzil)-3-(4-isobutossifenil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea. The present invention relates to an improved process for the production of pimavanserine, 1- (4-fluorobenzyl) -3- (4-isobutoxyphenyl) -1- (1-methylpiperidin-4-yl) urea.

In particolare, l’invenzione riguarda un processo per la fabbricazione di pimavanserina, detto processo comprendendo il seguente passaggio, In particular, the invention relates to a process for manufacturing pimavanserin, said process comprising the following step,

mettere a contatto acido 2-(4-isobutossifenil)acetico con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina in presenza di una base e di difenilfosforil azide (DPPA) per ottenere pimavanserina. contacting 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid with N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine in the presence of a base and diphenylphosphoryl azide (DPPA) to obtain pimavanserine.

Il passaggio del processo è una combinazione dei passaggi 4 e 5 illustrati di seguito. The process step is a combination of steps 4 and 5 shown below.

Il processo avviene senza isolamento di 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene, che si forma in situ ed è continuamente convertito in pimavanserina mediante reazione con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina. The process takes place without isolation of 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene, which is formed in situ and is continuously converted into pimavanserine by reaction with N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidine-4-amine.

In una forma di realizzazione, l’invenzione si riferisce a pimavanserina o pimavanserina emitartrato ottenuti direttamente mediante il processo dell’invenzione. In una ulteriore forma di realizzazione, l'invenzione si riferisce a una composizione farmaceutica comprendente pimavanserina o pimavanserina emitartrato ottenuti direttamente mediante il processo dell’invenzione. In one embodiment, the invention refers to pimavanserin or hemitartrate pimavanserin obtained directly by the process of the invention. In a further embodiment, the invention refers to a pharmaceutical composition comprising pimavanserin or pimavanserin hemitartrate obtained directly by the process of the invention.

Definizioni Definitions

Pimavanserina: Pimavanserina:

In tutta la descrizione, il termine “pimavanserina ” senza specifica di qualsiasi forma salina particolare intende includere qualsiasi forma del composto, come la base libera e sali farmaceuticamente accettabili. La base libera e i sali farmaceuticamente accettabili includono forme anidre e forme solvate per esempio idrati. Le forme anidre e i solvati includono forme amorfe e cristalline. In una particolare forma di realizzazione la pimavanserina è sotto forma del sale emitartrato ed è quindi chiamata "pimavanserina emitartrato". Throughout the specification, the term "pimavanserin" without specification of any particular salt form is intended to include any form of the compound, such as the free base and pharmaceutically acceptable salts. The free base and pharmaceutically acceptable salts include anhydrous forms and solvated forms e.g. hydrates. The anhydrous forms and solvates include amorphous and crystalline forms. In a particular embodiment, the pimavanserin is in the form of the hemitartrated salt and is therefore called "hemitartrated pimavanserin".

Purezza: Purity:

Nel presente contesto il termine “purezza” indica la percentuale per area del prodotto determinata mediante un metodo cromatografico, per esempio cromatografia gas-liquido (GC) o cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC). In this context, the term "purity" means the percentage per product area determined by a chromatographic method, eg gas-liquid chromatography (GC) or high performance liquid chromatography (HPLC).

Quantità terapeuticamente efficace: Therapeutically effective amount:

Nel presente contesto l'espressione “quantità terapeuticamente efficace” di un composto indica una quantità sufficiente ad alleviare, arrestare, arrestare parzialmente, rimuovere o ritardare le manifestazioni cliniche di una data malattia e le sue complicazioni in un intervento terapeutico comprendente la somministrazione di detto composto. Una quantità adeguata per conseguire ciò è definita come "quantità terapeuticamente efficace". Quantità efficaci per ciascuno scopo dipenderanno dalla gravità della malattia o lesione nonché dal peso e dallo stato generale del soggetto. Si comprenderà che la determinazione di un dosaggio appropriato può essere ottenuta usando la sperimentazione consueta, costruendo una matrice di valori e testando diversi punti nella matrice, il che rientra tutto nelle competenze ordinarie di un medico qualificato. In the present context, the term "therapeutically effective amount" of a compound means an amount sufficient to alleviate, arrest, partially arrest, remove or delay the clinical manifestations of a given disease and its complications in a therapeutic intervention comprising the administration of said compound. . An amount adequate to achieve this is defined as a "therapeutically effective amount". Effective amounts for each purpose will depend on the severity of the disease or injury as well as the individual's weight and general condition. It will be understood that the determination of an appropriate dosage can be achieved by using the usual experimentation, by constructing a matrix of values and by testing different points in the matrix, which is all within the ordinary skills of a qualified physician.

Trattamento e trattare: Treatment and treat:

Nel presente contesto, “trattamento” o “trattare” intende indicare la gestione e la cura di un paziente allo scopo di alleviare, arrestare, arrestare parzialmente, rimuovere o ritardare il progresso della manifestazione clinica della malattia. Il paziente da trattare è preferibilmente un mammifero, in particolare un essere umano. In this context, “treatment” or “treat” means the management and care of a patient for the purpose of relieving, arresting, partially arresting, removing or delaying the progress of the clinical manifestation of the disease. The patient to be treated is preferably a mammal, in particular a human being.

Descrizione dettagliata dell'invenzione Detailed description of the invention

Gli inventori hanno trovato un processo migliorato per la produzione di pimavanserina, 1-(4-fluorobenzil)-3-(4-isobutossifenil)-1-(1-metilpiperidin-4-il)urea. Il processo è stato migliorato rispetto al processo suggerito molto brevemente in WO 2004/064738 e in maggior dettaglio in US 2008/0280886. The inventors have found an improved process for the production of pimavanserine, 1- (4-fluorobenzyl) -3- (4-isobutoxyphenyl) -1- (1-methylpiperidin-4-yl) urea. The process has been improved over the process suggested very briefly in WO 2004/064738 and in more detail in US 2008/0280886.

Detto passaggio del processo è una combinazione dei passaggi 4 e 5 illustrati di seguito nello schema 1: Said process step is a combination of steps 4 and 5 shown below in diagram 1:

Schema 1: Scheme 1:

Nella presente invenzione, i passaggi 4 e 5 avvengono senza isolamento di 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene. In the present invention, steps 4 and 5 occur without isolation of 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene.

I passaggi 1, 2 e 3 sono ulteriori forme di realizzazione dell’invenzione, che esemplificano processi per la preparazione di acido 2-(4-isobutossifenil)acetico e N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina. Steps 1, 2 and 3 are further embodiments of the invention, which exemplify processes for the preparation of 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid and N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine.

Nel passaggio 1) viene preparata N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina facendo reagire 4-fluorobenzilammina e N-metilpiperidin-4-one sotto idrogenazione catalitica. In step 1) N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine is prepared by reacting 4-fluorobenzylamine and N-methylpiperidin-4-one under catalytic hydrogenation.

WO 2004/064738 suggerisce l‘uso del sodio cianoboroidruro tossico per la riduzione. Questo passaggio è stato esemplificato in WO 2009/039461, che riguarda la sintesi di derivati di metaboliti di pimavanserina. In WO 2009/039461 si ottiene N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina con una resa del 50%. WO 2004/064738 suggests the use of toxic sodium cyanoborohydride for the reduction. This step was exemplified in WO 2009/039461, which relates to the synthesis of derivatives of pimavanserine metabolites. In WO 2009/039461 N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine is obtained with a yield of 50%.

WO 2006/037043 e US 2008/0280886 divulgano l’uso di triacetossi boroidruro come agente riducente ottenendo N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina con rese del 92% e >82%. WO 2006/037043 and US 2008/0280886 disclose the use of triacetoxy borohydride as a reducing agent obtaining N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine with yields of 92% and> 82%.

WO 2007/133802 divulga la riduzione utilizzando un catalizzatore di palladio ottenendo una resa del 78,1%. WO 2007/133802 discloses the reduction using a palladium catalyst obtaining a yield of 78.1%.

I presenti inventori hanno eseguito la riduzione mediante idrogenazione catalitica utilizzando Pd/C come catalizzatore. N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina grezza è stata purificata mediante formazione del sale cloridrato seguita da liberazione della base utilizzando metodi noti al tecnico del ramo. Si è così ottenuta N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina in alte rese e con purezze molto elevate senza bisogno di distillazione frazionata e recupero del prodotto da frazioni impure come descritto in WO 2007/133802. The present inventors performed the reduction by catalytic hydrogenation using Pd / C as the catalyst. Crude N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine was purified by formation of the hydrochloride salt followed by release of the base using methods known to those skilled in the art. N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine was thus obtained in high yields and with very high purities without the need for fractional distillation and recovery of the product from impure fractions as described in WO 2007/133802.

Nel passaggio 2), metil 2-(4-idrossifenil)acetato viene fatto reagire con un eccesso di isobutil bromuro in condizioni di sintesi degli eteri di Williamson per ottenere metil 2-(4-isobutossifenil)acetato. In step 2), methyl 2- (4-hydroxyphenyl) acetate is reacted with an excess of isobutyl bromide under conditions of synthesis of Williamson's ethers to obtain methyl 2- (4-isobutoxyphenyl) acetate.

La reazione avviene in un solvente polare come etanolo, metanolo, dimetilformammide (DMF) o dimetilsolfossido (DMSO), o loro miscele; in presenza di una base organica o inorganica, come K2CO3. La reazione procede per varie ore, ad ottenere metil 2-(4-isobutossifenil)acetato con resa e purezza elevate. The reaction takes place in a polar solvent such as ethanol, methanol, dimethylformamide (DMF) or dimethyl sulfoxide (DMSO), or mixtures thereof; in the presence of an organic or inorganic base, such as K2CO3. The reaction proceeds for several hours, to obtain methyl 2- (4-isobutoxyphenyl) acetate with high yield and purity.

Passaggio 3), Il passaggio 3 implica l’idrolisi dell’estere intermedio metil 2-(4-isobutossifenil)acetato nel suo acido corrispondente. L’idrolisi è eseguita in presenza di una base forte come NaOH. Step 3), Step 3 involves the hydrolysis of the intermediate ester methyl 2- (4-isobutoxyphenyl) acetate in its corresponding acid. Hydrolysis is performed in the presence of a strong base such as NaOH.

Passaggi 4-5), Gli inventori hanno trovato che i passaggi 4 e 5 possono essere convenientemente combinati evitando l’isolamento di 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene. Steps 4-5). The inventors have found that steps 4 and 5 can be conveniently combined avoiding the isolation of 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene.

Acido 2-(4-isobutossifenil)acetico e N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina sono dissolti in un solvente organico come ad esempio un solvente selezionato dal gruppo costituito da toluene, xilene, eptano, acetonitrile, isopropilacetato, tetraidrofurano (THF), 2-metiltetraidrofurano (MTHF), 1,4-diossano, ciclopentil metil etere, diclorometano, dimetilformammide, dimetilacetammide, N-metilpirrolidinone, N-etilpirrolidinone e dimetilsolfossido; e la miscela viene riscaldata. Si aggiunge difenilfosforil azide (DPPA) nella miscela a dare direttamente una soluzione di pimavanserina grezza.1-Isobutossi-4-(isocianatometil)benzene si forma in situ ed è continuamente convertito in pimavanserina mediante reazione con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina. 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid and N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine are dissolved in an organic solvent such as a solvent selected from the group consisting of toluene, xylene, heptane, acetonitrile, isopropyl acetate , tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran (MTHF), 1,4-dioxane, cyclopentyl methyl ether, dichloromethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, N-ethylpyrrolidinone and dimethyl sulfoxide; and the mixture is heated. Diphenylphosphoryl azide (DPPA) is added to the mixture to directly give a solution of crude pimavanserine. 1-Isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene is formed in situ and is continuously converted into pimavanserin by reaction with N- (4-fluorobenzyl) -1 -methylpiperidin-4-amine.

La reazione avviene in presenza di una base. In una forma di realizzazione detta base è una base organica selezionata tra N,N- diisopropiletilammina (DIPEA), N-metilmorfolina (NMM) e trietilammina (TEA). In un’altra forma di realizzazione detta base è una base inorganica. The reaction occurs in the presence of a base. In one embodiment said base is an organic base selected from N, N-diisopropylethylamine (DIPEA), N-methylmorpholine (NMM) and triethylamine (TEA). In another embodiment, said base is an inorganic base.

WO 2004/064738 e WO 2009/039461 divulgano la preparazione di 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene mediante reazione di acido 2-(4-isobutossifenil)acetico con 8,8-bisdimetilammino-naftalene (Proton Sponge<TM>). Dopo l’isolamento 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene è stato utilizzato per l’ulteriore processamento a pimavanserina (WO 2004/064738) o a un derivato di metabolita con una resa del 91% (WO 2009/039461). WO 2004/064738 and WO 2009/039461 disclose the preparation of 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene by reaction of 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid with 8,8-bisdimethylamino-naphthalene (Proton Sponge <TM>) . After isolation 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene was used for further processing to pimavanserin (WO 2004/064738) or to a metabolite derivative with a yield of 91% (WO 2009/039461).

Il processo per pimavanserina divulgato in WO 2006/037043, US 2008/0280886 e altri riferimenti noti implica anche l’isolamento di 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene, con la conseguenza che il prodotto finale, pimavanserina, è ottenuto con una resa modesta. The process for pimavanserin disclosed in WO 2006/037043, US 2008/0280886 and other known references also involves the isolation of 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene, with the consequence that the final product, pimavanserine, is obtained with a modest yield.

Sviluppando un processo in cui i passaggi 4) e 5) possono essere eseguiti senza l’isolamento di 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene gli inventori hanno ottenuto pimavanserina grezza con una elevata resa del 99%, a partire direttamente da acido 2-(4-isobutossifenil)acetico e N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina. By developing a process in which steps 4) and 5) can be performed without the isolation of 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene the inventors obtained crude pimavanserin with a high yield of 99%, starting directly from acid 2 - (4-isobutoxyphenyl) acetic and N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine.

Passaggio 6) In questo passaggio facoltativo la pimavanserina grezza è miscelata con etanolo ed acido tartarico e fatta precipitare come emitartrato. Step 6) In this optional step the crude pimavanserin is mixed with ethanol and tartaric acid and precipitated as a hemitartrate.

Gli inventori hanno anche trovato che la principale impurezza della reazione finale, ossia N-(4-fluorobenzil)-2-(4-isobutossifenil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)acetammide e descritta di seguito, sorprendentemente rimane in soluzione e non precipita come un sale tartrato, a dispetto della similitudine strutturale con la pimavanserina. The inventors also found that the main impurity of the final reaction, namely N- (4-fluorobenzyl) -2- (4-isobutoxyphenyl) -N- (1-methylpiperidin-4-yl) acetamide and described below, surprisingly remains in solution and does not precipitate like a tartrate salt, despite the structural similarity with pimavanserin.

La pimavanserina è stata così ottenuta come un sale emitartrato con una purezza molto elevata, come una purezza superiore al 99%. Pimavanserin was thus obtained as a hemitartrate salt with a very high purity, such as a purity above 99%.

Ciascuno degli intermedi ottenuti secondo i passaggi di processo 1, 2 e 3 possono essere usati per ulteriore processamento in forma isolata oppure senza essere isolati, e con tutte le purezze. Each of the intermediates obtained according to process steps 1, 2 and 3 can be used for further processing in isolated form or without being isolated, and with all purities.

In una forma di realizzazione preferita, uno o più di detti intermedi sono stati isolati prima dell'ulteriore processamento, in modo che per esempio la N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina ottenuta dal passaggio 1) sia stata isolata prima di essere usata per la reazione nei passaggi 4-5). In a preferred embodiment, one or more of said intermediates were isolated prior to further processing, so that for example the N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidine-4-amine obtained from step 1) was isolated before being used for the reaction in steps 4-5).

In una ulteriore forma di realizzazione, uno o più di detti intermedi sono stati isolati e purificati prima dell'ulteriore processamento, in modo che per esempio la N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina ottenuta dal passaggio 1) sia stata isolata e purificata prima di essere usata per la reazione nei passaggi 4-5). In a further embodiment, one or more of said intermediates have been isolated and purified prior to further processing, so that for example the N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidine-4-amine obtained from step 1) was isolated and purified before being used for the reaction in steps 4-5).

In una forma di realizzazione, uno o più di detti intermedi sono usati per ulteriore processamento con una purezza almeno del 90%, come almeno del 95%, come almeno del 97%, come almeno del 98% come almeno del 99,0%, come almeno del 99,5, 99,6, 99,7, 99,8 o 99.9%. La purezza è misurata mediante GC o HPLC, come descritto nella sezione sperimentale. In one embodiment, one or more of said intermediates are used for further processing with a purity of at least 90%, such as at least 95%, such as at least 97%, such as at least 98%, such as at least 99.0%, such as at least 99.5, 99.6, 99.7, 99.8 or 99.9%. Purity is measured by GC or HPLC, as described in the experimental section.

La presente invenzione si riferisce anche a una composizione farmaceutica comprendente pimavanserina ottenuta mediante il processo dell'invenzione. La composizione farmaceutica può comprendere ulteriormente almeno un eccipiente, trasportatore e/o diluente farmaceuticamente accettabili, e può essere in una forma di dosaggio solida, come una compressa, per somministrazione orale. The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising pimavanserin obtained by the process of the invention. The pharmaceutical composition may further comprise at least one pharmaceutically acceptable excipient, carrier and / or diluent, and may be in a solid dosage form, such as a tablet, for oral administration.

Metodi per la preparazione di preparazioni farmaceutiche solide sono ben noti nell'arte. Si veda per esempio, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21<a >ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). Preparazioni solide, per esempio compresse, possono essere preparate miscelando i principi attivi con un trasportatore normale, per esempio un adiuvante e/o diluente, e successivamente comprimendo la miscela in una pastigliatrice. Esempi non limitativi di adiuvanti e/o diluenti includono: amido di mais, lattosio, talco, stearato di magnesio, gelatina, lattosio, gomme e simili. Può anche essere usato qualsiasi altro adiuvante o additivo appropriato, come coloranti, aromi e conservanti, a condizione che essi siano compatibili con i principi attivi. Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione, pertanto, comprendono tipicamente una quantità efficace di pimavanserina e uno o più trasportatori farmaceuticamente accettabili. Methods for the preparation of solid pharmaceutical preparations are well known in the art. See, for example, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 <a> ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). Solid preparations, for example tablets, can be prepared by mixing the active ingredients with a normal carrier, for example an adjuvant and / or diluent, and subsequently compressing the mixture in a tablet press. Non-limiting examples of adjuvants and / or diluents include: corn starch, lactose, talc, magnesium stearate, gelatin, lactose, gums and the like. Any other appropriate adjuvant or additive, such as dyes, flavors and preservatives, can also be used, provided they are compatible with the active ingredients. The pharmaceutical compositions of the invention, therefore, typically comprise an effective amount of pimavanserin and one or more pharmaceutically acceptable carriers.

La pimavanserina ottenuta secondo la presente invenzione può essere somministrata mediante qualsiasi via di somministrazione idonea, per esempio per via orale o parenterale, e può presentarsi in qualsiasi forma idonea a tale somministrazione, per esempio nella forma di compresse, capsule, polveri, sciroppi o soluzioni o dispersioni per iniezione. In una forma di realizzazione, la composizione farmaceutica comprenderà pimavanserina in una quantità terapeuticamente efficace. The pimavanserin obtained according to the present invention can be administered by any suitable route of administration, for example by the oral or parenteral route, and can be in any form suitable for such administration, for example in the form of tablets, capsules, powders, syrups or solutions. or dispersions for injection. In one embodiment, the pharmaceutical composition will comprise pimavanserin in a therapeutically effective amount.

Preferibilmente, la quantità di pimavanserina in una composizione farmaceutica in una forma di dosaggio unitaria è compresa tra 1 mg e 50 mg, come tra 5 mg e 25 mg, come per esempio 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25 mg. Preferably, the amount of pimavanserin in a pharmaceutical composition in a unit dosage form is between 1 mg and 50 mg, such as between 5 mg and 25 mg, such as for example 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 or 25 mg.

La pimavanserina è stata approvata per il trattamento di allucinazioni e deliri associati con la psicosi da malattia di Parkinson. La si sta inoltre studiando per il trattamento dei sintomi nella malattia di Alzheimer (AD), nella schizofrenia e nel disturbo depressivo maggiore. Si prevede che la pimavanserina ottenuta mediante il processo dell’invenzione possa essere utilizzata nel trattamento di disturbi del sistema nervoso centrale come malattia di Parkinson (PD), malattia di Alzheimer (AD), schizofrenia e disturbo depressivo maggiore. In particolare, la pimavanserina ottenuta mediante il processo dell’invenzione può essere utilizzata nel trattamento di allucinazioni e deliri associati con la psicosi da malattia di Parkinson. Pimavanserin has been approved for the treatment of hallucinations and delusions associated with Parkinson's disease psychosis. It is also being studied for the treatment of symptoms in Alzheimer's disease (AD), schizophrenia and major depressive disorder. It is expected that the pimavanserin obtained through the process of the invention can be used in the treatment of central nervous system disorders such as Parkinson's disease (PD), Alzheimer's disease (AD), schizophrenia and major depressive disorder. In particular, the pimavanserin obtained through the process of the invention can be used in the treatment of hallucinations and delusions associated with Parkinson's disease psychosis.

Tutti i riferimenti qui citati, inclusi pubblicazioni, domande di brevetto e brevetti, sono inclusi qui per riferimento nella loro interezza e come se ciascun riferimento fosse indicato in modo individuale e specifico per essere incorporato per riferimento e fosse stato esposto qui nella sua interezza (nella massima misura permessa dalla legge), indipendentemente da qualsiasi incorporazione, fornita separatamente, di particolari documenti, fatta altrove in questo documento. All references cited herein, including publications, patent applications and patents, are included herein by reference in their entirety and as if each reference were individually and specifically indicated to be incorporated by reference and set forth here in its entirety (in the maximum extent permitted by law), regardless of any incorporation, provided separately, of particular documents, made elsewhere in this document.

L'uso dei termini “un/un'” e “uno/una” e “il/lo/la/l'/i/gli/le” e referenti simili nel contesto della descrizione dell'invenzione intende coprire sia il singolare che il plurale, se non diversamente indicato qui o chiaramente contraddetto dal contesto. The use of the terms "one / an" and "one / one" and "the / the / the / the / the / the / the" and similar referents in the context of the description of the invention is intended to cover both the singular and the plural, unless otherwise indicated here or clearly contradicted by the context.

La descrizione qui presente di qualsiasi aspetto o aspetto dell'invenzione che usa termini come “comprendente”, “avente”, “includente” o “contenente” con riferimento a un elemento o elementi intende fornire supporto per un simile aspetto o aspetto dell'invenzione che “è costituito da”, “è costituito essenzialmente da” o “comprende sostanzialmente” tale particolare elemento o elementi, se non diversamente affermato o chiaramente contraddetto dal contesto (ad esempio una composizione descritta qui come comprendente un particolare elemento dovrebbe essere intesa anche come descrivente una composizione che è costituita da tale elemento, se non diversamente affermato o chiaramente contraddetto dal contesto). The present description of any aspect or aspect of the invention using terms such as "comprising", "having", "including" or "containing" with reference to an element or elements is intended to provide support for a similar aspect or aspect of the invention. that "consists of", "consists essentially of" or "substantially comprises" that particular element or elements, unless otherwise stated or clearly contradicted by the context (e.g. a composition described here as comprising a particular element should also be understood as describing a composition that consists of such an element, unless otherwise stated or clearly contradicted by the context).

Si deve intendere che i vari aspetti, forme di realizzazione, implementazioni e proprietà dell'invenzione citati qui possono essere rivendicati separatamente o in qualsiasi combinazione. It is to be understood that the various aspects, embodiments, implementations and properties of the invention referred to herein may be claimed separately or in any combination.

Forme di realizzazione secondo l'invenzione Embodiments according to the invention

Di seguito sono divulgate forme di realizzazione dell'invenzione. La prima forma di realizzazione è indicata come E1, la seconda forma di realizzazione è indicata come E2 e così via. Embodiments of the invention are disclosed below. The first embodiment is referred to as E1, the second embodiment is referred to as E2 and so on.

E1. Processo per la fabbricazione di pimavanserina, detto processo comprendendo il passaggio seguente: E1. Process for manufacturing pimavanserin, called process comprising the following step:

E2. Il processo secondo la forma di realizzazione 1, in cui acido 2-(4-isobutossifenil)acetico è convertito in 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene in presenza di N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina e di una base. E2. The process according to Embodiment 1, wherein 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid is converted to 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene in the presence of N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4- amine and a base.

E3. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-2, in cui 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene reagisce con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina a ottenere pimavanserina. E3. The process according to any of the embodiments 1-2, wherein 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene reacts with N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine to obtain pimavanserine.

E4. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-3, in cui E4. The process according to any of the embodiments 1-3, wherein

acido 2-(4-isobutossifenil)acetico è messo a contatto con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina in presenza di una base e di difenilfosforil azide (DPPA), in cui 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid is contacted with N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidine-4-amine in the presence of a base and diphenylphosphoryl azide (DPPA), in which

l’acido 2-(4-isobutossifenil)acetico è convertito in 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene, in cui 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid is converted into 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene, in which

1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene reagisce con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina a ottenere pimavanserina. 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene reacts with N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine to obtain pimavanserine.

E5. Il processo secondo la forma di realizzazione 4, in cui il 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene è formato in situ e continuamente convertito in pimavanserina mediante reazione con N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina. E5. The process according to Embodiment 4, wherein 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene is formed in situ and continuously converted to pimavanserin by reaction with N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidine-4-amine.

E6. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-5, in cui detto processo avviene senza isolamento di 1-isobutossi-4-(isocianatometil)benzene. E6. The process according to any of the embodiments 1-5, wherein said process occurs without isolation of 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene.

E7. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-6, in cui detta base è selezionata dal gruppo costituito da basi organiche come trietilammina (TEA), N-metilmorfolina (NMM) e N,N-diisopropiletilammina (DIPEA); o in cui detta base è selezionata dal gruppo costituito da basi inorganiche. E7. The process according to any of the embodiments 1-6, wherein said base is selected from the group consisting of organic bases such as triethylamine (TEA), N-methylmorpholine (NMM) and N, N-diisopropylethylamine (DIPEA); or in which said base is selected from the group consisting of inorganic bases.

E8. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-7, in cui detta base è trietilammina (TEA). E8. The process according to any of the embodiments 1-7, wherein said base is triethylamine (TEA).

E9. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-8, in cui detto difenilfosforil azide (DPPA) viene aggiunto goccia a goccia a una miscela di acido 2-(4-isobutossifenil)acetico e N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina. E9. The process according to any of the embodiments 1-8, wherein said diphenylphosphoryl azide (DPPA) is added dropwise to a mixture of 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid and N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin -4-amine.

E10. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-9, in cui detto DPPA è dissolto in un solvente organico. E10. The process according to any of the embodiments 1-9, wherein said DPPA is dissolved in an organic solvent.

E11. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-10, in cui detti acido 2-(4-isobutossifenil)acetico e N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina sono dissolti in un solvente organico. E11. The process according to any of the embodiments 1-10, wherein said 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid and N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine are dissolved in an organic solvent.

E12. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 10-11, in cui detto solvente organico è selezionato dal gruppo costituito da toluene, xilene, eptano, acetonitrile, isopropilacetato, tetraidrofurano (THF), 2-metiltetraidrofurano (MTHF), 1,4-diossano, ciclopentil metil etere, diclorometano, dimetilformammide, dimetilacetammide, N-metilpirrolidinone, N-etilpirrolidinone e dimetilsolfossido. E12. The process according to any of the embodiments 10-11, wherein said organic solvent is selected from the group consisting of toluene, xylene, heptane, acetonitrile, isopropyl acetate, tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran (MTHF), 1,4-dioxane , cyclopentyl methyl ether, dichloromethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, N-ethylpyrrolidinone and dimethylsulfoxide.

E13. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 10-12, in cui detto solvente organico è tetraidrofurano (THF). E13. The process according to any of the embodiments 10-12, wherein said organic solvent is tetrahydrofuran (THF).

E14. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-13, in cui detta N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina è ottenuta mediante: E14. The process according to any of the embodiments 1-13, wherein said N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine is obtained by:

reazione di 4-fluorobenzilammina e N-metilpiperidin-4-one sotto idrogenazione catalitica a ottenere N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina. reaction of 4-fluorobenzylamine and N-methylpiperidin-4-one under catalytic hydrogenation to obtain N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine.

E15. Il processo secondo qualsiasi la forma di realizzazione 14, in cui detta idrogenazione catalitica è eseguita mediante l’uso di un catalizzatore di palladio. E15. The process according to any embodiment 14, in which said catalytic hydrogenation is performed by using a palladium catalyst.

E16. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-15, in cui detto acido 2-(4-isobutossifenil)acetico è ottenuto mediante: E16. The process according to any of the embodiments 1-15, wherein said 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid is obtained by:

reazione di metil 2-(4-idrossifenil)acetato con isobutil bromuro a ottenere metil 2-(4-isobutossifenil)acetato, seguita da reaction of methyl 2- (4-hydroxyphenyl) acetate with isobutyl bromide to obtain methyl 2- (4-isobutoxyphenyl) acetate, followed by

idrolisi di metil 2-(4-isobutossifenil)acetato a ottenere acido 2-(4-isobutossifenil)acetico. hydrolysis of methyl 2- (4-isobutoxyphenyl) acetate to obtain 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid.

E17. Il processo secondo la forma di realizzazione 16, in cui la reazione tra metil 2-(4-edrossifenil)acetato e isobutil bromuro avviene in un solvente polare come etanolo, metanolo, dimetilformammide o dimetilsolfossido o una loro miscela; in presenza di una base organica o inorganica, come K<2>CO<3>. E17. The process according to embodiment 16, wherein the reaction between methyl 2- (4-edroxyphenyl) acetate and isobutyl bromide takes place in a polar solvent such as ethanol, methanol, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide or a mixture thereof; in the presence of an organic or inorganic base, such as K <2> CO <3>.

E18. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 16-17, in cui detta idrolisi di metil 2-(4-isobutossifenil)acetato ad acido 2-(4-isobutossifenil)acetico avviene in presenza di una base forte come NaOH. E18. The process according to any of the embodiments 16-17, wherein said hydrolysis of methyl 2- (4-isobutoxyphenyl) acetate to 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid occurs in the presence of a strong base such as NaOH.

E19. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 16-18, in cui il 2-(4-isobutossifenil)acetato è isolato prima di essere idrolizzato ad acido 2-(4-isobutossifenil)acetico. E19. The process according to any of the embodiments 16-18, wherein 2- (4-isobutoxyphenyl) acetate is isolated before being hydrolyzed to 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid.

E20. Un processo per la fabbricazione di pimavanserina comprendente: E20. A process for manufacturing pimavanserin comprising:

reazione di 4-fluorobenzilammina e N-metilpiperidin-4-one sotto idrogenazione catalitica secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 14-15 a ottenere N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina, e reaction of 4-fluorobenzylamine and N-methylpiperidin-4-one under catalytic hydrogenation according to any of Embodiments 14-15 to obtain N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine, and

reazione di metil 2-(4-idrossofenil)acetato con isobutil bromuro a ottenere metil 2-(4-isobutossifenil)acetato, seguita da idrolisi di metil 2-(4-isobutossifenil)acetato a ottenere acido 2-(4-isobutossifenil)acetico secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 16-19, seguita da reaction of methyl 2- (4-hydroxyphenyl) acetate with isobutyl bromide to obtain methyl 2- (4-isobutoxyphenyl) acetate, followed by hydrolysis of methyl 2- (4-isobutoxyphenyl) acetate to obtain 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid according to any of the embodiments 16-19, followed by

fabbricazione di pimavanserina dai N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina e acido 2-(4-isobutossifenil)acetico ottenuti, secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-12. manufacture of pimavanserin from the obtained N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine and 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid, according to any of the embodiments 1-12.

E21. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-20, in cui la pimavanserina ottenuta è fatta precipitare con acido tartarico per essere ottenuta come emitartrato. E21. The process according to any of the embodiments 1-20, wherein the obtained pimavanserin is precipitated with tartaric acid to be obtained as a hemitartrate.

E22. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-21, in cui la pimavanserina ottenuta è miscelata con etanolo ed acido tartarico e fatta precipitare come emitartrato. E22. The process according to any of the embodiments 1-21, wherein the obtained pimavanserin is mixed with ethanol and tartaric acid and precipitated as hemitartrate.

E23. Un processo per la fabbricazione di pimavanserina emitartrato secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 21-22. E23. A process for manufacturing hemitartrate pimavanserin according to any of the embodiments 21-22.

E24. Il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 21-23, in cui detto pimavanserina emitartrato è ottenuto con una purezza almeno del 98,5%, come almeno del 99,0%, come almeno del 99,5, 99,6, 99,7, 99,8 o 99,9% (HPLC) E24. The process according to any of the embodiments 21-23, wherein said hemitartrate pimavanserin is obtained with a purity of at least 98.5%, such as at least 99.0%, such as at least 99.5, 99.6, 99, 7, 99.8 or 99.9% (HPLC)

E25. Pimavanserina ottenuta dal processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-20. E25. Pimavanserin obtained from the process according to any of the embodiments 1-20.

E26. Pimavanserina emitartrato ottenuto dal processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 21-24. E26. Pimavanserin hemitartrate obtained from the process according to any of the embodiments 21-24.

E27. Una composizione farmaceutica comprendente pimavanserina ottenuta mediante il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-20 o comprendente pimavanserina emitartrato ottenuto mediante il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 21-24. E27. A pharmaceutical composition comprising pimavanserin obtained by the process according to any of the embodiments 1-20 or comprising pimavanserin hemitartrate obtained by the process according to any of the embodiments 21-24.

E28. Pimavanserina ottenuta mediante il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-20 o pimavanserina emitartrato ottenuto mediante il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 21-24, per l’uso nel trattamento di un disturbo del sistema nervoso centrale come malattia di Parkinson (PD), malattia di Alzheimer (AD), schizofrenia o disturbo depressivo maggiore; come per l’uso nel trattamento di allucinazioni e deliri associati con la psicosi da malattia di Parkinson. E28. Pimavanserin obtained by the process according to any of the embodiments 1-20 or pimavanserin hemitartrate obtained by the process according to any of the embodiments 21-24, for use in the treatment of a central nervous system disorder such as Parkinson's disease (PD ), Alzheimer's disease (AD), schizophrenia or major depressive disorder; as for use in the treatment of hallucinations and delusions associated with Parkinson's disease psychosis.

E29. Un metodo per il trattamento di un disturbo del sistema nervoso centrale come malattia di Parkinson (PD), malattia di Alzheimer (AD), schizofrenia o disturbo depressivo maggiore; come un metodo per il trattamento di allucinazioni e deliri associati con la psicosi da malattia di Parkinson, il quale metodo comprende la somministrazione di una quantità terapeuticamente efficace di pimavanserina ottenuta mediante il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-20 o pimavanserina emitartrato ottenuto mediante il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 21-24. E29. A method for treating a central nervous system disorder such as Parkinson's disease (PD), Alzheimer's disease (AD), schizophrenia, or major depressive disorder; as a method for the treatment of hallucinations and delusions associated with Parkinson's disease psychosis, which method comprises administering a therapeutically effective amount of pimavanserin obtained by the process according to any of the embodiments 1-20 or pimavanserin hemitartrate obtained by the process according to any of the embodiments 21-24.

E29. Uso di pimavanserina ottenuta mediante il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 1-20 o di pimavanserina emitartrato ottenuto mediante il processo secondo qualsiasi delle forme di realizzazione 21-24, nella fabbricazione di un medicinale per il trattamento di un disturbo del sistema nervoso centrale come malattia di Parkinson (PD), malattia di Alzheimer (AD), schizofrenia o disturbo depressivo maggiore; come per il trattamento di allucinazioni e deliri associati con la psicosi da malattia di Parkinson. E29. Use of pimavanserin obtained by the process according to any of the embodiments 1-20 or pimavanserin hemitartrate obtained by the process according to any of the embodiments 21-24, in the manufacture of a medicament for the treatment of a central nervous system disorder such as Parkinson's disease (PD), Alzheimer's disease (AD), schizophrenia, or major depressive disorder; as for the treatment of hallucinations and delusions associated with Parkinson's disease psychosis.

Esempi Examples

L'invenzione verrà illustrata mediante i seguenti esempi non limitativi. The invention will be illustrated by the following non-limiting examples.

Metodo di gas cromatografia (GC) Gas chromatography (GC) method

(analisi del passaggio 1) (step 1 analysis)

Colonna: Rtx-Stabilwax DB; 30 m, 0,25 mm, ft 0,25�m Column: Rtx-Stabilwax DB; 30m, 0.25mm, ft 0.25�m

Temperatura di colonna: temperatura di partenza 70 °C Column temperature: starting temperature 70 ° C

10 °C/min fino a 240 °C 10 ° C / min up to 240 ° C

240°C per 10 minuti 240 ° C for 10 minutes

Tempo di analisi: 27 minuti Analysis time: 27 minutes

Temperatura entrata: 220 °C modalità split Inlet temperature: 220 ° C split mode

Rapporto split: 10:1 Split ratio: 10: 1

flusso trasportatore: elio (1,0 ml/min) carrier flow: helium (1.0ml / min)

Rivelatore: FID 260 °C Detector: FID 260 ° C

Gas al rivelatore: Aria (400 ml/min) Gas to detector: Air (400ml / min)

H2 (40 ml/min) H2 (40 ml / min)

Make-up: N2 (25 ml/min) Make-up: N2 (25ml / min)

Volume di iniezione: 1 μl Injection volume: 1 μl

Soluzione campione: 10 mg/ml in acetonitrile Sample solution: 10 mg / ml in acetonitrile

Metodo di cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC) High performance liquid chromatography (HPLC) method

(analisi dei passaggi 2-6) (analysis of steps 2-6)

Colonna: Phenomenex Phenyl-hexyl, 150 mm x 4,6mm, 3,0 μm Temperatura di colonna: 35 °C Column: Phenomenex Phenyl-hexyl, 150mm x 4.6mm, 3.0μm Column temperature: 35 ° C

Fase mobile A: TFA allo 0,05% in acqua: acetonitrile 95:5 Mobile phase A: 0.05% TFA in water: 95: 5 acetonitrile

Fase mobile B: TFA allo 0,05% in acqua: acetonitrile 20:80 Mobile phase B: 0.05% TFA in water: 20:80 acetonitrile

Gradiente: Gradient:

Tempo (minuti) % fase mobile A % fase mobile B Time (minutes)% mobile phase A% mobile phase B

0,0 100 0 0.0 100 0

5,0 100 0 5.0 100 0

40,0 0 100 40.0 0 100

50,0 0 100 50.0 0 100

55,0 100 0 55.0 100 0

60,0 100 0 60.0 100 0

Flusso: 1,0 ml/minuto Flow: 1.0ml / minute

Rivelatore: UV a 226 nm Detector: UV at 226 nm

Volume di iniezione: 5 μl Injection volume: 5 μl

Soluzione campione: 1,0 mg/ml in acqua : acetonitrile 1:1 Sample solution: 1.0 mg / ml in water: 1: 1 acetonitrile

Esempio 1: formazione di N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina da 4-fluorobenzilammina e N-metilpiperidin-4-one. Example 1: formation of N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine from 4-fluorobenzylamine and N-methylpiperidin-4-one.

Esempio 1a. Example 1a.

Un’autoclave è stata caricata con 4-fluorobenzilammina (70,0 g), N-metilpiperidone (69,6 g), Pd/C 5% (55% umido, 6,61 g) e metanolo (665 mL). A 25°C è stato caricato idrogeno fino a una pressione di 4 bar e la miscela è stata agitata per tutta la notte. An autoclave was loaded with 4-fluorobenzylamine (70.0 g), N-methylpiperidone (69.6 g), 5% Pd / C (55% wet, 6.61 g) and methanol (665 mL). At 25 ° C hydrogen was charged up to a pressure of 4 bar and the mixture was stirred overnight.

Il catalizzatore è stato rimosso mediante filtrazione e la miscela è stata concentrata a residuo sotto vuoto ottenendo 128 g di prodotto grezzo (resa del 100% = 124,3 g) con una purezza del 95,1% (area, GC). Il prodotto grezzo è stato dissolto in isopropanolo (IPA) (1500 mL) e si è aggiunto HCL 37% (112 g) ottenendo una sospensione. Il prodotto è stato isolato mediante filtrazione e caricato in un reattore con acqua e toluene. Si è aggiunto NaOH 30% goccia a goccia (126 mL). Le fasi sono state separate e la fase organica è stata concentrata a residuo sotto vuoto ottenendo 111 g (resa del 89,3%) di un olio con una purezza del 99,6% (area, GC). The catalyst was removed by filtration and the mixture was concentrated to residue under vacuum to obtain 128 g of crude product (100% yield = 124.3 g) with a purity of 95.1% (area, GC). The crude product was dissolved in isopropanol (IPA) (1500 mL) and 37% HCL (112 g) was added to obtain a suspension. The product was isolated by filtration and loaded into a reactor with water and toluene. 30% NaOH was added dropwise (126 mL). The phases were separated and the organic phase was concentrated under vacuum to obtain 111 g (yield of 89.3%) of an oil with a purity of 99.6% (area, GC).

Esempio 1b. Example 1b.

Un’autoclave è stata caricata con 4-fluorobenzilammina (70,0 g), N-metilpiperidone (69,6 g), Pd/C 5% (55% umido, 6,61 g) e metanolo (665 mL). A 25°C è stato caricato idrogeno fino a una pressione di 4 bar e la miscela è stata agitata per tutta la notte. Il catalizzatore è stato rimosso mediante filtrazione e la miscela è stata concentrata a residuo sotto vuoto. An autoclave was loaded with 4-fluorobenzylamine (70.0 g), N-methylpiperidone (69.6 g), 5% Pd / C (55% wet, 6.61 g) and methanol (665 mL). At 25 ° C hydrogen was charged up to a pressure of 4 bar and the mixture was stirred overnight. The catalyst was removed by filtration and the mixture was concentrated to residue under vacuum.

Un’altra autoclave è stata caricata con 4-fluorobenzilammina (70,0 g), N-metilpiperidone (69,6 g), Pd/C 5% (55% umido, 6,61 g) e metanolo (665 mL). A 25°C è stato caricato idrogeno fino a una pressione di 4 bar e la miscela è stata agitata per tutta la notte. Il catalizzatore è stato rimosso mediante filtrazione e la miscela è stata concentrata a residuo sotto vuoto. Another autoclave was loaded with 4-fluorobenzylamine (70.0 g), N-methylpiperidone (69.6 g), Pd / C 5% (55% wet, 6.61 g) and methanol (665 mL). At 25 ° C hydrogen was charged up to a pressure of 4 bar and the mixture was stirred overnight. The catalyst was removed by filtration and the mixture was concentrated to residue under vacuum.

I due residui sono stati raccolti (258 g) e dissolti in isopropanolo (IPA) (3900 mL) e si è aggiunto HCL 37% (227 g) ottenendo una sospensione. Il prodotto è stato isolato mediante filtrazione e caricato in un reattore con acqua e toluene. Si è aggiunto NaOH 30% goccia a goccia (244 mL). Le fasi sono state separate e la fase organica è stata concentrata a residuo sotto vuoto ottenendo 236 g (resa del 94,9%) di un olio con una purezza del 99,6% (area, GC). The two residues were collected (258 g) and dissolved in isopropanol (IPA) (3900 mL) and 37% HCL (227 g) was added to obtain a suspension. The product was isolated by filtration and loaded into a reactor with water and toluene. 30% NaOH was added dropwise (244 mL). The phases were separated and the organic phase was concentrated under vacuum to obtain 236 g (yield of 94.9%) of an oil with a purity of 99.6% (area, GC).

Esempio 2: formazione di metil 2-(4-isobutossifenil)acetato da metil 2-(4-idrossifenil)acetato e isobutil bromuro. Example 2: formation of methyl 2- (4-isobutoxyphenyl) acetate from methyl 2- (4-hydroxyphenyl) acetate and isobutyl bromide.

Un reattore è stato caricato con metil 2-(4-idrossifenil)acetato (10,0 g), isobutil bromuro (16,5 g), potassio carbonato (16,6 g) e DMF (100 mL). La miscela è stata riscaldata a 145 °C e agitata per 24 ore. La miscela è stata concentrata a residuo sotto vuoto e si sono aggiunti toluene (100 mL) e acqua (100 mL). Le fasi sono state separate e la fase organica è stata lavata con acqua e concentrata a residuo sotto vuoto ottenendo 11,7 g di olio (resa dell’88%) con una purezza del 94,7% (area, HPLC). A reactor was loaded with methyl 2- (4-hydroxyphenyl) acetate (10.0 g), isobutyl bromide (16.5 g), potassium carbonate (16.6 g) and DMF (100 mL). The mixture was heated to 145 ° C and stirred for 24 hours. The mixture was concentrated to residue in vacuo and toluene (100 mL) and water (100 mL) were added. The phases were separated and the organic phase was washed with water and concentrated under vacuum to obtain 11.7 g of oil (88% yield) with a purity of 94.7% (area, HPLC).

Esempio 3: formazione di acido 2-(4-isobutossifenil)acetico da metil 2-(4-isobutossifenil)acetato. Example 3: formation of 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid from methyl 2- (4-isobutoxyphenyl) acetate.

Un reattore è stato caricato con metil 2-(4-isobutossifenil)acetato (94,0 g), acqua (132 g) e NaOH 30% (60 mL). La miscela è stata riscaldata a 90°C e agitata per 6 ore. La miscela è stata diluita con acqua (570 mL) e si è aggiunto HCl 37% fino a pH = 2 ottenendo una sospensione. Il prodotto è stato isolato mediante filtrazione ed essiccato sotto vuoto a dare 65 g di prodotto (resa del 74%) con una purezza del 99,1% (area, HPLC). A reactor was loaded with methyl 2- (4-isobutoxyphenyl) acetate (94.0 g), water (132 g) and 30% NaOH (60 mL). The mixture was heated to 90 ° C and stirred for 6 hours. The mixture was diluted with water (570 mL) and 37% HCl was added to pH = 2 to obtain a suspension. The product was isolated by filtration and dried under vacuum to give 65 g of product (yield of 74%) with a purity of 99.1% (area, HPLC).

Esempio 4: formazione di pimavanserina da acido 2-(4-isobutossifenil)acetico e N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina. Example 4: formation of pimavanserin from 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid and N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine.

Esempio 4a. Example 4a.

Un reattore è stato caricato con acido 2-(4-isobutossifenil)acetico (54,0 g, purezza 99,1 %A, HPLC), N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina (57,6 g, purezza 99,6 %A, GC) e THF (270 mL). È stato aggiunto TEA (40 ml) e la miscela è stata riscaldata a riflusso. Si è dissolto difenilfosforil azide (DPPA) (78,5 g) in THF (54 mL) e questa soluzione è stata aggiunta goccia a goccia nel corso di circa 6 ore nel reattore. La miscela è stata agitata per 1 ora, raffreddata a 20°C e concentrata a residuo sotto vuoto ottenendo un olio. Il residuo è stato dissolto in toluene e la soluzione è stata lavata due volte con NaOH 5% e quindi con acqua. La fase organica è stata concentrata a residuo sotto vuoto a dare 110 g di sostanza solida (resa del 99%) con una purezza dell’87,5% (area, HPLC). One reactor was charged with 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid (54.0 g, purity 99.1% A, HPLC), N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine (57.6 g, purity 99.6% A, GC) and THF (270 mL). TEA (40 ml) was added and the mixture was heated to reflux. Diphenylphosphoryl azide (DPPA) (78.5 g) was dissolved in THF (54 mL) and this solution was added dropwise over the course of approximately 6 hours in the reactor. The mixture was stirred for 1 hour, cooled to 20 ° C and concentrated to residue under vacuum to obtain an oil. The residue was dissolved in toluene and the solution was washed twice with 5% NaOH and then with water. The organic phase was concentrated under vacuum to give 110 g of solid substance (yield of 99%) with a purity of 87.5% (area, HPLC).

Esempio 4b. Example 4b.

Un reattore è stato caricato con acido 2-(4-isobutossifenil)acetico (17,6 g, purezza 98,5 %A, HPLC), N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina (18,8 g, purezza 99,7 %A, GC) e THF (90 mL). È stato aggiunto TEA (13 ml) e la miscela è stata riscaldata a riflusso. Si è dissolto difenilfosforil azide (DPPA) (25,6 g) in THF (20 mL) e questa soluzione è stata aggiunta goccia a goccia nel corso di circa 4 ore nel reattore. La miscela è stata agitata per 1 ora, raffreddata a 20°C e concentrata a residuo sotto vuoto ottenendo un olio. Il residuo è stato dissolto in toluene e la soluzione è stata lavata due volte con NaOH 5% e quindi con acqua. La fase organica è stata concentrata a residuo sotto vuoto a dare 34,8 g di sostanza solida (resa del 96%) con una purezza dell’88,5% (area, HPLC). One reactor was charged with 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid (17.6 g, purity 98.5% A, HPLC), N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine (18.8 g, purity 99.7% A, GC) and THF (90 mL). TEA (13 mL) was added and the mixture was heated to reflux. Diphenylphosphoryl azide (DPPA) (25.6 g) was dissolved in THF (20 mL) and this solution was added dropwise over the course of approximately 4 hours in the reactor. The mixture was stirred for 1 hour, cooled to 20 ° C and concentrated to residue under vacuum to obtain an oil. The residue was dissolved in toluene and the solution was washed twice with 5% NaOH and then with water. The organic phase was concentrated under vacuum to give 34.8 g of solid substance (96% yield) with a purity of 88.5% (area, HPLC).

Esempio 4c. Example 4c.

Un reattore è stato caricato con acido 2-(4-isobutossifenil)acetico (30,0 g, purezza 99,1 %A, HPLC), N-(4-fluorobenzil)-1-metilpiperidin-4-ammina (32,0 g, purezza 99,7 %A, GC) e THF (150 mL). È stato aggiunto TEA (22 ml) e la miscela è stata riscaldata a riflusso. Si è dissolto difenilfosforil azide (DPPA) (43,6 g) in THF (30 mL) e questa soluzione è stata aggiunta goccia a goccia nel corso di circa 6 ore nel reattore. La miscela è stata agitata per 1 ora, raffreddata a 20°C e concentrata a residuo sotto vuoto ottenendo un olio. Il residuo è stato dissolto in toluene e la soluzione è stata lavata due volte con NaOH 7% e quindi con acqua. La fase organica è stata concentrata a residuo sotto vuoto a dare 72 g di un olio con una purezza dell’86,3% (area, HPLC). A reactor was charged with 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid (30.0 g, purity 99.1% A, HPLC), N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine (32.0 g, purity 99.7% A, GC) and THF (150 mL). TEA (22 mL) was added and the mixture was heated to reflux. Diphenylphosphoryl azide (DPPA) (43.6 g) was dissolved in THF (30 mL) and this solution was added dropwise over the course of approximately 6 hours in the reactor. The mixture was stirred for 1 hour, cooled to 20 ° C and concentrated to residue under vacuum to obtain an oil. The residue was dissolved in toluene and the solution was washed twice with 7% NaOH and then with water. The organic phase was concentrated under vacuum to give 72 g of an oil with a purity of 86.3% (area, HPLC).

Esempio 5: Precipitazione di pimavanserina emitartrato. Example 5: Precipitation of hemitartrate pimavanserin.

Un reattore è stato caricato con pimavanserina grezza (110,0 g) ottenuta dall’esempio 4a ed etanolo assoluto (770 mL). La miscela è stata riscaldata a 50°C ottenendo una soluzione. Si è dissolto acido tartarico (19,3 g) in etanolo assoluto (80 mL) e la soluzione è stata aggiunta goccia a goccia nel reattore. La miscela è stata raffreddata a 20°C in 17 ore ottenendo una sospensione. Il solido è stato isolato mediante filtrazione ed essiccato sotto vuoto ottenendo 104,6 g di prodotto (resa dell’81%) sotto forma di una polvere cristallina con una purezza del 99,5% (area, HPLC). A reactor was loaded with crude pimavanserin (110.0 g) obtained from example 4a and absolute ethanol (770 mL). The mixture was heated to 50 ° C obtaining a solution. Tartaric acid (19.3 g) was dissolved in absolute ethanol (80 mL) and the solution was added dropwise to the reactor. The mixture was cooled to 20 ° C in 17 hours obtaining a suspension. The solid was isolated by filtration and dried under vacuum to obtain 104.6 g of product (yield of 81%) in the form of a crystalline powder with a purity of 99.5% (area, HPLC).

Claims

CLAIMS 1. Process for manufacturing pimavanserin, said process comprising the following step: contacting 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid with N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine in the presence of a base and diphenylphosphoryl azide (DPPA) to obtain pimavanserine.

Process according to claim 1, wherein 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid is converted to 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene in the presence of N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidine-4-amine and a base.

Process according to any of claims 1-2, wherein 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene reacts with N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine to obtain pimavanserine.

Process according to any of claims 1-3, wherein 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid is contacted with N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidine-4-amine in the presence of a base and diphenylphosphoryl azide (DPPA), in which 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid is converted into 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene, in which 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene reacts with N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine to obtain pimavanserine.

Process according to claim 4, wherein 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene is formed in situ and continuously converted to pimavanserine by reaction with N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidine-4-amine.

Process according to any of claims 1-5, wherein said process takes place without isolation of 1-isobutoxy-4- (isocyanatomethyl) benzene.

Process according to any of claims 1-6, wherein said base is selected from the group consisting of organic bases such as triethylamine (TEA), N-methylmorpholine (NMM) and N, N-diisopropylethylamine (DIPEA); or in which said base is selected from the group consisting of inorganic bases.

8. Process according to claim 7, wherein said base is triethylamine (TEA).

Process according to any of claims 1-8, wherein diphenylphosphoryl azide (DPPA) is added dropwise to a mixture of 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid and N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4 -amine.

Process according to any of claims 1-9, wherein said DPPA is dissolved in an organic solvent.

Process according to any of claims 1-10, wherein said 2- (4-isobutoxyphenyl) acetic acid and N- (4-fluorobenzyl) -1-methylpiperidin-4-amine are dissolved in an organic solvent.

Process according to any of claims 10-11, wherein said organic solvent is selected from the group consisting of toluene, xylene, heptane, acetonitrile, isopropyl acetate, tetrahydrofuran (THF), 2-methyltetrahydrofuran (MTHF), 1,4-dioxane, cyclopentyl methyl ether, dichloromethane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidinone, N-ethylpyrrolidinone and dimethylsulfoxide.

13. Process according to any of claims 10-12, wherein said organic solvent is tetrahydrofuran (THF).

Process according to any of claims 1-13, wherein the obtained pimavanserin is precipitated with tartaric acid to be obtained as a hemitartrate.

Process according to claim 14, wherein said hemitartrate pimavanserin is obtained with a purity of at least 98.5%, such as at least 99.0%, such as at least 99.5, 99.6, 99.7, 99, 8 or 99.9% (HPLC)