HUT71400A - Biologically active ureido derivatives useful as antimetastatic agents - Google Patents

Biologically active ureido derivatives useful as antimetastatic agents Download PDF

Info

Publication number
HUT71400A
HUT71400A HU9403177A HU9403177A HUT71400A HU T71400 A HUT71400 A HU T71400A HU 9403177 A HU9403177 A HU 9403177A HU 9403177 A HU9403177 A HU 9403177A HU T71400 A HUT71400 A HU T71400A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
bis
pyrrole
carbonyl
imino
Prior art date
Application number
HU9403177A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicola Mongelli
Giovanni Biasoli
Mariangela Mariani
Francesco Sola
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of HUT71400A publication Critical patent/HUT71400A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány szubsztituált pirrolok ureidoszármazékainak áttétképződést gátló szerekként történő alkalmazására vonatkozik.
mint ismeretes, a rák rosszindulatúságát főként az áttétek okozzák. Minthogy a terápia általában nem tudja elpusztítani a szekunder tumorokat, szabályozhatatlan növekedésük a betegek halálához vezet. Csak nagyon kevés beteg hal meg a primer tumorból közvetlenül eredő szövődményektől. Szórt a gyógyászatban szükség van a metasztatikus szóródást megelőzni és/vagy meggátolni képes szerekre. A WO 91/10649 számú szabadalmi bejelentésben leirt poli-4-amino-2-karboxi-1-metil-vegyületek ureidoszármazékai érképződést gátló és TNP-cX-t /TNJ? = tumor necrosis factor/ semlegesítő aktivitással rendelkeznek. Ezért a korábban előállított vegyületek emlősöknél számos olyan kóros állapot kezelésére használhatók, ahol az uj véredények növekedése és a TNP-ű( káros hatást fejt ki. Azt találtuk, hogy a fenti szabadalmi bejelentésben korábban leirt vegyületek egy szelektív osztálya emlősöknél - beleértve az embert - a daganatos áttétek szóródásának megelőzésére és/vagy megakadályozására képes.
így találmányunk tárgya az /1/ általános képletű vegyületek - ahol m és n azonos vagy különböző és értékük 1, 2 vagy 3; az
R szubsztituensek azonosak és jelentésük 1-3 szulfonsavcsoporttal helyettesített naftilcsoport - , vagy
kalmas gyógyászati készítményekben.
A találmány tárgya továbbá a fentebb meghatározott /1/ általános képletü vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítása tumorok metasztatikus szóródásának megeló'zésére és/vagy kezelése céljából.
A szubsztituált naftilcsoport előnyösen 5-, 6-, 7vagy 8-naftilcsoport, jellemzően 7- vagy 8-naftilcsoport. Ha a naftilcsoportot 3 szulfonsavcsoport helyettesíti, a szulfonsav-szubsztituensek előnyösen 1-, 3- és 5-helyzetüek, vagy 1-, 3- és 6-helyzetüek. Ha a naftilcsoportot 2 savcsoport helyettesíti, a szulfonsav-szubsztituensek előnyösen az 1és 3-, 1- és 5-, 3- és 5-, vagy 3- és 6-helyzetben vannak.
Ha a naftilcsoportot 1 savcsoport helyettesíti, a szulfonsavszubsztituens előnyösen 1-, 3- vagy 5-helyzetü. A találmány körébe tartoznak az /1/ általános képletü vegyületek összes lehetséges izomerjei, sztereoizomerjei és ezek keverékei, továbbá az /1/ általános képletü vegyületek metabolitjai, metabolikus prekurzorai és bioprekurzorai is.
A gyógyszerészetileg elfogadható sók szervetlen bázisokkal, mint nátrium-, kálium-, kalcium- és aluminium
-hidroxiddal, vagy szerves bázisokkal, mint lizinnel, argininnel, N-metil-glukaminnal, trietil-aminnal, trietanol-aminnal, rnetil-benzil-aminnal, di-/2-etil-hexil/-aminnal, piperi• ·
- 4 dinnel, K-etil-piperidinnel, N,N-dietil-amino-etil-aminnal, N-etil-morfolinnal, />-f enetil-aminnal, K-benzil-β -fenetil-aminnal, N-benzil-I-I,N-dimetil-aminnal és más elfogadható szerves aminokkal képezett sók lehetnek.
Mint fentebb említettük, a találmány körébe- tartoznak az /1/ általános képletü vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható bioprekurzorai /profarraakonjai/, vagyis az olyan vegyületek, amelyek nem /1/ általános képletüek, de in vivő közvetlenül vagy közvetve /1/ általános képletü vegyületekké alakulnak át.
Előnyben részesítjük azokat az /1/ általános képletü vegyületeket, ahol m és n értéke egyaránt 2, és az
R csoportok jelentése a fenti, valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit.
Az előnyös sajátos vegyületekre példaként szolgálnak az alábbiak:
7,7,-Zkarbonil-bisz { imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminoJ_7-bisz/3,5-naftalindiszulfonsav/;
7,7’-/Earbonil-bisz { imino-Ií-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminoj_7~ -bisz/3,6-naftalindiszulfonsav/;
7,7’-/Earbonil-bisz | imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino]_7• ·
-5-bisz/l,3,5-naftalintriszulfonsav/;
8,8’-^Earbonil-bisz | irnino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-iniino-/lI-raetil-4,2-pirrol/-karbonil-iininoJ_7~ -bisz/1,3,6-naf talintriszulfonsav/;
7,7’-karbonil-bisz | imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-iinino-/Ií-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminoj_7-bisz/1,3-naftalindiszulfonsav/;
7,7*-/Earbonil-bisz imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4)L2-pirrol/-karbonil-iminoj_7-bisz/2,4-naftalindiszulfonsav/;
8,8’-^karbonil-bisz imino-N-metil-4,2-pirrolo-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iininoJ_7-bisz/2,4-naftalindiszulfonsav/;
S,8*-/Earbonil-bisz£ imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminoJ_7bisz/1,3,5-naftalintriszulfonsav/;
8,8’-7karbonil-bisz | imino-N~metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminoJ_7-bisz/5-naftalinszulfonsav/;
8,8’-7Earbonil-bisz £ imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-raetil-4,2-pirrol/-karbonil-imino^_7-bisz/1,3-naftalindiszulfonsav/;
8,8’-/karbonil-bisz imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4m2-pirrol/-karbonil-iminoj>_7-bisz/3,β-naftalindiszulfonsav/;
- 6 8,8’-/karbonil-bisz í iraino-Ii-Ectil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/H-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino]_7~ -bisz/1,5-naftalindiszulfonsav/;
8,8’-/karbonil-bisz £ irnino-K-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino^_7-bisz/3-naftalinszulfonsav/;
8,8’-/karbonil-bisz | imino-N-raetil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/K-nietil-4,2-pirrol/-karbonil-imino2_7-bisz/l-naftalinszulfonsav/;
2,2’-/karbonil-bisz í imino-N-metil-4,2-pirrol- karbonil-iniino-/N-me til-4,2-pirrol/-karbonil-iinino£ J-bisz/1,5-naftalindiszulfonsav/ ;
7,7’-/karbonil-bisz £imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminoj _7-bisz/1,5-naftalindiszulfonsav/;
7,7’-/karbonil-bisz £ imino-N-metil-4»2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminoJ_7-bisz/2,6-naftalindiszulfonsav/;
7,7’-/karbonil-bisz £ iniino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminoj_7-bisz/1,5-naftalindiszulfonsav/;
7,7’-/karbonil-bisz ( iniino-Ií-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pírról/-karbonil-imino|_7-bisz/2,5-naftalindiszulfonsav/;
7,7’-/karbonil-bisz| imino-N-metil-4,2-pirrol~
- 7 karbonil-imino-/lí-raetil-4,2-pirrol/-karbonil-iiriino J-bisz/2,3-naftalindiszulfonsav/;
8,8’-/karbonil-bisz imino-N-rnetil-4ríi2-pirrol-karbonil-imino-/K-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino |_7~ -bisz/1,6-naftalindiszulfonsav/;
8,8’-/Earbonil-bisz | imino-K-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino}J-bisz/2,6-naftalindiszulfonsav/;
8,8’-/Earbonil-bisz| imino-N-metil-4,2-pirrol-kar bonil-imino/II-met il-4,2-pírról/-kar bonil-iminoy_7-bisz/2,5-naftalindiszulfonsav/;
8,8’-/karbonil-bisz imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-nietil-4,2-pirrol/-karbonil-iminoJ_7-bisz/3,6-naftalindiszulfonsav/;
8,8’-/Icarbonil-bisz imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminoJ__7-bisz/2,3,5-naftalintriszulfonsav/;
8,8’-/Earbonil-bisz £ imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pírról/-karbonil-iminoJ_7-bisz/1,4,6-naftalintriszulfonsav/;
SjS’-^Earbonil-bisz imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminoJ_7-bisz/2,4,6-naftalintriszulfonsav/;
7,7’-/Earbonil-bisz | imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pírról/-karbonil-iminoj_7-bisz/l-naftalinszulfonsav/;
• ·
- 8 7,7’-/Earbonil-bisz | imino-K-metil~4,2-pirrol-karbonil-imino/-N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminoIJ-bisz/2-naftalinszulfonsav/;
7,7’-/Earbonil-bisz j imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4j2-pirrol/-karbonil-imino|_7-bisz/3-naftalinszulfonsav/;
7,7*-/Earbonil-bisz ) imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-inetil-4,2-pirrol/-karbonil-iminoJ J-bisz/4~naftalinszulfonsav/;
7,7’-/Earbonil-bisz | imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pírról/-karbonil-iminoj_7-bisz/1,4,6-naftalintriszulfonsav/;
7,7*-/karbonil-bisz j imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminoJ J-bisz/1,3,6-naftalintriszulfonsav/;
7,7’-/£arbonil-bisz ) imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/Ií-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iniinoj 7“ -bisz/2,4,6-naftalintriszulfonsav/;
7,7’-/Earbonil-bisz {imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-íminoj 7-bisz/2,3,5-naftalintriszulfonsav/, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Mint említettük, a találmány szerinti vegyületek hatásos antimetasztatikus vegyületeknek bizonyultak. Ezért emlősöknél, igy embernél is, olyan tumoroknál használhatók
az áttétek szóródásának megelőzésére és/vagy megakadályozá sára, amelyek áttéteket adnak a csontban, mint például emlő-, tüdő-, prostata-, vese- és pajzsmirigy-tumorok; a májban és/vagy tüdőben, mint például melanoma és a gyomor-bélrendszer, hasnyálmirigy és epehólyag daganatai. A találmány szerint használt vegyületek antimetasztatikus aktivitását például az a tény igazolja, hogy egy jellemző /1/ általános képletű vegyület, a 2,2’“/karbonil-bisz £ imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminoJ_7-bisz/1,5-naftalindiszulfonsav/ /ΪΑ képletű vegyület/, amelyet egérnek a daganatsejtek beoltása előtt 48 órával intravénásán adunk be, a következő gátló aktivitásokat mutatja:
A 375 humán szarkóma tüdőáttétjének 100% gátlása;
és
M5O76 rágcsáló-reticulosarcoma májmetasztázisának 82% gátlása.
Kitűnt ezenfelül, hogy az /IA/ képletű vegyület /belső kód FCE 27266/ hatásosan gátolja a spontán tüdőáttétet /87%/ egér Lewis lung karcinomájánál 10 mg/kg intraperitoneális dózisban, 17 napon át adva.
Az /1/ általános képletű vegyületek vagy gyógysze részetileg elfogadható sóik szokásos módon, például parenterálisan, mint intravénás injekcióval vagy infúzióval, intra muszkulárisan, szubkután, helyileg vagy orálisan alkalmazhatók; előnyben részesítjük az intravénás injekciót vagy infúziót.
• · ·♦ ·· • · · · · · • · · » • · · · · ♦*
- 10 Az adagolás függ a kortól, testsúlytól, a beteg állapotától és az alkalmazás utjától.
Az /1/ általános képletű vegyületek, például az /ΙΛ/ képletű vegyület, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik alkalmas dózisa felnőttnél mintegy 0,5 - 300 mg/dózis, napi 1-4 alkalommal adva.
A találmány szerint használt gyógyszerkészítmények hatóanyagként egy /1/ általános képletű. vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazhatják egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható segédanyaggal és/vagy hordozóval együtt.
A gyógyászati általában a következő szokványos eljárásokkal állítjuk elő és gyógyszerészetileg alkalmas formában adjuk be. Például intravénás injekcióhoz vagy infúzióhoz használatos oldatok hordozókat, például steril vizet tartalmazhatnak, vagy előnyösen steril vizes izotóniás konyhasóoldatok.
A intramuszkuláris injekciókhoz alkalmazott szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyagon kívül gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, például steril vizet, olovaolajat, etil-oleátot, glikolokat, például prpilénglikolt, és - kívánt esetben - megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartal mazhatnak.
Helyileg alkalmazandó formában, például bőrgyógyászati kezeléshez használatos krémekben, lemosó oldatokban vagy pasztákban a hatóanyag szokásos olajos vagy emulgeáló
- 11 segédanyagokkal keverhető össze.
A szilárd orális formák, például tabletták és kapszulák, a hatóanyaggal együtt hígítókat, például laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, kukoricákéványitót és bur gonyákévá nyitó' t ; sikositó anyagokat, például kovasavat, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalcium-sztearátot, és/vagy polietilénglikolokat; kötőanyagokat, például keményítőket, arab mézgát, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, polivinilpirrolidont; szétesést elősegítő szereket, például keényitőt, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményitőglikolátot; habositó keverékeket; festékanyagokat; édesítőszereket; nedvesítő szereket, például lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfótokat; és általában gyógyászati készítményekben használatos nem mérgező és farmakológiailag inaktív anyagokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények ismert módon, például keverő, szemcsésitő, tablettázó, cukor-bevonó vagy film-bevonó eljárásokkal állíthatók elő.
Az /1/ általános képletti vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik a fent említett kóros állapotok kezelési eljárásában használhatók, melynek során az /1/ általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat tartalmazó gyógyászati készítményt, és egy eltérő gyógyszerészeti hatóanyagot, jellemzően daganatgátló szert tartalmazó gyógyászati készítményt külön-külön, vagy lényegében egyidejűleg alkalmazunk.
• · · · ·· • · • · · · ·
- 12 A találmány tárgyát képezik továbbá a fentebb meghatározott /1/ általános képletü antimetasztatikus szert vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó termékek, valamint daganatok metasztatikus szóródásának megelőzésére és/vagy kezelésére egyidejűleg, külön-külön vagy egymást követően használható, kombinált készítmény formájában levő tumorgátló szer.
Az /1/ általános képletü vegyületekkel vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikkal formulálható, vagy kombinált kezelési módban használható egyéb daganatgátló szerek közé tartozik például a doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, etoposid, fluoro-uracil, melphalan, cyclophosphamid, bleomycin, vinblastin és mitomycin, és keverékeik.
Az /1/ általános képletü vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik ezért a rák kezelésére használhatók.
A találmány szerint az /IA/ képletü uj ureidovegyületet, a 2,2’-/Iarbonil-bisz{imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminoj_>7-bisz/1,6-naftalindíszulfonsav/-at vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját is előállítjuk.
Az /IA/ képletü vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóira jellemző példák az /1/ általános képletü vegyületre megadottak, melyek közül előnyben részesítjük a nátrium- és káliumsókat.
·*·
- 13 A találmány körébe tartoznak az /IA/ képletű vegyület gyógyszerészetileg elfogadható bioprekurzorai is /másként elnevezve biofarmakonok/, azaz olyan vegyületek, amelyek nem /1/ általános képletnek, de embernek beadva in vivő körülmények között, közvetlenül vagy közvetve /IA/ képletű vegyületté alakulnak át.
Az uj /IA/ képletű vegyület beletartozik a WO 91/10649 számú szabadalmi bejelentésben leirt általános képlet körébe, de a fenti bejelentésben specifikusan nem említik őket. Az /IA/ képletű vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sói amellett, hogy hatásos antimetasztatikus szerek, az angiogenezist - érképződést - is gátolják. Ennek megfelelően számos kóros állapot kezelésére használhatók emlősöknél, beleértve az embert, ahol uj vérdények növése káros lehet, például krónikus gyulladásnál, diabetikus retinopathiánál, pikkelysömörnél, reumatoid arthritisnél és tumornövekedésnél.
Ezenfelül a vegyületek semlegesíteni tudják a TiOMX-i, és ezért embernél profilaktikusan és/vagy terápiásán használhatók olyan kóros állapotoknál, ahol a TNF-éK ismert módon káros hatást fejt ki. Az ilyen betegségi állapotokra jellemző a cachexia, szeptikus sokk, host-versus-graft reakció, AIDS, cerebrális malária és reumatoid. arthritis.
Az /1/ általános képletű vegyületre leirt dózisok és gyógyászati készítmények az /IA/ képletű vegyületre és gyógyszerészetileg elfogadható sóira is alkalmazhatók, ha f elnőtt angiogenezis-inhibitorként
anti-TnP-α hatású szerként alkalmazzuk.
A találmány szerinti /IA/ képletü vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói ember és állat kezelésére használható, különösen daganatos áttétek szóródásának megelőzésére és/vagy kezelésére, vagy angiogenezis-inhibitorként alkalmazva.
A találmány szerint gyógyszerkészítményt is előállítunk, amely gyógyszerészetileg elfogadható hordozót és/vagy hígítót, és hatóanyagként /IA/ képletü vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza.
Az /IA/ képletü vegyület és sói előállítása céljából a /11/ képletü vegyületet vagy sóját egy
X-CO-X /111/ általános képletü vegyülettel - ahol az X szubsztitúensek azonosak vagy különbözőek és távozó csoportot jelentenek - reagáltatjuk, és kívánt esetben az /IA/ képletü vegyületből sót állítunk elő; és/vagy - kívánt esetben egy sóból a szabad /IA/ képletü vegyületet állítjuk elő.
A /11/ képletü vegyület sói például szervetlen bázisokkal képezett sók lehetnek, például a találmány szerint használt, fentebb említett' gyógyszerészetileg elfogadható sók, melyek közül előnyben részesítjük- a nátrium- és káliumsókat.
Az X távozó csoportokra előnyös példák a halogén- 15
atomok, különösen klóratom, vagy egyéb könnyen kiszorítható csoportok, mint imidazolil-, triazolil-, p-nitro-fenoxi-, triklór-fenoxi- vagy klór-metil-oxi-csoport. A /11/ képletü vegyűlet vagy sója és a /111/ általános képletü vegyűlet közötti reakció analóg folyamat és jól ismert módszerekkel hajtható végre; például a szerves kémiában az ilyen reakciókra, mint karbamidszármazékok szintézisére leirt körülmények között.
Ha a /111/ általános képletü vegyületben X halogénatomot, például klóratomot jelent, előnyösen a reakcióban a /11/ képletü vegyületet vagy sóját és a /111/ általános képletü vegyületet mintegy 1,1 - 1,4 mólarányban alkalmazzuk. A reakciót előnyösen szerves oldószerekben, mint dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszfor-triamidban, dimetil-acetamidban, vagy - előnyösen - dimetil-formamidban, vagy vizes keverékeikben, vagy viz/dioxán vagy viz/toluol keverékben hajtjuk végre, szerves bázis, mint trietil-aniin vagy diizopropil-etil-amin, vagy szervetlen bázis, mint nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-acetát jelenlétében. A reakcióhőmérséklet mintegy -10°C és 50° C között változhat, és a reakcióidő körülbelül 1-12 óra. A fent leirt eljárással előállított /IA/ képletü vegyűlet szokványos módszerekkel tisztítható, igy szilikagél vagy aluminium-oxid oszlopkromatográfiával, és/vagy szerves oldószerekből, mint rövidszénláncú alifás alkoholokból, vagy dimetil-formamidból történő átkristályosi- 16 tással.
Hasonlóképpen az /IA/ képletű vegyület sóit ismert módon állítjuk elő. A találmány szerint a /11/ képletű vegyületet vagy sóit is előállítjuk.
A /11/ képletű vegyületet ismert módon állítjuk elő, például a WO 91/10649 számú szabadalmi bejelentés szerint.
Az /1/ általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik a W0 91/10649 számú szabadalmi bejelentés szerint állíthatók elő, például az /IA/ képletű vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására megadott módon.
A következő példák a találmány további bemutatására szolgálnak, a találmány körének korlátozása nélkül.
1. példa
2,2’-/Karbonil-bisz imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminoJ_7-bigz/1,5-naftalindiszulfonsav/ tetranátriumsója
2-/Ámino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino7-/l,5-naftalindiszulfonsav/dinátriumsó-hidrokloridot /1256 mg, 2 mmol/ vízben /60 ml/ és dioxánban /20 ml/ oldunk, és keverés közben az oldathoz In IíaOH-oldatot /2 ml/ és nátrium-acetátot /328 mg, 4 mmol/ adunk.
A keveréket jeges fürdőn lehűtjük 5°C-ra, majd cseppenként, 1 óra<áLatt dioxánban /15 ml/ oldott bisz/tri- 17 ·* <»«· • * · **♦ ··r • · 4 *« ··♦ ···>
klór-metil/-karbonátot /149 mg, 0,5 mmol/ adunk hozzá, á keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószereket vákuumban lepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk metilén-klorcL/metanol/viz /300:200:20/ eluenst használva. 856 mg címben megadott terméket kapunk.
K.IR /DAS0-D6/: delta 3,85 /3H, s/; 3,91 /3H, s/;
6,90 /1H, d, J=l,8/; 6,98 /1H, d, J=l,8/; 7,09 /1H, d, J=l,8/; 7,35 /1H, dd, J=7, J=8,8/; 7,47 /1H, d, J=l,8/; 7,9 /1H, d, J=7/; 9,15 /1H, széles s/; 8,67-8,82 /2H, dd, J=9,6/; 8,99 /1H, d, J=8,8/; 9,98 /1H, széles s/; 12,64 /1H, széles s/. B.A.B. M.S.: m/z 1207, /0-H7; 1185 /0-237“;
1105 /-SO^lía/-.
U.V. /H20/: /max 298; E1% 522.
cm
Hasonlóan eljárva a következő vegyületek állítjátok elő:
7,7’-/Karbonil-bisz imino-N-metil-4,2-pírrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pírrol/-karboníl-iminoJ 7~ -bisz/3,5-naftalindiszulfonsav/ tetranátriumsója;
M.M.R. /DMS0-d6/: delta 3,85 /3H, s/; 3,90 /3H, s/; 6,81 /1H, d, J=l,8/; 6,90 /1H, d, J=l,8/; 7,12 /1H, d, J=l,8/; 7,32 /1H, d, J=l,8/; 7,32. /1H, d, J=l,8/; 7,70 /1H, dd, J=l,6, ·<.·· ,,., ·-· ·· ,· • · . Λ , ··· ·· ·»
0=8,6/; 7,30 /14, d, 4=8,6/; 8,11 /1H, d,
4=1,6/; 8,15 /ΓΗ, S Zí sles s/; 8,58 /1H, d,
4=1,7/; 8,78 /1H, d, 4=1,7/; 10,05 /1H,
széles s/; 10,94 /1H, széles s/.
F.A.B. M.S. m/z: 1209, M+ +H; 1187, M^-Iíe+H;
U.V. /Ho0/: n.m.:/; v /E1% / : 321 /416/; 231 /721/.
ά max 1 cm
7,7’-/Karbonil-bisz j imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino^_7-bisz/3,6-naftalindiszulfonsav/ tetranátriumsója
N.M.R. /DMSO-d6/: delta 3,85 /3H, s/; 3,93 /3H, s/; 6,81 /1H, d, J=l,8/; 6,91 /1H, d, J=l,8/;
7,08 /1H, d, J=l,8/; 7,51 /1H, d, 4=1,8/;
7,68 /1H, dd, J=l,6, J= 8,6/; 7,78 /1H, d, J=8,6/; 8,04 /1H, s/; 8,12 /1H, széles s/; 8,23 /1H, s/; 8,89 /1H, s/; 10,02 /1H, széles s/; 10,98 /1H, széles s/.
F.A.B. M.S. m/z: 1209, M++H, 1187, M+-Ne+H;
U.V. /H20/ n.m.: Xfflax /^% cm/: 323,4 /540/; 227,7 /732/.
7,7,-/Karbonil-bisz|imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/lI-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino^_7-bisz/1,3,5-naf.talintriszulf onsav/ hexanátriumsója
N.M.R. /DMSO-dg/: delta 8,35 /3H, s/; 3,89 /3H, s/; 6,78 /1H, d, J=l,8/; 7,08 /1H, d, J=l,8/;
7,22 /1H, d, 4=1,8/; 7,35 /1H, d, 4=1,8/;
• 99 ··· ··*:
·· · • · · «
8,25 /1Η, s, J=l,9/; 8,30 /1H, szeles s/; 8,36 /1H, széles s/; 9,00 /1H, széles s/; 9,07 /1H, d,
J=l,6/; 9,82 /1H, széles s/; 10,20 /1H, széles s/.
U.V. /H?0/ n.m.:/ /E1% /: 320 /374/; 254, /444/.
d raax 1 cm
8,8,-/Karbonil-bisz^imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/H-metil-l,4-pirrol/-karbonil-imincQ_7-bisz/1,3,6-naftalintriszulfonsav/ hexanátriumsója
N.M.R. /DMSO-dr/: delta 3,84 /3H, s/; 3,88 /3H, s/; 6,81 o
/1H, d, 4= =1, 8/; 7,07 /1H, d, 4= ;1,8/;
7,11 /1H, d, 4=1,8/; 7,42 /1H, d, 4=1,8/;
7,87 /1H, d, 4=1,9/; 7,37 /1H, d, 4=1,9/;
8,06 /1H, d, 4=1,9/; 8,12 /1H, széles s/;
8,33 /1H, d, 4=1,9/; 8,54 /1H, d, 4=1,9/;
9,93 /1H, sz éles s/; 12,IS ) /1H, széles s/
U.V. /H20/ n.m.: Zffiaz /E1% cm/: 320 /374/; 254 /444/.
7,7’-/Earbonil-bisz^imino-N-metil-4,2-pirrol-parbonil-imino-/K-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminoJ 7 -bisz/1,3-naftalindiszulfonsav/ tetrakáliumsója
I.R. /KBr/ cm”1 : 3450 /b/; 1650; 1580; 1530; 1190. 1030
N.m.R. /DMSO-dg/ : delta 3,84 /3H, s/; 3,87 /3H, s/; 6,80 /1H, d/; 7,05 /1H, d/; 7,18 /1H, &/;
7,33 /1H, d/; 7,86 /2H, m/; 8,00 /1H, d/;
8,16 /1H, széles s/; 8,21 /1H, d/; 8,95 /1H, széles s/; 9,86 /1H, széles s/;
10,21 /1E1, széles s/.
U.V. /H20/ n.m.: : 316,8 /371/; 248,95 /444/
P.A.B. 1.1.H. m/z: 1273 /K++H/; 1311 M*+K/
7,7-/Karbonil-bisz|imino-H-metil-4,2-pirrol-
-karbonil-iniino-/H-nietil-4,2-pirrol/-karbonil-imino^ 7-bisz/2,4-naftalindiszulfonsav/ tetranátriumsója
N.M.R. /DMSO-dg/: delta 3,85 /3H, s/; 3,89 /3H, s/; 6,81 /1H, d, J=l,7/; 7,06 /1H, d, J=l,7/;
7,22 /1H, d, J=l,7/; 7,33 /1H, d, J=l,7/;
7,33 /1H, d, J=l,7/; 7,38 /1H, dd, J=2,0,
J=9,5/; 7,92 /1H, széles s/; 8,10 /1H, d,
J=l,7/; 8,20 /1H, széles s/; 8,32 /1H, d,
J=2,0/; 8,69 /1H, d, J=9,4/; 9,88 /1H, széles s/; 10,08 /1H, széles s/.
8,8’-/Rarbonil-bigzí; imino-l'I-metil-4,2-pirrol-karhonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino|_7-bisz/2,4-naftalindiszulfonsav/ tetranátriumsója
H.M.R. /DüIS0-d6/: delta 3,85 /6H, s/; 6,81 /1H, d, J=l,7
Hz/; 7,06 /1H, d, J=l+Hz/; 7,25 /1H, d,
J=l,7 Hz/; 7,34 /1H, d, J=l,7 Hz/; 7,4 - 7,6 /2H, m/; 8,14 /1H, széles s/; 8,25 /2H, s/; 8,73 /1H, dd, J=13 Hz , J=8,3 Hz/;
···· · · ···· • · · · • · · · · ·
9,92 /1Η, széles s/; 10,07 /1H, széles s/.
U.V. /H20/ n.m.: Ámax /3i^cm/: 307 /435/; 231 /932/*
F.A.B. m/z : 1209 /M++l/; 1231 /M++Ne/; 1128 /M+-S03/
8,8’-^Karbonil-bisziimino-I'I-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol-karbonil-iminoj_7-bisz/1,3,5-naftalintriszulfonsav/ hexanátriumsója
I.R. /KBr/ cm-1: 3440 b, 1640, 1590, 1190, 1030
I'T.M.R. /DMSO-dg/: delta 3,80 /3H, s/; 3,83 /3H, s/; 6,80 /1H, d/; 7,06 /2H, m/; 7,40 /1H, d/;
7,88 /1H, d/; 7,99 /1H, d/; 8,02 /1H, széles s/; 8,57 /1H, d/; 9,33 /1H, d/; 9,91 /1H, széles s/; 12,29 /1H, széles s/. U.V. /H20/ n.m.: Xmax /E7% cffl/: 311 /266/; 233 /551/
F.A.B. - M.S. m/z : 1411, IvT-H; 1389, M-Na
8,8’-/Jarbonil-bisz ^imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminoj /-bisz/5-naftalinszulfonsav/ dinátriumsója
N.M.R. /DMSO-dg/: delta 3,85 /6H, s/; 6,84 /1H, d, J=l,8/;
7,5 /1H, d, J=l,8/; 7,25 /1H, d, J=l,8/;
7,35 /1H, d, J=l,8/; 7,46 - 7,56 /3H, m/;
7-92 - 8,00 /2H, ra/; 8,15 /1H, széles s/;
8,87 /1H, m/; 9,89 /1H, széles s/; 10,03 /1H, széles s/ • · · ·
- 22 U.V. /H20/ nm: Áffiax /^^/= 310 /431/? 231 /^7/
F.A.B. M.S. m/z: 1209, L.++H; 640, 618; 614; 592.
8,8’ -/Kar bonil-bisz jimino-'N-metil-4,2-pírról-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino
-bisz/1,5-naftalindiszulfonsav/ tetranátriumjója
I.R. /KBr/ cm1: 3440 b, 1660, 1640, 1585, 1180, 1030.
N.M.R. /DMSO-dg/: delta 3,84 /3H, s/; 3,85 /3H, s/; 6,80 /1H, d/; 7,07 /2H, m/; 7,41 /2H, m/; 7,92 /2H, dd/; 8,12 /1,12, 1H, s/; 8,27 /1H, dd/;
9,07 /1H, dd/; 9,90 /1H, széles s/; 12,27 /1H, széles s/.
U.V. /H20/ nm:Xmax /E1%: 316 /331/; 229 /478/
F.A.B. M.S. m/z: 1209, M++l; 1231, M++23; 1128, M-80.
8,8*-/Karbonil-bisz|imi no-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino? 75 —
-bisz/3-naftalinszulfonsav/ dinétriumsója
I.R. /KBr/ cm1: 3430 b, 1640, 1585, 1200, 1030.
NMR /DMSO-dg/: delta 3,84 /6H, s/; 6,86 /1H, d/; 7,05 /1H, d/; 7,24 /1H, d/; 7,35 /1H, d/; 7,54 /2H, m/; 7,70 /1H, dd/; 7,90 /2H, m/; 8,15 /1H, d/; 8,15 /1H, d/; 8,95 /1H, széles s/; 9,94 /1H, széles s/; 10,03 /1H, széles s/.
U.V. /H20/ nm:Xmax 304 /366/, 226 /1002/
- 23 Ϊ.Α.3. Li.s. m/z: 1005, M++H; 1027, I<'í++2Na.
8,8*-/Karbonil-bisz ^imino-M-raetil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pírról/-karbonil-imino(_7-bisz/l-naftalinszulfonsav/ dinátriurasója
N.M.R. /Di,ÍSO-d</: delta 3,84 /3H, a/; 3,85 /3H, s/; 6,82 /1H, d, J=l,8/; 7,06 /1H, d, J=l,8/; 7,09 /1H, d, J=l,8/; 7,39-7,54 /3H, ra/; 7,74 /1H, dd, J=l,3, J=0,3, J= 8,2/; 7,93-8,02 /2H, m/; 8,13 /1H, széles s/; 8,26 /1H, dd,
J=l,5, j=7,3/; 9,93 /1H, széles s/; 12,20 /1H, széles s/.
P.A.B. M.S. m/z: 1005, M++H, 1027, M++Ne.
U.V. /H20/ nra: 312 /490/; 224 /831/.
7,7’-/Earbonil-bisz|imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/H-metil-4,2-pírról/-karbonil-iraino^ _7-bisz/1,6-naftalindiszulfonsav/ tetranátriumsója;
7,7’ -/karbonil-bisz^ imino-l'J-metil-4,2-pirrol- karbonil-imino-/N-metil-4,2-pírról/-karbonil-iminojJ-bisz/1,5-naftalindiszulfonsav/ totranátriumsója;
7,7’-/karbonil-bisz^imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminof 7-bisz/2,5-naftalindiszulfonsav/ tetranátriumsója;
7,7 ’-/karbonil-bisz) imino-ií-raetil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-raetil-4,2-pirrol/-karbonil-imino'· __7~
- 24 -bisz/2,3-naftalindiszulfonsav/ tetranátriumsója;
8,8’-/karbonil-bisz £iaino-li-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino<_7-bisz,/l, 6-naf talindiszulfonsav/ tetranátriumsója ;
8,8’-/karbonil-bisz[imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/rI-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino j_7~ -bisz/2,6-naftalindiszulfonsav/ tetranátriumsója;
8,8’-/Rarbonil-bisz|imino-K-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminof_7-bisz/2,5-naftalindiszulfonsav/ tetranátriumsója;
8,8’-/Earbonil-bisz jimino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-iraino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino(_7-bisz/3,6-naftalindiszulfonsav/ tetranátriumsója;
8,8’-/ícarbonil-bisz |imino-I\i-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/K'-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino (_7-bisz/2,3,5-naftálintriszulfonsav/ hexánétriumsója;
8,8’-/Karbonil-bisz)imino-H-me til-4,2-pirrol-karbonil-imino-/il-metil-4,2-pirrol/-kar bonil-imino }_7-bisz/1,4,6-naftalintriszulfonsav/ hexanátriumsója;
8,8’-/karbonil-bisz ^imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/Ií-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino f_7-bisz/2,4, 6-naftalintriszulfonsav/ hexanátriumsója;
7,7’ -/Earbonil-bisz) imino-l'í-metil-4,2-pirrol-karbonil-iraino-Vlí-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino ,·_7-bisz/l-naftalinszulfonsav/ ainátriumsója;
• · ♦
- 25 7,7’-/Ícarbonil-biszjimino-iI-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/Ii-metil-4,2-pírról/-karbonil-iminoJ_7-bisz/2-naftalinszulfonsav/ dinátriumsója;
7,7’-/Earbonil-bisz j'imino-N-raetil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino/_7“ -bisz/3,naftalinszulfonsav/ dinátriumsója;
7,7’-/Icarbonil-bisz ^imino-K-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/K-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminoj _7~ -bisz/4-naftalinszulfonsav/ dinátriumsója;
7,7’-/karbonil-biszjimino-n-nietil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/H-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino£_7-bisz/1,4,6-naftalintriszulfonsav/ hexanátriumsója;
7,7’-/Earbonil-bisz)imino-fi-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/karbonil-imino{; _7-bisz/1,3,6-naftalintriszulfonsav/ hexanátriumsója;
7,7’-/Icarbonil-bisz (imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/i'I-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino ( -bisz/2,4,6-naftalintriszulfonsav/ hexanátriumsója; és
7,7’-/Earbonil-bisz jimino-K-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminof _7-bisz/2,3,5-naftalintriszulfonsav/ hexanátriumsója.
2. példa
2,2’ -/Rarbonil-bisz|imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/K-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iraino l_J-bisz/1,5-naftalindiszulfonsav/
2,2’-/Karbonil-bisz jimino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino \ J-bisz/1,5-naftalindiszulfonsav/ tetranátriumsót /400 mg/ vízben /10 ml/ oldunk, és az oldatot Amberlite IR-120/H/ oszlopon /20 ml/ kromatográfáljuk, eluensként vizet használva.
Az oldatot vákuumban szárazra párolva 0,3 g címben megadott vegyületet kapunk.
3. példa
Intramuszkuláris injekció, 40 mg/ml
Injektálható gyógyászati készítményt állítunk elő g 2,2 *-/karbonil-bisz );imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino ?_7-bisz/l,5-naftalindiszulfonsav/ tetranátriumsót injekciókészitéshez használatos vízben /1000 ml/ oldva. Az oldatot 1-10 ml-es ampullákba töltjük és az ampullákat leforrasztjuk.

Claims (10)

Szabadalmi igénypontok
1-3 szulfonsavcsoporttal helyettesített naftilcsoport - , vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik felhasználása daganatáttétek szóródásának megelőzésére és/vagy megakadályozására alkalmas gyógyászati készítmények előállításához.
1, 2 vagy 3; az
R szubsztituensek azonosak és jelentésük
1. Az /1/ általános képletű vegyületek - ahol m és n azonos vagy különböző és értékük
2,2* -/Earbonil-bisz jimino-IT-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino\_7~ -bisz/1,5-naf ta1indiszulfonsav/;
2. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, azzal
3. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, azzal j ellemezve, hogy az alábbi vegyületeket alkalmazzuk:
3 ellemezve, hogy az /1/ általános képletben m és n értéke egyaránt 2.
4. igénypontban megadott /IA/ képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza.
4. Az 1. igénypont szerinti /1/ általános képletű vegyületek körébe tartozó /IA/ képletű 2,2'-[karbonil-bisz{imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pir- • Λ
- 32 rol/-karbonil-imino}]-bisz/1,5-naftalindiszulfonsav vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói.
5. Eljárás a 4. igénypont szerinti /IA/ képletú vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy /11/ képletű vegyületet vagy sóját
X-CO-X /111/ általános képletú vegyülettel - ahol az X szubsztituensek azonosak vagy különbözőek és távozó csoportot jelentenek - reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott /IA/ képletú vegyület sóját állítjuk elő; és/vagy kívánt esetben a vegyület sójából a szabad /IA/ képletű vegyületet állítjuk elő.
6. Gyógyászati készítmény, amely gyógyszerészetileg elfogadható hordozót és/vagy higitót, és hatóanyagként a
7. A 6. igénypont szerinti hatóanyagok körébe tartozó 2,2'-[karbonil-bisz{imino-N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pírról/-karbonil-imino}]-bisz/1,5-naftalindiszulfonsav/ vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó készítmény tumorok metasztatikus szóródásának megelőzésére és/vagy kezelésére.
7,7'- [karbonil-bisz{imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/karbonil-imino}]-bisz/2,3,5-naftalinszulfonsav/, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat.
7,7'- [karbonil-bisz{imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/karbonil-imino}]-bisz/2,4,6-naftalinszulfonsav/;
7,7'- [karbonil-bisz{imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil- imino- /N-metil-4 ,2-pirrol/karbonil-imino} ] -bisz/1,3,6-naftalinszulfonsav/;
7,7'-[karbonil-bisz{imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/karbonil-imino}] -bisz/1,4,6-naftalinszulfonsav/;
7,7'-[karbonil-bisz{imino-N-metil-4,2-pírról-karbonil -imino- /N-metil-4 ,2-pirrol/karbonil-imino}]-bisz/4-naftalinszulfonsav/;
7,7'-[karbonil-bisz{imino-N-metil-4,2-pírról-karbonil -imino- /N-metil-4 , 2-pirrol/karbonil-imino}]-bisz/3-naftalinszulfonsav/;
7,7'- [karbonil-bisz{imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pírról/karbonil-imino}]-bisz/2-naftalinszulfonsav/;
7,7’-/karbonil-bisz (imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/II-me til-4,2-pirrol/-karbonil-iminoj_731
-bisz/l-naftalinszulfonsav/;
7,7’ -/Karbonil-bisz í imino-N-met il-4,2-pírról- 30 -karbonil-iniino-/K-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino}_7-bisz/2,3-naftalindiszulfonsav/;
7,7’-/Earbonil-bisz) imino-IJ-metil-4,2-pirrol-
- kar bonil-imino-/N-me t il-4,2-pirrol/-karbonil-iminoí' _7-bisz/2,5-naftalindiszulfonsav/;
7,7’ -/karbonil-bisz) imino-N-raetil-4,2-pirrol-karbonil-iniino-/N-nietil-4,2-pirrol/-karbonil-iniino|_7-bisz/1,5-naftalindiszulfonsav/;
7,7’-/karbonil-bisz|imino-N-metil-4,2-pirrol-
- kar bonil-iniino-/Ií-me t il-4,2-pirrol/-karbonil-irainov_7-bisz/2,6-naftalindiszulfonsav/;
7,7’-/karbonil-biszjimino-N-ffletil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminoj’_7-bisz/1,6-naftalindiszulfonsav/;
7,7 ’-/Earbonil-bisz íimino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino(_7-bis z/2,4-naftalindiszulfonsav/;
7,7’-/karbonil-bisz)imino-N-metil-4,2-pirrol“* *v
-karbonil-iniino-/II-nietil-4,2-pirrol/-karbonil-imino <_7-bisz/1,3-naftálindiszulfonsav/;
7,7’-/karbonil-bisz)imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pírról/-karbonil-imino77~
-bisz/1,3,5-naftalintriszulfonsav/;
7,7 ’ -/Earbonil-bisz jimino-Ií-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminoJi_7-bisz/3,6-naftalindiszulfonsav/;
7,7’-/ícarbonil-bisz (imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminoJ_7“ -bisz/3,5-naftalindiszulfonsav/;
8. A 6. igénypont szerinti hatóanyagok körébe tartozó 2,2'-[karbonil-bisz{imino-N-metil-4,2-pírról/-karbonil- ···« ·· · ··· * · · · • 9 9 99 9 • 9 9 9 9 •·« ·· ··
- 33 -imino-/N-metil-4,2-pírról/-karbonil-imino}]-bisz/1,5-naftalindiszulfonsav/ vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó készítmény, angiogenezis gátlására.
8,8’-/karbonil-bisz imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/lT-metil-4,2-pirrol/karbonil-iminoj _7-bisz/2,4,6-naftalintriszulfonsav/;
8,8 ’-/Karbonil-bisz [imino-IÍ-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino}_7-bisz/1,4,6-naftalintriszulfonsav/;
8,8’ -/karbonil-bisz ^imino-lí-metil-4,2-pírról-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-irnino}_7-bisz/2,3,5-naf talintriszulfonsav/;
8,8’-/karbonil-bisz[imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iniino}_7-bisz/3,6-naf talindiszulfonsav/;
8,8’-/Karbonil-bisz [iinino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iniinoj _J~ -bisz/2,5-naftalindiszulfonsav/;
8,8’-/karbonil-bisz|imino-N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iniino-/N-metil-4,2-pirrol-karbonil-iminoj_7-bisz/2,6-diszulfonsav/;
8,8’-/karbonil-bisz ^imino-i'-nietil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/lí-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino j_7-bisz/1,6-naftalindiszulfonsav/;
8,8’ -/Earbonil-bisz j’iniino-N-netil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminoj_7-bisz/l-naftalinszulfonsav/;
8,8’-/Karbonil-bisz jimino-lí-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino|_7-bisz/3-naftalinszulfonsav/ ;
8,8’ -/karbonil-biszí'imino-IJ-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pírról/-karbonil-imino? _7-bisz/3,5-naftalindiszulfonsav/;
• ·
-298,8’-/karbonil-bisz )inino-E-nietíl-4,2-pirrol-karbonil-iEiino-/K-üietil-4,2-pirrol/-karbonil-iniinoJ· J -bisz/1,5-naftalindiszulfonsav/;
8,8’-/karbonil-bisz|imino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/rT-metil-4 , 2-pírról/-karbonil-imino’ 7-bisz/1,3-naftalindiszulfonsav/;
8,8’-/karbonil-biszí imino-N-metil-4,2-pírról-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino?_7_ -bisz/5-naftalinszulfonsav/;
8,8’-/karbonil-bisz jimino-N-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iminoA 7-bisz/1,3,5-naftalintriszulfonsav/;
8,8’-/karbonil-bisz)imino-K-metil-4,2-pirrol-karbonil-imino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-imino\_7-bisz/2,4-naftalindiszulfonsav/;
8,8’-/karbonil-díszimino-E-metil-4,2-pirrol-karbonil-inino-/N-metil-4,2-pirrol/-karbonil-iniino}_7~ -bisz/1,3,6-naftalintriszulfonsav/;
9. Az 1. igénypont szerinti /1/ általános képletü antimetasztatikus szert vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóit, és egy tumorgátló szert kombinált készítmény formájában tartalmazó termékek, amelyek egyidejűleg, különválasztva vagy egymás után alkalmazhatók daganatok metasztatikus szóródásának megelőzésére és/vagy kezelésére.
10. A /11/ képletú vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói.
HU9403177A 1993-03-05 1994-01-31 Biologically active ureido derivatives useful as antimetastatic agents HUT71400A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939304589A GB9304589D0 (en) 1993-03-05 1993-03-05 Biologically active ureido derivatives useful as antimetastic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT71400A true HUT71400A (en) 1995-11-28

Family

ID=10731580

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403177A HUT71400A (en) 1993-03-05 1994-01-31 Biologically active ureido derivatives useful as antimetastatic agents

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5534539A (hu)
EP (1) EP0639073A1 (hu)
JP (1) JPH07506594A (hu)
KR (1) KR950701217A (hu)
CN (1) CN1103533A (hu)
AU (1) AU669269B2 (hu)
CA (1) CA2134098A1 (hu)
FI (1) FI945164A (hu)
GB (1) GB9304589D0 (hu)
HU (1) HUT71400A (hu)
IL (1) IL108665A (hu)
MY (1) MY110004A (hu)
NZ (1) NZ261308A (hu)
PL (1) PL305981A1 (hu)
TW (1) TW262465B (hu)
WO (1) WO1994020095A1 (hu)
ZA (1) ZA941126B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9403909D0 (en) * 1994-03-01 1994-04-20 Erba Carlo Spa Ureido derivatives of naphthalenephosphonic acids and process for their preparation
GB9504065D0 (en) * 1995-03-01 1995-04-19 Pharmacia Spa Poly-pyrrolecarboxamidonaphthalenic acid derivatives
GB9602721D0 (en) * 1996-02-09 1996-04-10 Pharmacia Spa Biologically active ureido derivatives useful in the treatment of multiple sclerosis
US6562859B1 (en) 1997-12-04 2003-05-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl pyrrole compounds for inhibition of inflammation
GB9727524D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound
WO1999058126A1 (en) * 1998-05-11 1999-11-18 The Endowment For Research In Human Biology, Inc. Use of neomycin for treating angiogenesis-related diseases
WO2003059880A1 (fr) * 2002-01-11 2003-07-24 Sankyo Company, Limited Derive d'amino-alcool ou derive d'acide phosphonique et composition medicamenteuse les contenant
CA2557536C (en) 2004-02-24 2010-07-13 Sankyo Company Limited Amino alcohol compound
EP3381897A1 (en) 2017-03-27 2018-10-03 Leadiant Biosciences SA Derivatives of the disodium 2,2'-{carbonylbis[imino-3,1-phenylenecarbonylimino(1-methyl-1h-pyrrole-4,2-diyl)carbonylimino]}dinaphthalene-1,5-disulfonate salt and related compounds as heparanase inhibitors for the treatment of cancer
CN107235866B (zh) * 2017-06-13 2019-09-10 重庆医科大学 一种用于检测次磺酸化蛋白质的荧光探针、制备方法及其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5012285A (en) * 1984-10-12 1986-05-02 United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The Use of suramin for clinical treatment of infection with any of the members of the family of human t-cell leukemia (htlv) viruses including lymphadenopathy virus (lav)
CA1308516C (en) * 1987-07-06 1992-10-06 J. William Lown Oligopeptide anticancer and antiviral agents
GB9000644D0 (en) * 1990-01-11 1990-03-14 Erba Carlo Spa New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds
GB9024738D0 (en) * 1990-11-14 1991-01-02 Erba Carlo Spa A new method of treatment of tumor necroisis factor(tnf)-related diseases
GB9116896D0 (en) * 1991-08-06 1991-09-18 Erba Carlo Spa 3-deoxymannosamine derivatives and process for their preparation
GB9216962D0 (en) * 1992-08-11 1992-09-23 Erba Carlo Spa Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US5534539A (en) 1996-07-09
ZA941126B (en) 1994-08-30
AU6000394A (en) 1994-09-26
JPH07506594A (ja) 1995-07-20
CN1103533A (zh) 1995-06-07
CA2134098A1 (en) 1994-09-15
KR950701217A (ko) 1995-03-23
FI945164A0 (fi) 1994-11-02
FI945164A (fi) 1994-11-02
PL305981A1 (en) 1995-02-20
GB9304589D0 (en) 1993-04-21
WO1994020095A1 (en) 1994-09-15
NZ261308A (en) 1996-02-27
EP0639073A1 (en) 1995-02-22
IL108665A0 (en) 1994-05-30
TW262465B (hu) 1995-11-11
MY110004A (en) 1997-11-29
IL108665A (en) 1997-03-18
AU669269B2 (en) 1996-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5420296A (en) Ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds
EP0937070B1 (en) Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
BG60531B2 (bg) Специфични алкилиращи средства
EP0915845B1 (en) Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
EP0912509B1 (en) Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
HUT71400A (en) Biologically active ureido derivatives useful as antimetastatic agents
EA000033B1 (ru) Бис-(2-галоидэтил)аминофенилзамещенные производные дистамицина и их применение в качестве противоопухолевого и противовирусного средства
MXPA97001949A (en) Derivatives of distamycine substituted with bis- (2-haloethyl) aminophenylene as anatomy agents yantivira
EP1100777B1 (en) Sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents
EP1100778B1 (en) Oxidised sulfurated distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents
EP1084120B1 (en) Cinnamoyl distamycin analogous derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
AU670194B2 (en) Biologically active ureido derivatives useful in the treatment of lentivirus-induced disease
KR100469778B1 (ko) 디스타마이신유도체,이의제조방법,및항종양성및항바이러스성제제로서의이들의용도

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal