HUT76304A

HUT76304A - X-ray contrast compositions containing pharmaceutically acceptable clays for examination of gastrointestinal tract

Info

Publication number: HUT76304A
Application number: HU9602908A
Authority: HU
Inventors: Edward R Bacon; Tom Caulfield; Eugene R Cooper; Brent D Douty; Kimberly Estep; Carl R Illig; Gregory L Mcintire; Mary E Roberts; Stephen B Ruddy; John Toner
Original assignee: Nycomed Imaging As
Priority date: 1994-04-21
Filing date: 1995-03-16
Publication date: 1997-07-28
Also published as: EP0756497A1; WO1995028969A1; HU9602908D0; JPH09512029A; AU1897795A; NO964451D0; NO964451L; CA2187019A1; FI964212A0; MX9604899A; FI964212A; CN1147206A

Description

iiév 7i. V V V) ; ; C, kLÉ ^r‘£ - Ρ K V14 c. UKV ,H AT ό

JGYÓfTYÁSZATILAG MEGFELELŐ AGYAGOKAT*

TARTALMAZÓ RÖNTGENKONTRASZTSZERjE^

Π'⁷ V~ :

A találmány tárgyát röntgenkontraszt készítmény képezi, amely alkalmas emlősöknek orális vagy rektális beadásra, a készítmény röntgenkontrasztot biztosító anyagot és gyógyászatilag megfelelő agyagot tartalmaz.

A röntgensugarakat alkalmazó röntgenográfiás vizsgálatok, továbbá a computer tomográfia (a továbbiakban CT) vizsgálatok segítségével a csonttörések és a csontrendszer egyéb állapotait kontrasztszerek alkalmazása nélkül rutinszerűen lehet vizsgálni. A lágy szöveteket tartalmazó szervek, mint a gasztrointesztinális (a továbbiakban GI) traktus (gyomor- és bélrendszer) röntgenvizsgálatához azonban olyan kontrasztszereket alkalmaznak, amelyek a röntgensugarat legyengítik. [Swanson D. P. és munkatársai; Pharmaceutical in Medical Imaging MacMillan Publishing Company (1990)]. Az irodalomban részletesen ismertetik a gyógyászatban alkalmazható kontrasztszereket.

A GI traktus röntgenográfiás vizsgálata olyan esetekben indokolt, mint az emésztési rendellenességek, a bélműködésben beálló változások, hasi fájdalmak, vérzés a GI traktusban, továbbá hasonló állapotoknál. A radiológiai vizsgálatot megelőzően sugárzást át nem eresztő kontrasztanyagot kell bevinni annak érdekében, hogy a vizsgálandó belvilágot vagy a nyálkahártyával bevont felszínt a környező lágy szövetektől kellően el különítve lehessen körvonalazni. Ennek értelmében orálisan adunk be egy kontrasztszert annak érdekében, hogy a szájat, garatot, nyelő84529-215 FE/té

• ·

-2csövet, gyomrot, duodenumot és vékonybelet láthatóvá tegyük. A kontrasztszert rektálisan adjuk be abban az esetben, ha a distális vékonybelet vagy a végbelet kívánjuk vizsgálni.

A gastrointestinális traktus vizsgálatára kontrasztszerként legelterjedtebben bárium-szulfátot használnak, amit orálisan szuszpenzió formájában, vagy rektálisan beöntés formájában használnak. [Lásd például a 2 659 690, 2 680 089, 3 216 900, 3 235 462, 4 038 379 és 4 120 946 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat.] Annak ellenére, hogy a bárium-szulfát viszonylag jó kontraszt tulajdonságokat mutat és az orális vagy rektális beadást követően elhanyagolható mértékű adszorpció következik be a bélrendszerből, továbbá hogy a szervezetből gyorsan kiürül, e kontrasztszernek vannak bizonyos hátrányai is. A bélfolyadékok jelenlétében nem eléggé homogén, nem tapad kellően a nyálkahártyához, ami nem megfelelő minőségű röntgenfelvételekhez vezet. Abban az esetben, ha a végbélben beöntés formájában alkalmazzák, úgy a széklettel flokullál és szabálytalan csomókat képez.

Kontrasztszerként jódozott szerves vegyületeket is alkalmaznak, minthogy a jód hatásosan abszorbeálja a röntgensugarakat. Ezen anyagok a legváltozatosabban és igen sokféle vizsgálathoz alkalmazhatók. A röntgensugarakat nagy mértékben abszorbeálják, a jód a röntgensugárral kölcsönhatásba lép és úgynevezett fotoelektromos effektus lép fel. A kontraszt jelentős mértékben megnövekszik, megjavul, ami annak tulajdonítható, hogy a fotonok a jódtartalmú közegben megakadnak. A kontraszt javulása túllép azon a szinten, amit a sűrűségben bekövetkező viszonylagos változásoknak tulajdoníthatnánk. A kontraszt javu-3lás következtében a kontrasztszerek viszonylag alacsony koncentrációja is már elegendő a vizsgálatokhoz (jódozott kontrasztszereket ismertetnek például a 2 786 055, 3 795 698, 3 360 436, 3 574 718, 3 733 397, 4 735 795 és az 5 047 228 számú amerikai szabadalmi leírásokban).

Az ideális GI kontrasztszertől megkívánjuk, hogy kedvező toxikológiai profilt mutasson, képes legyen a beleket/belvilágot teljes mértékben betölteni, a bélnyálkahártyát egyenletesen bevonni úgy, hogy a bél észlelhető legyen, ha a bél nincs felpuffadva; bevehető legyen és ne irritálja a bélnyálkahártyát; haladjon át a béltraktuson anélkül, hogy elváltozásokat idézne elő vagy túlzott mértékű hosszanti bélmozgásokat okozna.

Ezekkel a kívánalmakkal találta magát szembe számos kutató, fáradozásaik eredményeként a röntgenkontrasztszerek minősége az elmúlt években jelentősen javult. Az a kívánalom azonban, hogy a kontrasztszer egyenletesen vonja be a bélnyálkahártyát és egyenletesen tapadjon hozzá és jól bevonja a bélfalakat, nehezen teljesíthető. Ezen kívánalmaknak eleget nem téve azonban lehetetlen nagy pontosságú röntgenképeket előállítani. A fenti kívánalmak teljesítése érdekében javasolták polimer adalékanyagok alkalmazását, ezeket az alábbiakban ismertetjük.

A 4 069 306 számú amerikai szabadalmi leírásban olyan röntgenkontraszt készítményt ismertetnek, amely a testüregek falaihoz jól tapad. Ezen szer előállításához finoman elporított, vízoldhatatlan szervetlen röntgenkontraszt anyagot és finoman elporított hidrofil polimert használnak, amely utóbbi anyag vízben oldhatatlan, de abban duzzad. E készítményt vízben szuszpendálva ezt a testüregekbe juttatjuk. A röntgenkontraszt anyag

-4a polimer részecskékkel van elegyítve és/vagy abba be van zárva és/vagy azokhoz tapad.

A 4 120 946 számú amerikai szabadalmi leírásban olyan gyógyászati készítményt ismertetnek, amely alkalmas az emésztőtraktusnak láthatóvá tételére, e készítmény kolloidális bárium-szulfátot, valamint poliakril-amidot tartalmaz vizes közegben. A poliakril-amid viszkózus oldatot képez már alacsony koncentrációban is, ami lehetővé teszi, hogy a bárium-szulfátot szuszpenzióban tartsa, ugyanakkor lehetővé teszi, hogy a készítmény a vizsgálandó bélfalakra és a szervek falaira jól rátapadjon.

Az 5 019 370 számú amerikai szabadalmi leírásban biológiailag lebontható radiográfiás kontrasztközeget ismertetnek, amely olyan biológiailag lebontható polimer gömböket tartalmaz, amelyek radiográfiásán nem átlátszó elemet hordoznak, ezek közül említjük meg a jódot, brómot, szamáriumot vagy erbiumot. A kontrasztszert száraz vagy folyékony állapotban állítják elő, beadása intravénásán, orálisan vagy intraartériásan történik.

Ezen polimer anyagok ugyan nagy mértékben fokozzák a kontrasztszereknek a szervek falaira való tapadását, aminek következében ezek jobban láthatóvá válnak, azonban változatlanul fennáll az az igény, hogy olyan javított minőségű röntgenkontraszt anyagokat állítsunk elő, amelyek a röntgenvizsgálat alkalmával a lágy szöveteket egyenletesen bevonják.

Azt találtuk, hogy némely természetes agyagot röntgenkontraszt szerrel kombinálva javítható a béltraktus bevonásának egyenletessége és a röntgenfelvételek minősége. Ezen túlmenően az agyagféleségek elfedik a röntgenkontraszt szerek kellemetlen • · • · ·

-5szagát és izét, továbbá megjavítják e szerek fizikai stabilitását.

A találmány szerinti megoldás feladata, hogy olyan készítményt bocsásson a felhasználók rendelkezésére, amely képes az emlősök gasztrointesztinális traktusát egyenletes bevonattal ellátni, ily módon a röntgensugár számára át nem járható bevonatot képezve a béltraktus diagnosztikai vizsgálata eredményesen elvégezhető. E célból az IG traktus belső felületén egy vékony bevonat képezhető, a találmány szerinti készítményt a röntgensugarat kibocsátó berendezéssel történő vizsgálatot megelőzően orálisan beadjuk, ahol a készítmény gyógyászatilag megfelelő agyagot és valamely röntgenkontrasztszert tartalmaz. Ezen készítmények több követelménynek kell eleget tegyenek: mind a röntgenkontraszt anyag, mind az agyag nem toxikus kell legyen, ne adjon le a beteg számára ártalmas átszűrődő vagy emészthető komponenseket; továbbá a bevonatot képező komponensek egyike se abszorbeálódjon és ne haladjon át a belek belső felszínén.

A találmány szerinti feladatokat egy olyan összetételű készítménnyel oldjuk meg, amely röntgenkontrasztszert és gyógyászatilag megfelelő agyagot tartalmaz vizes, gyógyászatilag megfelelő hordozó anyaggal elegyítve.

A találmány szerinti megoldáshoz tartozik a gasztrointesztinális traktusról röntgen diagnosztikai felvételek képzése, amelynek során a kezelt páciensnek orálisan vagy rektálisan hatásos mennyiségben kontrasztot képző, fentiekben ismertetett röntgenkontraszt készítményt adunk.

A kontrasztszer és a gyógyászatilag megfelelő agyag folyékony közeggel van elegyítve és ezt a kezelt emlősnek a GI

-6traktus röntgensugárral történő láthatóvá tételére adjuk be.

A találmány megvalósításához röntgenkontraszt hatású vegyületként az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:

(1) az (I-1) általános képletű vegyületeket, valamint ezek gyógyászatilag megfelelő sóját, ahol a képletben R jelentése 2-8 szénatomos, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, ahol szubsztituensként szerepelhet 1-6 szénatomos alkil-, hidroxilvagy alkoxicsoport és n értéke 1-5-ig terjedő egész szám, (2) az (1-1) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sóit, ahol a képletben

Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-20 szénatomos alkil-, cikloalkil-, rövidszénláncú alkoxi-, alkoxi-karbonil- vagy cianocsoport, ahol az alkil- és a cikloalkilcsoportok adott esetben halogénatommal vagy rövidszénláncú halogén-alkilcsoporttal lehetnek szubsztituálva;

R jelentése 1-25 szénatomos alkil-, cikloalkil-, (a) általános képletű csoport vagy rövidszénláncú halogén-alkilcsoport, ahol mindegyik csoport adott esetben szubsztituensként halogénatomot, rövidszénláncú fluor-alkil-, aril-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxi-, karboxi-, (rövidszénláncú alkoxij-karbonilvagy (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-oxi-csoportot hordozhat, vagy R jelentése (CRiR)_p-(CR3=CR4)_mQ vagy (CRiR2)p-CsC-Q általános képletű csoport;

Rí, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal lehet szubsztituálva;

• ·

x értéke 1-4;

n értéke 1-4;

m értéke 1-15;

p értéke 1-20; és

Q jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkilén-, aril-, vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport;

(3) az (1-3) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját, ahol a képletben

Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-20 szénatomos alkil-, cikloalkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy cianocsoport, ahol az alkil- és cikloalkilcsoportok adott esetben szubsztituensként halogénatomot vagy rövidszénláncú halogén-alkilcsoportot hordozhatnak;

Rí, R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1-25 szénatomos alkil-, cikloalkil-, acetil- vagy rövidszénláncú halogén-alkilcsoport, ahol az 1-25 szénatomos alkil-, cikloalkil- és halogén-(rövidszénláncú alkil)-csoportok adott esetben szubsztituensként fluor-(rövidszénláncú alkil)-, aril-, (rövidszénláncú-alkoxi)-, hidroxi-, karboxi-, (rövidszénláncú-alkoxi)-karbonil vagy (rövidszénláncú-alkoxi)-karbonil-oxicsoportot hordozhatnak, és ahol az acetilcsoport adott esetben szubsztituensként rövidszénláncú fluor-alkil-, aril-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxi-, (rövidszénláncú-alkoxi)-karbonil vagy (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-oxi-csoportot hordoz• · • ·

- 8hat;

n értéke 1-4, y értéke 1-4; és x értéke 1 vagy 2;

(4) valamely (1-4) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely gyógyászatilag megfelelő sóját, amelynek képletében

R jelentése 1-25 szénatomos alkil-, cikloalkil-, vagy rövidszénláncú halogén-alkilcsoport, amely csoportok mindegyike adott esetben szubsztituensként halogénatomot, rövidszénláncú fluor-alkil-, aril-, rövidszénláncú-alkoxi-, hidroxi-, karboxi-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-oxi-csoportot hordozhat; vagy R jelentése (CRiR₂)_p-(CR3=CR₄)mQ vagy (CRiR₂)_p-C=C-Q általános képletű csoport;

Rí, R₂, R3 és R₄ jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal van szubsztituálva;

x értéke 1-3;

y értéke 1-4;

n értéke 1-5;

m értéke 1-15;

-9p értéke 1-10; és

(5) valamely (1-5) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját, ahol a képletben

R jelentése metil-, etil-, propil-, 9-25 szénatomos alkil-, cikloalkil-, vagy halogén-(rövidszénláncú alkilj-csoport, amelyek adott esetben szubsztituensként halogénatomot, rövidszénláncú fluor-alkil-, aril-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxi-, karboxi-, (rövidszénláncú alkoxij-karbonil- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-oxi-csoportot hordoznak; vagy R jelentése (CRiR2)_P-(CR3=CR4)_mQ vagy (CR, R₂)_P-C=C-Q,

Rí, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituensként halogénatomot hordoz;

X	értéke	1-4,
n	értéke	1-5;
m	értéke	1-15;
P	értéke	1-10; és

- 10Q jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkilén-, aril- vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport;

(6) valamely (1-6) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját, amely képletben

X jelentése >C=O vagy -SO2- csoport,

Z jelentése hidrogénatom , halogénatom , metil-, etil-, n-propil-, 4-20 szénatomos alkil-, cikloalkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy cianocsoport, ahol az alkilés a cikloalkilcsoportok adott esetben halogénatommal vagy rövidszénláncú halogén-alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve,

R jelentése 1-25 szénatomos alkil-, cikloalkil- vagy arilcsoport, ahol e csoportok adott esetben szubsztituensként halogénatomot, rövidszénláncú fluor-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxi-, karboxi- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoportot hordozhatnak; továbbá R jelentése rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkilén- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-oxi-csoport;

n értéke 1-5;

y értéke 0-4; és w értéke 1-4;

(7) kristályos röntgenkontrasztszer, amely felületén egy felületmódosító anyag van adszorbeáltatva.

A fentiekben alkalmazott halogén kifejezés fluoratomra, klóratomra, brómatomra és jódatomra vonatkozik.

• ·

- 11 A fentiekben alkalmazott cikloalkil megjelölés 3-8 gyűrűs szénatomot tartalmazó karbociklusos gyűrűkre vonatkozik, ezek közül említjük meg a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és ciklooktilcsoportokat, amelyek bármelyik gyűrűs szénatomon szubsztituensként egy vagy több rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy halogénatomot hordozhatnak.

A fentiekben alkalmazott rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport megjelölés egyértékű alifás csoportokat foglal magában, ide tartoznak az elágazó láncú 1-10 szénatomos csoportok is. A rövidszénláncú alkilcsoportokhoz tartoznak például az alábbiak: metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, 2-metil-3-butil-,

1-metil-butil-, 2-metil-butil-, neopentil-, η-hexil-, 1-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 1-éti 1-buti 1-, 2-eti 1-buti 1-, 2-hexil-, 3-hexil-, 1,1,3,3-tetrametil-pentil-, 1,1-dimetil-oktil-csoport és így tovább.

A fentiekben alkalmazott rövidszénláncú alkenil- és rövidszénláncú alkinil-csoport megjelölés egyértékű, telítetlen egyenes vagy elágazó 1-10 szénatomos csoportokra vonatkozik, ezek közé tartoznak az 1-etenil-, l-(2-propenil)-, 1-(2-butenil), l-(l-metil-2-propenil), l-(4-metil-2-pentenil), 4,4,6-trimetil-2-heptenil, 1-etenil, 1 -(2-propinil), 1 -(2-buti n i 1), 1-(1-metil-2-propinil), 1-(4-metil-2-pentinil) és a hasonló csoportok.

A fentiekben alkalmazott alkilén megjelölésen kétértékű telítetlen csoportokat értünk, ide tartoznak a 2-10 szénatomos elágazó láncú csoportok is, amelyek szabad vegyérték kötése bármely szénatomon lehet, idetartoznak az 1,2-etilén-, 1,3-pro• ·

- 12pilén-, 1,4-butilén-, l-metil-l,2-etilén-, 1,8-oktilén- és hasonló csoportok.

A fentiekben alkalmazott aril megjelölés 6-10 szénatomos aromás szénhidrogén csoportokra vonatkozik. Az előnyös arilcsoportok közül említjük meg a fenil-, szubsztituált fenil- és naftilcsoportokat, amelyek 1-3 azonos vagy eltérő halogénatommal, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú hidroxi-alkil, alkoxi-(rövidszénláncú alkil)- vagy hidroxicsoporttal lehetnek szubsztituálva.

A röntgenkontraszt vegyületek egy, kettő, három vagy több jódatomot tartalmazhatnak molekulánként, az előnyös fajták legalább kettő, a még előnyösebbek legalább 3 jódatomot tartalmaznak molekulánként.

A találmány szerinti megoldáshoz alkalmazott szilárd szemcsés röntgenkontrasztszereket ismert módon állíthatjuk elő. A szilárd szereket kívánt méretre őrölhetjük, e művelethez szokásos őrlőberendezéseket használunk, így például légáramlásos vagy törő malom berendezéseket használunk. Azt találtuk, hogy a 100 μ-nél kisebb átlagméretű részecskék jó eloszlást és a gyomor-béltraktus megfelelő bevonását biztosítják. A jelen leírásban alkalmazott részecskeméret kifejezés a szokásos módszerekkel megállapított átlag részecskeméretre vonatkozik, ilyen mérési módszerként alkalmazhatók az áramlásos szedimentációs frakcionálás és a korong centrifugálás. A mintegy 100 μ-nél kisebb átlag részecskeméret megjelölés azt jelenti, hogy a részecskéknek legalább 90 %-a 100 μ alatt van, aholis a méréseket az elfogadott szokásos módszerekkel végezzük.

A készítményeket előállíthatjuk diszperzió vagy szusz- 13 penzió formájában, abban az esetben, ha a röntgenkontrasztszer szilárd halmazállapotú vagy készíthetünk emulziókat abban az esetben, ha a röntgenkontrasztszer olajos halmazállapotú; előnyös, ha a készítmény emulzió formájában állítható elő.

A találmány szerinti készítményekhez alkalmazott természetes agyagok közül megemlítjük a montmorillonitot, beidelitet, nontronitet, hektoritet, valamint szaponitet.

A találmány szerinti eljárásnál a diagnosztikai képképzést a bél és gyomortraktusról oly módon végezzük, hogy az arra rászoruló emlős betegnek orálisan vagy rektálisan hatásos kontrasztot biztosító mennyiségben valamely találmány szerinti készítményt adunk. Miután a gyomor és béltraktus legalább egy részébe bejuttattuk a készítményt, a vizsgált beteget röntgensugárzásnak tesszük ki, amikoris a kontrasztszer jelenlétének megfelelő képet kapunk, majd a röntgenfelvételt láthatóvá tesszük és szokásos módon értékeljük.

A (1) általános képletű vegyületeket az EP-A-568155 európai szabadalmi bejelentés ismerteti. A leírásban találjuk például a 2,4,6-trijód-fenoxi-2-oktán, 2,4,6-trijód-fenoxi-2-bután,

2,4,6-trijód-fenoxi-2-hexán és 4-jód-fenoxi-2-oktán ismertetését.

Az (1) típusú kontrasztszerekhez tartoznak a (1-1) általános képlet alá tartozó (11) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése 4-8 szénatomos szekunder alkilcsoport.

Az (1) típusú vegyületek közül legkedvezőbb a 2,4,6-trijód-fenol szek-oktil-éter származéka [(12) képletű vegyület].

(2) típusú vegyületeket ismertet a 614670 számú európai

- 14szabadalmi bejelentés, így például e leírásban az alábbi vegyületeket írják le: a polietilén-glikol-400-nak bisz-(4-jód-fenil)-éter-származéka, l,8-bisz-O-(2,4,6-trijód-fenil)-tripropilén-glikol, 1,1 l-bisz-(2,4,6-trijód-fenoxi)-3,6,9-trioxaundekán, 1,2-bisz-(2,4,6-trijód-fenoxi)-etán, a politetilén-glikol-400-nak bisz-O-(2,4,6-trijód-fenil)-éter származéka, l-(3-jód-fenoxi)-3,6,9-trioxadekán, 1,3-bisz-(2,4,6-trijód-fenoxi)-bután, l-(3-jód-fenoxi)-6-(2,4,6-trijód-fenoxi)-hexán és 1,12-bisz-(2,4,6-trijód-fenoxi)-do dekán.

(3) típusú vegyületeket ismertetnek a 613 689 számú európai szabadalmi bejelentésben. így például N-acetil-N-2-oktil-4-jód-anilin és N-(4'-jód-fenil)-2-amino-oktán kerül bemutatásra e leírásban.

Az (4) típusú vegyületek ismertetését találjuk meg a 614 669 számú európai szabadalmi bejelentésben. Itt többek között az alábbi vegyületeket ismertetik: 2,3,5-trijód-benzoesav-(2-oktil)-észter, 2,3,5-trijód-benzoesav-(3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-dodekafluor-2-oktil)-észter, 2,3,5,6,-tetrajód-tereftálsav-(bisz-(2-hexil)-észter, 3-(2-oktil-oxi)-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észter, valamint az 5-(2-oktil-oxi)-2,4,6-trijód-izoftál sav-[bisz(2-oktil]-észter.

Az (5) pont alatt említett típusú vegyületeket a 609587 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti. Ezen irodalmi helyen az alábbi vegyületek vannak leírva:

2-(4-jód-fenoxi)-dekán, 2-(2,4-6-trijód-fenoxi)-pentadekán, 2-(2,4,6-trijód-fenoxi)-dekán, (2,4,6-trijód-fenoxi)-1 Η, 1 H,2H,2H,2H-perfluor-oktán, l-(2,4,6-trijód-3-trifluor-fenoxi)-oktán, 2-(2,4,6-trijód-fenoxi)-nonán, 2-etil-l-(2,4,6-trijód- 15 • ·· ···· ·· ···· ···· · · · · ··· · · · · *·

-fenoxi)-hexán, 3,3-difenil-l-(2,4,6-trijód-fenoxi)-propán, 3-(2,4,6-trijód-fenoxi)-nonán, 2-(4-jód-fenoxi)-undekán, 2-jód-fenoxi-ciklopentán, 3-jód-fenoxi-ciklopentán, (3,5-dimetil-2,4,6-trijód-fenoxi)-ciklopentán, 2-(4-jód-fenoxi)-pentadekán,

4-jód-fenoxi-ciklopentán, 2,4,6-trijód-fenoxi-ciklopentán, 2,4,6-trijód-fenoxi-metil-ciklopentán, 2-(2,4,6-trijód-fenoxi)-etil-ciklopentán, (E,E)-l-(2,4,6-trijód)-fenoxi)-3,7-l 1-trimetil-2,6,10-dodekatrién, 1 -(2,4,6-trijód-fenoxi)-3,7-dimetil-6-oktén, (E)-l-(3,5-dimetil-2,4,6-trijód-fenoxi)-3,7-dimetil-2,6-oktadién, (E)-l -(2,4,6-trijód-fenoxi)-3,7-dimetil-2,6-oktadién, 1-(2,4,6-trijód-fenoxi)-3-oktin, 2-(2,4,6-trijód-fenoxi)-4-oktin, 1-(2,4,6-trijód-fenoxi)-3-oktin, 2-(2,4,6-trijód-fenoxi)-l ,3-propán dikarbonsav-dietil-észter, 2-(2,4,6-trijód-fenoxi)-l ,3-propán-dikarbonsav-diizopropil-észter, 2,2-bisz-(3-jód-fenoxi)-ecetsav-etil-észter, 5-(2,4,6-trijód-fenoxi)-hexánsav-etil-észter, 5-(2,4,6-trijód-fenoxi)-hexán-l-ol, 10-(4-jód-fenoxi)-undekán-1 -ol, (etil)-5-(2,4,6-trijód-fenoxi)-hexil-karbonát és 10-(3-jód-fenoxi)-undekánsav-etil-észter.

A (6) típusú vegyületeket a 617 970 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti, itt többek között például az alábbi vegyületek vannak leírva: 2-etil-hexánsav-(2,4,6-trijód-fenil)-észter, 2-metil-pentánsav-(2,4,6-trijód-fenil)-észter, 3-ciklopentil-propionsav-(2,4,6-trijód-fenil)-észter, (2-propil)-pentánsav-(2,4,6-trijód-fenil)-észter, (2,4,6-trijód-fenil)-(perfluor-Περί anoát), (2,4,6-trijód-fenil)-[trisz(2-etil)-hexanoát], (2,4,6-trijód-fenil)-dodekanoát, 3-trifluor-meti 1-(2,4,6-trijód-feni 1)-(2-etil-hexanoát), (2,4,6-trijód-fenil)-[bisz(2-metil-pentanoát)], (2,4,6-trijód-fenil)-(hexán-szulfonát), (2,4,6-trijód-fenil)-hep- 16tán-szulfonát és (2,4,6-trijód-fenil)-dekánszulfonát.

A fentiekben definiált (7) típusú készítményekhez használt vegyületek nem-radioaktív anyagok és egy szerves anyag elkülönült kristályos fázisaként keletkeznek. A kristályos fázis eltér az amorf vagy nem kristályos fázisoktól; a kristályos fázis a 4 826 689 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett oldószeres lecsapásos módszer alkalmazásakor keletkezik. A szerves anyag egy vagy több megfelelő kristályos fázisban lehet jelen. A találmány szerinti megoldáshoz alkalmazhatunk igen sokféle kristályos, nem radioaktív röntgenkontszert. Azonban a röntgenkontrasztszer legalább egy folyékony közegben nehezen oldható vagy diszpergálható kell legyen. Az itt alkalmazott nehezen oldható kifejezés azt jelenti, a szóban forgó szernek az adott folyékony diszperziós közegben, így például vízben való oldékonysága 10 mg/ml értéknél kisebb, előnyösen oldékonysága 1 mg/ml-nél kisebb. Folyékony diszperziós közegként előnyösen víz szerepel, ezen túlmenően a találmány szerinti megoldást végezhetjük egyéb olyan folyékony közegben is, amelyben a kiválasztott röntgenkontrasztszer roszszul oldható vagy diszpergálható. Ezek közül említjük meg a vizes sóoldatokat, mint például a foszfát puffersóoldatot (PBS), plazmát, vizes és nem vizes oldatok elegyét, ezekre példaként említjük meg a víz és alkohol elegyét, továbbá alkalmazhatók a nem vizes oldószerek is, így alkohol, glicerin és hasonló vegyületek.

Röntgenkontrasztszerként számításba jöhet valamely jódozott származék, a jódozott vegyület lehet aromás vagy nem aromás, előnyösek az aromás vegyületek. A jódozott vegyületek • · · · • · · ·

- 17esetében a vegyület molekulánként 1, 2, 3 vagy több jódatomot tartalmazhat. Az előnyös vegyületek molekulánként legalább 2, még előnyösebben legalább 3 jódatomot tartalmaznak. A kiválasztott jódozott vegyületek olyan szubsztituenseket hordozhatnak, amelyek nem javítják a vegyületek oldékonyságát, ezen szubsztituensek közül említjük meg példaként az alkil-ureido-, alkoxi-acil-amido-, hidroxi-acetamido-, butiro-laktamido-, szukcinimido-, trifluor-acetamido-, karboxi-, karboxiamido-, hidroxi-, alkoxi-, acil-amino-csoportokat és az ehhez hasonló szubsztituenseket.

A kontrasztszerek előnyös csoportját képezik a jódozott aromás savak különféle észterei és amidjai. Az észterek közül előnyösek az alkil- vagy szubsztituált alkil-észterek. Az amidok lehetnek primer vagy szekunder amidok, előnyösek az alkilvagy szubsztituált alkil-amidok. így például kontrasztszerként szerepelhet valamely szubsztituált trijód-benzoesav észtere vagy amidszármazéka, így például acil-, karbamoil-, és/vagy acil-metil-csoporttal szubsztituált trijód-benzoesav. A jódozott aromás savakra példaként nem korlátozó értelemben említjük meg a diatrizoinsavat, metrizoinsavat, iotalaminsavat, trimezinsavat, urokoninsavat, joxaglinsavat (hexabrin), ioxitalaminsavat, tetrajód-tereftálsavat, jódipamidot, ikarminsavat és hasonló vegyületeket.

Számos monomer formájában előállított jódozott vegyületet dimer alakban is elő lehet állítani (néha ezeket bisz vegyületeknek is nevezik), előállíthatok trimer alakban (néha ezeket trisz vegyületként is említik) és így tovább, ezen származékok előállítása ismert módon történik. Abból indulunk ki, hogy a

- 18találmány szerinti megoldáshoz alkalmazhatók a rosszul oldódó, monomer, dimer, trimer vagy polimer alakban lévő jódozott vegyületek.

Az előnyös kontrasztszerek közül az alábbiakat említjük meg: az (A) általános képletű diatrizoátokat, a (B) általános képletű iotalamátokat, a (C) általános képletű származékokat, valamint a (D) általános képletű jódipamid származékokat.

A fenti vegyületekben R jelentése OR¹, NR²R³, alkilén-, -CO.OR¹ vagy -O-alkilén-CO.OR¹ általános képletű csoport, ahol a képletekben R¹ jelentése alkilcsoport, továbbá R² és R³jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport.

Az alkilcsoportok egymástól függetlenül 1-20, célszerűen

1-8, még előnyösebben 1-4 szénatomosak.

Az alkiléncsoportok előnyösen 1-4 szénatomosak, mint például a metilén-, etilén- vagy propilén- és a hasonló csoportok.

Különösen előnyös kontrasztszerek a diatrizoinsav etil- észter, azaz 3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észter, amely vegyületet 3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észternek is, vagy pedig etil-diatrizoátnak is neveznek, e vegyület a fenti A) képlet alá tartozik, ahol a képletben R jelentése -OCH2CH3 csoport. Előnyös kontrasztszer a diatriozinsav etil-glikolát-észtere, azaz [3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoil-oxi]-ecetsav-etil-észter, amely vegyületet etil-diatrizoxi-acetátnak is nevezik; továbbá előnyös az etil-2-[3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoil-oxi]-butirát, amely vegyületet etil-2-diatrizoxi-butirátnak is nevezik.

···’· ·· · · ··· ·· · * · ·

- 19Ezen túlmenően a találmány szerinti megoldásnál alkalmazhatjuk a PCT/EP90/00053 számú nemzetközi szabadalmi leírásban ismertetett vízoldhatatlan jódozott karbonát-észtereket is.

A fentiekben említett röntgensugár kontrasztszerek ismert vegyületek és/vagy ismert módon állíthatók elő. így például a fentiekben említett savak, mint a jódozott aromás savak vízoldhatatlan észtereit és amid-végcsoportot hordozó származékait a szokásos alkilezési vagy amidálási műveletek segítségével állíthatjuk elő. A fentiekben említett savak, továbbá a kiindulási anyagként alkalmazható egyéb savak a kereskedelemben beszerezhetők és/vagy ismert módon állíthatók elő.

Az (7) típusú kontrasztszerek előnyösen felületmódosító komponenst tartalmaznak. Az eredményesen alkalmazható felületmódosító anyagok a röntgenkontraszt anyagok felületére fizikai úton tapadnak, azonban magával a vegyülettel nem lépnek kémiai reakcióba. A felületi módosítóanyagok külön-külön adszorbeált molekulái nem vesznek részt a molekulák közötti keresztkötés képzésében. A célszerűen alkalmazható felületi módosítóanyagok közül megemlítjük az ismert szerves és szervetlen gyógyászati segédanyagokat, mint például a különféle polimereket, alacsony moltömegű oligomereket, természetes termékeket, és felületaktív anyagokat. Az előnyösen alkalmazható felület-módosító anyagokhoz tartoznak a nem ionos és anionos felületaktív anyagok. A felület-módosító anyagokra példaként említjük meg a zselatint, kazeint, lecitint (foszfatidokat), gumiakáciát, koleszterint, tragakantot, sztearinsavat, benzalkónium-kloridot, kalcium-szterátot, gliceril-monosztearátot,

-20cetosztearil alkoholt, az emulgeálható cetomakrogol viaszt, szorbitán-észtereket, poli(oxietilén-alkil)-étereket, így például makrogol étereket, mint a cetomakrogol 1000, polioxietilén ricinusolaj származékokat, poli(oxi-etilén-szorbitán) zsírsavésztereket, mint a kereskedelemben beszerezhető Tweeneket, poli(etilén-glikol)-okat, poli(oxi-etilén)-sztearátokat, a kolloidális szilícium-dioxidot, foszfátokat, nátrium-dodecil-szulfátot, a karboxi-metil-cellulóz-kalciumot, karboxi-metil-cellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, hidroxi-etil-cellulózt, hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátot, a nem kristályos cellulózt, magnézium-alumínium-szilikátot, trietanol-amint, poli(vinil-alkohol)-t, valamint poli(vinil-pirrolidon)-t (PVP). Ezen felületmódosító anyagok legtöbbje ismert gyógyászati segédanyag, amelyeket a Handbook of Pharmaceutical Excipients részletesen leír [a nevezett kézikönyv az American Pharmaceutical Association és a Pharmaceutical Society of Great Britain együttes kiadását képezi, Pharmaceutical Press kiadása (1986)]. Ezen irodalmi hivatkozást leírásunkban referenciaként tekintjük.

A felületi módosítóanyagok közül különösen előnyösek a poli(vinil-pirrolidon), tiloxapol, a poloxamerek, mint például Pluronic F68 és F108, amelyek etilén-oxidból és propilén-oxidból előállított blokk kopolimerek, továbbá a poloxaminok, mint a Tetronic 908 (Ploxamin 908 néven is ismert), amely termék egy tetrafunkciós blokk kopolimer, amit úgy állítanak elő, hogy propilén-oxidot és etilén-oxidot egymást követően etilén-diaminhoz adnak (ez utóbbi BASF gyártmány), megemlítjük továbbá a dextránt, lecitint, nátrium-szulfoborostálykősav-dialkil-21 észtereit, mint az Aerosol OT-t, ami szulfoborostyánkősav nátriumsójának dioktil-észtere (előállító: American Cyanamid); előnyösen alkalmazható a Duponol P, ami lauril-szulfát-nátriumsó (előállító: DuPont), megemlítjük a Triton Χ-200-at, ami egy alkil-aril-poliéter-szulfonát (előállító Rohm and Haas); a Tween 80-at, ami egy poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsavészter (előállító: ICI Specialty Chemicals), továbbá megemlítjük a Carbowax 335O-et és 934-et, amelyek poli(etilén-glikol)-ból állnak (beszerezhető Union Carbid-tól). A felületi módosító anyagok közül különösen előnyösek a Tetronic 908, a Tweenek, a Pluronic F-68, továbbá a poli(vinil-pirrolidon).

Az eredményesen alkalmazható felületi módosító anyaghoz tartoznak az alábbiak is:

dekanoil-N-metil-glukamid;

n-decil-P-D-gluko-piranozid;

n-decil-3-D-maltopiranozid;

n-dodecil-P-D-glukopiranozid;

n-docecil-P-D-maltozid;

heptanoil-N-metil-glukamid;

n-heptil-p-D-glukopiranozid;

n-heptil-P-D-tioglukozid;

n-hexil-P-D-glukopiranozid;

nonanoil-N-metil-glukamid;

η-ηοηΐΙ-β-D-glukopiranosid;

oktanoil-N-metil-g lukamid;

n-oktil-p-D-glukopiranozid;

oktil-3-D-tioglukopiranozid és hasonló vegyületek.

-22A felületmódosító anyagok különösen előnyös csoportját képezik a (III) általános képletű vízoldható vagy vízzel diszpergálható vegyületek, amelyek képletében

L jelentése (b), (c), (d) vagy (e) csoport;

L' jelentése egy kémiai kötés, -0-, -S-, -NH-, -CONHvagy SO2NH-;

R jelentése egy hidrofób, adott esetben szubsztituált alkil-, adott esetben szubsztituált cikloalkil- vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport;

R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

1-4 szénatomos alkilcsoport, a és b értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3, azzal a feltétellel, hogy a és b értékének összege nem lehet nagyobb 3-nál;

x és y értéke egymástól függetlenül 3, 4, 5, 6 vagy 7.

Ezen vegyületek közül előnyösen azok, amelyek képletében R jelentése 6-36 szénatomos csoport, így például R jelentése 6-18 szénatomos n-alkilcsoport, R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, a értéke 0, továbbá b értéke 0. A felületmódosító vegyületek e csoportját ismerteti a 9 104 957.7 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés (bejelentés napja: 1991. március 8.). E vegyületeket oly módon lehet előállítani, hogy egy megfelelő dikarbonsav-észtert egy megfelelő monoszacharid aminnal reagáltatnak előnyösen oldószer nélkül, e műveletnél a reakció hőmérséklete 140-200 °C között van.

A felületmódosító anyagok a kereskedelemben beszerezhetők és/vagy ismert módon állíthatók elő. Egymással kombinál• · · ·

-23 va alkalmazható kettő vagy több felületmódosító anyag is.

A szemcsés anyag előállítása történhet az 5 145 684 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett őrlési művelettel. E szerint rosszul oldódó röntgenkontrasztszert folyékony diszpergáló közegben diszpergálnak, majd ezen diszperziót nedves őrlésnek vetik alá egy őrlőközeg jelenlétében, így a kontrasztszer részecskeméretét kedvező átlag részecskeméretre csökkentik, a szemcseméret mintegy 0,05 μ és mintegy 100 μ között van, célszerűen ez az érték mintegy 0,05 μ - mintegy 5 μ, legelőnyösebb, ha ez az értéke mintegy 0,1 μ - mintegy 1 μ. A részecskeméret csökkentése történhet felületmódosító anyagok jelenlétében is. Másik megoldásként a részecskéket az őrlést követően kezelik a felületmódosító szerrel.

A leírásban a részecskeméret adatok esetében hagyományos módszerrel megállapított átlag részecskeméret adatokat adunk meg. A részecskeméret meghatározás történhet ismert módon, így ülepítéssel, áramlásos frakcionálás segítségével, foton spektroszkópiával vagy centrifugálással. A mintegy 0,05 μ - mintegy 100 p₍hatásos átlag részecskeméret érték kifejezésen azt értjük, hogy a részecskéknek legalább 90 %-a a fenti mintegy 0,05 μ - mintegy 100 μ tartományba esik, amennyiben a méréseket a fent említett módszerek egyikével végezzük. Ez a részecskeméret megfelelő részecske eloszlást biztosít a filmképző készítmény számára, amikor a gasztrointesztinális traktust kívánjuk ezzel bevonni, ugyanakkor a részecske mérete kellően nagy ahhoz, hogy ne kerüljön sor a bélfalon keresztül történő abszorpcióra.

A találmány szerinti megoldáshoz alkalmazott természe-24tes, gyógyászatilag megfelelő agyagokhoz tartoznak az alumínium-szilikátok. Ezeket tisztított alakban, a betegeknek történő beadásra alkalmas állapotban használjuk. A természetes, gyógyászatilag megfelelő agyagokat általában szmektiteknek is nevezik, ezek dioktohedralis szmektitekből és trioktahedralis szmektitekből állnak.

A dioktadehralis szmektitekhez tartoznak: a montmorillonit, amelynek képlete:

M⁺ Al_3y (FeMg)y Si₄Oi₀(OH)₂ . nH₂O, a beidelit, amelynek képlete:

M⁺ Al₂ (SÍ₄-xA1_x)Oio(OH)₂ . nH₂O; nontronit, amelynek képlete:

M⁺ Fe₂ (Si₄-xAl_x)Oio(OH)₂ . nH₂O; ahol a képletekben M⁺ jelentése Na, Ca vagy Mg.

A trioktahedrális szmektitekhez tartoznak: a szaponit, amelynek képlete:

M⁺ (Mg3-_y (AlFe)_y) (Si₄._xAl_x) Oio(OH)₂ . nH₂O; hektorit, amelynek képlete:

M⁺ (Mg₃-_y Li_y) Si₄Oio(OH)₂ . nH₂O, ahol a képletekben M⁺ jelentése Na, Ca vagy Mg.

Az agyagok beszerezhetők a kereskedelemben, így például az alábbi cégektől: American Colloid Company, Arlington Heigths, IL, a következő márkanevek alatt:

MAGNABRITE®HS,

HECTABRITE®DP,

HECTABRITE®LT,

CARMARGO®White,

POLARGEL®NF,

-25POLARGEL®HV ÉS

VOLCLAY®NF-BC.

További szállítók: Engelhard Corp., Iselin, NJ; Ashland Chemical Inc., Colombus, OH; RT Vanderbilt Co., Inc., Norwalk, CT and Whittaker Clark & Daniels, Ins., S. Plainfield,

NJ.

A kontrasztszert és a gyógyászatilag megfelelő agyagot fiziológiailag megfelelő segéd- és vivőanyagokkal elegyítve szokásos módon készítménnyé alakítjuk. A kontrasztanyagot gyógyászatilag megfelelő segédanyagokkal (így felületaktív anyagokkal és emulgeálószerekkel) és vivőanyagokkal együtt vizes közegben szuszpendáljuk vagy emulgeáljuk, így szuszpenziót vagy emulziót nyerünk.

A találmány szerinti készítmények az alábbi gyógyászatilag megfelelő komponenseket tartalmazzák, a megadott értékek tömeg/térfogat%-ra vonatkoznak:

komponensek tartomány előnyös tartomány legelőnyösebb tartomány

kontrasztanyag	5-45	10-35	15-25
agyag	0,1-10	0,5-5	1-2
felületaktív anyag	1-20	2-10	3-5
vivőanyag	0-15	0,5-5	1-2

víz-q.s. 100% térfogatra kiegészítve

A találmány szerinti megoldáshoz alkalmazható segédanyagokhoz tartoznak a habzásgátlószerek, mint a szimetikon, sziloxi-alkilén-polimerek, továbbá a poli(oxi-alkil)-ezett természetes olajok, konzerválószerek, mint metil-parabén, propil-pa-

-26rabén, benzoesav és szorbinsav; ízanyagok/édesítőanyagok, így nátrium-szacharin; színezékek, mint lakkok és festékek.

A találmány szerinti jód-fenoxi-alkánokat gyógyászatilag megfelelő vivőanyagokkal készítménnyé alakítva ugyan ezek jó minőségű röntgenképet adnak, ezen készítményekhez azonban gyógyászatilag megfelelő agyagokat adva a röntgenkép minősége nagymértékben javul. A koncentráció alacsony szélső értékei esetében kevés vagy semmilyen előnyös tulajdonságokhoz nem jutunk, a koncentrációtartomány felső határán viszont a készítmény túlságosan viszkózussá válik a beadás szempontjából.

A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik.

1. példa

Komponensek

2,4,6-trijód-fenoxi-2-bután	20,Og
HECTABRITE® DP	l,45g
szorbitán-monosztearát	0,5 g
poliszorbát 60	1,0 g
poloxamer 338	5,0 g
nátrium-szacharin	0,25 g
benzoesav	0,50 g
szorbinsav	0,050 g
víz q.s. 100 ml-re kiegészítve
2. példa
Komponensek
4-jód-fenoxi-2-oktán	22,5g
POLARGEL® NF	2,25g
szorbi tan-mono oleát	0,40 g

-27poliszorbát 20 1,25 g poli(vinil-alkohol) 4,50 g nátrium-szacharin 0,25 g szimetikon emulzió (élelmiszer minőségű) 0,10 g víz q.s. 100 ml-re kiegészítve

3. példa

Komponensek

2,4,6-trijód-fenoxi-2-hexán 18,5 g

MAGNABRITE® HS 1,25 g s

'S'zorbitán-monopalmitát 0,6 g poli(oxi-etilén)-mirisztil-éter 0,6 g poli(vinil-pirrolidon) 3,5 g vaniliaíz (mesterséges) 0,25 g eperíz (mesterséges) 0,25 g szorbit 1,0 g víz q.s. 100 ml-re kiegészítve

4. példa Komponensek poli (éti lén-gliko 1-40 0)-bisz-(4-jód-fenil)-éter HECTABRITE® DP poliszorbát 80 (Tween 80) szorbitán-monooleát (Span 80) víz q.s. 100 ml-re kiegészítve

5. példa Komponensek

1,8-bisz-O-(2,4,6-trijód-fenil)-tripropi lén-gliko 1

POLARGEL®NF poliszorbát 60 (Tween 60)

17.50 1,35

1.50 1,65

25,00

2,30

1,00

-28Poloxamer 338 6,50 benzoesav 0,50 szorbinsav 0,05 víz q.s. 100 ml-re kiegészítve

6. példa Komponensek

1,11 -bisz-(2,4,6-trijód-fenoxi)-3,6,9-trioxaundekán 17,50 MAGNABRITE® HS 1,25 poliszorbát 20 (Tween 20) 1,50 szorbitán-monolaurát (Span 20) 2,00 poli(vinil-alkohol) 4,00 nátrium-szacharin 0,30 víz q.s. 100 ml-re kiegészítve

7. példa Komponensek

N-acetil-N-2-oktil-4-jód-anilin 18,00

HECTABRITE® DP 1,5 g szorbitán-monosztearát 0,5 g poliszorbát 60 (Tween 60) 1,2 g

Poloxamer 338 4,0 g nátrium-szacharin 0,3 g benzoesav 0,1 g szorbinsav 0,05 g víz q.s. 100 ml-re kiegészítve

8. példa

Komponensek

N-(4'-jód-fenil)-2-amino-oktán POLARGEL® NF

25,00 2,0 g

-29• · ··· · szorbitán-monooleát 0,4 g poliszorbát 20 (Tween 20) 1,2 g poli(vinil-alkohol) 4,5 g nátrium-szacharin 0,2 g szimetikon (élelmiszer minőség) 0,1 g víz q.s. 100 ml-re kiegészítve

9. példa

Komponensek

2-oktil-2,3,5-trijód-benzoát 22,00 g

HECTABRITE® DP 1,50 g szorbitán-monosztearát 0,70 g poliszorbát 60 (Tween 60) 1,20 g

Poloxamer 338 4,00 g nátrium-szacharin 0,30 g benzoesav 0,50 g szorbinsav 0,05 g víz q.s. 100 ml-re kiegészítve

10. példa

Komponensek

3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-dodekafluoro-2-oktil-2,3,5-trijódbenzoát 22,50 g

POLARGEL® NF 2,30 g szorbitán-monooleát 0,45 g poliszorbát 20 (Tween 820) 1,30 g poli(vinil-alkohol) 4,50 g nátrium-szacharin 0,25 g szimetikon-emulzió (élelmiszer minőség) 0,10 g víz q.s. 100 ml-re kiegészítve

-3011. példa

Komponensek etil-3-(2-acetil-oxi)-2,4,6-trijód-benzoát

MAGNABRITE®HS szorbitán-monopalmitát poli(oxi-etilén)-mirisztil-éter poli(vini l-pi rrolidon) vaniliaíz (mesterséges) eperíz (mesterséges) szorbit víz q.s. 100 ml-re kiegészítve

12. példa

Komponensek

2,4,6-trijód-fenoxi-metil-ciklopentán

HECTABRITE®DP szorbitán-monosztearát poliszorbát 60 (Tween 60)

Poloxamer 338 nátrium-szacharin benzoesav szorbinsav víz q.s. 100 ml-re kiegészítve

13. példa Komponensek

2-(4-jód-fenoxi)-pentadekán

POLARGEL®NF szorbitan-monooleát poliszorbát 20 (Tween 820)

18.50 g 1,25 g 0,60 g 0,60 g

3.50 g 0,25 g 0,25 g 1,00 g

22,00 g 1,50 g 0,70 g 1,20 g 4,00 g 0,30 g 0,50 g 0,05 g

22,50 g

2.30 g 0,45 g

1.30 g

-31 «·. ··· » • * · * » · * * · · · · pol i(vi ni 1-alkohol) nátr ium-szacharin szimetikon-emulzió (élelmiszerminőség) víz q.s. 100 ml-re kiegészítve

14. példa Komponensek

2-jód-fenoxi-ciklopentán MAGNABRITE®HS szorbitán-monopalmitát poli(oxi-etilén)-mirisztil-éter pol i(vinil-pirrol időn) vaniliaíz (mesterséges) eperíz (mesterséges) szorbitol víz q.s. 100 ml-re kiegészítve

15. példa Komponensek

2,4,6-trijód-fenil-2-etil-hexanoát

HECTABRITE®DP szorbitan-monosztearát poliszorbát 60 (Tween 60) poloxamer 338 nátrium-szacharin benzoesav szorbinsav víz q.s. 100 ml-re kiegészítve

16. példa Komponensek

4,50 g 0,25 g

0,10 g

18.50 g 1,25 g 0,60 g 0,60 g

3.50 g 0,25 g 1,25 g 1,00 g

22,00 g 1,50 g 0,70 g 1,20 g 4,00 g 0,30 g 0,50 g 0,05 g

-322.4.6- trijód-fenil-trisz(2-etil-hexanoát) POLARGEL®NF szorbitan-monooleát poliszorbát 20 (Tween 820) poli(vinil-alkohol) nátrium-szacharin szimetikon-emulzió (élelmiszerminőség) víz q.s. 100 ml-re kiegészítve

17. példa

Komponensek

2.4.6- trijód-fenil-hexanszulfonát MAGNABRITE®HS szorbitán-monopalmitát poli(oxi-etilén)-mirisztil-éter poli(vinil-pirrolidon) vaniliaíz (mesterséges) eperíz (mesterséges) szorbit víz q.s. 100 ml-re kiegészítve

18. példa

Komponensek

3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-benzoesav-etil-észter

HECTABRITE®DP szorbitán-monosztearát poliszorbát 60 (Tween 60)

Poloxamer 338 nátrium-szachrin

22.50 g

2.30 g 0,45 g

1.30 g

4.50 g 0,25 g 0,10 g

18.50 g 1,25 g 0,60 g 0,60 g

3.50 g 0,25 g 0,25 g 0,25 g

22,00 g 1,50 g 0,70 g 1,20 g 4,00 g 0,30 g

benzoesav	0,50 g
szorbinsav	0,50 g
víz q.s. 100 ml-re kiegészítve
19. példa
Komponensek
(3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-
-benzoil-oxi)-ecetsav-etil-észter	22,50g
POLARGEL®NF	2,30 g
szorbitán-monooleát	0,45 g
poliszorbát 20 (Tween 820)	1,30 g
poli(vinil-alkohol)	4,50 g
nátrium-szacharin	0,25 g
szimetikon-emulzió (élelmiszer minőség)	0,10 g
víz q.s. 100 ml-re kiegészítve
20. példa
Komponensek
2-(3,5-bisz(acetil-amino)-2,4-6-trijód-	-benzoil-
-oxi)-vajsav-etil-észter	18,50 g
MAGNABRITE®HS	1,25 g
szorbitán-monopalmitát	0,60 g
poli(oxi-etilén)-mirisztil-éter	0,60 g
poli(vinil-p irrol időn)	3,50 g
vaniliaíz (mesterséges)	0,25 g
eperiz (mesterséges)	0,25 g
szorbit	0,25 g
víz q.s. 100 ml-re kiegészítve

A találmány szerinti megoldáshoz alkalmazott felületaktív szerek lehetnek kationosak, anionosak, nem-ionosak vagy

-34ikerionosak.

Az előnyös kationos felületaktív anyagokhoz tartoznak a cetil-trimetil-ammónium-bromid, cetil-piridinium-klorid, mirisztil-gamma-pikolínium-klorid, továbbá a benzalkonium-klorid. A megfelelő anionos szerekhez tartozik a nátrium-lauril-szulfát, nátrium-heptadecil-szulfát, alkil-benzolszulfonsav savak és ezek sói, nátrium-butil-naftalin-szulfonát, valamint a szulfoszukcinátok. Az ikerionos felületaktív szerek olyan anyagok, amelyek vízben oldva diprotonos savakként viselkednek, továbbá ionizálva gyenge bázisként és egyidejűleg gyenge savként viselkednek. Minthogy a molekulában lévő két töltés egymást kiegyensúlyozza, semleges molekulaként hatnak. Azt a pH értéket, amelynél az ikerion koncentráció maximális, izoelektromos pontnak nevezik. Azok a vegyületek, mint némely aminosav, amelyek a találmány szerinti készítmények előnyös pH értékén izoelektromos ponttal rendelkeznek, eredményesen alkalmazhatók a találmány szerinti megoldáshoz.

A találmány szerinti készítmények előállításánál célszerűen nem-ionos emulgeálószereket vagy felületaktív anyagokat használunk, amelyek a nem-ionos kontrasztszerekhez hasonlóan lényegesen kedvezőbb toxikológiai profilt mutatnak, mint az anionos, kationos vagy ikerionos szerek. A nem-ionos emulgeáló szereknél a hidrofil és hidrofób csoportok aránya meglehetősen kiegyensúlyozott. Ezek az emulgeálószerek annyiban különböznek az anionos és kationos felületaktív anyagoktól, hogy a molekula nem hordoz töltést és ennek következtében ezen anyagok kevésbé irritálóak, mint a kationos vagy anionos felületaktív anyagok. A nem-ionos felületaktív anyagokhoz tartoznak a β ·

-35 karbonsav-észterek, a karbonsavamidok, etoxilezett alkil-fenolok, etoxilezett alifás alkoholok, etilén-oxid polimerek vagy etilén-oxid/propilén-oxid kopolimerek, poli(vinil-pirrolidon) és poli(vinil-alkohol).

A karbonsav-észter szerkezetű nem-ionos felületaktív szerek egy speciális típusát képezik a zsírsavak és gyantasavak monoészterei, így például a 8-18 szénatomos savaknak poli(alkohol)-okkal, így például glicerinnel, glikolokkal, mint mono-, di-, tetra- és hexaetilén-glikollal, szorbitánnal és hasonlókkal képzett észterei; hasonló vegyületek képződnek, ha közvetlenül a zsírsavak hidroxicsoportjához különböző mólarányban etilén-oxidot adnak.

A karbonsav-észterek további típusát képezik a zsírsavak és parciális gyantasavak kondenzációs termékei, így például etilén-oxiddal képzett monoészterei, mint például poli(oxi-etilén)-szorbitán és szorbitnak zsírsavakkal és gyantasavészterekkel képzett észterei, mint például a monofaggyúolaj észterek polioxietilén-szorbitán származékai. Ezek például molekulánként mintegy 3 - mintegy 80 oxi-etilén-egységet tartalmazhatnak, a molekulában lévő zsírsav vagy gyantasav csoportok mintegy 8-18 szénatomosak.

A találmány szerinti megoldáshoz alkalmazható, természetben előforduló zsírsav elegyekre példaként említjük meg a kókuszdióolajból és faggyúból nyert zsírsavelegyeket, továbbá megemlítjük az egyetlen zsírsavból álló termékeket, mint a dodekánsavat és oleinsavat.

A nem-ionos felületaktív anyagként szereplő karbonsavamidokhoz tartoznak a mintegy 8 - mintegy 18 szénatomos zsír-36savak ammóniasói, mono-etil-aminnal és a dietil-aminnal képzett amidszármazékok.

Az etoxilezett alkil-fenol típusú nem-ionos felületaktív anyagokhoz tartoznak az alkil-fenolok poli(etilén-oxid)-dal képzett különféle kondenzátumai, különösen az olyan mono-alkilfenolok vagy dialkil-fenolok kondenzátumai, ahol az alkilcsoportok mintegy 6 - mintegy 12 szénatomosak és egyenesek vagy különösen elágazó láncúak lehetnek, ezek közül említjük meg az oktil-krezol, oktil-fenol és nonil-fenol etilén-oxid kondenzátumait, ahol az etilén-oxid mennyisége egy alkil-fenol mólra számítva mintegy 5 - mintegy 25 mól.

A nem-ionos felületaktív anyagként használható etoxilezett alifás alkoholokhoz tartoznak a mintegy 8-18 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú etilén-oxiddal kondenzált alifás alkoholok, így például az oleil- vagy cetil-alkoholnak etilén-oxiddal képzett kondenzátumai, ahol az etilén-oxid csoportok mennyisége 1 mól alkoholra számítva mintegy 30-60 mól etilén-oxid.

Az előnyösen alkalmazható nem ionos felületaktív anyagok közül megemlítjük

a) A szorbitán-észtereket (amelyeket Span néven hoznak forgalomba) ezek képletét a (IV) általános képlettel mutatjuk be, ahol

Ri=R2=OH, Rj=R a szorbitán-monoészterek esetében;

Ri=0H, R2=R3=R a szorbitán-diészterek esetében;

Ri=R2=R3⁼R a szorbitán-triészterek esetében, ahol

R =(CuH₂3)COO laurát esetében (Ci7H₃₃)COO oleát esetében

-37(Ci₅H₃i)COO palmitát esetében (Ci₇H₃₅)COO sztearát esetében.

b) A poli(etilén-alkil)-étereket (azaz Brij származékok), amelyek az (V) általános képlettel írhatók le, ahol (x+1) az alkilláncban lévő szénatomok száma, így:

laurilcsoport (dodecil)esetében, mirisztilcsoport (tetradecil) esetében, cetilcsoport (hexadecil) esetében, sztearilcsoport (oktadecil) esetében, y értéke a hidrofil láncban lévő etilén-oxid csoportok száma, általában ez az érték 10 és 60 között van;

c) A poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észtereket, amelyek Tween vagy Poliszorbát 20, 40, 60, 65, 80 és 85 néven kerülnek forgalomba, e vegyületeket a (VI) és (VII) általános képlettel írhatjuk le, ahol a képletben w+x+y+z = 20 (poliszorbát 20, 40, 60, 65, 80 és 85) w+x+y+z=5 (poliszorbát 81) w+x+y+z = 4 (poliszorbát 21 és 61).

d) A poli(oxi-etilén-sztearátok)-at mint:

poli(oxi-1,2-etándiil)-a-hidro-ö)-hidroxi-oktadekanoát; poli(etilén-glikol)-monosztearát, és poli(oxi-l ,2-etándiil)-a-(l-oxo-oktadecil)-o-(hidroxi-po1 i (éti lén-glikol)-mono sztearát.

e) A poli(etilén-oxid)/poli(propilén-oxid) tömbpolimereket, amelyek PLURONIC™ néven kerülnek forgalomba, idetartozik a Poloxamer 407 (PLURONIC™ F127), Poloxamer 188 (PLURONIC™ F68), Poloxamer 237 (PLURONIC™ F87) és Poloxamer 338 (PLURONIC™ F108).

-38• · ···· ·· ···· • · · · · «

f) A poli(vinil-pirrolidon)-t, és

g) a poli(vinil-alkohol)-t.

A találmány szerinti megoldásnál a kontraszt hatású szer dózisa függ az alkalmazott kontraszt anyagtól. Előnyösen a dózist célszerű olyan alacsonyan tartani, ahol még kedvező kontrasztot mutató képet kapunk. A lehető legkisebb mennyiségű kontrasztszer alkalmazásával csökkenthetjük a toxicitás lehetőségét. A találmány szerinti megoldáshoz alkalmazott kontrasztszer esetében a dózis értéke mintegy 0,1 és mintegy 16,0 g jód/testtömeg kg között, előnyösen ez az érték mintegy 0,5 és mintegy 6,0 g jód/testtömeg kg között van, legelőnyösebb, ha a dózisérték mintegy 1,2 és mintegy 2,0 g jód/testtömeg kg között van a gyomor és béltraktusban végzett szokásos röntgenvizsgálatnál. A CT vizsgálatoknál a találmány szerinti kontrasztszerek dózisa mintegy 1 - mintegy 600 mg jód/testtömeg kg között, előnyösen a dózis értéke mintegy 20 - mintegy 200 mg jód/testtömeg kg között van, legelőnyösebben ez az érték mintegy 40 és mintegy 80 mg jód/testtömeg kg között van.

A találmány szerinti készítményeket emlősöknek adva kiváló röntgen és CT képeket kapunk.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Röntgenkontraszt készítmény orális vagy rektális beadásra a gasztrointesztinális traktus vizsgálatára, azzal jellemezve, hogy az

a) kontraszt hatású vegyületként:

(1) mintegy 5-45 tömeg% (1-1) általános képletű, röntgenkontrasztot adó anyagot vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sóját tartalmazza, ahol a képletben

R jelentése 2-8 szénatomos, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, ahol szubsztituensként 1-6 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy alkoxicsoport lehet jelen és ahol a képletben n értéke 1-5; vagy (2) mintegy 5-45 tömeg% (1-2) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóit tartalmazza, ahol a képletben

Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-20 szénatomos alkil-, cikloalkil-, rövidszénláncú alkoxi-, alkoxi-karbonil- vagy cianocsoport, ahol az alkil- és a cikloalkilcsoportok adott esetben halogénatommal vagy halogén-(rövidszénláncú-alkil)-csoporttal lehetnek szubsztituálva;

R jelentése 1-25 szénatomos alkil-, cikloalkil-, (a) általános képletű csoport vagy halogén-(rövidszénláncú alkil)-csoport, ahol mindegyik csoport adott esetben szubsztituensként halogénatomot, fluor-(rövidszénláncú alkil)-, aril-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxi-, karboxi-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-40vagy (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-oxicsoportot hordozhat, vagy R jelentése (CRiR)_p-(CR3=CR4)_mQ vagy (CRiR2)p-C=C-Q általános képletű csoport;

Rí, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal lehet szubsztituálva;

x értéke 1-4;

n értéke 1-4;

m értéke 1-15;

p értéke 1-20; és

Q jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkilén-, aril-, vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport; vagy (3) mintegy 5-45 tömeg% (1-3) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját tartalmazza, ahol a képletben

Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-20 szénatomos alkil-, cikloalkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy cianocsoport, ahol az alkil- és cikloalkilcsoportok adott esetben szubsztituensként halogénatomot vagy halogén-(rövidszénláncú alkil)-csoportot hordozhatnak;

Rí, R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,

1-25 szénatomos alkil-, cikloalkil-, acetil- vagy halogén-(rövidszénláncú alkil)csoport, ahol az 1-25 szénatomos alkil-, cikloalkil- és halogén-(rövidszénláncú alkil)-csoportok adott esetben szubsztituens• ·

-41 ként fluor-(rövidszénláncú alkil)-, aril-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxi-, karboxi-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil vagy (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-oxicsoportot hordozhatnak, és ahol az acetilcsoport adott esetben szubsztituensként fluor-(rövidszénláncú alkil)-, aril-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil vagy (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-oxi-csoportot hordozhat;

n értéke 1-4, y értéke 1-4; és x értéke 1 vagy 2; vagy (4) mintegy 5-45 tömeg% (1-4) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját tartalmazza, amelynek képletében

Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-20 szénatomos alkil-, cikloalkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy cianocsoport, ahol az alkil- és cikloalkilcsoportok adott esetben szubsztituensként halogénatomot vagy halogén-(rövidszénláncú alkil)-csoportot hordozhatnak;

R jelentése 1-25 szénatomos alkil-, cikloalkil-, vagy halogén-(rövidszénláncú alkil)-csoport, amely csoportok mindegyike adott esetben szubsztituensként halogénatomot, fluor-(rövidszénláncú alkil)-, aril-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxi-, karboxi-, (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-oxicsoportot hordozhat; vagy R je-42lentése (CRiR₂)_p-(CR3=CR4)mQ vagy (CRiR₂)_P-C=C-Q általános képletű csoport;

Rí, R₂, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport, amely adott esetben halogénatommal van szubsztituálva;

x értéke 1-3;

y értéke 1-4;

n értéke 1-5;

m értéke 1-15;

p értéke 1-10; és

Q jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkilén-, aril-, vagy aril-(rövidszénláncú alkil)-csoport; vagy (5) mintegy 5-45 tömeg% (1-5) általános képletű vegyületet vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sóit tartalmazza, ahol a képletben

Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-20 szénatomos alkil-, cikloalkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy cianocsoport, ahol az alkil- és cikloalkilcsoportok adott esetben szubsztituensként halogénatomot vagy halogén-(rövidszénláncú alkil)-csoportot hordozhatnak;

R jelentése metil-, etil-, propil-, 9-25 szénatomos alkil-, cikloalkil-, vagy halogén-(rövidszénláncú alkil)-csoport, amelyek adott esetben szubsztituensként halogénatomot, fluor-(rövidszénláncú alkil)-, aril-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxi-, karboxi-, (rö-43 vidszénláncú alkoxij-karbonil- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-oxi-csoportot hordozhatnak; vagy R jelentése (CRiR₂)_P-(CR3=CR4)mQ vagy (CR^jp-OC-Q;

Rí, R₂, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituensként halogénatomot hordoz;

x értéke 1-4;

n értéke 1-5;

m értéke 1-15;

p értéke 1-10; és

Q jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkilén-, aril- vagy aril-(rövidszénláncú alkilj-csoport; vagy (6) 5-45 tömeg% (1-6) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag megfelelő sóját tartalmazza, amelynek képletében

X jelentése-CO vagy -SO₂- csoport,

Z jelentése hidrogénatom , halogénatom , metil-, etil-, n-propil-, 4-20 szénatomos alkil-, cikloalkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy cianocsoport, ahol az alkilés a cikloalkilcsoportok adott esetben halogénatommal vagy halogén-(rövidszénláncú alkilj-csoporttal lehetnek helyettesítve,

R jelentése 1-25 szénatomos alkil-, cikloalkil- vagy arilcsoport, ahol e csoportok adott esetben szubsztituensként halogénatomot, fluor-(rövidszénláncú al-44kil)-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxi-, karboxi- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-csoportot hordozhatnak; továbbá R jelentése rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkilén- vagy (rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-oxi-csöpört;

n értéke 1-5;

y értéke 0-4; és w értéke 1-4; vagy

7) 5-45 tömeg% kristályos kontrasztanyagot így diatrizinsavat, metrizinsavat, jotalaminsavat, trimezinsavat, urokoninsavat, ioxatalminsavat, tetrajód-tereftálsavat, ioxaglinsavat, jódipamidot, etil-[3,5-diacetamido-2,4,6-trijód-benzoát]-ot, éti 1- [2-(3,5-bisz(aceti l-am inno)-2,4,6,-trijód-benzo il-oxi)-butirát]ot vagy et il-[(3,5-bisz(aceti l-am ino)-2,4,6-trij ód-benzoil-oxi )-acetát]-ot tartalmaz, ahol a kristályos kontrasztanyag felületén adszorbeálva felületmódosító anyagot hordoz, olyan mennyiségben, hogy a kristályos kontrasztszer részecskemérete ezáltal mintegy 0,5 μ és mintegy 100 μ között van és ahol felületmódosító anyagként propilén-oxid és etilén-oxidnak egymást követően etilén-diamidhoz történő adagolásával kapott tetrafunkciós tömbpolimer van jelen;

b) mintegy 0,1-10 tömeg% gyógyászatilag megfelelő agyagot, így montmorillonitot, beidelitet, nontronitet, hektoritet vagy szaponitot, továbbá

c) mintegy 0,1-20 tömeg% felületaktív anyagot, így nem-ionos, anionos, kationos vagy ikerionos felületaktív anyagot, továbbá

d) mintegy 0-15 % segédanyagot, valamint

-45e) vizet tartalmaz a készítmény 100 %-os térfogatának kiegészítésére.
2. Az 1. igénypont szerinti röntgenkontraszt készítmény, azzal jellemezve, hogy az mintegy 10-35 tömeg% röntgenkontraszt anyagot tartalmaz.
3. Az 1. igénypont szerinti röntgenkontraszt készítmény, azzal jellemezve, hogy az 0,5-5 tömeg% gyógyászatilag megfelelő agyagot tartalmaz.
4. Az 1. igénypont szerinti röntgenkontraszt készítmény, azzal jellemezve, hogy az 2-10 tömeg% felületaktív anyagot tartalmaz.
5. Az 1. igénypont szerinti röntgenkontraszt készítmény, azzal jellemezve, hogy az a készítmény össztömegére számítva 0,5-5 tömeg% adalékanyagot tartalmaz.
6. Az 1. igénypont szerinti röntgenkontraszt készítmény, azzal jellemezve, hogy az nem-ionos felületaktív anyagként karbonsav-észtereket, karbonsav-amidokat, etoxilezett alkil-fenolokat, etoxilezett-alifás alkoholokat, etilén-oxid-polimereket, etilén-oxid/propilén-oxid kopolimert, poli(vinil-pirrolidon)-t vagy poli(vinil-alkohol)-t tartalmaz.
7. Az 1. igénypont szerinti röntgenkontraszt készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény felületaktív anyagként valamely (IV) általános képletű szorbitán-észtert tartalmaz, ahol a képletben

Ri=R₂=0H, R₃=R a szorbitán-monoészterek esetében,

Ri=OH, R₂=R₃=R a szorbitán-diészterek esetében,

Ri=R₂=R₃=R a szorbitán-triészterek esetében, ahol

R =(CiiH₂₃)COO, laurát esetében,

-46(C₁₇H₃₃)COO oleát esetében (CisH₃i)COO palmitát esetében (Ci₇H₃₅)COO sztearát esetében.
8. Az 1. igénypont szerinti röntgenkontraszt készítmény, azzal jellemezve, hogy az felületaktív anyagként poli(oxi-etilén-sztearát)-ot tartalmaz.
9. Az 1. igénypont szerinti röntgenkontraszt készítmény, azzal jellemezve, hogy az felületaktív anyagként valamely (VI) és/vagy (VII) általános képletű poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észtert tartalmaz, ahol a képletben w+x+y+z = 20 w+x+y+z = 5 w+x+y+z = 4.
10. Eljárás a gasztrointesztinális traktus röntgensugárral történő vizsgálatára, azzal jellemezve, hogy a vizsgált betegnek valamely 1-9. igénypont szerinti röntgenkontraszt készítményt adunk orálisan vagy rektálisan.