IT201800005538A1 - Composizione farmaceutica topica, orale, per l’uso nel trattamento delle malattie su base infiammatoria del cavo orale - Google Patents
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Description
TITOLO
COMPOSIZIONE FARMACEUTICA TOPICA, ORALE, PER L’USO NEL TRATTAMENTO DELLE MALATTIE SU BASE INFIAMMATORIA DEL CAVO ORALE
DESCRIZIONE
Campo Tecnico
La presente invenzione si riferisce ad una composizione farmaceutica topica, orale, per l’uso nel trattamento delle malattie del cavo orale, in particolare delle malattie su base infiammatoria delle mucose e delle strutture di sostegno di denti e di impianti come, ad esempio, gengiviti, parodontiti, mucositi peri-implantari e peri-implantiti, in cui l’ingrediente attivo consiste di almeno un lievito probiotico.
In particolare, la presente invenzione si riferisce ad una composizione farmaceutica topica, orale, per l’uso nel trattamento di cui sopra, in cui detto ingrediente attivo consiste di almeno un lievito probiotico che sia in grado di superare indenne la barriera gastrica (vale a dire, i succhi gastrici dello stomaco, e la bile) e di raggiungere vivo e vitale l’intestino.
Più specificamente, la presente invenzione si riferisce ad una composizione farmaceutica topica, orale, per l’uso nel trattamento di cui sopra, in cui l’ingrediente attivo consiste di almeno un lievito appartenente al genus Kluyveromyces, in particolare, almeno il lievito Kluyveromyces marxianus fragilis B0399.
Stato della Tecnica
Le malattie del cavo orale di interesse per la presente invenzione sono malattie su base infiammatoria ben note come, ad esempio, gengiviti, parodontiti, mucositi periimplantari e peri-implantiti.
Tale infiammazione locale viene scatenata dall’accumulo di batteri patogeni gram negativi (presenti nella placca) i quali alterano la composizione del normale microbiota orale (provocando varie forme di disbiosi). L’azione patologica di tali batteri viene favorita e modulata, nei diversi soggetti, da fattori sistemici favorenti l’infiammazione. Si può pertanto affermare che l’infiammazione locale e quella sistemica sono legate da un rapporto bidirezionale. A questo proposito, vale la pena di ricordare che la letteratura scientifica riferisce che tutte le forme infiammatorie a carico dei tessuti orali ed in particolare le forme di parodontite che portano alla distruzione delle strutture di sostegno dei denti, permettono il passaggio a livello sistemico dei patogeni gram negativi, i quali rappresentano quindi un importante fattore di rischio per numerose patologie croniche infiammatorie sistemiche. Solo a titolo di esempio, è possibile citare l’arteriosclerosi con incidenti vascolari cerebrali (con rischio raddoppiato), le patologie coronariche (con rischio raddoppiato), le patologie respiratorie croniche (con rischio aumentato da 2 a 5 volte), le complicanze in gravidanza (con rischio aumentato da 4 a 7 volte), il diabete (con rischio aumentato da 2 a 4 volte), e così via.
La malattia parodontale è una malattia da cui non si guarisce e la terapia che tradizionalmente viene utilizzata ha il compito fondamentale di contrastarla e di contenerla.
La terapia convenzionale si avvale di protocolli igienico-meccanici non chirurgici e/o chirurgici consolidati, collaudati e validati. Essi sono basati principalmente sulla eliminazione del fattore scatenante: vale a dire, i batteri gram negativi parodonto-patogeni. I capisaldi di questa terapia consistono in generale di una valida igiene quotidiana, eseguita dal paziente, accompagnata da una terapia parodontale non chirurgica ambulatoriale da eseguirsi a scadenze prefissate. Nei casi più difficili e compromessi, si utilizza anche una terapia parodontale chirurgica finalizzata a rimodellare e/o a ricostruire le componenti anatomiche seriamente compromesse dalla malattia.
Tali trattamenti convenzionali si avvalgono inoltre dell’uso di antibiotici, disinfettanti, antisettici e/o agenti antimicrobici quali, ad esempio, la clorexidina. Tuttavia, si tratta di interventi contenitivi, ma non risolutivi che possono però presentare anche effetti collaterali (reazioni anafilattiche, resistenze trasversali, pigmentazione dei denti, e così via).
Recenti approcci riportati dalla letteratura scientifica [ad esempio, 1, 2] e brevettuale [ad esempio, 3] propongono l’utilizzo di probiotici nel cavo orale.
1 – In Cannon M., et al., Effectiveness of CRT at measuring the salivary level of bacteria in caries prone children with probiotic therapy, J Clin Pediatr Dent 2013;38(1):55-60, 60 bambini hanno assunto batteri probiotici in forma di compresse per 30/50 giorni. E’ risultata una riduzione a livello salivare del numero di batteri cariogeni.
2 – In Flichy-Fernández A.J., et al., The effect of orally administered probiotic Lactobacillus reutericontaining tablets in peri-implant mucositis: a doubleblind randomized controlled trial, J Periodont Res 2015 Feb 25, 34 pazienti con 77 impianti affetti da mucosite sono stati trattati con tavolette di batteri probiotici per 30 giorni. E’ stata ottenuta la riduzione delle citochine pro-infiammatorie.
3 – EP 1 852 122 A1 descrive l’utilizzo di Enterococcus faecium e/o Saccharomyces boulardii per alleviare i sintomi di gengiviti, parodontiti, alitosi.
Carenze dello Stato della Tecnica
Sia i trattamenti convenzionali, sia quelli più recenti qui sopra citati presentano comunque dei punti di debolezza come ad esempio:
- I protocolli convenzionali non considerano rilevante la risposta infiammatoria dell’ospite (fattore favorente) nel modulare l’aggressività del patogeno batterico fattore scatenante locale della malattia. Ciò rappresenta un grosso limite sia da un punto di vista terapeutico che da un punto di vista della prevenzione.
- Solo EP 1 852 122 A1 descrive l’eventuale possibilità di una doppia azione locale e sistemica dei probiotici utilizzati considerando le due azioni separate tra loro. In realtà le due azioni locale e sistemica sono sinergiche e si implementano vicendevolmente. In tutti gli altri casi i probiotici utilizzati prevedono soltanto un uso topico a livello orale. Tale limite deriva verosimilmente dal fatto che i probiotici batterici utilizzati, una volta attivati nel cavo orale, non sono in grado di superare indenni la barriera gastrica, quindi non sono in grado di raggiungere l’intestino (in dose sufficiente) ed ivi svolgere una ulteriore attività benefica, in particolare nei confronti del microbiota intestinale.
- Gli approcci innovativi descritti in ambito scientifico e brevettuale (1, 2, 3) non prevedono in alcun caso l’uso dei probiotici introdotti, ad esempio tramite siringa e cannula, direttamente all’interno delle tasche peri-dentali e peri-implantari, oppure posizionati e mantenuti su denti e gengive tramite opportuni dispositivi medici (ad esempio, mascherine) costruiti ad hoc.
Resta, di conseguenza, incompreso e quindi insoluto il problema tecnico di ridurre sia l’infiammazione presente a livello delle mucose orali e delle strutture di sostegno di denti ed impianti (locale), sia quella a livello intestinale (sistemica), ri-equilibrando contemporaneamente con il medesimo principio attivo la flora batterica (il microbiota) della bocca e quella dell’intestino.
Problema Tecnico
Resta, quindi, elevata la richiesta, da parte degli operatori del settore, di poter avere a disposizione una composizione farmaceutica che sia in grado di trattare topicamente gli stati infiammatori delle mucose orali e delle strutture di sostegno di denti ed impianti e le malattie ad essi connesse o da essi derivate, come, ad esempio, gengiviti, parodontiti, mucositi peri-implantari e peri-implantiti, ma anche, allo stesso tempo di ridurre significativamente lo stato infiammatorio dell’intestino, ri-equilibrandone il microbiota e migliorando così (lo stato di salute complessivo) lo stato infiammatorio sistemico dell’individuo.
Scopo della presente invenzione è quello di dare una adeguata risposta al problema tecnico qui sopra esposto.
Descrizione Sommaria dell’Invenzione
Il presente inventore ha ora trovato che una composizione farmaceutica topica, orale, in cui l’ingrediente attivo consiste di almeno un opportuno lievito (eubiotico) probiotico in grado di superare indenne la barriera gastrica è in grado di dare una risposta adeguata (locale/sistemica) al problema tecnico messo in evidenza in precedenza.
Forma, pertanto, un oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica topica, orale, come qui sopra indicata, per l’uso nel trattamento delle malattie su base infiammatoria del cavo orale, come riportato nella unita rivendicazione indipendente.
Forme di realizzazione preferite della presente invenzione sono riportate nelle unite rivendicazioni dipendenti.
Le forme di realizzazione preferite della presente invenzione riportate nella descrizione che segue, sono ivi riportate a solo titolo esemplificativo, e assolutamente non limitativo, dell’ambito applicativo della presente invenzione, che risulterà immediatamente chiaro al tecnico esperto del settore.
Descrizione Dettagliata dell’Invenzione
La presente invenzione è diretta ad una composizione farmaceutica topica, orale, per l’uso nel trattamento delle malattie su base infiammatoria del cavo orale, in cui dette malattie sono selezionate dal gruppo consistente di gengiviti, parodontiti, mucositi periimplantari e peri-implantiti, e in cui l’ingrediente attivo consiste di una quantità efficace di almeno un lievito probiotico in grado di superare indenne la barriera gastrica.
In detta composizione, detto almeno un lievito probiotico è presente in una quantità almeno uguale a 10 milioni cfu/dose (10<7 >cfu/dose); preferibilmente, ≥ 10<7 >cfu/dose; più preferibilmente, ≥ 2 10<7 >cfu/dose; ancor più preferibilmente, ≥ 5 10<7 >cfu/dose; ancor più preferibilmente, ≥ 10<8 >cfu/dose; ancor più preferibilmente, ≥ 10<9 >cfu/dose; ad esempio, compresa da 2 10<7 >cfu/dose a 10<9 >cfu/dose.
In generale i lieviti costituiscono una piccola parte (1%) del così detto microbiota salivare e intestinale, mentre il restante 99% è rappresentato da batteri principalmente Lattici e Bifidi. I lieviti contribuiscono, ad esempio abbinati ai batteri Lattici, ad esercitare un’azione di difesa e di supporto di carattere generale (bio-diversità del microbiota). Pertanto, l’assunzione di lieviti risulta generalmente importante al fine di aiutare a mantenere una buona efficienza del microbiota (resilienza territoriale). A solo titolo di esempio, numerosissimi articoli in letteratura magnificano gli effetti positivi del lievito Saccaromyces boulardii sia in senso generale sul microbiota sia in senso specifico nelle singole patologie che interessano l’intestino.
Preferibilmente, ai fini della presente invenzione, l’ingrediente attivo consiste di almeno un lievito appartenente al genus Kluyveromyces; più preferibilmente, almeno uno selezionato dal gruppo consistente di K. marxianus, K. aestuarii, K. dobzhanskii, K. lactic, K. wickerhamii, K. blattae, K. thermotolerans, e K. Waltii; ancor più preferibilmente, K. marxianus.
In una forma di realizzazione particolarmente preferita dell’invenzione il lievito è il Kluyveromyces marxianus fragilis B0399.
Tale ceppo (prodotto ad esempio dai Laboratori Turval Italia, Srl, Udine) è stato tipizzato e depositato presso il BCCM-Belgium Coordinated Collections of Microrganism, Culture Collection Mycoteque de l’Université Catholique de Lovain (Belgio) con la sigla B0399 (in data Aprile 1999, al Numero di Accesso 55798). Lo stesso è stato riconosciuto probiotico (vale a dire, che migliora l'equilibrio della flora microbica) dal Ministero della Sanità in Italia nel 2009.
E’ l'unico lievito probiotico completamente "naturale" e "amico dell'intestino" (o gut friendly) e si trova naturalmente in prodotti alimentari (ad esempio, nel Kefir del latte di capra) e nell'intestino umano.
Kluyveromyces marxianus fragilis B0399 svolge efficacemente molteplici importanti funzioni quali, ad esempio: stimolare la crescita e l’efficienza della flora batterica endogena benefica (i bifidobatteri) propria del soggetto; esercitare una azione antimicotica nei confronti della candida; combattere i patogeni abbassando il pH; rinforzare gli epiteli di rivestimento aderendo alle superfici e sottraendo loro i nutrienti. Fondamentale, inoltre, è la sua capacità di produrre acidi grassi a catena corta (o SCFA, short chain fatty acid) sostanze che vengono utilizzate dalle cellule tissutali nel proprio ciclo produttivo di energia (Krebs), dotando queste cellule di maggiore efficienza funzionale. Attivo a bassi dosaggi, il B0399 supera indenne la barriera gastrica, resiste agli antibiotici, digerisce il lattosio ma soprattutto modula il sistema immunitario dell’ospite riequilibrando i livelli delle citochine e fornendo sostanze immunostimolanti come βglucani e oligosaccaridi.
Un tale principio attivo offre all’operatore diverse possibilità di utilizzo:
- ha dimostrato di stimolare efficacemente lo sviluppo della microflora intestinale (in particolare, i bifidobatteri) anche ad un basso dosaggio, per esempio, 100 volte inferiore rispetto a S. boulardii, ai Lattobacilli e ai Bifidobatteri;
- supera indenne la barriera gastrica e arriva nell'intestino vivo e vitale;
- colonizza efficacemente l'intestino;
- possiede attività antimicotica, in particolare contro Candida Albicans;
- compete con i patogeni a) aderendo all’epitelio e impedendo così l’insediamento di altri microrganismi, b) utilizzando i nutrienti e sottraendoli ai patogeni, c) stimolando il trofismo mucosale in varie maniere, d) abbassando il pH ambientale;
- modula la risposta immunitaria attraverso il riequilibrio delle citochine e la produzione di immunostimolanti come i β-glucani e gli oligosaccaridi (GOS, FOS, MOS);
- ha azione benefica sulla IBS (sindrome del colon irritabile);
- digerisce il lattosio grazie alla elevata produzione di β-galattosidasi;
- è naturalmente resistente agli antibiotici e non presenta meccanismi di antibiotico-resistenza come può avvenire per i batteri;
- inoltre, in vitro è risultata significativa la produzione di acetato e propionato che conferiscono energia alle cellule intestinali favorendo così tutte le funzioni da esse svolte.
Di conseguenza, B0399 è risultato:
- efficace nel contrastare le patologie infiammatorie intestinali;
- flessibile nell’utilizzo consentendo di comporre soluzioni differenti da solo o addizionato ad altri microrganismi o principi attivi addizionabili che possono essere somministrate in diverse maniere; questo consente di costruire dei protocolli terapeutici assolutamente individuali (su misura per il soggetto);
- non entra in competizione con i protocolli terapeutici convenzionali ma anzi ne amplifica l’effetto, può essere ripetuto più e più volte o utilizzato per lunghi periodi.
Se confrontato con i bacilli lattici Lactobacillus ssp. B0399 presenta proprietà e indicazioni che ne definiscono una maggiore efficienza:
- supera agilmente ed in quantità elevata la barriera gastrica;
- produce una maggiore quantità di sostanze utili al microbiota, quali, ad esempio, oligosaccaridi (MOS, FOS, GOS), β-glucani, galattosidasi, insulinasi, glucanasi; - resiste agli agenti microbici;
- è specifico per gli individui intolleranti al lattosio;
- non è sensibile agli antibiotici;
- produce una elevata quantità di energia per la cellula sotto forma di ATP;
- prevede dosaggi efficaci molto bassi;
- svolge un’azione anti Candida specifica.
Se confrontato con il lievito Saccaromyces boulardii B0399 presenta proprietà e indicazioni che ne definiscono una maggiore efficienza:
- presenta attività β-galattosidasica;
- produce acido lattico e acidifica il pH ambientale sfavorendo i patogeni;
- è privo di controindicazioni;
- è efficace nella stimolazione delle prestazioni dei Bifidobatteri (acido butirrico);
- svolge una azione antimicotica;
- si trova normalmente nei cibi;
- è efficace a dosaggi bassi (a milioni contro miliardi di CFU/dose).
Ulteriori caratteristiche vantaggiose - Formazione di composti utili
- In condizioni anaerobiche produce una quantità doppia di acido lattico rispetto agli etero-fermentanti e non produce CO2. Quindi, digerisce il lattosio grazie alla sua elevata capacità di produrre l'enzima βgalattosidasi (è ottimo per chi è intollerante al lattosio).
- E’ in grado di indurre la produzione di β-glucani e di oligosaccaridi (GOS, FOS, MOS) tramite β-glucanasi e inulinasi. Quindi, è dotato anche di una azione prebiotica oltre alla già nota azione probiotica. Può, quindi, essere anche definito come un microrganismo "simbiotico".
Dal produttore (Turval) viene raccomandato in casi di aerofagia addominale, dismicrobismo intestinale, IBS, dermatiti e Candida albicans.
A tutt’oggi B0399, di cui sono noti gli effetti benefici a livello intestinale, non è mai stato descritto né utilizzato, per quanto noto all’inventore, direttamente (cioè, topicamente) sulle mucose e sui tessuti del cavo orale.
Come già anticipato in precedenza, in una forma di realizzazione particolarmente preferita ed inaspettata della presente invenzione, l’ingrediente attivo della composizione farmaceutica topica, orale, per l’uso nel trattamento delle malattie su base infiammatoria del cavo orale, consiste di una quantità efficace di almeno il lievito probiotico Kluyveromyces marxianus fragilis B0399.
In detta composizione, detto almeno un lievito probiotico è presente in una quantità almeno uguale a 10 milioni di cfu per singola dose (10<7 >cfu/dose); preferibilmente, ≥ 10<7 >cfu/dose; più preferibilmente, ≥ 2 10<7 >cfu/dose; ancor più preferibilmente, ≥ 5 10<7 >cfu/dose; ancor più preferibilmente, ≥ 10<8 >cfu/dose; ancor più preferibilmente, ≥ 10<9 >cfu/dose; ad esempio, compresa da 2 10<7 >cfu/dose a 10<9 >cfu/dose.
Esprimendo detta quantità in termini ponderali, detto lievito può essere generalmente presente nella composizione dell’invenzione in una quantità preferibilmente compresa da un minimo di 0,005 g a 5 g per singola dose, più preferibilmente, da 0,008 g a 2,5 g per singola dose; più preferibilmente, da 0,08 g a 0,25 g per singola dose.
Per quanto riguarda la dose massima, data la completa atossicità del microrganismo e, a quanto noto, l’assenza completa di effetti collaterali non favorevoli, è possibile sostenere che una dose massima non esiste o non è ipotizzabile; al contrario, anche un eccesso di dosaggio non farebbe ragionevolmente male, anzi assicurerebbe la migliore efficienza. In questo caso, l’eccesso di lievito non utilizzato verrebbe eliminato dall’organismo attraverso le normali vie escretive.
In una forma di realizzazione preferita della presente invenzione il microrganismo (l’almeno un lievito probiotico della invenzione) viene conferito sotto forma disidratata (in polvere) ottenuta secondo processi noti di liofilizzazione e a seconda delle diverse composizioni e dei diversi utilizzi potrà essere somministrato in forme vettoriali diverse.
Il/i microrganismo/i disidratato/i dell’invenzione ha/hanno la caratteristica di riattivarsi quando vengono rilasciati in un sito umido e congeniale a loro, ad esempio la mucosa orale oppure quella intestinale, dove colonizzano fornendo il ri-equilibrio (o eubiosi) tra le varie specie di flora batterica residenziale (autoctona) o transiente (alloctona).
Allo scopo di garantire, in ogni caso, il passaggio appropriato attraverso la barriera gastrica, il/i microrganismo/i disidratato/i dell’invenzione può, eventualmente, essere anche opportunamente microincapsulato in modo da risultare inattaccabile dai succhi gastrici e/o dalla bile. La eventuale microincapsulazione viene preferibilmente effettuata con l’utilizzo di tecniche di micro-incapsulazione ben note e comunemente impiegate nel settore, che non necessitano di essere qui ulteriormente descritte in dettaglio.
La composizione farmaceutica della presente invenzione, per l’uso nel trattamento delle malattie del cavo orale secondo quanto descritto in precedenza, può, eventualmente, ulteriormente contenere uno o più principi attivi o sostanze addizionali note nel settore che agiscano sinergicamente o con funzione adiuvante o complementare con il/i microrganismo/i vivo/i della invenzione.
Detti eventuali ulteriori principi attivi addizionali alla presente invenzione possono essere selezionati tra svariate sostanze riconosciute dagli organi competenti come miscelabili, ad esempio, probiotici, nutraceutici, minerali, vitamine, preparati vegetali “botanicals”, prebiotici, enzimi, alghe, e quant’altro sia simbioticamente compatibile con il principio attivo (il lievito) di riferimento.
A solo titolo di esempio non limitativo, detti addizionabili, possono essere selezionati da:
- estratti vegetali (rosa canina, acerola, echinacea, ribes nero, agrimonia, uncaria, uva ursina, pompelmo, calendula, e così via) e/o
- integratori immunostimolanti (ginseng, aloe, camu camu, mirtillo, propoli, e così via) e/o
- nutraceutici (limonene, colostro, flavonoidi, e così via) e/o
- vitamine (vitamina C, vitamine del gruppo B, e così via) e/o
- minerali (magnesio, zinco, e così via) e/o
- fibre e prebiotici (FOS, GOS, inulina, idrossipropilmetilcellulosa, e così via) e/o
- amminoacidi (fenilalanina, L-carnitina, niacina, e così via) e/o
- enzimi e/o
- aromi (albicocca, sambuco, arancio, e così via) e/o - oli essenziali (bergamotto, camomilla, limone, menta piperita, salvia, cannella, mirra, rosmarino, malaleuca, e così via) e/o
- anti-agglomeranti (magnesio stearato, silice, e così via) e/o
- correttori di acidità (acido citrico) e/o
- edulcoranti (sucralosio, maltitolo, e così via) e/o - zuccheri (fruttosio, glucosio, e così via) e/o
- coloranti (titanio biossido, e così via) e/o
- conservanti (parabeni) e/o
- umettanti (glicerina) e/o
- altri microrganismi e probiotici (S. cerevisiae, Bifidobatteri, Lactobacillus spp., S. boulardii, Enterococchi, e così via).
Le composizioni della presente invenzione possono essere per uso nutraceutico e/o farmaceutico e/o cosmetico e preferibilmente possono essere prodotte sotto forma di un gel dentifricio, un gel per applicazioni superficiali locali, una polvere miscelabile da introdurre direttamente nelle tasche parodontali, e ancora compresse, capsule, micro capsule o perle, polveri in bustine o altri contenitori, bottiglie monodose, gomme da masticare, caramelle, pastiglie o gel, soluzioni, emulsioni in un qualsiasi formato, spray, liquidi per bocca o una qualsiasi altra forma tecnologica per somministrazione orale comunemente disponibile nel settore.
Una volta attivato in bocca (come descritto in precedenza) il principio potrà essere successivamente ingerito in modo tale da proseguire la sua opera benefica anche a livello intestinale.
Di conseguenza, le composizioni della presente invenzione possono anche essere inghiottite dopo la loro applicazione topica orale piuttosto che espulse con il risciacquo, in quanto sono pienamente compatibili con l’organismo. In particolare, la caratteristica di B0399 di poter attraversare indenne la barriera gastrica consente alla composizione di svolgere un’azione estesa e prolungata anche a livello delle mucose intestinali.
Sezione Sperimentale
La seguente sezione sperimentale illustra, a titolo puramente esemplificativo e assolutamente non limitativo dell’ampio potenziale applicativo della presente invenzione, alcune forme di realizzazione particolarmente preferite della presente invenzione. Va da sé che le possibili varianti realizzative ed applicative della stessa sono alla portata delle conoscenze del tecnico esperto del settore e, come tali, rientrano nell’ambito di protezione dell’invenzione stessa.
Esempio 1
Esempio 1 – Pasta di tipo dentifricia ingoiabile in tubo sigillato: formulazione e uso
Utilizzando un convenzionale turboemulsore vengono miscelati, nell’ordine e a temperatura ambiente, glicerina (dal 70 all’80%), gomma di xantano (dall’1 al 5%), acqua (dal 5 al 10%), silice (dallo 0,1 all’1%), Kluyveromyces marxianus fragilis B0399 liofilizzato (dal 5 al 10%), aroma (dallo 0,1 all’1%), olio essenziale di limone (dallo 0,1 all’1%), limonene (dallo 0,1 all’1%), citrale (dallo 0,1 all’1%) in peso, rispetto al peso complessivo della composizione. Dopo l’aggiunta di ciascun ingrediente la miscela viene ogni volta tenuta sotto agitazione per un tempo compreso da 10 a 20 minuti circa fino ad ottenere la completa dispersione dell’ingrediente stesso. Una volta ottenuta la pasta di tipo dentifricio con l’aspetto/la dispersione desiderata il prodotto viene raccolto in fusti puliti, sanitizzati e successivamente confezionato in tubi sigillati.
La pasta dentifricia di cui sopra viene utilizzata sulle setole dello spazzolino e sugli strumenti di pulizia interdentale e consente una corretta distribuzione del principio attivo su tutte le mucose del cavo orale. I test eseguiti in laboratorio hanno dimostrato che 1 centimetro di pasta dentifricia (dose consigliata) da stendersi sulle setole dello spazzolino contiene una quantità efficiente del principio attivo considerato. Un utilizzo quotidiano, eventualmente abbinato ad una successiva fase di deglutizione, permette di svolgere una naturale azione benefica (anti-infiammatoria e curativa) sui tessuti del cavo orale interessati, così come pure sul tratto intestinale. Se invece il soggetto decidesse di non deglutire il prodotto, si raccomanda comunque di non sciacquare la bocca dopo il suo utilizzo in maniera da favorire l’azione prolungata locale del principio attivo.
Esempio 2 – Polvere/gel per mascherine parodontali
Un gel, o una polvere, contenenti il principio attivo (Kluyveromyces marxianus fragilis B0399 liofilizzato (in quantità compresa da 0,6 g a 1,3 g per 100 g di composizione) miscelato con una opportuna quantità d’acqua oppure arricchito con sostanze compatibili o adiuvanti tali da mantenere la formulazione nutraceutica, ad esempio ceppi batterici tipizzati produttori di batteriocine oppure principi attivi fitoterapici apportatori di effetti benefici adeguati al problema da trattare (rosa canina, acerola, aloe, elementi ad azione prebiotica, e così via, vengono introdotti in apposite mascherine dentali confezionate su misura dall’odontoiatra e applicati sulle arcate dentarie in maniera da mantenere il prodotto a contatto prolungato con le strutture dentali e le mucose. Si tratta di una soluzione molto efficace nei casi di parodontite o di peri-implantite di livello grave. Infatti il principio attivo, protetto dalla mascherina, rimane per lungo tempo altamente concentrato e stabile a contatto con le strutture da trattare.
Esempio 3 -In alternativa, detto gel o detta polvere dell’Esempio 2, eventualmente adeguatamente potenziati e addizionati con altri additivi adiuvanti opportunamente selezionati da quelli descritti in precedenza, possono anche essere introdotti direttamente nelle tasche parodontali, ad esempio tramite una siringa dotata di un sottile ago/cannula, in modo da esercitare un’azione più immediata e diretta (questa applicazione deve essere svolta ambulatorialmente da personale esperto e formato). Esempio 4 – Gomma da masticare
Una gomma da masticare tradizionale vien preparata come noto e comunemente realizzato nell’arte, in cui nell’impasto degli ingredienti desiderati vengono aggiunti 0,2 g di Kluyveromyces marxianus fragilis B0399 liofilizzato per singolo pezzo/dose di gomma ed eventualmente una adeguata quantità di sostanze addizionali adiuvanti (ad esempio, probiotici, prebiotici e così via). Questo tipo di soluzione risulta essere particolarmente efficace quando si affrontano le patologie infiammatorie del cavo orale. Infatti la masticazione oltre a spremere il principio attivo su denti e gengive aggiunge una vera e propria azione detergente di tipo meccanico (sgretolamento della placca) associata ad un ricircolo della saliva arricchita di principio attivo negli spazi interdentali.
Esempio 5 – compresse masticabili o deglutibili
Delle compresse masticabili o deglutibili da 1,5 g vengono realizzate con le metodologie e le attrezzature comunemente utilizzate nella tecnica farmaceutica, in cui nella miscela degli ingredienti desiderati vengono aggiunti 0,15 g di Kluyveromyces marxianus fragilis B0399 liofilizzato per compressa ed, eventualmente, una adeguata quantità di sostanze addizionali adiuvanti (ad esempio, probiotici, prebiotici e così via). Questo tipo di soluzione potrebbe essere la più indicata per i soggetti che per qualche motivo decidessero di non deglutire il dentifricio una volta terminata la pulizia. Compresse masticabili o succhiabili, in pratica caramelle, permetterebbero sia di mantenere il principio attivo in situ (bocca) favorendo un dosaggio costante sia permetterebbero al principio attivo di arrivare vivo e vitale a livello intestinale attraverso la deglutizione della saliva.
Vantaggi della Invenzione
Le composizioni secondo la presente invenzione si sono rivelate vantaggiosamente utili nel campo dell'odontoiatria e in generale della medicina nel trattamento delle patologie infiammatorie della cavità orale; in particolare, sono risultate utili per il trattamento delle malattie della mucosa orale, delle gengive e dei tessuti di sostegno dei denti e/o degli impianti.
Vantaggiosamente, le composizioni secondo la presente invenzione si sono rivelate contemporaneamente utili anche per il trattamento terapeutico della disbiosi del microbiota intestinale.
Inoltre, le composizioni sono anche risultate utili per trattamenti finalizzati a ridurre l'alitosi a causa della fermentazione di residui alimentari proteici da parte dei batteri proteolitici.
Applicabilità Industriale
La presente invenzione ha consentito di trattare e risolvere l’infiammazione che sta alla base di tutte le patologie che colpiscono le strutture orali. Sintomi evidenti e fastidiosi quali, ad esempio, arrossamento, edema, sanguinamento, dolore spontaneo e provocato vengono almeno ridotti in maniera rapida e significativa (in 7/12 giorni), soprattutto quando presenti nelle loro forme croniche e nelle riacutizzazioni. Inoltre, la somministrazione topica delle composizioni della presente invenzione ha consentito di ottenere anche un miglioramento della tessitura (compattezza, stabilità sui piani profondi, in alcuni casi fibrosi post-infiammatoria dei colletti peri-dentali e peri-implantari) delle mucose trattate. Inoltre l’ingestione dei principi attivi contenuti nelle composizioni della presente invenzione, dopo la loro applicazione topica, orale, ha anche dimostrato di essere in grado di ripristinare un corretto equilibrio nella composizione della flora intestinale (l’eubiosi del microbiota intestinale). Tale condizione, favorevole ad un miglioramento dei livelli di infiammazione sistemica, si ripercuote anche sui livelli di infiammazione locale (azione bidirezionale).
Claims (12)
- RIVENDICAZIONI 1. Una composizione farmaceutica topica, orale, per l’uso nel trattamento delle malattie su base infiammatoria del cavo orale, in cui l’ingrediente attivo consiste di almeno un lievito probiotico in grado di attraversare indenne la barriera gastrica, detto lievito essendo presente in una quantità ≥ 10<7 >cfu/dose.
- 2. La composizione secondo la rivendicazione 1, per l’uso nel trattamento secondo la rivendicazione 1, in cui detto almeno un lievito probiotico è presente in una quantità ≥ 2 10<7 >cfu/dose.
- 3. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, per l’uso nel trattamento secondo la rivendicazione 1, in cui detto almeno un lievito probiotico è selezionato dal genus Kluyveromyces.
- 4. La composizione secondo la rivendicazione 3, per l’uso nel trattamento secondo la rivendicazione 1, in cui detto almeno un lievito probiotico del genus Kluyveromyces è selezionato dal gruppo consistente di K. marxianus, K. aestuarii, K. dobzhanskii, K. lactic, K. wickerhamii, K. blattae, K. thermotolerans, e K. Waltii; preferibilmente, K. marxianus.
- 5. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 3 o 4, per l’uso nel trattamento secondo la rivendicazione 1, in cui detto lievito probiotico del genus Kluyveromyces è Kluyveromyces marxianus fragilis B0399.
- 6. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, per l’uso nel trattamento secondo la rivendicazione 1, ulteriormente comprendente uno o più principi attivi o sostanze addizionali che agiscano sinergicamente o con funzione adiuvante o complementare con l’almeno un lievito probiotico delle rivendicazioni precedenti.
- 7. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, per l’uso nel trattamento secondo la rivendicazione 1, in cui dette malattie su base infiammatoria del cavo orale sono selezionate dal gruppo consistente di gengiviti, parodontiti, mucositi peri-implantari e peri-implantiti.
- 8. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, per l’uso nel trattamento secondo la rivendicazione 1, in cui detta composizione è sotto la forma di una pasta di tipo dentifricia ingoiabile.
- 9. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, per l’uso nel trattamento secondo la rivendicazione 1, in cui detta composizione è sotto forma di una polvere/un gel; detta polvere/gel viene inserita in mascherine, preparate su misura per la dentatura/l’arcata dentale del paziente, che vengono applicate al medesimo.
- 10. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, per l’uso nel trattamento secondo la rivendicazione 1, in cui detta composizione è sotto forma di una polvere/un gel; detta polvere/gel viene inserita direttamente nelle tasche gengivali del paziente tramite una siringa dotata di un ago o di una cannula adatti.
- 11. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, per l’uso nel trattamento secondo la rivendicazione 1, in cui detta composizione è sotto forma di una gomma da masticare o di una compressa masticabile o deglutibile o di una pastiglia o di una caramella o di altra adatta forma di somministrazione orale.
- 12. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, per l’uso nel trattamento secondo la rivendicazione 1, e per l’ulteriore, contemporaneo, uso nel trattamento della disbiosi del microbiota intestinale
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| US4980151A (en) * | 1985-04-12 | 1990-12-25 | Kabushiki Kaisha Advance Kaihatsu Kenkyujo | Anticariogenic or antiperiodontitic agent |
| EP1852122A1 (en) * | 2006-05-02 | 2007-11-07 | Truffini & Regge' Farmaceutici SRL | Dental and gingival health compositions containing reactivatable, dehydrated, eubiotic micro-organisms |
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-
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| SARA QUARELLA ET AL: "Draft Genome Sequence of the Probiotic Yeast Kluyveromyces marxianus fragilis B0399", GENOME ANNOUNCEMENTS, vol. 4, no. 5, 27 October 2016 (2016-10-27), XP055539818, DOI: 10.1128/genomeA.00923-16 * |
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