HUT74726A - Quinuclidine and azabicyclo[2,2,1]-heptane-pyrazinyl-ethers as muscarinic agonists - Google Patents

Quinuclidine and azabicyclo[2,2,1]-heptane-pyrazinyl-ethers as muscarinic agonists Download PDF

Info

Publication number
HUT74726A
HUT74726A HU9503678A HU9503678A HUT74726A HU T74726 A HUT74726 A HU T74726A HU 9503678 A HU9503678 A HU 9503678A HU 9503678 A HU9503678 A HU 9503678A HU T74726 A HUT74726 A HU T74726A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
azabicyclo
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
heptane
Prior art date
Application number
HU9503678A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503678D0 (en
Inventor
George Edward Morris Husbands
Joseph Tokolics
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of HU9503678D0 publication Critical patent/HU9503678D0/hu
Publication of HUT74726A publication Critical patent/HUT74726A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Muszkarin agonista kinuklidin- és azabiciklo [2.2.1] heptán pi razi ni I-étere k
Street és munkatársai, J. Med. Chem. 35, 293-305 (1992) leírják a kinuklidinil és 1-azanorbonil pirazin-származékok csoportjának kortikális muszkarin hatását.
A 3839385 számú német szabadalmi leírás muszkarin receptor agonista kinuklidin alkil-, alkenil- vagy alkinil-éter származékait írja le.
A 0 458 214 számú európai szabadalmi bejelentésben muszkarin agonista 1-azabiciklusos alkánok különböző módon szubsztituált étereit írják le.
Az 5 082 843 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban pedig 5-HT3 antagonista azabiciklo-alkánok N-heteroaril étereinek egy sorozatát ismertetik.
Ward és munkatársai a J. Med. Chem. 35, 4011 (1992) irodalmi helyen 3-(3-szubsztituált pirazini l)-1,2,5,6-tetrahidro-1 -metil-piridinekről írnak, amelyek nagyfokú affinitást mutatnak a központi muszkarin receptorokkal szemben.
A találmány szerint (I) általános képletü vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóit találtuk, ahol
Aktaszám: 82792-1955-KY/KmO • ·
- 2 • · • · · · ····
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
A jelentése oxigén, kénatom vagy -NR2, ahol R2 hidrogénatom vagy 1 - 6 szénatomos alkilcsoport,
R jelentése etil-, propil-, izopropil-, izobutil-, 2,2,2-trifIuor-etil-, 3,3,3-trif luor-propil-, 1 -trifluor-meti 1-2,2,2-trif I uor-etil-, 2-trif I uor-m éti I-3,3,3-trif I uor-prop i I-, ci ki oprop i I -, ciklopropi l-meti I-, ci kloprop i I-e t i I-, ciklobutil-, ciklobutil-metil-, ciklopentil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-, ciklohexil-metil-, tienil-, tienil-metiI-, fenil- vagy benzilcsoport, és n értéke 1 vagy 2.
A találmány szerinti vegyületek szabad bázis és gyógyászatilag elfogadható sók formájában fordulnak elő mind racém formában, mind az egyes enantiomerek formájában. A vegyületek közül előnyös az, ahol A és Y oxigén vagy kénatom, R jelentése propilcsoport és n értéke 1. A legelőnyösebb vegyületek az endo-sorozatból a balraforgató izomerek, ahol A jelentése oxigénatom, Y jelentése kénatom és a dextroizomer, ahol mind A, és mind Y oxigénatom. Az exo-sorozatban a legelőnyösebbek a dextro izomerek, ahol A jelentése oxigénatom és Y jelentése kénatom. Mind a sztereo, mind az optikai izomereket ismert módon izolálhatjuk, vagy szelektív szintézissel állíthatjuk elő.
A gyógyászatilag elfogadható sók szerves és szervetlen savakból eredeztethetők, ilyenek az ecetsav, tejsav, citromsav, fumársav, borkősav, borostyánkösav, maleinsav, malonsav, sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, salétromsav, kénsav, metánszulfonsav, metil-benzolszulfonsav, és hasonlóképpen ismert elfogadható savak.
···· · · · · • · · · · · · • · · · · • · · · · · ·
- 3 A találmány szerinti szubsztituált pirazin vegyületek izgatják a központi muszkarin acetil kolin receptorokat, és ezért hasznosak a kolinergiás hiánnyal kapcsolatos neurológiai és mentális betegségek kezelésében. Ilyen betegségek a preszenilis és a szenilis demencia (ismert, mint az Alzheimer-kór és szenilis Alzheimer típusú demencia), továbbá Huntington korea, a késleltetett diszkinézia, hiperkinézia, mánia és Tourette szindróma. Az Alzheimer-kór lassan előrehaladó neurológiai rendellenesség, amelyet a felismerési funkciók hiányosságai jellemeznek, ilyenek a memória, figyelem, a nyelvi és vizuális érzékelési képességek. Mind a racemátok és az enantiomerjeik kötődnek a muszkarin acetil kolin receptorokhoz, és Mi agonista hatást mutatnak a CHO sejtekben, a foszfoinozitid forgalommal kapcsolatos kísérletekben és receptor szelektivitással rendelkeznek a ciklusos AMP használatával összefüggő standard teszt eljárásokban.
A találmány szerinti vegyületeket az (1) vagy (2) reakcióvázlattal szemléltetett eljárások valamelyikével állítjuk elő.
Az (1) módszer az előnyös módszer a tiszta enantiomerek előállításához, minthogy az azabiciklusos alkoholokat (+) vagy (-) borkösav mólekvivalenseivel kristályosítással lehet rezolválni, és a reakcióvázlat szerint a tisztított enantiomereket használjuk. A (2) módszert az előnyös 2(-) példa szerinti vegyület kezdeti előállításánál használjuk, mely vegyületet azután HPLC-vel rezolválunk.
Az alábbi példákkal a találmány további részleteit szemlél tetjük.
« · · · • · · ·
- 4 1. példa (±)-(endo)-3-(3-Hexiloxi-plrazin-2-il-oxi)-1 -aza-biciklo [2.2.1] heptán
3,4 g, 30 mmol racém (endo)-1 -azabiciklo [2.2.1] heptán-3-ol 35 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát hozzáadjuk 0,82 g, 33 mmól nátrium-hidrid 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához, és az elegyet 30 percig keverjük. Hozzáadunk 4,4 g, 30 mmol 2,3-diklór-pirazint 15 ml dimetil-formamidban oldva, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Hozzáadunk 5 m izopropanolt, és az oldószereket lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, kloroformban oldott különböző koncentrációjú metanolos oldatot használunk eluálószerként. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat lepároljuk és olaj formájában (±)-(endo)-3-(3-klór-pirazin-2-il-oxi)-1 -aza-biciklo[2.2.1]heptánt kapunk.
Kitermelés: 6,2 g, tömegspektrum analízis: mólsúly kémiai ionizációval [M+H]+ M/Z 226/228, kimutatott klór izotóp mintával.
Nátrium-hexiloxid oldatot állítunk elő úgy, hogy 0,3 g, 1,3 mmol nátriumot adunk 50 ml hexil-alkoholhoz, és 1 óra hosszat melegítjük 60 °C-ra. A reakcióelegyet lehűtjük és hozzáadunk 3 g, 13 mmol (endo)-3-(3-klór-pirazin-2-il-oxi)-1-aza-biciklo[2.2.1 ]heptánt 10 ml hexil-alkoholban oldva. Az elegyet 2 óra hosszat melegítjük 60 °C-on, az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, kloroformban oldott különböző koncentrációjú metanollal eluáljuk. A terméket feloldjuk dietil-éterben, és az oldatot sósavgázzal telít• · · · · · · • · ··· ··· · • · · · · · · ···· ·««· ··♦ ·· ·· jük. A cím szerinti vegyület hidroklorid-sóját kapjuk, etil-acetát és metanolból történő kristályosítással, az olvadáspont 140-142 °C.
Elemanalízis a C16H25N3O2 HCI képlet alapján:
Számított;
C % = 58,62;
H % = 7,99;
N % = 12,82;
Talált:
C % = 58,36;
H % = 8,08;
N % = 12,85.
2. példa (endo)-3-(3-Hexil-szulfanil-pirazin-2-il-oxi)-1-aza-biciklo [2.2.1] heptán (endo)-3-(3-klór-pirazin-2-il-oxi)-1 -aza-biciklo[2.2.IJheptán 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát hozzáadjuk 0,24 g, 10 mmol nátrium-hidrid és 1,2 g, 10 mmol hexán-tiol 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatából előállított nátrium-hexán tiolát szuszpenziójához. Szobahőmérsékleten 2 óra hosszat folyamatosan keverjük, majd izopropanolt adunk hozzá, és az oldószert lepároljuk. Szilikagélen oszlopkromatografáljuk, kloroform és metanol elegyével eluálva kapjuk a tiszta terméket. Ezt feloldjuk sósavval telített dietil-éterben, és így kapjuk hidroklorid só formájában a cím szerinti vegyületet, amely 186-188 ’C hőmérsékleten olvad.
Elemanalízis a C16H25N3OS HCI képlet alapján:
Számított:
C % = 55,88;
12,22;
Talált:
C % = 55,85;
12,19.
A racém vegyületet, amelyet szerint nyerünk, HPLC-vel rezolváljuk 20 cm x 25 cm-es szemi-preparatív Chiralpak AD oszlopon, mobil fázisként 2,5 %-os izopropanol hexános oldatát használjuk. Áramlási sebesség: 9 ml/perc. Az enantiomereket átalakítjuk hidroklorid sóvá.
• · ··· ··· · • · · · · · · ···· ···· ··· ·· ··
- 6 (+)-(endo)-3-(3-hexil-szultáni l-pirazin-2-il-oxi )-1 -aza-biciklo[2.2.1 jheptán
Olvadáspont: 202-204 eC
Optikai forgatás: [a]o5 = +5, C = 1,0, MeOH Elemanalízis a Ci6H25N3OS HCI képlet alapján: Számított: C % = 55,87; H % = 7,62; N% = 12,21;
Talált: C % = 55,35; H % = 7,57; N% = 12,01.
(-)-(endo)-3-(3-hexil-szulfanil-pirazin-2-il-oxi)-1 -aza-biciklo[2.2.1 Jheptán
Olvadáspont: 200-202 °C
Optikai forgatás: [a]o5 = -4,86, C = 1,03, MeOH Elemanalízis:
Számított: C % = 55,87; H % = 7,62; N% = 12,21;
Talált: C % = 55,43; H % = 7,62; N % = 12,02.
3. példa (-)-(endo)-3-(3-Hexil-szulfanil-pirazin-2-il-oxi)-1 -azabiciklo [2.2.1] heptán
7,7 g, 67 mmol racém (endo)-azabiciklo[2.2.1 ]heptán-3-olt feloldunk 40 ml metilén-kloridban és hozzáadjuk 10,5 g D(-)-borkösav 100 ml etanol és víz 8:2 térfogatarányú elegyével készített oldatához. A kicsapódott terméket leszűrjük és háromszor kristályosítjuk etanol és víz 8:2 térfogatarányú elegyéböl. [a]” = + 21,92; c = 1, MeOH.
A szabad bázist úgy szabadítjuk fel, hogy kristályokat vízben oldunk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot kristályosítva (+)(endo)-azabiciklo[2.2.1]heptán-3-ol-t kapunk.
Optikai forgatóképesség: [a]o5 = +5,97, c = 0,5, CH2CI2
O.p.: 142-144 ’C Kitermelés: 3,1 g.
4,7 g, 40 mmol hexán-tiolt hozzáadunk 0,96 g nátrium-hidrid 60 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához, és az elegyet 30 percig keverjük. A szuszpenziót -5 °C-ra lehűtjük, és hozzáadunk 6 g 2,3-diklór-pirazin oldatot. Az elegyet 1,5 órát keverjük, leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk és metanolt különböző koncentrációban tartalmazó kloroformmal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat lepároljuk, 2-klór-3-hexil-szulfanil-pirazint kapunk olaj formájában.
Tömegspektrum: móltömeg elektron ionizációval M* M/Z =230/232, egyetlen klóratommal.
1,4 g, 123 mmol (+)-endo-1-azabiciklo[2.2.1 ]heptán-3-ol 5 ml dimetil-formamidos oldatát hozzáadjuk 0,3 g, 12,5 mmol nátrium-hidrid 10 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. 2,6 g, 11,2 mmol 2-klór-3-hexil-szulfonil-pirazint feloldunk 10 ml dimetil-formamidban és hozzáadjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órát keverjük, majd hozzáadunk 2 ml izopropanolt, és az oldószert lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanolt különböző koncentrációban tartalmazó kloroformot használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben és éteres sósavval kezeljük. A cím szerinti vegyületet hidroklorid-só formájában kapjuk. Olvadáspont: 204-206 °C. Elemanalízis a 016Η25Ν3Οδ HCI képlet alapján: Számított: C % = 55,58; H % = 7,62;
N % = 12,22;
···· ···· ···
- 8 -
Talált. C % = 55,73; H % = 7,86; N% = 12,10.
Optikai forgatóképesség: [αβ5 = -4,72, c = 1,01, MeOH.
4. példa (-)-(endo)-3-(3-Hexiloxi-pirazin-2-il-oxi-1 -azabiciklo [2.2.1 jheptán
Hexanolt adunk nátrium-hidrid tetrahidrofurános szuszpenziójához, és az elegyet 30 percig keverjük. A szuszpenziót lehűtjük -5 °C-ra, és hozzáadjuk 2,3-diklór-pirazin oldatát. Az elegyet 1,5 órát keverjük, leszűrjük, a szűrletet lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítjuk, eluálószerként különböző koncentrációjú metanol kloroformos oldatát használjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és olaj formájában 2-klór-3-hexil-oxi-pirazint kapunk.
Ha a 2-klór-3-hexil-szulfanil-pirazin helyett az előző kísérletben mólekvivalens mennyiségű 2-klór-3-hexiloxi-pirazint használunk, a leírt eljárással a cím szerinti vegyületet kapjuk hidroklorid só formájában, amely 172-174 °C-on olvad. Elemanalízis a C16H25N3O2 HCI képlet alapján:
Számított: C% = 58,61; H % = 7.99; N% = 12,82;
Talált: C % = 58,30; H % = 8,19; N% = 12,33.
Optikai forgatóképesség: [a]o5 = -5,84, c = 1,02, MeOH.
5. példa (+)-endo-3-(3-Hexil-oxi-pirazin-2-il-oxi)-1 -azabici ki o[2.2.1 Jheptán
7,7 g, 67 mmol racém (endo)-azabiciklo[2.2.1 ]heptán-3-olt feloldunk 40 ml metilén-kloridban és hozzáadjuk 10,5 g L-(+)-borkősav 100 ml etanol és víz 8:2 térfogatarányú elegyével ké szített oldatához. A kicsapódott terméket leszűrjük és etanol és víz 8:2 térfogatarányú elegyéből háromszor kristályosítjuk.
A szabad bázist felszabadítjuk úgy, hogy a kristályokat vízben feloldjuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot kristályosítva (-)-(endo)-azabiciklo[2.2.1 ]heptán-3-olt kapunk.
Optikai forgatóképesség: [a]o5 = -4,0, c = 0,508, CH2CI2. Olvadáspont: 142-144 °C.
Ha a 3. példa szerinti (+)(endo)-1 -azabiciklo[2.2.1 Jheptán-3-ol helyett mólekvivalens (-)-(endo)-1 -azabiciklo[2.2.1 Jheptán-3-olt használunk, és a 2-klór-3-hexil-szulfanil-pirazin helyett 2-klór-3-hexiloxi-pirazint alkalmazunk, akkor a 3. példa szerinti eljárással a cím szerinti vegyületet kapjuk hidroklorid só formájában, amely 172-174 ’C-on olvad.
Elemanalízis a C16H25N3O2 HCI képlet alapján:
Számított: C% = 58,61; H % = 7,99; N% = 12,82;
Talált: C % = 58,15; H % = 7,96; N% = 13,09.
Optikai forgatóképesség: [a]o5 = +7,89, c = 1, MeOH.
6. példa (exo)-3-(3-Hexil-szulfanil-pirazin-2-il-oxi)-1 -azabiciklo [2.2.1 ] heptán
0,5 g, 44 mmol racém (exo)-1-azabiciklo[2.2.1 ]heptán-3-ol 5 ml dimetil-formamidos oldatát hozzáadjuk 0,12 g, 5 mmol nátrium-hidrid 10 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. 1 g, 43 mmol 2-klór-3-hexil-szulfanil-pirazint feloldunk 10 ml dimetil-formamidban, és hozzáadjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat, majd hozzáadunk 2 ml izopropanolt és az oldószert lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, különböző koncentrációjú metanol kloroformos oldatot használunk eluálószerként, és a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éterben feloldjuk, éteres sósavval kezeljük és a cím szerinti vegyületet hidroklorid só formájában kapjuk. Olvadáspont: 130-132 °C.
Elemanalízis a Ci6H25N3OS HCI 0,5 H2O képlet alapján: Számított: C % = 54,44; H % = 7,71; N% = 11,90;
Talált: C % = 54,44; H % = 7,85; N% = 11,86.
7. példa (+)-exo-3-(3-Hexil-szulfanil-pirazin-2-il-oxi)-1 -azabiciklo [2.2.1 jheptán
Racém (exo)-1-azabiciklo[2.2.1]heptán-3-ol metilén-kloridos oldatát hozzácsepegtetjük L-(+)-borkősav etanol és víz 80:20 térfogatarányú elegyével készített oldatához. A csapadékot leszűrjük, a szilárd anyagot etanol és víz elegyéböl háromszor átkristályosítjuk. A szabad bázist úgy szabadítjuk fel, hogy kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. (+)-(exo)-azabiciklo[2.2.1 ]heptán-3-olt kapunk, amelynek optikai forgatóképessége: [a]o5 = +11,88, c = 0,5, CH2CI2.
A 6. példában a racém (exo)-1-azabiciklo[2.2.1 ]heptán-3-olt mólekvivalens mennyiségű (+)-(exo)-1-azabiciklo[2.2.1]heptán-3-ollal helyettesítve, és a leírt eljárást követve a cím szerinti • · · · * · • · ··· · · · • · · · · ·«·· ···· ··· ··
- 11 vegyületet hidroklorid só formájában kapjuk. Olvadáspont: 132-134 ’C.
Elemanalízis a C16H25N3OS HCI O,5H2O képlet alapján: Számított: C % = 54,44; H % = 7,71; N% = 11,90;
Talált: C% = 54,81; H % = 7,95; N% = 11,81.
Optikai forgatóképesség: [a]o5 = +6,78, c = 1,03, MeOH.
8. példa (-)-(exo)-3-(3-Hexil-szulfanil-pirazin-2-il-oxi)-1 -azabiciklo [2.2.1 jheptán
4,7 g, 40 mmol racém(exo)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]heptán-3-ol 20 ml metilén-kloridos oldatát hozzácsepegtetjük 6,3 g, 40 mmol D(-)-borkösav 25 ml etanol és víz 80:20 térfogatarányú elegyével készített oldatához. A csapadékot leszűrjük, a szilárd anyagot etanol és víz elegyéből háromszor átkristályosítjuk. [a]o5 = -1,3, c = 0,5, CH2CI2. A szabad bázist kálium-karbonátot meglúgosítással szabadítjuk fel. A terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. (-)-exo-azabiciklo[2.2.1]heptán-3-olt kapunk. Olvadáspont: 129-130 ’C.
Optikai forgatóképesség: [a]o5 = -13,9, c = 1,0, EtOH.
A racém(exo)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]heptán-3-olt mólekvivalens mennyiségű (-)-exo-1-azabiciklo[2.2.1]heptán-3-ol-lal helyettesítjük a 6. példában, és a cím szerinti vegyületet hidroklorid só formájában kapjuk. Olvadáspont: 132-134 ’C.
Elemanalízis a Ci6H25N3OS HCI 0,5H20 képlet alapján: Számított:
C % = 54,44; H % = 7,71;
C% = 54,71; H % = 7,79;
N % = 11,92;
N % = 12,45.
Talált:
Optikai forgatóképesség: [α]ο5 = -5,95, c = 1,08, MeOH.
9. példa (-)-(exo)-3-(3-Hexiloxi-pirazin-2-il-oxi)-1 -azabiciklo [2.2.1 Jheptán
A 8. példában a 2-klór-3-hexil-szulfanil-pirazin helyett mólekvivalens mennyiségű 2-klr-3-hexiloxi-pirazint használunk, és a cím szerinti vegyületet hidroklorid só formájában kapjuk. Olvadáspont: 136-137 °C.
Elemanalízis a C16H25N3O2 -2HCI O,25H20képlet alapján: Számított: C % = 57,82; H % = 8,04; N % = 0,25;
Talált: C % = 57,75; H % = 7,82; N % = 12.57.
Optikai forgatás: [ot]o5 = -15,87, C = 1, MeOH
10. példa (+)-(exo)-3-(3-Hexiloxi-pirazin-2-il-oxi)-1 -azabiociklo [2.2.1] heptán
A 6. példa szerinti (-)-(exo)-1-azabiciklo[2.2.1 ]heptán-3-ol helyett mólekvivalens mennyiségű (+)-(exo)-1 -azabiciklo[2.2.1]heptán-3-olt használva és a 2-klór-3-hexil-szulfanil-pirazint 2-klór-3-hexiloxi-pirazinnel helyettesítve a cím szerinti vegyületet hidroklorid-só formájában kapjuk. Olvadáspont: 133-135 °C.
Elemanalízis a C16H25N3O2 HCI képlet alapján:
Számított: C % = 57,82; H % = 8,04; N % = 12,64;
Talált: C % = 57,54; H % = 8,23; N % = 12,43.
Optikai forgatás: [a]o5 = +16,26, C = 1, MeOH • ····*·* * • · 4 · · ♦ » ««·· ···· ··· ·· ··
11. példa (exo)-3-(3-Hexiloxí-pirazin-2-il-szulfanil)-1 -azabiciklo [2.2.1] heptán
1,5 g, 13 mmol racém-(exo)-1 -azabiciklo[2.2.1 ]heptán-3-tiol ml dimetil-formamiddal készített oldatát hozzáadjuk 0,3 g, 13 mmol nátrium-hidrid 10 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. 2,3 g, 12 mmol 2-klór-3-hexiloxi-pirazint feloldunk 10 ml dimetil-formamidban, és hozzáadjuk, majd az elegyet 3 óra hosszat keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot etil-acetáttal kezeljük és leszűrjük. A szúrletet lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, metanol különböző koncentrációjú kloroformos oldatával eluálva. A tisztított terméket hidroklorid-sóvá alakítjuk telített éteres sósav segítségével. Olvadáspont: 165-167 °C.
Elemanalízis a C16H25N3OS HCI képlet alapján:
Számított: C % = 55,88; H % = 7,62; N % = 12,22;
Talált: C % = 55,89; H % = 7,70; N% = 11,89.
12. példa (exo)-3-(3-Hexilszulfanil-pirazin-2-il-szulfanil)-1 -azabiciklo [2.2.1]heptán
A 11. példa szerinti 2-klór-3-hexiloxi-pirazint mólekvivalens mennyiségű 2-klór-3-hexilszulfanil-pirazinnel helyettesítjük, és az ott leírt eljárással a cím szerinti vegyületet etil-acetátos oldatból oxalátsó formájában kapjuk.
Olvadáspont: 106-107 °C.
Elemanalízis a C16H25N3S2 C2H2O4 O,5H2O képlet alapján: Számított: C% = 51,16; H % = 6,68; N % = 9,94;
Talált: C % = 50,98; H % = 6,66; N % = 9,89.
13. példa
3-(3-Hexilszulfani l-pirazin-2-i I-szultáni l)-1-azabici ki o- [2.2.1] oktán
A 11. példa szerinti (exo)-1-azabiciklo[2.2.1 ]heptán-3-tiol helyett mólekvivalens mennyiségű 1 -azabiciklo[2.2.2]oktán-3-tiolt használunk, és az ottani eljárással a cím szerinti vegyületet hidroklorid-só formájában kapjuk.
Olvadáspont: 104-105 ’C.
Elemanalízis a Ci7H27N3S2 HCI O,5H2O képlet alapján:
Számított: C% = 53,31; H % = 7,63; N%= 10,97;
Talált: C% = 53,11; H % = 7,67; N% = 10,87.
14. példa
3-(3-Hexiloxi-pirazin-2-il-szultáni )-1-azabici kló [2.2.2] oktán
A 11. példa szerinti racém(exo)-1-azabiciklo[2.2.1 jheptán-3-tiol helyett mólekvivalens mennyiségű 1-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-tiolt használunk, és az ott leírt eljárással a cím szerinti vegyületet hidroklorid-só formájában kapjuk.
Olvadáspont: 148-150 °C.
Elemanalízis a Ci7H27N3OS HCI O,5H2O képlet alapján: Számított: C % = 55,63; H % = 7,96; N% = 11,45;
Talált: C % = 55,84; H % = 7,97; N% = 11,47.
• · ··· ··· • · · ♦ · · • ··· ···· ··· ··
15. példa
3-(3-Hexiloxi-pirazin-2-il-oxi)-1 -azabiciklo [2.2.2] oktán
A 14. példa szerinti 1-azabiciklo[2.2.1]oktán-3-tiolt mólekvivalens mennyiségű 1-azabiciklo[2.2.2]okjtán-3-ol-lal helyettesítve, és a példában leírt eljárással a cím szerinti vegyületet hidroklorid-só formájában kapjuk. Olvadáspont: 161-163 °C.
Elemanalízis a C17H27N3O2 HCI O,5H2O képlet alapján: Számított: C % = 58,19; H % = 8,33; N%= 11,97;
Talált: C % = 58,19; H % = 8,33; N%= 11,95.
A találmány szerinti vegyületek affinitását muszkarin receptorokkal szemben úgy állapítjuk meg, hogy standard farmakológiái teszttel vizsgáljuk meg a vegyületeket, amelyben azt vizsgáljuk, hogy a vegyület hogy versenyez a [3H]QNB kötéssel, és ezt Pl hidrolízis stimulálás analízisével végezzük a következő teszt eljárás alapján:
A találmány szerinti vegyületek kötődési affinitását muszkarin receptor altípusoknál úgy határozzuk meg, hogy homogenizált kínai hörcsög petesejtek hármas mintáit inkubáljuk, mely sejteket cDNS kifejező egyéni muszkarin receptor altípusokat tartalmazó CMV vektorral transzfektáltuk, 1 óra hosszat 37 °C-on 0,23 nM radiojelzett kinuklidinil-benziláttal [3H]QNB, a találmány szerinti egyik reprezentatív vegyülettel és 10 mmól térfogatú foszfát pufferral, hogy így végül 1000 pl végső inkubálási térfogatot kapjunk. A tesztoldat helyett oldószert és 2 pmol atropin szulfátot használunk, hogy meghatározzuk az összes és nem specifikus kötődéseket. Inkubálás után az olda16 tokát leszűrjük, a szűrőpapírt radioaktivitás számlálás céljából szcintillációs spektroszkópiával vizsgáljuk. A találmány szerinti vegyület jelenlétében mutatott specifikus kötődést az atropin szenzitív kötődés százalékában fejezzük ki. Egy koncentráció-reakció értékelést kapunk nem lineáris regressziós analízissel, az IC5o és/vagy a Ki érték meghatározására. Ez az eljárás Tonnaer és munkatársai módszerén alapul, Life Sci., 40, 1981 (1987).
A találmány szerinti vegyületek képességét hörcsög petesejt sejtekben mutatott foszfoinozitid (Pl) hidrolízisének stimulálására (a sejteket cDNS kifejező Mi acetil kolin receptorokat tartalmazó CMV vektorral transzfektáltuk) úgy határozzuk meg, hogy El-Fakahany és munkatársai módszerét alkalmazzuk. Lásd: J. Pharmacol. Exp. Ther. 257, 938 (1991), oly módon, hogy a Pl hidrolízist kémcsövekben hajtjuk végre, mely kémcsövek mindegyike 880 μΙ Kreb's-féle puffért, 10 μΙ 1 molos Iítium-klorid oldatot, 10 μΙ találmány szerinti vegyületet vagy kontroll oldószert és 100 μΙ CHO sejt szuszpenziót tartalmaz Kreb's pufferban (1 000 000 sejt/ml). A kémcsöveket 37 ’C-on 1 óra hosszat inkubáljuk. A reakciót kloroformmal befagyasztjuk, és a foszfatidil inozitokat metanollal és kloroformmal extraháljuk. A fázis elválasztást metanol és víz hozzáadásával biztosítjuk, majd centrifugáljuk. A tríciummal jelzett inozit foszfátokat BioRad AG 1-X8 anioncserélő gyantán a formiát ciklusban nyerjük vissza. A gyantát vízzel és mio-inozittal mossuk, az inozit foszfátot ammónium-formiát és hangyasav elegyével eluáljuk, összegyűjtjük és folyadék szcintillációs spektroszkópi- 17 • · ··· · · · · • · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· ával vizsgáljuk. Az eredményeket a Karbachol-ra kapott átlagos érték százalékában fejezzük ki (EC50 = 8,0 Mmol).
A táblázatok a biológiai adatokat tartalmazzák. Az 1. táblázat a muszkarin kötődési vizsgálat eredményeit, a 2. táblázat a működési szelektivitást mutatja. A tanulmányok során klónozott humán receptorokat használtunk CHO sejtekben.
A tanulmányok eredményei:
1. táblázat
Példa [3H]QNB kötődés Ki (μηιοΠπη [3H]QNB kötődés Ki (umol)m2 mi CHO@30 x Ki Karbachol %
1. 0,03 0,02 101,8
2. 0,0067 0,013 97,1
2(+) 0,027 0,063 31,1
........2(-) 0,002 0,0045 46,5 (Ki-nél)
4. 0,032 0,024 75
5. 0,083 0,071 51
6. 0,123 0,088 104,0 (Ki-nél)
7. 0,075 0,059 107,3 (Ki-nél)
8. 0,124 0,008 44,2 (Ki-nél)
9. 0,69 0,774 56
10. 0,465 0,149 9
11. 0,292 41,6 (Ki-nél)
12. 0,030 0,064 62
13. 0,029 45,9
14. 0,076 29,5 (Ki-nél)
15. 0,14 0,124 59,6 (Ki-nél)
• · · · · · · ···· ···· ··· ·· ··
- 18 2. táblázat
Példa rrh agonizmus [P.I.] EC60 (nmol) m2 agonizmus [cAMP] EC60 (nmol) Működési szelektivitás - m2/m1
2(-) 0,4 16 40
7. 10,3 2400 240
4. 5,5
Minthogy a találmány szerinti vegyületek nagyfokú affinitást mutatnak a muszkarin receptorokkal szemben, különösen az m1 receptorral szemben, a vegyületek hasznosak az elégtelen agyi acetil kolin termeléssel vagy felszabadítással kapcsolatos betegségek kezelésénél.
A receptor kötődési információ és a Pl hidrolízis alapján a találmány szerinti vegyületeket kognitív rendellenességek kezelésére lehet használni, melyek kapcsolatosak az agyi acetil kolin termelés csökkent szintjével, vagy az acetil kolin felszabadítás csökkent szintjével. Ilyen betegségek például a preszenilis demencia, az Alzheimer típusú szenilis demencia, a Parkinson kór, a Down szindróma és a demencia pugilistica.
A vegyületeket tisztán vagy farmakológiai hordozóval együtt adagolhatjuk a paciensnek. A gyógyászati hordozó lehet szilárd vagy folyékony.
Szilárd hordozóként használhatunk egy vagy több anyagot, melyek egyszersmind ízesítőszerként is szolgálhatnak, továbbá kenőanyagot, szolubilizálószert, szuszpendálószert, töltőanyagot, csúszást elősegítő szert, préselési segédanyagot, kötőanyagot vagy tabletta szétesést elősegítő szert vagy • · ·
- 19 kapszulázóanyagot. A porokban a hordozó finom eloszlású szilárd anyag, amely finom eloszlású hatóanyaggal van összekeverve. A tablettában a hatóanyagot összekeverjük a szükséges préselési tulajdonságokkal rendelkező hordozóval megfelelő arányban, és megfelelő formára és kívánt méretre préseljük. A porok és tabletták előnyösen legfeljebb 99 % hatóanyagot tartalmaznak. Megfelelő szilárd hordozó lehet például kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, polivinil-pirrolidin, alacsony olvadáspontú viaszok és ioncserélő gyanták.
A folyékony hordozók használhatók oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup és elixír előállításánál. A találmány szerinti hatóanyagot feloldhatjuk vagy szuszpendáljuk gyógyászatilag elfogadható folyékony hordozóban, mint amilyen a víz, szerves oldószer vagy mind a kettő elegye vagy gyógyászatilag elfogadható olajok vagy zsír.
A folyékony hordozó más gyógyászati adalékanyagot is tartalmazhat, mint amilyen a szolubilizálószer, emulgeálószer, puffer, konzerválószer, édesítő- vagy ízesítőszer, szuszpendálószer, sűrítőszer, színezék, viszkozitás szabályozó, stabilizáló vagy ozmózis nyomást szabályzó szer. A folyékony hordozók orális és parenterális adagolásnál lehetnek víz, különösen a fenti adalékokat tartalmazó víz, például cellulóz-származék, előnyösen nátrium-karboxi-metil-cellulóz oldat, alkoholok, beleértve az egyértékű alkoholokat és a többértékú alkoholokat, például glikolokat és származékaikat és olajok, például frakcionált kókuszdióolaj és mogyoróolaj. A hordozó • 444 ·44· 444
4
- 20 parenterális adagoláshoz lehet olajos észter is, például etil-oleát és izopropil-mirisztát. A steril folyékony hordozók, melyeket steril folyadékban használunk, képezik a parenterális adagolásra alkalmas készítményeket.
A folyékony gyógyszerkészítményeket, amelyek steril oldatok vagy szuszpenziók, használhatjuk például intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekcióval. A steril oldatokat adagolhatjuk intravénásán is. Az orális adagolás vagy folyékony vagy szilárd formában történik.
A gyógyszerkészítmény előnyösen egységdózis formájában van, mint amilyen például a tabletta vagy kapszula. Ilyen formában a készítmény a megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó egységdózisban tovább lehet osztva, az egységdózis formákat csomagolhatjuk például porok, fiolák, ampullák, előre töltött fecskendők vagy folyadékot tartalmazó zacskók formájában. Az egységdózis lehet például kapszula vagy maga a tabletta, vagy lehet bármilyen ilyen készítmény megfelelő számban csomag formájában.
Az agyi acetil-kolin elégtelenségben szenvedő speciális beteg kezelésénél használatos dózist az orvos határozza meg. Az adagolás függhet a paciens reakciójától, korától, méretétől és a rendellenesség súlyosságától.

Claims (23)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletü vegyűlet, ahol
    Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
    A jelentése oxigén, kénatom vagy -NR2, ahol R2 hidrogénatom vagy 1 - 6 szénatomos alkilcsoport,
    R jelentése etil-, propil-, izopropil-, izobutil-, 2,2,2-trifluor-et i I-, 3,3,3-trifluor-propil-, 1 -tr ifi uor-m éti I-2,2,2-trif luor-etil-, 2-trifluor-meti I-3,3,3-trif luor-propi I-, ciklopropil-, ciklopropil-metil-, ciklopropi Ι-etil-, ciklobutil-, ciklobutil-metil-, ciklopenti I-, ciklopenti l-meti I-, ciklohexil-, ciklohexil-metil-, tienil-, tien i l-meti I-, fenil- vagy benzilcsoport, és n értéke 1 vagy 2, vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyűlet, ahol A és Y oxigénvagy kénatom, R jelentése propilcsoport és n értéke 1.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti balraforgató izomer endo-konfigurációban, ahol A jelentése oxigénatom és Y kénatom.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti dextroizomer endo-konfigurációja, ahol A és Y jelentése oxigénatom.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti dextroizomer, ahol A oxigénatom és Y jelentése kénatom.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyűlet, amely (endo)-3-(3-hexiloxi-pirazin-2-iloxi)-1 -aza-biciklo[2.2.1 jheptán vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
    • · ···· ···· ···
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely (endo)-3-(3-hexilszulfonil-pirazin-2-iloxi)-1 -aza-biciklo[2.2.1 ]heptán vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely (+)-(endo)-3-(3-hexil-szulfanil-pirazin-2-iloxi)-1 -aza-biciklo[2.2.1 Jheptán vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely (-)-(endo)-3-(3-hexil-szulfanil-pirazin-2-iloxi)-1 -aza-biciklo[2.2.1 Jheptán vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely (-)-(endo)-3-(3-hexiloxi-pirazin-2-iloxi)-1 -aza-biciklo[2.2.1 jheptán vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely (+)-(endo)-3-(3-hexi loxi-pirazin-2-iloxi)-1-aza-biciklo[2.2.1 jheptán vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely (exo)-3-(3-h exilszulfanil-pi ráz in-2-il oxi)-1 -aza-biciklo[2.2.1 jheptán vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely (+)-(exo)-3-(3-hexilszulfanil-pirazin-2-iloxi)-1 -aza-biciklo[2.2.1 jheptán vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely (-)-(exo)-3-(3-hexilszulfanil-pirazin-2-iloxi)-1 -aza-biciklo[2.2.1 jheptán vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely (-)-(exo)-3-(3-hexiloxi-pirazin-2-iloxi)-1 -aza-bicikio[2.2.1 jheptán vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
    • ·
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely (+)-(exo)-3-(3-hexiloxi-pirazin-2-iloxi)-1-aza-biciklo[2.2.1]heptán vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely (exo)-3-(3-hexiloxi-pirazin-2-il-szulfanil)-1 -aza-biciklo[2.2.1]heptán vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely (exo)-3-(3-hexilszulfanil-pirazin-2-il-szulfanil)-1 -aza-biciklo[2.2. IJheptán vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 3-(3-hexilszulfanil-pirazin-2-il-szulfanil)-1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 3-(3-hexiloxi-pirazi η-2-i l-szulfan i l)-1 -aza-biciklo[2.2.2]oktán vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 3-(3-hexiloxi-pirazin-2-iloxi)-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
  22. 22. Gyógyszerkészítmény neurológiai betegség tüneteinek könnyítésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (I) általános képletú muszkarin receptor hatású vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, ahol
    Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
    A jelentése oxigén, kénatom vagy -NR2, ahol R2 hidrogénatom vagy 1 - 6 szénatomos alkilcsoport,
    R jelentése etil-, propil-, izopropil-, izobutil-, 2,2,2-trifluor-eti I-, 3,3,3-trifluor-propil-, 1 -trif luor-meti I-2,2,2-trifluor-etil-, 2-trifIuor-metiI-3,3,3-trifIuor-propiI-, ciklopropiI-, cik···· ···· ·<·
    IopropiI-metiI-, ciklopropil-etil-, ciklobutil-, ciklobutil-metiI-, ciklopentiI-, ciklopentil-metiI-, ciklohexil-, ciklohexil-metil-, tienil-, tieniI-metiI-, fenil- vagy benzilcsoport, és n értéke 1 vagy 2.
  23. 23. Gyógyszerkészítmény memóriaveszteség tüneteinek könnyítésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy (I) általános képletü muszkarin receptor hatású vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, ahol
    Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
    A jelentése oxigén, kénatom vagy -NR2, ahol R2 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R jelentése etil-, propil-, izopropil-, izobutil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 3,3,3-trifluor-propil-, 1 -trifluor-metil-2,2,2-trifluor-etil-, 2-trif I uor-meti I-3,3,3-trifluor-propi I-, ci klopropi I-, ciklopropil-metil-, ciklopropil-etil-, ciklobutil-, ciklobutil-metil-, ci klopentil-, ciklopenti l-meti I-, ciklohexil-, ciklohexil-metil-, tienil-, tienil-metil-, fenil- vagy benzilcsoport, és n értéke 1 vagy 2.
HU9503678A 1994-12-21 1995-12-20 Quinuclidine and azabicyclo[2,2,1]-heptane-pyrazinyl-ethers as muscarinic agonists HUT74726A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36090594A 1994-12-21 1994-12-21
US08/414,406 US5512574A (en) 1994-12-21 1995-03-31 Quinuclidine and azabicyclo 2.2.1! heptane pyrazinyl ethers as muscarinic agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9503678D0 HU9503678D0 (en) 1996-02-28
HUT74726A true HUT74726A (en) 1997-02-28

Family

ID=27001068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503678A HUT74726A (en) 1994-12-21 1995-12-20 Quinuclidine and azabicyclo[2,2,1]-heptane-pyrazinyl-ethers as muscarinic agonists

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5512574A (hu)
EP (1) EP0718297A1 (hu)
JP (1) JPH08208649A (hu)
KR (1) KR960022516A (hu)
AU (1) AU705496B2 (hu)
CA (1) CA2165751A1 (hu)
HU (1) HUT74726A (hu)
NZ (1) NZ280705A (hu)
TW (1) TW403750B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998404A (en) 1994-10-24 1999-12-07 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
WO1997017955A1 (en) * 1995-11-13 1997-05-22 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
AU1128297A (en) * 1995-12-06 1997-06-27 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
KR100441404B1 (ko) * 2002-01-24 2004-07-23 한국과학기술연구원 신규한 알케닐 아자 두 고리 화합물 및 그 제조방법
DE60318860T2 (de) * 2002-08-14 2008-05-21 Neurosearch A/S Chinucledin - derivate und deren verwendung
WO2004039801A1 (en) * 2002-10-29 2004-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Llc Quinuclidinium derivatives as antimuscarinic agents
EP1656375B1 (en) * 2003-08-13 2011-01-19 NeuroSearch A/S Novel quinuclidine derivatives and their pharmaceutical use
US20050137398A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji 3-Quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
CA2620333A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
KR20090064418A (ko) 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1307790C (en) * 1987-08-04 1992-09-22 Ian Anthony Cliffe Ethers
DE8817121U1 (hu) * 1988-11-22 1993-02-04 Boehringer Ingelheim Kg, 6507 Ingelheim, De
YU84791A (sh) * 1990-05-19 1994-06-10 Boehringer Ingelheim Kg. Biciklicni 1-aza-cikloalkalni

Also Published As

Publication number Publication date
AU705496B2 (en) 1999-05-27
NZ280705A (en) 1997-10-24
JPH08208649A (ja) 1996-08-13
KR960022516A (ko) 1996-07-18
EP0718297A1 (en) 1996-06-26
CA2165751A1 (en) 1996-06-22
TW403750B (en) 2000-09-01
US5512574A (en) 1996-04-30
HU9503678D0 (en) 1996-02-28
AU4049095A (en) 1996-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2030718C (en) Tricyclic compounds
KR100214905B1 (ko) 퀴누클리딘 유도체
EP0885220B1 (en) Tropane-derivatives, their preparation and use
EP1863819B1 (en) Diazabicyclic aryl derivatives and their use as chinolinergic ligands at the nicotinic acetylcholine receptors
JPH0673054A (ja) アザ二環式化合物、それらを含む医薬組成物及びそれらの治療上の用途
HUT74726A (en) Quinuclidine and azabicyclo[2,2,1]-heptane-pyrazinyl-ethers as muscarinic agonists
EP0858461A1 (en) Fused tropane-derivatives as neurotransmitter reuptake inhibitors
EP1406900B1 (en) Novel compounds, their preparation and use
AU2002320958A1 (en) Novel compounds, their preparation and use
US20120178738A1 (en) Dibenzo [b,f] [1,4]oxazapine compounds
EP1506205B1 (en) Novel azacyclic ethynyl derivatives
EP0457243A1 (en) Novel tricyclic compounds
US5668144A (en) 1-azabicyclopheptane derivatives
US5773458A (en) 1-azabicycloheptane derivatives
AU597936B2 (en) Tetracyclic quinazolin derivatives
US5750522A (en) Pyrrolo 1,2-d! 1,2,4!triazine derivatives
JP2011530588A (ja) ２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩
US5723468A (en) 6-membered ring fused imidazoles as muscarinic agents

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary prot. due to refusal