HUT70210A - Use of phosphonates for the treatment of osteoporosis - Google Patents

Use of phosphonates for the treatment of osteoporosis Download PDF

Info

Publication number
HUT70210A
HUT70210A HU9403762A HU9403762A HUT70210A HU T70210 A HUT70210 A HU T70210A HU 9403762 A HU9403762 A HU 9403762A HU 9403762 A HU9403762 A HU 9403762A HU T70210 A HUT70210 A HU T70210A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
chloride
piperidinyl
diphosphono
diphosphonoethyl
bis
Prior art date
Application number
HU9403762A
Other languages
English (en)
Inventor
Rogely Waite Boyce
Marion David Francis
Original Assignee
Procter & Gamble Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25422708&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUT70210(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Procter & Gamble Pharma filed Critical Procter & Gamble Pharma
Publication of HUT70210A publication Critical patent/HUT70210A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát emberek és más emlősök csonttömegének növelésére, vagyis osteoporosis és ezzel rokon csont anyagcsere rendellenességek kezelésére alkalmas módszerek képezik. Közelebbről, a találmány tárgyát olyan kezelési módszerek képezik, amelyek egy nagyhatású foszfonát vegyület kis dózisának adagolásából állnak.
Egy sor, embereket és más emlősöket sújtó patológiás állapot közé tartozik a rendellenes kalcium és foszfát anyagcsere. Ezek az állapotok két tág kategóriába sorolhatók:
(1) Az anomális kalcium- és foszformobilizálással jellemzett állapotok csoportjába, melyek általános és specifikus csontveszteséghez, mint osteoporosishoz és Paget-féle kórhoz vagy a testnedvek rendkívül nagy kalcium- és foszfortartalmához vezetnek, mint a daganat eredetű hypercalcemia. Ezeket az állapotokat itt néha a kemény szövetek kórós, ásványi anyagokban történő elszegényedésének nevezzük.
(2) Az olyan állapotok csoportjába, amelyek anomális kalcium- és foszforlerakódást okoznak a testben vagy ebből erednek, mint az arthritis, ezen belül a rheumatoid arthritis és az osteoarthritis. Ezeket az állapotokat itt néha kóros elmeszesedésének nevezzük. Az első kategóriába tartozik a leggyakoribb csontrendellenesség, az osteoporosis. Az osteoporosis olyan állapot, amelynél aránytalanul sok a kemény csontszövetveszteség az új, kemény csontszövet képződéséhez képest. Az osteoporosis általánosan úgy definiálható, mint a csontmennyiség csökkenése vagy a csontvázszövet sorvadása. A csontvelő és a csontok közötti terek • ♦· · ·· · • · megnőnek, a rostos kötés csökken, a tömör csont törékennyé válik. Az osteoporosis alcsoportokba sorolható, ilyen alcsoportok a klimaxos, szenilis, gyógyszer okozta (például adrenokortikoidok okozta) osteoporosis, ami a szteroid terápiánál fordulhat elő, a betegség (arthritis és tumor) által indukált osteoporosis; ezek megnyilvánulásai azonban lényegében ugyanazok.
Általánosan kétféle típusú osteoporosis van, a primer és a szekunder. A szekunder osteoporosis egy külön betegségi folyamat vagy szer eredménye, de az összes osteoporosisok körülbelül 90 %-a primer osteoporosis. Ilyen primer osteoporosis a klimaxos osteoporosis, a nem használat következtében fellépő osteoporosis, az időskorral összefüggő osteoporosis (amely többnyire a 70-80 éves életkorú egyedeket érinti), az idiopatikus osteoporosis, amely középkorú és fiatalabb férfiakat és nőket érint.
Egyes osteoporotikus betegeknél a csontszövetveszteség elég nagy ahhoz, hogy a csontszerkezet mechanikai károsodását okozza. Gyakran fordulnak elő csípő és gerincoszlop törések klimaxos osteoporosisban szenvedő nőknél. Kyphosis (a mellkasi gerincoszlop abnormális meggörbülése) is előfordulhat.
Úgy véljük, hogy az osteoporosissal kapcsolatos csontveszteségi mechanizmus együttjár a csont újraalakulási folyamat egyfajta egyensúlyhiányával. A csont újraalakulás az egész életen át tart, megújítja a csontvázat és fenntartja a csontok szilárdságát. Ez az újraalakulás magában foglalja a csontok felülete diszkrét helyeinek erózióját és feltöltését a sejtek • ·
egy szervezett csoportjával, amelyeket soksejtű alapegységeknek (basic multicellular units, BMU) nevezünk. A BMU-k elsősorban osteoklásztokból (osteoclasts), osteoblásztokból (osteoblasts) és ezek sejtelődeiből állnak. Az újraalakulási ciklusban a csontot egy aktivált BMU helyén egy osteoklászt reszorbeálja és egy reszorpciós mélyedést képez. Ezt az üreget azután egy osteoblaszt csonttal tölti ki.
Normális körümények között, felnőtteknél az újraalakulási ciklus csekély csontveszteséggel jár annak következtében, hogy a reszorpciós üreg nem töltődik teljesen ki. Ily módon egészséges felnőtteknél is korral összefüggő csontveszteség fordul elő. Osteoporosisnál azonban az aktiválódott BMU-k száma növekedhet. Ez a megnövekedett aktivitás gyorsítja a csont újraalakulást, ami abnormális csontveszteséget eredményez.
Bár ennek etiológiáját teljesen nem értjük, úgy gondoljuk, hogy az osteoporosissal sok kockázati tényező kapcsolatos. Ezek közé tartoznak a kis testsúly, a kis kalciumfogyasztás, a fizikai inaktivitás és az ösztrogénhiány.
A jelenlegi osteoporosis kezelés elsősorban kalcium- és ösztrogénadagolásból áll.
A második kategóriába, ami az anomáliás kalcium- és foszfátlerakódással jár, tartozik a myositis ossificans progressiva, a calcinosis universalis, és az olyan betegségek, mint az arthritis (ezen belül például a rheumatoid arthritis és az osteoarthritis), neuritis, bursitis, tendonitis, és egyéb állapotok, amelyek kalciumlerakódásra alkalmas szövetet feltételeznek.
Az orvosi irodalomban sokféle készítményt és módszert írtak le az osteoporosis kezelésére. E készítmények és módszerek közül sok, vagy a csontveszteség lassítását vagy a nettó csonttömeg növelését célozza. Lásd például R.C. Hayners, Jr. és mások Agents affecting calcification c. közleményét a The pharmacological hasis of therapentics c. könyvben, 7. kiad. (A. G. Gilman, L. S. Goodman és mások kiad., 1985); G. D. Whedon és mások, An t
analysis of current concepts and research interest in osteoporosis c. közleményét a Current advances in skeletogenesis c. munkában, A. Ornoy és mások kiad., 1985; és W. A. Peck, és mások Physicians resource mannual on osteoporosis c. művét, a National Osteoporosis Fonundation kiadásában.
Az osteoporosis szakirodalomban javallt kezelési módjai közé tartozik a bisz-foszfonátok és egyéb csontaktív foszfonátok adagolása. Lásd például Storm és mások Effect of intermittent Cyclycal Etidronate therapy on boné mineralization and fracture rate in women with post-menopausal osteoporosis, 322 New England Journal of Medicine, 1265. old., (1990); és Watts és mások, Intermittent Etidronate treatment of post-menopausal osteoporosis, 323 New England Journal of Medicine, 73. old., (1990). Ilyen, egy sor bisz-foszfonáttal végzett kezelést írnak le a 4 761 406; 4 812 304; 4 812 311; 4 822 609 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. Ilyen foszfonátok osteoporosis és egyéb, a kalcium- és foszfát anyagcserével kapcsolatos rendellenességek kezelésére történő használatát írják le a 3 683 080; 4 330 537; 4 26 108 számú amerikai egyesült álla mokbeli szabadalmi leírások és a 298 553 számú európai szabadalmi közzétételi leírás, valamint Francis és mások Chemical, biochemical and medicinái properties of the diphosphonates c. közleménye a The role of phosphonates in living sysems c. monográfiában, 4. fejezet, 1983.
Az osteoporosisban szenvedő beteg naponta történő adagolás mellett két évig állhat bisz-foszfonát terápia alatt. Az ilyen terápia azonban nincs mellékhatások nélkül. Patkányoknál és kutyáknál 5 mg/kg (1,25 mg P/kg), (P = foszfor) etán-l-hidroxi-1,1-difoszfonát (EHDP), 180 és 140 egymást követő napon s. c. történő adagolása patkányoknál a combcsont hajlító- és szakítószilárádságának csökkenését idézi elő, és kutyáknál aktív reszorpcióra utaló kéregporozitás-növekedést mutat. Lásd Lenehan, T. és mások, Effect of EHDP on fracture healing in dogs, J. Orthop. Rés. 3. köt., 4. sz., 499-507. old. (1985); és Shiota,
E., Effects of diphosphonates on osteoporosis induced in rats Fukuoka Acta Med., 76. köt., 6. sz., 317-342 (1985).
A bisz-foszfonát terápia mellékhatásainak elkerülése céljából a kutatók kis dózisú, folyamatos, hosszú időtartamú biszfoszfonát adagolással kísérleteztek, különösen a gyenge hatású etán-l-hidroxi-1,1-difoszfonáttal. Lásd Shiota, E.z és mások: Ethane-l-hydroxy-1,1-diphosphonate (EHDP) The effets of long-term, low-dose EHDP on experimental osteoporosis, Seikei Geka to Saigai Geka, 31. köt., 681-683. old. (1983); Shiota, E., és mások: EHDP-effects of long term, low-dose EHDP on experimental osteoporosis induced by sciatic nerve dissection in rats, ···· ····
- 7 Seikei Geka to Saigai Geka, 32. köt. 772-776. old. (1984); és Shiota E., és mások: The effects of long-term, low-dose EHDP on experimental osteoporosis induced by ovariectomy and low calcium diet in rats, Seikei Geka to Saigai Geka, 33. köt., 196-199. old. (1984); és Lenehan. Μ, T., és mások: Effect of EHDP on fracture healing in dogs, J. Orthop. Rés., 3. köt. 4. sz., 499-507. old. (1985).
f
Folyamatos, hosszú időtartamú, dózis-rezsimek adagolása, így 0,1 mg/kg (0,025 mg P/kg), 0,5 mg/kg (0,125 mg P/kg), 1,0 mg/kg (0,25 mg P/kg) és 2,0 mg/kg (0,50 mg P/kg) s.c. EHDP dózisú, kis hatású bisz-foszfonát vegyület patkányoknak és kutyáknak 180 és 140 napon keresztüli adagolása a csont ásványi anyag tartalmának növekedését, kéregvastagság-, csont hamutartalom növekedést, csont szakító- és hajlítószilárdsági növekedést eredményezett.
Hasonló, folyamatos, hosszú időtartamú kis dózisú közepes potenciájú bisz-foszfonát, a 3-amino-l-hidroxi-propilidén-1,1-bisz-foszfonát (APD) 0,0045 mg/kg (0,3 mg P/kg) - 0,45 mg/kg (0,1 P/kg) dózistartományban végzett adagolása a csontminőség javulását és a csonttömeg növekedését eredményezte, míg 1,4 mg/kg (0,3 mg P/kg), és ennél nagyobb dózis adagolása a csontminőség romlását és a csonttömeg csökkenését eredményezte. Lásd Ferretti, J. L. és mások: Biomechanical effects of the full rangé of useful doses of 3-amino-l-hydroxypropylidene-l,1-bisphosphonate (APD) in femur diaphyses and cortical boné tissue in rats, Boné Mineral, 11. köt., 1. sz., 111-122. old. (1990).
A szakemberek világosan ismertették, hogy a kis és közepes • ·· ·· ··«·«··· • ··· ··« , ...
- 8 potenciálú bisz-foszfonátok folyamatos, hosszú időtartamú adagolásának terápiás hatásossága kis dózisokkal biztosítható, továbbá a mellékhatások ily módon csökkennek. A szakterület nem ismertette azonban a nagypontaciájó foszfonátvegyületek, mint egyes bisz-foszfonátok, foszfonoalkil-foszfinátok, foszfonoszulfonátok és foszfonokarboxilátok hosszú időtartamú, kis mennyiségű adagolását.
Azt találtuk, hogy nagy potenciájú foszfonátvegyületek hosszú ideig adagolhatok kis dózisban, mind folyamatos, mind nem folyamatos módon. Ennek megfelelően a találmány szerinti módszerek kevesebb mellékhatás mellett hatásosak az osteoporosis megelőzésére és kezelésére, mint a szakterületen eddig ismert módszerek.
A találmány tárgya egy módszer osteoporosisban szenvedő ember vagy más emlős csonttömegének növelésére, ami abban áll, hogy az alanynak a kezelési rezsim folyamán 30 napos kezelési időtartamon át nagy potenciájú foszfonát vegyületet adagolunk, mely adagolás abban áll, hogy:
a) nevezett alanynak naponta szisztémásán 0,00001 mg foszfor/kg-tól 0,1 mg foszfor/kg-ig terjedő mennyiségű nagy potenciájú foszfonát vegyületet adagolunk úgy, hogy a nagy pontenciájú foszfonát vegyületet minden harminc (30) napos kezelési időtartam legalább 1. napján adjuk be;
b) a nevezett harminc (30) napos kezelési időtartamot legalább egy napos pihentetés! időszak követheti.
• «
Definíciók és a leírásunkban használt kifejezések
Az alábbiakban a leírásunkban használt kifejezések definícióját adjuk meg.
Heteroatom alatt nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot értünk. Az egy vagy két heteroatomot tartalmazó csoportok heteroatomjai különbözőek lehetnek.
Alkil kifejezés alatt nem szubsztituált vagy szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen szénhidrogén lánc értendő, amely lehet 1-8 szénatomos telített szénhidrogén lánc, elődnyösen (hacsak ezt másként nem jelöljük) 1-4 szénatomos lánc; lehet 2-8 szénatomos, és előnyösen (hacsak ezt másként nem jelöljük) 2-4 szénatomos lánc. Ennek megfelelően itt az alkil kifejezés alatt legalább egy olefines kettőskötést tartalmazó, telítetlen alkenil szénhidrogén lánc és legalább egy hármaskötést tartalmazó, telítetlen alkinil szénhidrogén lánc is érthető. Előnyös alkilcsoportok (korlátozó jelleg nélkül) a metil-, etil-, propil-, izopropil- és butilcsoport.
Heteroalkil csoport alatt 3-8 tagú, szénatomokat és egy vagy két heteroatomot tartalmazó, nem szubsztituált vagy szubsztituált telített lánc értendő.
Karbociklikus gyűrű vagy karbociklus alatt olyan nem szubsztituált vagy szubsztituált, telített, telítetlen vagy aromás szénhidrogén-gyúrűt értünk, amely 3-8 atomot, előnyösen 5-7 atomot tartalmaz. A karbociklusos gyűrűk lehetnek 3-8, előnyösen 5-7 szénatomos monociklikus gyűrűk vagy policiklikus gyűrűk. A két gyűrűből álló policiklikus karbociklusus vegyüle-
teknek általában 6-16, előnyösen 10-12 atomja van. A háromgyűrűs policiklikus karbociklusos vegyületek átalában 13-17, előnyösen 14-15 atomot tartalmaznak.
Heterociklikus gyűrű vagy heterociklus alatt itt nem szubsztituált vagy szubsztituált, telített vagy telítetlen, 3-8, előnyösen 5-7 szénatomos, és egy vagy több további heteroatomos aromás gyűrűt értünk. Heterociklikus gyűrű részek alatt monociklikus vagy policiklikus, kondenzált vagy nem kondenzált, telítetlen, telített vagy nem szubsztituált gyűrúrendszerek értendők. A monociklikus heterociklusos gyúrúrészek általában 3-8 atomot, előnyösen 5-7 atomot tartalmaznak. A kétgyúrűs policiklikus heterociklusos gyűrúrendszerek 6-16, előnyösen 10-12 atomosak. A háromgyúrús policiklikus heterociklusos gyúrúrészek általában 13-17, előnyösen 14-15 atomot tartalmaznak. Ezen túlmenően a policiklikus heterociklusos gyűrúrész állhat csak hetereociklusokból (melyek egyikének egy nitrogénatomot kell tartalmaznia) vagy mind heterociklusoskból (melyek egyikének egy nitrogénatomot kell tartalmaznia), mind karbociklusokból. Minden heterociklusos gyúrúrésznek legalább egy nitrogénatomja kell legyen. Hacsak ezt másként nem jelezzük, a heterociklusos gyűrúrész további heteroatomja függetlenül választható a nitrogén-, kén- vagy oxigénatom közül.
Arilcsoport alatt aromás karbociklusos gyűrűt értünk. Előnyös arilcsoportok (nem korlátozó értelemben) a fenil-, tőül-, xilil-, kumenil- és naf tilcsoport.
Heteroaril csoport alatt aromás heterociklusos gyűrű
értendő. Előnyös heteroaril csoportok közé tartoznak (nem korlátozó értelemben) a tienil-, furil-, pirrolil-, piridinil-, pirazinil-, oxazolil-, tiazolil-, kinolinil-, pirimidinil- és tetrazolilcsoport.
Alkoxi csoport alatt egy szénhidrogénlánc-szubsztituenssel ellátott oxigénatomot értünk, ahol a szénhidrogénlánc egy alkilvagy alkenilcsoport (például -O-alkil- vagy -O-alkenil
I csoportot). Előnyös alkoxicsoportok közé tartoznak (nem korlátozó jelleggel) a metoxi-, etoxi-, propoxi- és alkiloxi-csoportok.
A hidroxi-alkil csoport egy hidroxi-szubsztituenst (például -OH csoportot) és esetleg egyéb szubsztituenseket tartalmazó, helyettesített szénhidrogénlánc. Előnyös hidroxi-alkil csoportok közé tartoznak (nem korlátozó értelemben) a hidroxi-etil-, hidroxi-propil- és hidroxi-alkil-csoportok.
Karboxi-alkil csoport alatt egy karboxi-szubsztituenst (például -COOH csoportot) és esetleg egyéb szubsztituenseket tartalmazó, szubsztituált szénhidrogénlánc értendő. Előnyös karboxil-alkil-csoportok a karboxi-metil-, karboxi-etil-csoportok, valamint ezek savjai és észterei.
Az amino-alkil csoport valamely amin molekularésszel (például alkil-NH-csoporttal) helyettesített szénhidrogénlánc, mint metil-amin-csoport.
Alkil-amino csoport alatt egy vagy két alkil szubsztituenst (például -N-alkil-csoportot) tartalmazó amin molekulát, mint dimetil-amint értünk.
Az alkil-amino csoport egy olyan amin molekula, amelynek ·· ···· • · · « • ··♦ · • ·· egy vagy két alkenil (például -N-alkenil) szubsztituense van.
Az alkinil-amino csoport egy olyan amin molekula, amelynek egy vagy két alkinil (például -N-alkinil) szubsztituense van.
Alkinil-amino csoport alatt egy vagy két alkil (például -N-alkil) szubsztituenst tartalmazó imin molekulát értünk.
Aril-alkil csoport alatt egy arilcsoporttal szubsztituált alkil molekularészt értünk. Előnyös aril-alkil csoportok közé tartozik a benzil- és fenil-etil-csoport.
Aril-amino csoport az egy arilcsoporttal (például -NH-aril-csoporttal) szubsztituált amin molekularész.
Aril-oxi csoport az egy aril szubsztituenssel rendelkező oxigénatom (például -O-aril-csoport).
Az acil vagy karbonil csoport egy szén-oxigén kettőskötés, például R-C(=O)- csoport). Előnyös alkil-acil-csoportok közé tartozik (nem korlátozó jelleggel) az acetil-, propionil-, butanoil- és benzoilcsoport.
Aciloxi csoport alatt acil szubsztituenst tartalmazó oxigénatom (például -O-acil-csoport) értendő, például -0-C(=0)-alkil-csoport.
Acil-amino csoport az egy acil szubsztituenssel (például -N-acil-csoporttal) rendelkező amin molekularész, például az -NH-(C=0)-alkil-csoport.
Haló, halogénatom vagy halid alatt klór-, bróm-, fluorvagy jódatom györök értünk. Előnyös halidok a klór-, bróm- és fluoratom.
Kisebb molekulatömegű szénhidrogéncsoport alatt (például
kisebb molekulatömegü alkilcsoport alatt) itt, hacsak azt másként nem jelezzük, 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos szénhidrogén láncot értünk.
Tio-szubsztituens alatt itt olyan -SR6 vagy -R8SR8 általános képletű szubsztituenst értünk, melyben R8 jelentése
1-8 szénatomos alkilcsoport. Speciális tio-szubsztituensek közé tartoznak a tiolcsoport (-SH, aholR8 jelentése hidrogénatom); a tioészterek (-S-COR7, ahol R8 jelentése -COR7 csoport), a tiokarbamátok (-S-CONR7, ahol R8 jelentése -CONR7 csoport); a ditiokarbamátok (-S-CSNR7, ahol R6 jelentése -CSNR^ csoport); a ditioészterek (-SCSR7, ahol R6 jelentése -CSR7 csoport; a tiokarbonátok (-S-COOR7, ahol R8 jelentése -COOR7 csoport); és a ditiokarbonátok (-SCOOR7, ahol R8 jelentése -CSÓR7 csoport). Az R7 szubsztituens jelentése itt hidrogénatom vagy szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport. Figyelembe kell venni, hogy a fentiekben definiált -SR8 csoportok előtt egy R8 szubsztituens (például 1-8 szénatomos alkilcsoport) lehet; ez alkil-tiolokat, alkil-tioésztereket, alkil-ditioésztereket, alkil-tiokarbamátokat, alkil-ditiokarbamátokat, alkil-tiokarbonátokat és alkil-ditiokarbonátokat jelent.
Bisz-foszfonát vagy bisz-foszfonsav alatt itt olyan foszfonátokat vagy foszfonsavakat értünk, amelyekben két foszfonátcsoport ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódik, és amelyeket váltakozva nevezünk difoszfonátnak vagy difoszfonsavnak is. E vegyületek képletében az R szubsztituens jelentése -PO3H2 csoport.
*· • · » • ··· • · ♦ ♦ · ··♦· • · · ·
Gyógyszerészetilég elfogadható só az olyan só, amely bármely savból (például foszforsavból, karboxilsavból vagy foszfonsavból) és bármilyen bázisból (nátrium-hidroxidból, kálium-hidroxidból é ammónium-hidroxidból) vagy valamely savból (például (sósavból, kénsavból vagy salétromsavból) és egy bázikus csoportból (hidroxilcsoportból; primer, szekunder vagy tercier aminokból) képződik. Sokfajta ilyen só ismert a szakterületen, amint ezt a 87/05297 számú nemzetközi szabadalmi leírás ismerteti, amelyet itt hivatkozásként említünk.
Gyógyszerészetileg elfogadható észter az olyan észter, amely egy bármilyen sav és bármilyen alkohol vagy hidroxicsoportokban gazdag szerves vegyület egymásrahatásából képződik. Például az ecetsav észtereit acetátoknak, a foszfonsav észtereit foszfonátoknak nevezzük. A szakterületen sokfajta ilyen észter ismeretes, amint ezt a 87/05287 számú nemzetközi szabadalmi leírás ismerteti, melyet itt hivatkozásként említünk. Ilyen észterek közé tartoznak a kisebb molekulatömegú alkil-észterek, kisebb molekulatömegú aciloxi-alkil-észterek (mint az acetoxi-metil-, acetoxi-etil-, amino-karbonil-oxi-metil-, pivaloiloxi-metil- és pivaloiloxi-etil-észter) a laktonil-észterek (mint a ftalidil- és tioftalidil-észterek), a kisebb molekulatömegű alkoxi-aciloxi-alkil-észterek (mint a metoxi-karboniloxi-metil-, etoxi-karboniloxi-etil-, és izopropoxi-karboniloxi-etil-észteterek), az alkoxi-alkil-észterek, kolinészterek, és acil-amino-alkil-észterek (mint az acetamido-metil-észterek).
Mint fentebb említettük, a szubsztituens csoportok maguk is szubsztituáltak lehetnek. Ez a szubsztitúció történhet egy vagy több szubsztituenssel. Ezeket a szubsztituenseket (nem korlátozott értelemben) C. Hansch és A. Leó: Substituent constants fór correlation analysis in Chemistry and Biology c. (1979) műve sorolja fel, melyet itt hivatkozásként említünk. Előnyös szubsztituensek (nem korlátozó jelleggel) az alkil-, alkenil-, alkoxi-, hidroxi-, oxo-, amino-, amino-alkil-csoport (például amino-metil-csoport, stb.), a cianocsoport, halogénatom, karboxi-, alkoxi-acetil-csoport (például karboxi-etoxi-csoport, stb.), a tio-, tiol-, aril-, cikloalkil-, heteroaril-, heterocikloalkil-csoportok (például piperidinil-, morfolinil-, piperazinil-, pirrolidinil-csoport, stb.), az imino-, tioxo-, hidroxi-alkil-, ariloxi-, aril-alkil-csoport és ezek kombinációi .
A találmány szerinti módszerek abból állnak, hogy embernek vagy más emlős egyednek nagy potenciájú foszfonát vegyület kis mennyiségét adjuk be. Az ezeknél az eljárásoknál alkalmazott specifikus vegyületeknek és készítményeknek ennek megfelelően gyógyszerészetileg elfogadhatóknak kell lenniük. A gyógyszerészetileg elfogadható komponensnek alkalmasnak kell lennie arra, hogy embereknek és/vagy állatoknak káros mellékhatások (mint toxicitás, irritálás vagy allergiás tünetek) nélkül, ésszerű előny/kockácat tényezővel legyen adagolható. Továbbá, az itt használt biztonságos és hatásos mennyiség kifejezés arra utal, hogy az adott komponenst olyan mennyiségben alkalmazzuk, ami a kívánt terápiás választ eredményezi anélkül, hogy ez káros ···· • ··· ·· mellékhatásokkal járna (mint toxicitással, irritálással vagy allergiás válasszal), amennyiben azt a találmány szerinti módon használjuk. A specifikus biztonságos és hatásos mennyiség függeni fog természetesen olyan tényezőktől, mint az adott, kezelendő állapot, a beteg fizikai állapota, a kezelés időtartama és, amennyiben ilyen van, úgy a konkurrens terápiától és az alkalmazott specifikus készítménytől.
Hatóanyagok
Foszfonát vegyületek
A jelen találmány szerinti módszer nagy potenciájú foszfonát vegyületek kis mennyiségének adagolásával jár. A nagy potenciájú kifejezés itt azokat a foszfonátokat jelenti, melyek LED dózisa szubkután adagolásnál 0,01 mg P/kg és 0,0001 mg/kg között van. Adott foszfonát vegyület potenciája annak LED (least effective dose = legkisebb hatásos dózis) értékével fejezhető ki, amely a foszfonátnak a minimális dózisát adja meg mg P/kg-ban, amely önmagában hatásos ahhoz, hogy a csontreszorpció jelentős gátlását idézze elő, vagyis ez az antireszorptív dózis. A foszfonátok specifikus LED értékei változnak a kémiai összetétel, és az adagolási módszer (például orális vagy parenterális adagolás) szerint. Minél kisebb a LED érték, annál nagyobb a foszfonát antireszorptív hatóképessége.
Foszfonát vegyület alatt egy vagy több (I) általános képletú vegyületet, ennek (ezeknek) gyógyszerészetileg elfogad17 • * · ♦ ···« • ··· ható sóit és észtereit értjük, mely képletben az A, B és R szubsztituensek jelentését az alábbiakban definiáljuk.
Az (I) általános képletben bisz-foszfonátok esetén R jelentése hidroxicsoport, foszfonoalkil-foszfinátok esetén hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, foszfonokarboxilátok esetén karboxilsav-csoport vagy foszfonoszulfonátok esetén szulfonsavcsoport. A foszfonoalkil-foszfinatokban R jelentése előnyösen nem szubsztituált alkilcsoport, különösen 1-8 szénatomos alkilcsoport. Abban az esetben, ha R jelentése szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport, akkor előnyös szubsztituensek közé tartoznak a halogénatomok, a nem szubsztituált vagy szubsztituált fenilcsoport, a nem szbusztituált vagy szubsztituált piridinilcsoport, nem szubsztituált vagy szubsztituált aminocsoport, az egy vagy két kisebb molekulatömegü alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, a hidroxi- vagy karboxicsoport. Előnyösebb szubsztituensek a fluoratom, fenil-, nem szubsztituált amino- és hidroxicsoport; a legelőnyösebb a fluoratom (különösen, ha trifluor-metil-csoport alakjában van jelen) és a fenilcsoport.
A foszfonoalkil-foszfinátok különösen előnyös R szubsztituensei a nem szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoportok, különösen a nem szubsztituált, egyenes láncú, telített, kisebb molekulatömegű alkilcsoportok. Szintén előnyös R szubsztituensek a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, és n-hexil-csoport. Előnyösebben R jelentése metil-, etil-, n-propil- vagy n-butil-csoport. A legelőnyösebben R ·*·· ·· · · * · s ··· ··· ··♦
jelentése metilcsoport.
Az(I) általános képletben A jelentése nitrocsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált alkilcsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált heterociklusos csoport; tio-szubsztituált heterociklusos csoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált, heterociklust tartalmazó kvaterner nitrogéncsoport; tio-szubsztituált, heterociklust tartalmazó kvaterner nitrogéncsoport; arilcsoport; heteroarilcsoport; tio-szubsztituált heteroarilcsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált, heteroarilcsoportot tartalmazó kvaterner nitrogénatom; heteroarilcsoportot tartalmazó tio-szubsztituált kvaterner nitrogénatom; nem szubsztituált vagy szubsztituált aminocsoport vagy ennek karboxilsav-amidja; egy szubsztituens csoporttal helyettesített aminocsoport vagy ennek karboxilsav-amidja; egy alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport vagy ennek karboxilsav-amidja; egy szubsztituens csoportot tartalmazó étercsoport; tio-, tioészter-, ditioészter-, tiokarbamát-, ditiokarbamát-, tiokarbonát-, ditiokarbonát-, alkiltiol-, alkil-tioészter-, alkil-ditioészter-, alkil-tiokarbamát-, alkil-ditiokarbamát-, alkil-tiokarbonát- és alkil-ditiokarbonát-csoport; egy szubsztituens csoportot tartalmazó tioéter vagy ennek szulfoxid- vagy szulfonszármazéka; -SO3H csoport, ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói, alkilészterei; ennek nem szubsztituált amidja vagy ennek egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált amidja; -CO2H csoport, ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói, ennek alkohol-észterei, ennek nem szubsztituált amidja vagy egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált amidjai;
··· aldehidcsoport; egy szubsztituenst tartalmazó ketoncsoport; nem szubsztituált vagy egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált karbamátcsoport; körülbelül 1-10 0 aminosavat tartalmazó peptidek; vagy az A és B molekularész kovalens kötéssel kapcsolódik egymáshoz és egy 0-3 heteroatomot tartalmazó 3-7 atomos gyűrűt képez, ahol a heteroatom nitrogén-, kén-, foszfor- vagy oxigénatom lehet és a gyűrű lehet nem szubsztituált vagy egy vagy több fenti A szubsztituenssel helyettesített; vagy az A és B szubsztituenseket egy, a geminális (az (I) általános képletben látható) szénatomhoz kettőskötéssel kapcsolódó nem szubsztituált vagy szubsztituált alkilcsoport helyettesíti.
A jelentése előnyösen valamely következő molekularész:
1) Valamely (II) általános képletű szubsztituált vagy nem szubsztituált alkilcsoport, ahol (a) n jelentése 1-től 10-ig terjedő, előnyösen 1-től 5-ig terjedő szám, még előnyösebben 1 vagy 2, még előnyösebben 1;
(b) mindegyik R1 szubsztituens jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -R10SR8, -SR6 csoport (aholR6 jelentése hidrogénatom, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(S)OR7, C(S)R7, C(0)NR^, C(S)NR^ csoport és R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport; és R10 jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport), nem szubsztituált aminocsoport vagy ennek karboxilsav-amidja; egymástól függetlenül két, kisebb molekulatömegű alkilcsoporttal, hidroxicsoporttal szubsztituált aminocsoport; vagy ennek • · · · · · · karboxilsavésztere; -CO2H csoport vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy kisebb molekulatömegű alkohollal képezett észterei; ennek nem szubsztituált amidja vagy egy vagy két, kisebb molekulatömegú alkilcsoporttal vagy kisebb molekulatömegú alkilcsoportot tartalmazó éterrel szubsztituált amidja; -PO3H2 csoport vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói; vagy nitrocsoport; vagy két, ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódó R1 szubsztituens együttes jelentése =0 atom vagy =NR9 csoport (ahol R9 jelentése kisebb molekulatömegú alkilcsoport vagy hidrogénatom lehet, amennyiben ugyanahhoz a szénatomhoz, amelyhez az =NR9 csoport kötődik, egy másik nitrogénatom is kapcsolódik); vagy két, egymás melletti szénatomon lévő R1 szubsztituens egy, a szénatomok közötti további kötéssel helyettesíthető; vagy az első szénatomhoz a (a fenti (II) általános képlet jobboldalán) kapcsolódó egyik R1 szubsztituens és a B szubsztituens (lásd a feni (I) általános képletet) egy további kötéssel helyettesíthető; és (c) Y jelentése halogénatom; nitrocsoport; cianocsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált heterociklusos csoport; tio-szubsztituált heterociklusos csoport; heterociklust tartalmazó, szubsztituált vagy nem szubsztituált kvaterner nitrogénatom; heterociklust tartalmazó tio-szubsztituált kvaterner nitrogénatom; arilcsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált heteroarilcsoport; tiocsoporttal szubsztituált heteroarilcsoport; heteroarilcsoportot tartalmazó
szubsztituált vagy nem szubsztituált kvaterner nitrogénatom; heteroaril csoportot tartalmazó tio-szubsztituált kvaterner nitrogénatom; nemszubsztituált aminocsoport vagy ennek karboxilsav-amidja; egy alkilcsoporttal, heterocilusos csoporttal, arilcsoporttal vagy heteroarilcsoporttal szubsztituált aminocsoport vagy ennek karboxilsav-amidja; egymástól függetlenül egy alkilcsoporttal és egy heterociklusos csoporttal, arilcsoporttal vagy heteroarilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; hidroxicsoport vagy ennek karboxilsav-észtere; tiolcsoport vagy ennek karboxilsav-tiolésztere; egy alkil-, heterociklusos aril- vagy heteroarilcsoport vagy ezek szulfoxid vagy szulfonszármazékai; -SO3H csoport vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói, kisebb molekulatömegú alkilészterei; ezek nem szubsztituált amidjai vagy egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált amidjai; -CO2H csoport, ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói, kisebb molekulatömegü alkoholokkal képezett észterei;
-PO3H2 csoport, ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói, kisebb molekulatömegü alkoholokkal képezett észterei; ezek nem szubsztituált amidjai és egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált amidjai; -(R8)PO2H csoport (ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy nem szubsztituált, kisebb molekulatömegü alkilcsoport, ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói, alkohollal képezett észterei; nem szubsztituált amidjai és egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált amidjai; egy alkilcsoportot tartalmazó ketoncsoport; nem szubsztituált vagy egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált karbamátcsoport; vagy peptidilcsoport. Y jelentése előnyösen szubsztituált vagy nem szubsztituált heterociklusos csoport (előnyösen egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó 5-7 tagú heterociklusos csoport); egy heterociklust tartalmazó, szubsztituált vagy nem szubsztituált kvaterner nitrogénatom;
aminocsoport; vagy szubsztituált aminocsoport. Különösen előnyös Y szubsztituensek közé tartoznak a piridil-, piridinium-, piperidinil-, piperidinium-, amino-, valamint egy vagy több molekulatömegű alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport. Foszfonoalkil-foszfinátok esetében Y jelentése előnyösen halogénatom (előnyösen fluoratom); trifluor-metil-csoport; egy, kis molekulatömegű alkilcsoporttal rendelkező étercsoport; nem szubsztituált aminocsoport és ennek egy kisebb molekulatömegű alkilcsoporttal rendelkező karboxilsavból származó amidja, egy, kisebb molekulatömegú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport és ennek egy kisebb molekulatömegú alkilcsoporttal rendelkező karboxi1savból származó amidja; egymástól függetlenül, két kis molekulatömegú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; vagy 1 tői körülbelül 6-ig terjedő számú aminosav-molekularészt tartalmazó peptidilcsoport;
2) szubsztituált vagy nem szubsztituált, 4-10 szénatomos, előnyösen 56-szénatomos cikloalkilcsoport,
3) tio-szubsztituált, 4-10 szénatomos, előnyösen 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, • ·
4) szubsztituált vagy nem szubsztituált 5-12 gyúrűtag-atomos, előnyösebben egy vagy két nitrogén gyúrűtag-atomos, még előnyösebben egy nitrogén gyúrűtag-atomos heterociklusos csoport. Különösen előnyös heterociklusos csoport a nem szubsztituált vagy szubsztituált piperidinil-, pirrolidinil-, piperazinil- és morfolinilcsoport,
5) 5-12 gyúrűtag-atomos, előnyösebben egy vagy két gyűrútag nitrogén-atomos, még előnyösebben egy gyűrútag nitrogénatomos tio-szubsztituált heterociklusos csoport. Különösen előnyös tiol-szubsztituált heterociklusok a nem szubsztituált vagy szubsztituált {[(5-merkapto-metil)-2-piperidinil]-metilén}-bisz-[foszfonsav]; [2-(3-merkapto-metil-5-metil-2-piridinil)-etilidén]-bisz-[foszfonsav]; [(5-merkapto-4-piperidinil)-metilén]-bisz-[foszfonsav],
6) szubsztituált vagy nem szubsztituált, 5-12 gyűrútag-atomos, kvaterner nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport. Különösen előnyös, kvaterner nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportok a nem szubsztituált vagy szubsztituált piperidínium-, pirrolidínium-piperazínium-csoport,
7) tio-szubsztituált, 5-12 gyúrűtag-atomos heterociklusos csoportot tartalmazó kvaterner nitrogénatom. Különösen előnyös tiol-szubsztituált kvaterner nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport a nem szubsztituált vagy szubsztituált 4-[(difoszfono-metil)-tio]-1,1-dimetil-piperidínium-klorid-csoport;
3-(2,2-difoszfono-etil)-1-(2-merkapto-etil)-piridínium-klorid,
8) nem szubsztituált vagy szubsztituált fenil- vagy naftil• · • · ·· • · · • · ♦ · ·· · csoport,
9) Nem szubsztituált vagy szubsztituált, egy vagy két heteroatomos (előnyösen nitrogén heteroatomos), 5-12 gyűrűtagú heteroaril-csoport, előnyösen piridinilcsoport, (10) nem szubsztituált vagy szubsztituált, kvaterner nitrogénatomot tartalmazó, 5-12 gyúrútagú heteroaril-csoport, előnyösen piridíniumcsoport.
(11) (III) általános képletű, amintartalmú molekularész, mely képletben (a) m jelentése 0-tól 10-ig, előnyösen 0-tól 5-ig terjedő egész szám, előnyösebben 0 vagy 1, még előnyösebben 0;
(b) R1 és Y jelentése a fentiekben megadott;
(c) R2 jelentése hidrogénatom, karboxilsavból származó, kisebb molekulatömegű alkil- vagy acilcsoport,
12) valamely (Illa) általános képletű , amintartalmú molekularész, ahol (a) a kvaterner nitrogénatom, (b) m jelentése 0-tól 10-ig, előnyösen 0-tól 5-ig terjedő szám, előnyösebben 0 vagy 1, még előnyösebben 0, (c) R4 és Y jelentése az előzőekben megadott, (d) R2 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy valamely kis molekulatömegú karboxilsavból származó acilcsoport,
13) egy (IV) általános képletű oxigéntartalmú molekularész, ahol (a) m jelentése 0-tól 10-ig, előnyösen 0-tól 5-ig terjedő szám, előnyösebben 0 vagy 1, még előnyösebben 0; és (b) R4 és Y jelentése az előbbiekben megadott.
* · · · • · · ·· • · · · · · • ··· ·>· ·:. ..· ..·
- 25 Az (I) általános képletben B jelentése hidrogénatom, halogénatom, nem szubsztituált vagy szubsztituált kis molekulatömegű alkilcsoport; nem szubsztituált vagy szubsztituált, 4-10 gyűrűtag-atomos cikloalkilcsoport; tio-szubsztituált cikloalkilcsoport; nem szubsztituált vagy szubsztituált, 5-12 gyűrútag-atomos heterociklusos csoport; nem szubsztituált vagy szubsztituált 5-12 gyűrűtag-atomos, kvaterner nitrogénatom-tartalmú heterociklusos csoport; tio-szubsztituált, 5-12 gyűrűtag-atomos, kvaterner nitrogénatom-tartalmú heterociklusos csoport; nem szubsztituált vagy szubsztituált fenilcsoport; hidroxicsoport vagy ennek karboxilsav-észtere; tiolcsoport; nem szubsztituált aminocsoport vagy ennek karboxilsav-amidja; kis molekulatömegú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport vagy ennek karboxilsav-amidja; két, egymástól független alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; vagy -CO2H csoport, ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy alkohol-észterei; nem szubsztituált amidja vagy egy vagy két, kis molekulatömegú alkilcsoporttal szubsztituált amidja.
Azért, hogy e vegyületek kémiai stabilitását biztosítsuk, az A és B molekularészek mindegyikének előnyös módon nincs a foszfonát molekularészhez kapcsolódó heteroatomja (nitrogén-, oxigén- vagy kénatomja) vagy egy hetero- és egy halogénatomja (vagyis a szénatom geminálisan van a foszforatomokkal szubsztituálva). Ily módon abban az esetben, ha az A molekularésznek egy, a foszforral szubsztituált metiléncsoportbeli szénatomhoz kapcsolódó oxigén-, kén-, nitrogén- vagy halogénatomja van, akkor a B szubsztituens jelentése hidrogénatom; nem szubsztituált vagy ··. .··. ···: ··· ··· ··· · ··· • · · szubsztituált, kis molekulatömegú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, olyan heterociklusos csoport, melyben a heterociklus egyik szénatomja a geminális szénatomokhoz kapcsolódik vagy fenilcsoport; -CO2H csoport vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sója, kis molekulatömegű alkilcsoportot tartalmazó alkoholból származó észtere, nem szubsztituált amidja vagy egy vagy két, kis molekulatömegú alkilcsoporttal szubsztituált amidja lehet.
B jelentése előnyös módon hidrogénatom, halogénatom, nem szubsztituált vagy szubsztituált, kis molekulatömegú alkilcsoport, nem szubsztituált vagy szubsztituált, 4-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-10 szénatomos, tio-szubsztituált cikloalkilcsoport; nem szubsztituált vagy szubsztituált fenilcsoport, nem szubsztituált vagy szubsztituált benzilcsoport, hidroxicsoport vagy ennek karboxilsav-észtere; tiolcsoport, nem szubsztituált aminocsoport vagy ennek karboxilsav-amidja; egy, kis molekulatömegű alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport vagy ennek karboxilsav-amidja; egymástól függgetlen két, kis molekulatömegú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; vagy -CO2H csoport vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy kis molekulatömegú alkohollal képezett észtere; vagy ennek nem szubsztituált amidja vagy egy vagy két kis molekulatömegű alkilcsoporttal szubsztituált amidja.
Még előnyösebben, B jelentése hidrogénatom, klóratom, metil-, etil-csoport, nem szubsztituált vagy szubsztituált, 4-10 szénatomos cikloalkilcsoport, hidroxi-, tiol-, nem szubsztituált vagy szubsztituált amino-, (N-metil)-amino-, (N,N-dimetil)-amino• · ·
- 27 csoport, -CO2H csoport vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója, -CO2CH3 vagy -CONH2 csoport. Előnyösebben B jelentése hidrogénatom, klóratom, metil-, amino-, hidroxi- vagy tiolcsoport.
Abban az esetben, ha A jelentése 5-12 szénatomos heterociklusos csoport, és B jelentése 4-10 szénatomos cikloalkil-csoport, A és B policiklusos gyűrűvé kondenzálható. A nevezett policiklusos gyűrű egy kvaterner nitrogén heteroatomot tartalmazhat. Nevezett policiklusos gyűrű tio-szubsztituált lehet. Előnyös policiklusos gyűrűs foszfonátok az oktahidro-l-merkapto-2-piridin-6,6-bisz-foszfonsav; az oktahidro-1,1-dimetil-5,5-difoszfono-l-piridínium só; és a (7-hidroxi-l-piridin)-metán-foszfonsav.
Különösen hasznosak céljainkra a (VI) általános képletű foszfonát vegyületek, melyek képletében n jelentése 0-tól 7-ig (előnyösen 0-tól 2-ig) terjedő szám, előnyösen 1;
R1 jelentése hidrogénatom, R10SR8,SR6 csoport, (ahol
R6 jelentése hidrogénatom, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(S)OR7,
-C(S)R7, -C(O)NR2, -C(S)NR2, és R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport;
R10 jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport, klóratom, amino- vagy hidroxicsoport (előnyösen hidrogénatom vagy hidroxicsoport);
X jelentése -NH-csoport, oxigénatom, kénatom vagy egyszeres kötés (előnyösen -NH- vagy egyszeres kötés);
R2 jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált 5-12 tagú, • · • ·
1-3 heteroatomos heterociklusos csoport (előnyösen 1-2 nitrogénatomot tartalmazó, 6-tagú heterociklusos csoport), szubsztituált vagy nem szubsztituált 4-12 tagú policiklusos gyűrú, a szubsztituált vagy nem szubsztituált, 5-12 tagú, kvaterner nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált 4-12 tagú, kvaterner nitrogénatomot tartalmazó policiklusos gyúrú, tio-szubsztituált 5-12 tagú heterociklusos csoport, tio-szubsztituált 5-12 tagú, kvaterner nitrogénatom tartalmú heterociklusos csoport, tio-szubsztituált 4-12 tagú, kvaterner nitrogénatomot tartalmazó policiklusos gyúrú, aminocsoport, egy vagy két, kis molekulatömegú alkilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport vagy hidrogénatom; és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és észtereik.
Itt gyógyszerészetileg elfogadható sók és észterek alatt a csontra hatásos foszfonátok olyan hidrolizálható észtereit és sóit értjük, amelyeknek ugyanazon általános farmakológiai tulajdonságaik vannak, mint azoknak a savaknak, amelyekből származnak, és amelyek gyógyszerészeti szempontból elfogadhatók. Gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartoznak például az alkálifém-(például nátrium- és kálium-), az alkáliföldfém(például kalcium- és magnézium-), a nem mérgező nehézfém-(például sztanno- és indium-) sók, valamint az ammónium- és kis molekulatömegű, szubsztituált ammónium-(például mono-, di- és trietanol-amin-) sók. Előnyös vegyületek a nátrium-, kálium- és ammóniumsók. Gyógyszerészetileg elfogadható észterek közé • · • « ···· ····
tartoznak a nem szubsztituált vagy szubsztituált alkil-, aril- és foszforilészterek. Gyógyszerészetileg elfogadható észterek például (nem korlátozó jelleggel) az izopropil-, terc-butil-, 2-klór-etil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, p-toluolszulfonil-etil-, glicil-, szarkozil-, benzil-, fenil-, 1,2-hexanoil-gliceril-, p-nitrofenil-, 2,2-dimetil-l,3-dioxolén-4-metil-, izopentenil-, o-karbometoxi-fenil-, pivaloiloxi-metil-szalicil-, dimetil-amido-foszforil-, pivaloiloxi-metil-, aciloxi-metil-, propioniloxi-metil-, izobutiriloxi-metil-, dodecil-, oktadecilés izopropiloxi-metil-észter.
Az (I) - (VI) általános képletű vegyületek alkalmas szubsztituenseinek specifikus példáit és definícióit írja le a 298 553 számú európai szabadalmi bejelentés, melyet itt hivatkozásként említünk. Ez a szabadalmi bejelentés olyan, a jelen találmány szerinti módszereknél használható foszfonoalkil-foszfinátokat is leír, melyekben R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és leírja e vegyületek előállításának módszereit is. Foszfonoalkil-foszfinát előállítási módszereket ír le a 298 555 számú európai szabadalmi leírás is (melyet itt hivatkozásként említünk).
Olyan foszfonát vegyületeket és előállításukra szolgáló módszereket, melyek képletében R jelentése hidroxicsoport, írnak le az alábbi szabadalmi iratok is, melyek mindegyikét itt hivatkozásként említjük: a 3 553 314; 3 683 080; 3 846 420;
3 899 496; 3 941 772; 3 957 160; 3 962 432; 3 979 385; 3 988 443;
4 054 598, 4 113 861; 4 117 090; 4 134 969; 4 230 700; 4 267 108;
4 304 734 , 4 330 537; 4 407 761; 4 469 686; 4 587 376; 4 608 368;
• · ···« ····
621 077; 4 687 767; 4 687 768; 4 711 880; 4 719 203; 4 868 164;
071 840; 4 868 164; 5 104 863; 4 267 108; 4 876 247 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások; a 170 228;
298 553 számú európai szabadalmi bejelentések; a 4 754 993;
939 130; 4 971 958 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások; a 90/12017; 91/10646 számú nemzetközi szabadalmi leírások; az AU-A-26738/88; AU-A-4567/89 számú osztrák szabadalmi leírások; a 4 208 401 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; a 4 011 777 számú német szabadalmi leírás; a 4 927 814; 4 990 503 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások; a 2 104 476; 2 343 147; 2 360 798;
513 966; 2 541 981; 3 334 211 számú német szabadalmi közzétételi iratok; a 78/59674; 79/135 724; 80/98193 számú japán szabadalmi leírások; a 88 359; 100 718; 186 405; 197 478; 230 068;
273 514; 274 158; 282 309; 282 320 számú európai szabadalmi leírások; a 87/03598; 88/00590 számú nemzetközi szabadalmi leírások. További, kvaterner nitrogénatomot és tiol-szubsztituált foszfonát vegyületeket írnak le az alábbi irodalmi források: a 07/890 885; 07/891 487; 07/891 335; 07/891 491; 07/890 886 és a 07/891 309 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentések .
A jelen találmány szerinti módszerek alkalmazása során előnyös csont-aktív foszfonátok közé tartoznak a következő vegyületek :
2- (3-piridil)-1-hidroxi-etán-1,1-bisz-foszfonsav;
3- (N-pentil-N-metil)-amino-1-hidroxi-propán-1,1-bisz-fosz• · ·· · «
» · • ··· • * ·· ·« · fonsav;
4- amino-1-hidroxi-bután-1,1-bisz-foszfonsav;
N-cikloheptil-amino-metán-bisz-foszfonát;
-(N,N-dimetil)-amino-1-hidroxi-propán-1,1-bisz-foszfonsav;
N-[2'-(3'-metil)-piridinil]-amino-metán-foszfono-metil-foszfinsav;
N-[2'-(5'-metil)-piridinil]-amino-metán-foszfono-metil-foszfinsav;
N-[2'-(3'-metil)-piperidinilidén]-amino-metán-foszfono-metil-foszfinsav;
N-[2'-(5'-metil)-piperidinilidén]-amino-metán-foszfono-metil-foszfinsav;
2-(2'-piridinil)-etán-l-foszfono-l-metil-foszfinsav;
2-(2'-piperidinil)-etán-l-foszfono-1--metil-foszfinsav;
N-[2'-(3'-metil)-piperidinilidén]-amino-metán-foszfono-butil-foszfinsav;
5- (2'-piridinil)-tio-metán-foszfono-metil-foszfinsav;
2-(2-piridil)-1-hidroxi-etán-l-foszfono-l-metil-foszfinsav;
2-(3-piridil)-1-hidroxi-etán-l-foszfono-l-metil-foszfinsav;
2- (N-imidazoil)-1-hidroxi-etán-l-foszfono-l-metil-foszfinsav;
3- (N-pentil-N-metil-amino)-1-hidroxi-propán-l-foszfono-l-
-metil-foszfinsav;
4- amino-l-hidroxi-bután-l-foszfono-l-metil-foszfinsav;
3- (N-pirrolidino)-1-hidroxi-propán-l-foszfono-l-metil-foszfinsav;
2- (6-pirrolo-piridin)-1-hidroxi-etán-l-foszfono-l-metil-
-foszfinsav;
4- amino-1-hidroxi-bután-l-foszfono-l-metil-foszfinsav;
3- (N-pirrolidino)-1-hidroxi-propán-l-foszfono-l-metil-foszfinsav;
2-(6-pirrolo-piridin)-1-hidroxi-etán-l-foszfono-l-metil-
-foszfinsav;
-amino-1-hidroxi-bután-1,1-bisz-foszfonsav;
2-(2-piridil)-1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonsav;
N-[2-(5-amino)-piridil]-amino-metán-bisz-foszfonsav;
N-[2-(5-klór)-piridil]-amino-metán-bisz-foszfonsav;
N-[2-(3-pikolil)]-amino-metán-bisz-foszfonsav;
N-[2-(4-pikolil)]-amino-metán-bisz-foszfonsav;
N-[2-(pikolil)]-amino-metán-bisz-foszfonsav;
N-[2-(6-pikolil)]-amino-metán-bisz-foszfonsav;
N-[2-(3,4-lutidin)]-amino-metán-bisz-foszfonsav;
N-(2-pirimidil)-amino-metán-bisz-foszfonsav;
N-(2-piridil)-2-amino-etán-l,1-bisz-foszfonsav;
2-(2-piridil)-etán-1,1-bisz-foszfonsav;
2-(3-piridil)-etán-1,1-bisz-foszfonsav;
2-(4-piridil)-etán-1,1-bisz-foszfonsav;
2-[2-(3-pikolil)]-oxaetán-1,1-bisz-foszfonsav;
2- (N-imidazoil)-1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonsav;
3- (N-pirrolidino)-1-hidroxi-propán-l,1-bisz-foszfonsav;
2-(6-pirrolo-piridin)-1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonsav és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, valamint észterei.
A találmány szerinti módszernél különösen előnyösen alkalmazható, csont-aktív foszfonátok közé tartoznak a következő vegyületek:
2-(3-piridil)-1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonsav;
4-amino-l-hidroxi-bután-1,1-bisz-foszfonsav;
2- (N-imidazoil)-1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonsav;
3- (N-pentil-N-metil)-amino-l-hidroxi-propán-1,1-bisz-foszfonsav;
N-cikloheptil-amino-metán-bisz-foszfonát;
3-(Ν,Ν-dimetil)-amino-l-hidroxi-propán-1,1-bisz-foszfonsav;
3-(N-pirrolidino)-1-hidroxi-propán-1,1-bisz-foszfonsav;
2-(6-pirrolo-piridin)-1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonsav;
2- (2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-jód só;
3- (2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-jodid;
3-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-hidroxid;
3-(2,2-difoszfono-etil)-1-etil-piridínium-klorid;
3-(2,2-difoszfono-etil)-1-(2-merkapto-etil)-piridínium-klorid;
2-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-hidroxid;
-(3-hidroxi-3,3-difőszfono-propil)-1-metil-piridínium-
-hidroxid;
• · · · · ·
3-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-jód-só;
3-(2,2-difoszfono-etil)-1-heptil-piridínium-klorid;
3-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-klorid;
3-(2,2-foszfono-metil-foszfino-etil)-1-metil-piridínium-
-jodid;
3-(2-foszfono-2-szulfono-etil)-1-metil-piridínium-klorid;
3-(2-karboxi-2-foszfono-etil)-1-metil-piridínium-klorid;
2- difoszfono-metil-l,1-dimetil-piperidínium-klorid;
3- difoszfono-metil-1,1-dimetil-pipridínium-klorid;
4- difoszfono-metil-l,1-dimetil-piperidínium-klorid;
2-(2,2-difoszfono-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
-(2,2-difoszfono-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
4-(2,2-difoszfono-etil-l,1-dimetil-piperidínium-klorid;
2- (2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium-klorid;
3- (2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium-klorid;
4- (2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium-klorid;
2-[2,2-difoszfono-l-(2-merkapto-etil)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
3-[2,2-difoszfono-l-(3-merkapto-propil)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
4-[2,2-difoszfono-l-(2-acetil-tio-etil)-etil] -1,1-dimetil-pipieridínium-klorid;
• · · * • ·
2- (2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
3- (2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-
-klorid;
4- (2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-
-klorid;
2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1,3-trimetil-piperidínium-klorid;
2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1,5-trimetil-piperidínium-klorid;
2-(2,2-difoszfono-etil-2-hidroxi-etil)-1,1,3-trimetil-piperidínium-klorid;
2- (2,2-difoszfono-etil-2-hidroxi-etil)-1,1,5-trimetil-piperidínium-klorid;
-(3,3-difoszfono-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
3- (3,3-difoszfono-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
4- (3,3-difoszfono-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
2- (3,3-difoszfono-3-hidroxi-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
3- (3,3-difoszfono-3-hidroxi-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
4- (3,3-difoszfono-3-hidroxi-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
2- (2,2-difoszfono-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
3- (2,2-difoszfono-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
-(2,2-difoszfono-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
2-(2,2-difoszfono-2-amino-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
-(2,2-difoszfono-2-amino-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-
-klorid;
4-(2,2-difoszfono-2-amino-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-
-klorid;
2-(2,2-difoszfono-2-amino-etil)-1,1,3-trimetil-piperidínium-klorid;
2- (2,2-difoszfono-2-amino-etil)-1,1,3-trimetil-piperidínium-
-klorid;
3- (2,2-difoszfono-2-amino-etil)-1,1,5-trimetil-piperidínium-klorid;
2-[2,2-difoszfono-2-(metil-amino)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
2-(4,4-difoszfono-4-hidroxi-butil)-1,1,3-trimetil-piperidínium-klorid;
2-(4,4-difoszfono-4-hidroxi-butil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
2-(2,2-difoszfoo-2-hidroxi-etil)-3-karboxi-l,1-dimetil-piperidínium-klorid;
2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-5-karboxi-l,1-dimetil-piperidínium-klorid;
2-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-pirimidínium-klorid;
4- (2,2-difoszfono-etil)-1-metil-pirimidínium-klorid;
2.(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1-metil-pirimidínium-klorid;
4-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1-metil-pirimidínium-
-klorid;
2-(3,3-difoszfono-propil)-1-metil-pirimidinínium-klorid;
4-(3,3-difoszfono-propil)-1-metil-pirimidínium-klorid;
2-(3,3-difoszfono-l-hidroxi-propil)-1-metil-piperidínium-klorid;
4-(3,3-difoszfono-l-hidroxi-propil)-1-metil-piridínium-
I
-klorid;
2- (2,2-difoszfono-2-amino-etil)-1-metil-pirimidínium-
-klorid;
3- [(difoszfono-metil)-oxi]-1,1-dimetil-piperidínum-klorid;
4- [(difoszfono-metil)-oxo]-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
3- [(2,2-difoszfono-etil)-oxo]-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
4- [(2,2-difoszfono-etil)-oxi]-1,1-dimetil-piperidínium-
-klorid;
3- [(difoszfono-metil)-tio]-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
4- [(difoszfono-metil)-tio]-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-jodid;
3-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-hidroxid;
-(2,2-difoszfono-etil)-1-(2-merkapto-etil)-piridínium-
-klorid;
2- (2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-
-jód só;
3- (2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium·· ···· » ·
-jód SÓ;
3- (2,2-difoszfono-etil)-1-heptil-piridínium-klorid;
-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-klórid;
2-(2,2-difoszfono-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
-(2,2-difoszfono-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
4- (2,2-difoszfono-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
2- (2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
3- (2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
4- (2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
-(2,2 -difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1,3-trimetil-piperidínium-klorid;
2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1,5-trimetil-piperidínium-klorid;
2- (2,2-difoszfono-l-(2-merkapto-etil)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
3- [2,2-difoszfono-l-(3-merkapto-propil)-etil] -1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
2-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium-klorid;
2-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium-klorid;
4- (2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium-klorid;
3-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-jodid;
3-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-hidroxid;
3-(2,2-difoszfono-etil)-1-(2-merkapto-etil)-piridínium-klorid;
2- [2,2-difoszfono-l-(2-merkapto-etil)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-k].orid;
3- [2,2-difoszfono-l-(3-merkapto-propil)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
2- (2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium7klorid;
3- (2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium-klorid;
N-(4-hidroxi-4,4-difoszfono-butil)-N,N,N-trimetil-ammónium-jodid;
N-(3-hidroxi-3,3-difoszfono-propil)-N,N-dimetil-N-pentil-ammónium-j odid;
N,N-dimetil-N-(4,4-difoszfono-butil)-N-[2-(3-piperidinil)-etil]-ammónium-klórid;
[(5-merkapto-metil-2-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsav;
[(5-merkapto-metil-3-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsav;
[(5-merkapto-2-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsav;
[5-(4-merkapto-butil-2-piperidinil) -metilén] -bisz-foszfonsav;
[(5-merkapto-3-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsav;
[5-(5-merkapto-pentil-3-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsav;
[5-(2-merkapto-etil-4-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsav;
[(5-merkapto-4-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsav;
[2-(5-merkapto-2-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsav;
[2-(5-merkapto)-2-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsav;
{2- [5-(3-merkapto-propil)-2-piperidinil)-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
[2-(5-merkapto-3-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsav;
[2-(5-merkapto-4-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsav;
{2-[5-(4-merkapto-butil-2-piperidinil)-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
[2-(5-merkapto-metil-3-piperidinil)-etilidén] -bisz-foszfonsav;
{2-[(5-merkapto-2-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén}-bisz-foszfonsav;
{2-[5-(3-merkapto-propil-2-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
{2-[(5-merkapto-3-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
{2-[5-(2-merkapto-etil-3-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
{2-[(5-merkapto-4-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén}-biszfoszfonsav;
{2-[(5-merkapto-metil-4-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén}-bisz-foszfonsav;
{2-[(5-merkapto-metil-3-metil-2-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
♦ · · · • «
(2-[(5-merkapto-3-metil-2-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
{2- [ (3-merkapto-metil-5-metil-2-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
[2-(5-merkapto-metil-3-metil-2-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsav;
[2-(3-merkapto-metil-5-metil-2-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsav;
3-[(5-merkapto-metil-2-piperidinil)-propilidén]-bisz- főszfonsav;
3-[(5-merkapto-metil-3-piperidinil)-propilidén]-bisz-foszfonsav;
3-[(5-merkapto-metil-4-piperidinil)-propilidén]-biszfoszfonsav;
{3-[(5-merkapto-metil-2-piperidinil)-1-hidroxi-propilidén]}-bisz-foszfonsav;
[3-(5-merkapto-3-piperidinil)-1-hidroxi-propilidén]-bisz-foszfonsav;
{3-[5-(4-merkapto-butil)-4-piperidinil]-1-hidroxi-propilidén]}-bisz-foszfonsav;
[2-(3-merkapto-metil-5-metil-2-piridinil)-etilidén]-bisz-foszfonsav;
{2-[5-(3-merkapto-propil]-2-metil-2-piperidinil)-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
{2-[5-(2-merkapto-propil-2-piperidinil)-1-amino]-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
X ···· ···· {2-[5-(3-merkapto-propil-3-piperidinil)-1-amino]-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
(2- [5-(3-merkapto-propil-4-piperidinil)-1-amino-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
(2-[(3-metil-5-(3-merkapto-propil)-2-piperidinil)-1-hidroxi] -etilidén]}-bisz-foszfonsav;
{2-[(3-amino-5-(3-merkapto-propil)-2-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
(2-[5-merkapto-2-(1,4-diazinil)]-etilidén}-bisz-foszfonsav;
{2-[5-(3-merkapto-propil)-2-(1,4-diazinil)]-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
{2-[3-(3-merkapto-propil)-2-(1,4-diazinil)]-1-hdiroxi-etilidén] }-bisz-foszfonsav;
{2-[5-merkapto-2-(1,4-diazinil)]-1-hidroxi-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
{2-[5-merkapto-2-(1,3-diazinil)-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
{2-[5-(3-merkapto-propil)-2-(1,3-diazinil)]-etilidén}-bisz-foszfonsav;
{2- [5-(3-merkapto-propil)-2-(1,3-diazinil)]-1-hidroxi-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
{2-[5-merkapto-2-(1,3-diazinil)]-1-hidroxi-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
{5-[(3-merkapto-propil-2-piperidinil)-amino-metilén]}-bisz-foszfonsav;
[(5-merkapto-l-piperidinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav;
[5-(3-merkapto-propil-3-piperidinil)-amino-metilén]-bisz• ·
- 43 -foszfonsav;
[(5-merkapto-3-piperidinil)-amino-etilén]-bisz-foszfonsav;
[ (5-merkapto-4-piperidinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav;
[5-[3-(merkapto-propil-4-piperidinil)]-amino-metilén]-bisz-foszfonsav;
[(5-merkapto-3-metil-2-piperidinilén)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav;
{5-[(3-merkapto-propil)-3-metil-2-piperidinilén]-amino-metilén]}-bisz-foszfonsav;
[2-(5-merkapto-3-metil-2-piperidinilidén)-amino-etilén]-bisz-foszfonsav;
{2-[5-(3-merkapto-propil)-3-metil-2-piperidinilidén]-amino-metilén]}-bisz-foszfonsav;
[(5-merkapto-2-piperidininilidén)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav;
{5-[(3-merkapto-propil)-2-piperidinilidén]-amino-metilén}-bisz-foszfonsav;
[2-(5-merkapto-2-piperidinilidén)-amino-etilén]-bisz-foszfonsav;
{5-[(3-merkapto-propil)-2-piperidinilidén]-amino-etilén}-bisz-foszfonsav;
{5-[(3-merkapto-propil)-2-(1,4-diazinilidén)-amino]-metilén}-bisz-foszfonsav;
[5-[(3-merkapto-propil)-2-(1,3-diazinilidén)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav;
(4-[(3-merkapto-propil)-1-(1,3,5-triazinilidén)-amino]-metilén]}-bisz-foszfonsav;
• · · · · · *
··· ·• · ··· «
Ν-[2'-(1',3'-diazinilidén)]-amino-metán-difoszfonsav és és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói és észterei. Kezelési módszerek
Módszer, osteoporosisban szenvedő ember vagy más emlős kezelésére, mely abban áll, hogy a nevezett alanynak 30 napos kezelési időszakon át nagy potenciájú foszfonát vegyületet adagolunk úgy, hogy
a) nevezett alanynak napi 0,00001-0,1 mg P/kg/nap mennyiségű nagy potenciájú foszfonát vegyületet adagolunk oly módon, hogy a nagy potenciájú foszfonát vegyületet minden harminc (30) napos kezelési időtartam legalább 1 napján adjuk be; és
b) a nevezett 30 napos kezelési időtartamot legalább egy napos pihentetési időszak követi.
Ennek megfelelően a nagy potenciájú foszfonátot 0,00001-0,1 P/kg/nap mennyiségben minden 30 napos kezelési időtartamon belül legalább 1 napon kell beadagolnunk. A nagy potenciájú foszfonát vegyület azonban a nevezett 30 napos kezelési időtartamon belül minden nap is beadható vagy a nevezett 30 napos kezelési időtartamon belül minden második napon, minden harmadik, negyedik, ötödik, hatodik vagy hetedik napon is. A nagy potenciájú foszfonát adagolását legalább egy napos szünet követheti, de ez nem feltétlenül szükséges. A nagy potenciájú foszfonát vegyület 0,00001-0,1 mg P/kg/nap dózisban történő adagolása során a napi dózis a 0,00001-0,1 mg P/kg/nap mennyiségen belül változhat, amennyiben azt a nevezett 30 napos adagolási időtartam alatt
legalább egy napon adagoljuk.
Pihentetési időszak alatt azt az időtartamot értjük, amikor nagy potenciájú foszforvegyületet nem adunk be.
Szisztémás adagolás alatt itt az értendő, hogy a foszfonát vegyületet a receptor helyére, vagyis a csonthoz juttatjuk a szisztémás keringés segítségével. A szisztémás adagolás gyorsabb formája a (parenterális) azaz szubkután vagy intramuszkuláris vagy intravénás injekció. Az orális szisztémás adagolás a foszfonátnak a gyomorból a szisztémás rendszerben végbemenő felszívódása útján megy végbe. Bár az orális adagolás is megfelelő, az nem olyan hatásos, mint a parenterális adagolás. Ezért a foszfonát vegyületek orális adagolási dózisa tipikusan tízszerese-százszorosa az injekcióban adagolt vegyületek dózisának .
A kis pontenciájú, közepes potenciájú és nagy potenciájú kifejezéseket a foszfonát csont-antireszorptív kapacitásának leírására használjuk. Például a kis pontenciájú foszfonátnak 1,0-0,5 szubkután LED-értéke; a közepes kapacitású foszfonátoknak 0,5-0,01 szubkután LED-értéke, a nagy potenciájú foszfonátoknak 0,01-0,0001 LED-értéke van.,
A nagy potenciájú kifejezés itt általánosan az egy nitrogén heteroatomot tartalmazó foszfonát vegyületeket jelenti. A nitrogén heteroatom jelentőségét és szerepét a potencia meghatározásában Sietsema, W. K. és mások: Anti-resorptive dose-response realationships across three generations of bisphosphonates c. cikke, XV. köt., 9. sz., Drugs Exptl.Clin.
Rés., 389-396. old. (1989) írja le.
Adott foszfonát potenciája annak LED vagy legkisebb hatásos dózisával (least effective dose) fejezhető ki, amely annak az a minimális, mg P/kg-ban kifejezett dózisa, amely a csont-reszorpció egy jelentős inhibiálását okozza, vagyis antireszorptív dózisa. A foszfonátok specifikus LED értékei változnak azok kémiai összetételével és adagolási módszerével (aszerint, hogy az adagolás orális vagy parenterális-e). Minél kisebb a LED érték, annál potensebb a foszfonát antiszeroptív hatása. Ezért a találmány szerinti módszerek szerint a nagy potenciájú foszfonátok kis dózisban adagolhatok, mely dózisok kisebbek, mint az előzőekben leírt antireszorptív hatás elérésére szükséges dózisok, és a nevezett 30 napos kezelési időtartamon belül kevesebb számú napig kell őket adagolni, és fordítva, minél nagyobb a LED-érték, annál kevésbé potens a foszfonát és ezért az gyakrabban adagolható.
A kis potenciájú foszfonátok közé tartoznak (nem korlátozó jelleggel) az 1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonát, [[4-klór-fenil)-tio]-metilén]-bisz-foszfonsav, a diklór-metán-bisz-foszfonát. A közepes potenciájú foszfonátok közé tartozik (nem korlátozó jelleggel) a (3-amino-l-hidroxi-propilidén)-1,1-bisz-foszfonát. A nagy potenciájú foszfonátok közé tartoznak (nem korlátozó jelleggel) az N-cikloheptil-amino-metán-bisz-foszfonát, 2-(3-piridinil)-1-hidroxi-etán-bisz-foszfonát, 4-amino-l-hidroxi-bután-1,1-bisz-foszfonát, 3-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-klorid, 3-(2,2-difoszfono-etil)-1-(2-merkapto-etil)-piridínium• » · ··· ··
-klorid, 3-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil) -1-metil-piridínium-jodid-dinátriumsó, 3-(N-pentil-N-metil)-amino-1-hidroxi-propán-1,1-bisz-foszfonsav, 2-(N-imidazoil)-1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonsav, 3-(N,N-dimetil)-amino-1-hidroxi-propán-1,1-bisz-foszfonát.
A csont-aktív foszfonátok LED-értékei számos, a szakterületen ismert, in vivő modelleken végzett módon határozható meg. Az egyik ilyen modell az eltávolított thyroparathyroidos (TPTX) patkány. Ezekben a modellekben vizsgáljuk a vegyületek in vivő csontreszorpció gátlási potenciáját oly módon, hogy megmérjük azt a képességüket, hogy mennyire alkalmasak a mellékpajzsmirigyüktől megfosztott patkányok a mellékpajzsmirigy hormonadagolás okozta szérum-kalcium tartalom növelésére. Ezt a modellt Russel és mások, Calcifid Tissue Research, 6. köt., 183. old. (1970); Muhlbauer és mások, Mineral Electrolite Metabolism, 5. köt., 296. old. (1981); a 4 761 406 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 298 553 számú európai szabadalmi leírás írják le, melyek mindegyikét itt hivatkozásként említjük.
A másik modell a Schenk modell, amely csont-aktív foszfonátok hatását méri fiatal patkányok csontnövekedésére. Ezt a modellt Schenk és mások. Calcif. Tissue Rés., 11. köt., 196. old. (1973); Shinoda és mások, Calcif. Tissue Int. 35. köt., 87. old. (1983); a 4 761406 számú amerikai egyesült államokbeli és a 298 553 számú európai szabadalmi leírások írják le. Ezeket a közleményeket is hivatkozásként említjük.
Egy másik modell az eltávolított petefészkű vagy OVX ··*· ···
- 48 patkány modell, ahol csont-aktív foszfonátok képességét mérjük eltávolított petefészkú nőstény patkányok csontveszteségére. Ezt a modellt Wronski és mások írják le, Endocrinology, 125. köt.,
810. old. (1989). A közleményt itt hivatkozásként említjük.
A Schenk modell-lel, reprezentatív foszfonátok parenterális adagolásával meghatározott LED-értékek a következők: 1hidroxi-etán-1,1-bisz-foszfonsav esetében 1,0 mg P/kg; diklór-metán-bisz-foszfonsav esetében 0,5 mg P/kg; 3-amino-l-hidroxi-propán-1,1-bisz-foszfonsav esetében 0,03 mg P/kg; 4-amino-l-hidroxi-bután-1,1-bisz-foszfonsav esetében 0,001 mg P/kg; 6amino-l-hidroxi-etán-1,1-bisz-foszfonsav esetében 0,1 mg P/kg; N-(2-piridil)-amino-metán-1,1-bisz-foszfonsav esetében 0,01 mg P/kg; 2-(3-piridil)-1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonsav esetében 0,0003 mg P/kg; N-cikloheptil-amino-metán-bisz-foszfonsav esetében 0,0003 mg P/kg; 3-(N-pentil-N-metil-amino)-1-hidroxi-propán-1,1-bisz-foszfonsav esetében 0,0001 mg P/kg·; 3-(dimetil-amino)-1-hidroxi-propán-l,1-bisz-foszfonsav esetében 0,01 mg P/kg; 3-(N-pirrolidino)-1-hidroxi-propán-l,1-bisz-foszfonsav esetében 0,01 mg P/kg; és S-(p-klór-fenil)-triometán-bisz-foszfonsav esetében 0,3 mg P/kg. Orális adagolás esetén a LED-értékek nagyobbak, a foszfonátok szisztémás abszorpciójától függően. Az orális adagolásnál a felszívódás körülbelül 1-10 %. így az orális LED-értékek jellegzetes módon tíz-százszorosai a parenterális LED-értékeknek.
A mg P/kg kifejezés alatt a vegyület milligramm foszforban/kezelt alany testsúlykilogrammban kifejezett mennyi-
• · ··· *· ségét értjük. Mivel a foszfonátok molekulatömege változó, a mg P/kg mennyiségben történő kifejezés normalizálja a különböző potenciájú bisz-foszfonátok közötti összehasonlítást. Az egy paciensnek a találmány szerinti módszerei beadott mg P/kg mennyiség meghatározására a következő összefüggést használjuk:
mg/kg beadottt vegyület = mg P x a vegyület molekulatömege kg két foszforatom molekulatömege, például a 2-(3-piridinil)-1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonát molekulatömege 350. Két foszforatom molekulatömege 62. így, ha egy paciensnek 0,01 mg/kg vegyületet adtunk be, akkor körülbelül 0,002 mg P/kg mennyiséget adagoltunk.
A találmány szerinti módszer az osteoporosisnak a rendellenesség minden stádiumában történő kezeléséből áll. Mivel az osteoporosis inkább egy folyamatos csontveszteségi folyamat, semmint egy diszkrét kezdő- és végponttal rendelkező rendellenesség, kezelés alatt itt olyan módszert értünk, amely megállítja, lelassítja vagy megfordítja az osteoporosis folyamán fellépő csontveszteségi folyamatot.
A találmány előnyös módszere abban áll,hogy már csonttömeg veszteséget szenvedett paciensnek osteoporosisát (a diagnosztizált osteoporosist) kezeljük. A találmány diagnosztizált osteoporosis kezelésére szolgáló e módszerei abban állnak, hogy a nevezett egyed csonttömege növelésének előidézésére elegendő ···· • · · ·♦· «·· • · ·· · ««· ···
- 50 ideig hatóanyagot adagolunk. A csonttömeg növekedése bekövetkezhet a csontkéregben, a trabekuláris csontban vagy mindkettőben. A nettó csontrendszer tömeg-növekedés körülbelül évi 1-3 %.
Az egyed nettó csontrendszer tömegének növekedéséhez szükséges időtartam egy sor tényezőtől függ. Ilyen tényező például a specifikus hatóanyag, az adagolt hatóanyag(ok) mennyisége, a paciens kora és neme, a kezelendő speciális rendellenesség, az (esetleges) együttesen alkalmazott terápiák, a paciens általános fizikai egészségi állapota (beleértve egyéb rendellenességek jelenlétét), a paciens csontveszteségének mértéke, és az egyed táplálkozási szokásai.
A találmány szerinti módszereket alkalmazó terápiát előnyös módon legalább körülbelül 12 hónapon át folyatjuk. A terápia megfelelő orvosi gyakorlat mellett természetesen végtelen hosszú ideig is folytatható. A pacienst előnyösen addig kezeljük, amíg egy nettó csontrendszer-növekedést érünk el, ami az- orvosi vélemény szerint csökkenti a törés kockázatát.
A találmány szerinti módszerek esetében, adagolás alatt bármely olyan módszert értünk, amely az alapos orvosi gyakorlat szerint a kezelendő egyedet oly módon látja el a szükséges hatóanyaggal, hogy az hatásos a csontfelépítésben. A hatóanyagok bármely ismert módszerrel adagolhatok, például orálisan, a bőr nyálkahártyán keresztül (például dermálisan, szublingválisan, intranazálisan és végbélen keresztül), parenterálisan (például szubkután injekció, intramuszkuláris injekció, intraartikuláris injekció vagy intravénás injekció alakjában) vagy inhalálás .: ···· *··· : ··: ·*: .· ··· ··· ·· »« « ·.« útján. így az adagolás speciális módszerei (nem korlátozó értlemben) például az orális, transzdermális, mukozális, nyelv alatti, intramuszkuláris, intravénás, intraperitoneális, szubkután adagolás és a topikális alkalmazás.
Az osteoporosis kezelésének előnyös módszere egy kezdeti, diagnosztikai lépést foglal magába a rendellenesség jelenlétének megállapítására. így a találmány egy előnyös módszere a következő lépésekből áll: az emberi alanyt az osteoporosis kimutatása végett megvizsgálják, és miután a diagnózis pozitív eredménnyel jár, az illetőnek a találmány szerinti módszerrel hatóanyagot adagolnak. Klimaxkoron túli, jelentős csontveszteség előtti női paciensek esetében ez a kezdeti diagnosztikai lépés abban áll, hogy a paciensen a klimaxkoron túli csontveszteség meghatározására egy diagnosztikai vizsgálatot hajtanak végre. Ezek a módszerek a szakterületen jól ismertek, és magukba foglalják a csonttömeg, valamint csontátalakítási sebesség meghatározását. A csontátalakítási sebesség biokémiai jelzőanyagok mérése útján határozható meg. Lás Hűi, és mások: The contribution of boné loss to postmenopausal osteoporosis c. közleményét, Osteoporosis Int., 1. köt., 30. old. (1990), melyet itt hivatozásként említünk.
A bekövetkezett osteoporosis kimutatására alkalmas diagnosztikai módszerek a szakterületen úgyszintén jól ismertek. Ezek közé a módszerek közé tartozik a csontrendszeri radiogramok sugárintenzitásának mérése, a kvantitatív számítógépes tomográfia, az egy-energiás foton abszorpciometria és két-energiás foton • · abszorbciometria. Erre a célra használható diagnosztikai technikákat írnak le W. A. Peck és mások a Physician's resource manual on osteoporosis c. munkájukban, National Osteoporosis Foundation kiad. (1987), melyet itt hivatkozásként említünk.
Adagolási módok
Mint az előzőekben említettük, a nagy potenciájú foszfonát vegyület szubkután felszívódása százszorosa is lehet a nagy potenciájú bisz-foszfonát vegyület orális abszorpciójának. Ezért a találmány szerinti módszernél az adagolási forma fontos. A foszfonát vegyület a gyógyszerészetileg elfogadható készítmények számos adagolási módja szerint adható be. Az ilyen készítmények egy hatóanyagot és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmazhatnak. Gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok közé tartoznak például a szilárd vagy folyékony töltőanyagok, hígítószerek, kenőanyagok, kötőanyagok, oszlatószerek, oldószerek, kapszuláló anyagok és ezek keverékei, melyek alkalmasak embernek vagy alacsonyabbrendú állatoknak történő beadására. Összeférhető kifejezés alatt azt értjük, hogy a gyógyszerészeti készítmények komponensei alkalmasak a hatóanyagokkal és egymással történő összekeverésre úgy, hogy mincs közöttük olyan együtthatás, amely a szokásos használati körülmények között a gyógyszerkészítmény gyógyhatását csökkentené. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagoknak természetesen elég nagy tisztaságúaknak és megfelelően kis toxicitásúaknak kell lenniük ahhoz, hogy alkalmasak legyenek emberek és alacsonyabb rendű állatok kezelésére.
Gyógyszerészeti hordozóanyagként alkalmasak például a cukrok, mint a laktóz, glukóz és szacharóz; keményítők, mint a búza-, burgonyakeményítő; a cellulóz és származékai, mint a karboxi-metil-cellulóz-nátrium, etilcellulóz, cellulóz-acetát; a porított tragakant; maláta; zselatin; talkum; sztearinsav; magnézium-sztearát; növényi olajok, mint a földimogyoró olaj, gyapotmagolaj; szezámolaj, olívaolaj, búzaolaj vagy teobroma olaj; poliolok, mint a propilénglikol, glicerin, szorbitol, mannitol és polietilén-glikol; agar; alginsav; pirogén-mentes víz; izotóniás sóoldat; foszfonát pufferoldatok; nedvesítőszerek és kenőanyagok, mint a nátrium-lauril-szulfát; színezőanyagok; ízesítőszerek és tartósítószerek. A találmány szerinti készítményekben használható, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok egyéb, összeférhető gyógyszerészeti adalék- és hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A hatóanyaggal együttesen használandó, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok a hatóanyag adagolási módja szerint határozandók meg. Ha a hatóanyagot injekció formájában kívánjuk beadni, akkor az előnyös gyógyszerészeti hordozóanyag a steril víz, a fiziológiás sóoldat vagy ezek elegye. A foszfonát hatóanyag szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán adható be. Az ilyen parenterális készítmények pH-ját körülbelül 7,4-re állítjuk be. A nagy potenciájú foszfonát injektálható dózisa 0,00001-0,01 mg P/kg naponta.
Ha a hatóanyagot topikusan kívánjuk adagolni, akkor a fősz54 fonátvegyületet egy krémmel, géllel vagy pasztával keverjük össze és folt alakjában a bőrre visszük fel.
A hatóanyagokhoz használt, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat olyan koncentrációban alkalmazzuk, ami adagolási szempontból praktikus mennyiséget tesz lehetővé. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok összmennyisége a találmány szerinti gyógyszerkészítmény körülbelül 0,1-99,9 tömeg%-át, előnyösen körülbelül 50-99 %-át, legelőnyösebben körülbelül 75-99,1 %-át teszi ki.
A foszfonát vegyület egyik előnyös adagolási módja az orális adagolás egységnyi dózis alakjában (vagyis olyan dózisforma, amely alapos orvosi gyakorlat szerint egyetlen adagban beadható hatóanyagmennyiséget tartalmaz). A foszfonát vegyületek előnyös dózisegység formái többek között a tabletták, kapszulák, szuszpenziók és oldatok, amelyek biztonságos és hatásos hatóanyagmennyiséget tartalmaznak. Az orális adagolásra szolgáló dózisegység-formák előállítására alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok a szakterületen jól ismertek. Megválasztásuk másodlagos szempontoktól - mint íz, ár, tárolási stabilitás - függ, amelyek a jelen találmány célja tekintetében nem kritikusak, és amelyeket szakember nehézség nélkül mérlegelni tud. A nagy potenciájú foszfonátok orális dózisegysége előnyös módon 0,001-0,1 mg P/kg naponta.
Készletek
A találmány készletekkel is szolgál a találmány szerinti • · módszerek megfelelő és hatásos alkalmazása érdekében. Ezek a készletek valamely foszfonát vegyület egy vagy több dózisegységét tartalmazzák, valamint egy, a találmány szerinti módszer alkalmazásához szükséges eszközt. Ez a készlet megfelelő és hatásos eszköz ahhoz, hogy a kezelésre szoruló személy a megfelelő hatóanyagot korrekt dózisban és korrekt módon szedje be. Az ilyen készletek megkönnyítik a találmányi módszer szerinti hatóanyagok alkalmazását. A készlet használati utasításból, csomagoló anyagból, adagoló eszközből, ezek kombinációjából áll. A csomagoló- és adagolóeszközök példái a szakterületen jól ismertek, ilyeneket írnak le a 4 761 406; 4 812 311; és a 4 833 125 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, melyek mindegyikét itt hivatkozásként említjük.
A jelen találmány szerinti módszereket addig alkalmazzzuk, míg egy nettó csontrendszeri tömegnövekedést érünk el. A találmány szerinti, lehetséges kezelési módok szemléltető, de nem korlátozó jellegű példáit a következőkben írjuk el: 1) nagy potenciájú foszfonátot orálisan körülbelül 0,005 mg P/kg mennyiségben három (3) napon át adagolunk, ezt hét (7) napos pihentetés! periódus követi; ezután a nagy potenciájú foszfonát orális adagolását 0,005 mg P/kg mennyiségben hét (7) napon át folytatjuk, majd ezt három (3) napos pihentetési periódus követi; 2) nagy potenciájú foszfonátot orálisan 0,1 mg P/kg mennyiségben hét (7) napon át adagolunk és ezt hét (7) napos pihentetési periódus követi, majd a nagy potenciájú foszfonátot 0,1 mg P/kg mennyiségben egy (1) napig adagoljuk, amit hét (7) napos pihen tetési időszak követ; 3) a nagy potenciájú foszfonátot szubkután injekció formájában hét (7) napig 0,00001 mg P/kg mennyiségben adjuk be, amit egy (1) napos pihentetés! időszak követ, ezután a nagy potenciájú foszfonátot 0,00001 mg P/kg mennyiségben hét (7) napig adjuk be, ezt hét (7) napos szünet követi; 4) nagy pontenciájú foszfonátot szubkután injekció alakjában, 0,00001 mg P/kg mennyiségben tizennégy (14) napon át adagolunk és ezt három (3) napos pihentetés! időszak követi, majd ezután szubkután injekció alakjában tizennégy (14) napon át 0,00001 mg P/kg mennyiségben nagy pontenciájú foszfonátot adagolunk szubkután injekció alakjában, ezt három (3) napos pihentetés! időszak követi, ezt követően orálisan 0,1 mg P/kg mennyiségben tizennégy (14) napon át nagy potenciájú foszfonátot adagolunk; 5) nagy potenciájú foszfonátot szubkután injekció alakjában harminc (30) napon át adunk be, és ezt egy (1) napos szünet követi, majd ezután orálisan hatvan (60) napon át 0,01 mg P/kg mennyiségű nagy potenciájú foszfonátot adunk be 0,01 mg P/kg mennyiségben, ezt hatvan (60) napos pihentetési időszak követi, majd hatvan (60) napon át nagy potenciájú foszfonátot adagolunk orálisan 0,005 mg P/kg mennyiségben, ezt harminc (30) napos pihentetési időszak követi; 6) nagy potenciájú foszfonátot adagolunk orálisan 0,005 mg P/kg mennyiségben három (3) napon át, ezt hét (7) napos pihentetési időszak követi; 7) nagy potenciájú foszfonát vegyületet adagolunk orálisan 0,001 mg P/kg mennyiségben háromszázhatvanöt (365) napon át, majd a paciens csontrendszer tömegének fenntartását ellenőrizzük; 8) nagy potenciájú foszfonátot orálisan 0,008 mg P/kg mennyiségben tizennégy (14) napon át adagolunk, amelyet hét (7) napos pihentetési időszak követ, ezután nagy potenciájú foszfonátot orálisan 0,004 mg P/kg mennyiségben harminc (30) napon át adagolunk, ezután tizennégy (14) napos szüntet tartunk, ezt követően nagy potenciájú foszfonátot orálisan körülbelül 0,002 mg P/kg mennyiségben hatvan (60) napig adagolunk; 9) nagy pontenciájú foszfonátot szubkután adagolással 0,00005 mg P/kg menyiségben hatvan (60) napon át alkalmazunk, amelyet harminc (30) napos pihentetési időtartam követ, ezután nagy potenciájú foszfonátot szubkután adagolással körülbelül 0,00001 mg P/kg mennyiségben hatvan (60) napon át alkalmazunk, amit harminc (30) napos pihentetés követ; 10) nagy potenciájú foszfontátot orálisan 0,005 mg P/kg mennyiségben hetven (70) napig adagolunk, majd ezt harminc (30) napos pihentetési időszak követi, ezután nagy potenciájú foszfonátot orálisan kilencven (90) napon át 0,001 mg P/kg mennyiségben adagolunk, amit hét (7) napos pihentetés követ, ezután 0,001 mg P/kg mennyiségben nagy potenciájú foszfonátot adagolunk orálisan hetven (70) napon át; 11) nagy potenciájú foszfonátot szubkután adagolással 0,0001 mg P/kg mennyiségben egy (1) napon adunk be, majd ezt egy (1) napos, pihentetés követi; ezt nagy potenciájú foszfonát körülbelül 0,005 gm P/kg mennyiségben történő orális adagolása követi, ezt egy (1) napos pihentetési idő követi; 12) nagy potenciájú foszfonátot orálisan adunk be 0,1 mg P/kg mennyiségben egy (1) napon, ezt tizennégy (14) napos pihentetési periódus követi, ezután tizennégy (14) napon át 0,1 mg P/kg mennyiségben nagy potenciájú foszfonátot adagolunk, amit • · tizennégy (14) napos pihentetési periódus követ, ezután orálisan nagy potenciájú foszfonátot adagolunk harminc (30) napon át 0,001 mg P/kg mennyiségben; 13) nagy potenciájú foszfonátot szubkután adagolunk 0,00001 mg P/kg mennyiségben hatvan (60) napon át, ezt harminc (30) napos pihentetési periódus követi, ezután nagy potenciájú foszfonátot szubkután 0,00001 mg P/kg mennyiségben kilencven (90) napon át adagolunk, ezt harminc (30) napos pihentetési időszak követi, ezután nagy potenciájú foszfonátot orálisan adagolunk 0,001 mg P/kg mennyiségben egyszáznyolcan (180) napon át, amit harminc napos pihentetési időszak követ,
A következő, nem korlátozó jellegű klinikai példák a találmány szerinti készítményeket, eljárást és a találmány alkalmazását szemléltetik.
1. példa kg testsúlyú, 65 éves, klimax koron túli kaukázusi nő jelentős csontveszteséget szenvedett a klimax óta, és a Röntgen vizsgálat azt mutatja, hogy két gerinctörése van, melyek fájdalmasak. 0,05 mg P/kg-os napi 2-(3-piridinil)-1-hidroxi-etán-bisz-foszfonát dózist írunk elő és adagolunk tizennégy (14) napon át, ezt hét (7) napos pihentetési periódus követi, ezután tizennégy (14) napon át további 2-(3-piridinil)-1-hidroxi-etán-bisz-foszfonát adagolási periódus következik, amelyet hét (7) napos pihentetési időszak követ. Egy év múlva a sűrűségmérések azt mutatják, hogy a pacienseknek 3 %-kal nagyobb a csonttömege és fájdalmai megszűntek. Napi 0,05 mg P/kg-os 2-(3-piridinil)-1X t · «♦· ··« · ··· • · * ·
- 59 -hidroxi-etán-bisz-foszfonátot írunk elő orálisan tizennégy (14) napon át, amelyet tizennégy (14) napos pihentetési periódus követ, majd tizennégy (14) napon át ismét 2-(3-piridinil)-1-hidroxi-etán-bisz-foszfonát adagolás, és ezután tizennégy (14) napos pihentetési időszak következik. Az első adagolási év végén a csönttömeg 7 %-kal nagyobb, mint a gyógykezelés kezdetén és a paciens jobban mozog, életminősége javult. E kedvező eredmények miatt az orális adagolást 0,01 gm P/kg napi dózissal folytatjuk és évente végzünk csontsűrűség mérést.
2, példa kg testsúlyú 78 éves kaukázusi férfi mozgásképessége az utóbbi években romlott és gyakran vannak hátfájdalmai. A denszitometriás mérések azt mutatják, hogy gerincének és csípőjének csontsűrűsége jóval a normális alatt van és közel áll a törési küszöbhöz. A gerinc Röntgen vizsgálata mikrorepedéseket mutat, de nyilvánvaló törést nem. Egy ciklikus, 3-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-jodid-dinátriumsós gyógymódot írunk elő. Hét (7) napon át napi 0,05 mg P/kg dózist adagolunk, majd ezt 21 napos szünet követi. Ezt a kezelési ciklust 2 éven át folytatjuk. Az ezután végzett denszitométeres vizsgálatok azt mutatják, hogy a paciens csontsűrűsége 5 %-kal nőtt. A Röntgen vizsgálat kimutatja, hogy a mikrorepedések begyógyúltak és a paciens hátfájdalmai megszűntek. Ebben az időpontban a kezelést beszüntettük, de minden évben denszitometriás méréseket ütemezünk be a beteg csontsűrűségének megállapítására.
• ·· ·· ··»····· ···*·· · te····*···· • · · ·
3. példa
Egy 45 éves klimaxkorba lépő kaukázusi nőnél a denszitometriás mérések a vártnál körülbelül 25 %-kal kisebb gerinccsont-sűrűséget mutattak ki. Kezelés nélkül a csontritkulásos törések csaknem biztosan 5-10 éven belül megkezdődtek volna. Először 3(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-kloriddal 1,0 mg P/kg dózisban orális foszfonát terápiát írtak elő, de ezt a beteg nyelőcsövi- és gyomorizgatás miatt nehezen viselte. A dózist azután 0,0 75 mg P/kg/nap szubantireszorptív értékre csökkentették harminc (30) napos időszakra, amit harminc napos pihentetés! periódus követett. Ezt a beteg jól tűrte. Ezt a kezelési ciklust öt éven át folytatták. Az öt év folyamán végzett denszitometriás mérések egy állandó csontsűrűség növekedést mutattak. Az öt év elteltével a beteg csontsűrűség-növekedését 31 %-nak találták, és a további kezelést megszüntették.
4. példa
Egy 80 éves feketebőrú, idős nőnél ultrahangos denszitometriás vizsgálattal igen kis csontsűrűséget diagnosztizáltak, ez 25 %-kal a törési küszöb alatt volt. A gerincoszlop Röntgen vizsgálata számos, a szenilis osteoporosisra jellemző kisebb gerinctörést mutatott ki. Az utóbbi néhány évben a beteg egyensúlyérzéke és mozgásképessége jelentősen romlott, és kis csontsűrűsége miatt úgy vélték, egy elesés esetén combnyaktörést szenvedhet. 3-(2,2-difoszfono-etil)-1-(2-merkapto-etil)piridínium-kloridos terápiát alkalmaztak. Nyolcvannégy (84) napos ciklus keretében az első tizennégy napon át napi 0,00005 mg P/kg ···
- 61 dózisban szubkután injekció formájában 3-(2,2-di-foszfono-etil)-1-(2-merkapto-etil)-piridínium-kloridot kapott, majd ezt hetven (70) napos pihentetési időszak követte. Ezalatt a hetven (70) nap alatt napi 1000 mg kalciumot szedett. Ezt a gyógymódciklust három éves időszakon át folytatták. Ezalatt az idő alatt a beteg csontsűrűsége 12 %-kal nőtt és a hátgerinc Röntgen vizsgálata azt mutatta, hogy a csigolyák megfelelően gyógyultak új törések nem mutatkoztak. A harmadik évben a paciens lépcsőn felfelé menet elesett, de nem szenvedett csonttörést. A terápiát folytatták és éves ultrahang denszitometriás mérésekkel ellenőrizték a beteg csontsűrűségét.
5. példa
Egy 36 éves spanyol férfi asztmában szenvedett, ami megfelelő ellenőrzés mellett glukokortikoid terápiát kívánt meg. Sok éven keresztül csonttömege az ultrahang denszitometriás mérések tanúsága szerint folyamatosan csökkent és már elég kicsi volt ahhoz, hogy csontritkulásos törés veszélye álljon fenn. 3(N-pentil-N-metil)-amino-1-hidroxi-propán-1,1-bisz-foszfonsav terápiát írtak elő napi 0,001 mg P/kg dózisban orálisan, és ezt tíz éven keresztül folytatták. Ezalatt az idő alatt szabályos időközökben ultrahangos vizsgálatot végeztek, ami egy folyamatos, évi 2 %-os csonttömegnövekedést mutatott. Ennek a tízéves időszaknak a végére (a beteg ekkor 45 éves volt) a paciens azt tapasztalta, hogy asztmája javult és a glukokortikoid kezelésre nem volt tovább szüksége. Csonttömegét is elfogadható határok közöttinek találták és a terápiát tovább nem folytatták.
• · ·
6. példa
Egy 72 éves japán nőt sok éven át kezeltek szteroidokkal, hogy rheumatoid arthritisét szabályozzák. A beteg csontállomány csökkenése elegendő okot szolgáltatott arra (csaknem 30 %-kal kisebb volt a klimaxkori csúcsértéknél), hogy azonnali terápiát írjanak elő. A beteget szubkután injekció alakjában, napi 0,0001 mg P/kg dózissal hatvan (60) napig N-(4-hidroxi-4,4-difoszfono-butil)-Ν,N,N-trimetil-ammónium-jodiddal kezelték. Ezután tizennégy (14) napos szünet következett, majd tizennégy (14) napon át orálisan napi 0,05 mg P/kg dózist vett be, amit hét (7) napos szünet követett. Ezt az orális dózismennyiséget 1 éven át szedte. Az ezalatt az év alatt végzett csontdenszitometriás mérések azt mutatták, hogy csontsűrűsége stabilizálódott és 1 év elteltével 2 %-kal nagyobb volt, mint a kezelés megkezdésekor.
7. példa
Egy 65 éves keleti származású nő háziorvosának-hátfájdalmakról panaszkodott, ezért radiológushoz irányították Röngtgen vizsgálatra és csondenszitometriás mérésekre. E vizsgálatok azt derítették ki, hogy csontsűrűsége jóval a klimaxkori csúcsérték alatt van és máris számos gerincoszlop-deformációt szenvedett. A beteget endokrinológushoz irányították, aki szubkután injekció alakjában, napi 0,00003 mg P/kg dózisban harminc (30) napos N-cikloheptil-amino-metán-bisz-foszfonát kezelést írt elő. Ezután a 30 napos periódus után a beteg 365 napon át napi 0,003 mg P/kg ilyen gyógyszert szedett orálisan. Az ezt követő denszitometriás vizsgálatok azt mutatták, hogy csontsűrűsége 5 %-kal javult. Az • ·· ·· ♦··· ···· • · · · · · · ♦ «·· ··« · ··· • · · · *»« · ♦ ·· 4 ···
- 63 orális gyógymódot napi 0,001 mg P/kg dózissal tovább folytatták és a csontsűrűséget évenként ellenőrizték.
8. példa
Egy 76 éves, 55 kg testtömegú kaukázusi nő, akinek családjában az osteoporosis öröklődött, egy otthonában bekövetkezett esés miatt komplikált csuklótörést szenvedett és kórházba került.
A törés gyógyítása érdekében végzett sebészeti beavatkozást követően ortopéd sebészorvosa csont-denszitometriás méréseket rendelt el és megállapította, hogy csontsűrűsége igen kicsi. Csontsűrűségének növelése céljából a sebész szubkután adagolással
4-amino-1-hidroxi-bután-1,1-bisz-foszfonsavas kezelést írt elő. 1 hónapon át a beteg szubkután injekció alakjában napi 0,00025 mg P/kg dózist kapott. Ezt 30 hónapon át napi 0,025 mg P/kg-os orális kezelés követte. A kezelés folyamán csontsűrűségét 6 naponként ultrahangos denszitometriával ellenőriztük. Csontsűrűsége először stabilizálódott, majd folyamatosan növekedett, és a 30 hónapos terápia után összesen 10 %-kal volt nagyobb.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Nagy potenciájú foszfonát alkalmazása osteoporosisban szenvedő ember vagy más emlős alany csonttömegének növelésére szolgáló gyógyszerkészítmény gyártására, azzal jellemezve, hogy a csonttömeg növelés abban áll, hogy az alanynak egy kezelési rezsim folyamán harminc (30) napos kezelési időtartamon át nagy potenciájú foszfonát vegyületet adagolunk úgy, hogy
    a) a nevezett alanynak naponta szisztémásán 0,00001 mg foszfor/kg-tól 0,1 mg foszfor/kg-ig terjedő mennyiségű, nagy potenciájú foszfonát vegyületet adagolunk oly módon, hogy a nagy potenciájú foszfonát vegyületet minden harminc (30) napos kezelési időtartam legalább 1 napján adjuk be; és
    b) a nevezett harminc (30) napos kezelési időtartamot legalább egynapos pihentetési időszak követheti.
  2. 2. Nagy potenciájú foszfonát 1. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy a foszfonátot azelőtt adagoljuk, mielőtt az alany nettó csonttömege> jelentősen csökkenne.
  3. 3. Nagy potenciájú foszfonát 1. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy nagy potenciájú foszfonátként valamely bisz-foszfonsavat, foszfono-alkil-foszfinátot, foszfono-szulfátot, foszfono-karboxilátot, előnyösen bisz-foszfonsavat használunk vagy annak valamely gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy észterét.
    ··· *··
  4. 4. Nagy potenciájú foszfonát 1. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy a nagy potenciájú foszfonát általános képlete (VI), ahol n jelentése 0-tól 7-ig terjedő egész szám;
    R1 jelentése hidrogénatom, klóratom, amino- vagy hidroxicsoport;
    X jelentése -NH-csoport, oxigénatom vagy egy egyszeres kötés;
    R2 jelentése 1-3 heteroatomos, 5-7 tagú heterociklusos csoport, 5-7 tagú heterociklusos csoportot tartalmazó kvaterner nitrogénatom, vagy ezek valamely gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei.
  5. 5. Nagy potneciájú foszfonát 1. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy nagy potenciájú foszfonát vegyületként 4-amino-l-hidroxi-bután-1,1-bisz-foszfonsavat; 2-(3-piridil)-1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonsavat; 2-(N-imidazolil)-1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonsavat; 3-(N-pentil-N-metil)amino-l-hidroxi-propán-1,1-bisz-foszfonsavat; 3-(N-pirrolidino)-1-hidroxi-propán-l,1-bisz-foszfonsavat; 2-(6-pirrolopiridin)-1-
    -hidroxi-etán-1,1-bisz-foszfonsavat; 2-(2-piridil)-1-hidroxi-etán-1,1-bisz-foszfonsavat; N-cikloheptil-amino-metán-bisz-főszfonsavat; 3-(Ν,Ν-dimetil)-amino-l-hidroxi-propán-1,1-bisz-foszfonsavat használunk vagy ezek valamely gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy észterét.
  6. 6. Nagy potenciájú foszfonát 5. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy nagy potenciájú foszfonát vegyü- ··· ··· ·♦· • * · létként 2-(3-piridil)-1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonsavat használunk vagy ennek valamely gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy észterét.
  7. 7. Nagy potenciájú foszfonát 1. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy nagy potenciájú foszfonát vegyületként 2-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-jodid sót; 3-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-pirdínium-jodidot; 3-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piperidínium-hidroxidot; 3-(2,2-difoszfono-etil)-1-etil-piridínium-kloridot; 3 -(2,2-difoszfono-etil)-1-(2-merkapto-etil)-piridínium-klóridőt; 2-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-hidroxidot; 3-(3-hidroxi-3,3-difőszfono-propil)-1-metil-piridínium-hidroxidot; 3-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piridínium-jodid sót; 3-(2,2-difoszfono-etil)-1-heptil-piridínium-kloridot; 3-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-kloridot; 3-(2,2-foszfono-metil-foszfino-etil)-1-metil-piridínium-jodidot; 3-(2-foszfono-2-szulfono-etil)-l-metil-pirid£nium-kloridot; 3-(2-karboxi-2-foszfono-etil)-1-metil-piridínium-kloridot; 2-difoszfono-metil-l,1-dimetil-piperidínium-kloridot;
    3-difoszono-metil-1,1-dimetil-piperidíniumrkloridot; 4-difőszfono-metil-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3-(2,2-difoszfono-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klóridőt; 4-(2,2-difőszfono-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium-kloridot;
    3-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidí• ·«
    - 67 nium-kloridot; 4-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium-kloridot; 2-[2,2-difoszfono-l-(2-merkapto-etil)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3-[2,2-difoszfono-l- (3-merkapto-propil)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-klóridőt; 4-[2,2-difoszfono-1-(2-acetil-tio-etil)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 4-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1,3-trimetil-piperidínium-klóridőt; 2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1,5-trimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-etil)-1,1,3-trimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-etil)-1,1,5-trimetil-piperidínium-kloridot; 2-(3,3-difoszfono-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3-(3,3-difoszfono-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 4-(3,3-difoszfono-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(3,3-difoszfono-3-hidroxi-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3-(3,3-difoszfono-3-hidroxi-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 4-(3,3-difoszfono-3-hidroxi-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3-(2,2-difoszfono-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 4- (2,2-difőszfono-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-2-amino-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3(2,2-difoszfono-2-amino-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 4 -(2,2-difőszfono-2-amino-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klori • · ««»« · ♦· ·
    - 68 dót; 2-(2,2-difoszfono-2-amino-etil)-1,1,3-trimetil-piperidínium-kloridot ; 2-(2,2-difoszfono-2-amino-etil·)-1,1,3-trimetil-piperidínium-kloridot; 3-(2,2-difoszfono-2-amino-etil)-1,1,5-trimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-2-(metil-amino)-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(4,4-difoszfono-4-hidroxi-butil)-1,1,3-trimetil-piperidínium-kloridot; 2-(4,4-difoszfono-4-hidroxi-butil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-3-karboxi-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-5-karboxi-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-pirimidínium-kloridot; 4-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-pirimidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1-metil-pirimidínium-kloridot; 4- (2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1-metil-pirimidínium-kloridot; 2-(3,3-difoszfono-propil)-1-metil-pirimidínium-kloridot; 4- (3,3-difoszfono-propil)-1-metil-pirimidínum-kloridot; 2-(3,3-difoszfono-l-hidroxi-propil)-1-metil-pirimidínium-kloridot; 4(3,3-difoszfono-1-hidroxi-propil)-1-metil-pirimidínium-kloridot;
    2- (2,2-difoszfono-2-amino-etil)-1-metil-pirimidínium-kloridot;
    3- [(difoszfono-metil)-oxo]-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 4[(difoszfono-metil)-oxo]-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3-
    -[(2,2-difoszfono-etil)-oxo]-1,l-dimetil-piperidínium-kloridot;
    4- [(2,2-difoszfono-etil)-oxo]-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3-[(difoszfono-metil)-tio]-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 4-
    -[(difoszfono-metil)-tio-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-jodidot; 3-(2« · · · · « 9
    9 999 ··* « ··· « · · Μ ··· *» ·* Μ ·«·
    -hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-hidroxidot; 3-(2,2-difoszfono-etil)-1-(2-merkapto-etil)-piridínium-kloridot;
    2- (2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-jodid sót; 3 -(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil) -1,1-dimetil-piperidínium-jód sót; 3-(2,2-difoszfono-etil)-1-heptil-piridínium-kloridot;
    3- (2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-etil) -1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3-(2,2-difoszfono-etil) -1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 4-(2,2-difoszfono-etil) -1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3- (2,2-
    -difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klóridőt; 4(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1,3-trimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1,5-trimetil-piperidínium-kloridot; 2-[2,2-difoszfono-l-(2-merkapto-etil)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3-[2,2-difoszfono-l-(3-merkapto-propil)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot;
    2-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperdínium-klóridőt; 3-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium-kloridot; 4-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium-kloridot; 3-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil) -1-metil-piridínum-jodidot; 3-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-hidroxidot; 3-(2,2-difoszfono-etil)-1-(2-merkapto-etil)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3-[2,2-difoszfono-l-(3-merkapto-propil)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l···* ··' ««*·»« · ή · ··· 99· · ··· • · · ·
    4«* »· ·· « »··
    - 70 -(2-merkapto-etil)-piperidínium-kloridot; 3-(2,2-difoszfοηο-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium-kloridot használunk vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy észtereit.
  8. 8. Nagy potenciájú foszfonát 1. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy nagy potenciájú foszfonát vegyületként N-(4-hidroxi-4,4-difoszfono-butil)-N,N,N-trimetil-ammónium-jodidot; N-(3-hidroxi-3,3-difoszfono-propil)-N,N-dimetil-N-pentil-ammónium-jodidot használunk vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy észtereit.
  9. 9. Nagy potenciájú foszfonát 1. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy nagy potenciájú foszfonát vegyületként [5-(merkapto-metil-2-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsavat; [5-(merkapto-metil-3-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsavat; [5-(merkapto-2-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsavat;
    [5-(4-merkapto-butil-2-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsavat; [5-(merkapto-3-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsavat; {5- [ (5-merkapto-pentil)-3-piperidinil]-metilén}-bisz-foszfonsavat;
    {5-[(2-merkapto-etil-3-piperidinil)-metilén}-bisz-foszfonsavat;
    [5-(merkapto-4-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsavat; [2-(5-merkapto-2-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsavat; {2- [5- (3merkapto-propil)-2-piperidinil]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2[5-(merkapto-3-piperidinil)-etilidén] }-bisz-foszfonsavat; [2- (5-merkapto-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsavat; {2- [5- (4-merkapto-butil)-2-piperidinil]-etilidén}-bisz-foszfonsavat;
    [2-(5-merkapto-metil-3-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsavat;
    • ···
    4 · · · *· «a·· ···* {2-[5-(merkapto-2-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2-[5-(3-merkapto-propil)-2-(piperidinil-l-hidroxi)-etilidén] }-bisz-foszfonsavat; [2-[5-(merkapto-3-piperidinil)-1-hidroxi-etilidén]-bisz-foszfonsavat; [2-[5-(2-merkapto-etil)-3-(piperidinil-l-hidroxi)]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2- [5-(merkapto-4-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2-[5-(merkapto-metil)-4-(piperidinil-l-hidroxi)]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2-[5-(merkapto-metil)-3-(metil-2-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2-[5-(merkapto-3-metil)-2-(piperidinil-l-hidroxi)-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2- [3-(merkapto-metil)-5-(metil-2-piperidinil-l-hidroxi)]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; [2-(5-merkapto-metil-3-metil-2-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsavat; [2-(3-merkapto-metil-5-metil-2-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsavat; {3-[5-(merkapto-metil)-2-piperidinil]-propilidén}-bisz-foszfonsavat; {3- [5-(merkapto-metil)-3-piperidinil]-propilidén}-bisz-foszfonsavat; {3-[5-(merkapto-metil)-4-piperidinil]-propilidén}-bisz-foszfonsavat; {3-[5-(merkapto-metil)-2-piperidinil]-1-hidroxi-propilidén]-bisz-foszfonsavat; [3-[5-merkapto-3-piperidinil]-1-hidroxi-propilidén}-bisz-foszfonsavat; {3-[5-(4-merkapto-butil)-4-piperidinil}-1-hidroxi-propilidén}-bisz-foszfonsavat; [2-(3-merkapto-metil-5-metil-2-piridinil)-etilidén]-bisz-foszfonsavat;
    {2-[5-(3-merkapto-propil)-2-metil-2-piperidinil]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2-[5-(2-merkapto-propil)-2-(piperidinil-1amino)]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2 -[5-(3-merkapto-propil)-3-(piperidinil-l-amino)]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2- [5- (3• ·« ·· ···· ···« ····»· · < ··· ··· · ··· • · · · ··· ·» ·· · ···
    -merkapto-propil)-4-(piperidinil-l-amino)]-etilidén}-bisz-foszfonsvat; {2-[(3-metil)-5-(3-merkapto-propil)-2-piperidinil]-1-hidroxi-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2-[(3-amino)-5-(3-merkapto-propil)-2-(piperidinil-l-hidroxi)]-etilidén}-foszfonsavat;
    {2 -[(5-merkapto)-2 -(1,4-diazinil)]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2-[5-(3-merkapto-propil)-2-(1,4-diazinil)]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2-[5-(3-merkapto-propil)-1-(1,4-diazinil)]-1-hidroxi-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2-[5-merkapto-2-(1,4-diazinil)]-1 -hidroxi-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2-[(5-merkapto)-2-(1,3-diazinil)]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; [2-[5-(3-merkaptopropil)-2-(1,3-diazinil)]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; [2- [5 - (3-merkapto-propil)-2-(1,3-diazinil)]-1-hidroxi-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2-[5-merkapto-2-(1,3-diazinil) ] -1-hidroxi-etilidén}-bisz-foszfonsavat; [5-(3-merkapto-propil-2-piperidinil)-amino-etilidén]-bisz-foszfonsavat; [(5-merkapto-2-piperidinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsavat; [5-(3-merkapto-propil-3-pipieridinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsavat; [(5-merkapto-3-piperidinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsavat; [(5-merkapto-4-piperidinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsavat; {5-[(3-merkapto-propil) -4-piperidinil]-amino-metilén}-bisz-foszfonsavat;
    [(5-merkapto-3-metil-2-piperidinilidén)-amino-metilén]-bisz-foszfonsavat; {5- [3-(merkapto-propil)-3-(metil-2-piperidinilidén)]-amino-metilén}-bisz-foszfonsavat; [2 -(5-merkapto-3-metil-2-piperidinilidén)-amino-etilén]-bisz-foszfonsavat; {2- [5- (3-merkapto-propil)-3-(metil-2-piperidinilidén)-amino]-metilén}-bisz-foszfonsavat; [(5-merkapto-2-piperidinilidén)-amino• » ··· ·· • ··· • f*3 • ·
    8·· *·
    -metilén]-bisz-foszfonsavat; [5-(3-merkapto-propil-2-piperidinilidén-amino)-metilén]-bisz-foszfonsavat; [2-(5-merkapto-2-piperidinilidén)-amino-etilén]-bisz-foszfonsavat; {5-[(3-merkapto-propil-2-piperidinilidén)-amino]-metilén}-bisz-foszfonsavat;
    [5-(3-merkapto-propil)-2-(1,4-diazinilidén)-amino-metilén]-bisz-foszfonsavat; [5-(3-merkapto-propil)-2-(1,3-diazinilidén)-amino-metilén]-bisz-foszfonsavat; {4 -[(3-merkapto-propil)-1-(1,3,5-triazinilidén)-amino-metilén]-bisz-foszfonsavat; N-[2'-(l',3'diazinilidén)]-amino-metán-difoszfonsavat használunk vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy észtereit.
  10. 10. Nagy potenciájú foszfonát 1. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy nagy potenciájú foszfonát vegyületként valamely foszfonoszulfonátot, foszfonokarboxilátot vagy foszfonoalkil-foszfinátot használunk vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy észterét.
HU9403762A 1992-06-30 1993-06-04 Use of phosphonates for the treatment of osteoporosis HUT70210A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90660992A 1992-06-30 1992-06-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT70210A true HUT70210A (en) 1995-09-28

Family

ID=25422708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403762A HUT70210A (en) 1992-06-30 1993-06-04 Use of phosphonates for the treatment of osteoporosis

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0648120B1 (hu)
JP (2) JP4481368B2 (hu)
KR (1) KR950702120A (hu)
AT (1) ATE161423T1 (hu)
AU (1) AU659329B2 (hu)
CA (1) CA2138367C (hu)
DE (1) DE69316013T2 (hu)
DK (1) DK0648120T3 (hu)
ES (1) ES2111163T3 (hu)
GR (1) GR3025792T3 (hu)
HU (1) HUT70210A (hu)
MA (1) MA22915A1 (hu)
WO (1) WO1994000129A1 (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8420058B2 (en) 1997-06-13 2013-04-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2727629A1 (fr) * 1994-12-06 1996-06-07 Sanofi Sa Trousse pour cycle de traitement de l'osteoporose
ES2262145T3 (es) * 1994-12-28 2006-11-16 Gador S.A. Composicion anabolica para la masa osea que comprende olpadronato.
US5616571A (en) * 1995-06-06 1997-04-01 Merck & Co., Inc. Bisphosphonates prevent bone loss associated with immunosuppressive therapy
DE122007000063I1 (de) * 1997-07-22 2007-12-20 Merck & Co Inc Alendronate zur Behandlung von Osteoporose
AU2007211965B2 (en) * 1997-07-22 2008-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Alendronate for use in the treatment of osteoporosis
US5994329A (en) * 1997-07-22 1999-11-30 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
US6432932B1 (en) 1997-07-22 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
AU2005227418B2 (en) * 1997-07-22 2008-05-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Method for inhibiting bone resorption
AR013994A1 (es) * 1998-10-30 2001-01-31 Gador Sa Procedimiento y preparaciones que modulan selectivamente la funcion del osteoblasto para la prevencion y tratamiento de las osteopatias fragilizantes.
US6416737B1 (en) * 1998-11-19 2002-07-09 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Increasing bone strength with selected bisphosphonates
ATE304856T1 (de) 2000-06-20 2005-10-15 Novartis Pharma Gmbh Methode zur verabreichung von biphosphonaten
ES2532393T3 (es) 2002-05-10 2015-03-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Acidos bisfosfónicos para tratamiento y prevención de osteoporosis
KR20080111070A (ko) * 2006-03-17 2008-12-22 더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈 비스포스포네이트 화합물 및 방법
ITPA20070034A1 (it) * 2007-10-30 2009-04-30 Tetrapharm S R L Bifosfonati geminali, loro preparazione e loro impiego in campo oncologico.
US8882740B2 (en) 2009-12-23 2014-11-11 Stryker Trauma Gmbh Method of delivering a biphosphonate and/or strontium ranelate below the surface of a bone
TWI730039B (zh) * 2016-01-29 2021-06-11 日商富士藥品股份有限公司 新穎雙膦酸化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH27078A (en) * 1984-12-21 1993-02-01 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonates
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US4761406A (en) * 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
IL84731A0 (en) * 1986-12-19 1988-05-31 Norwich Eaton Pharma Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
DE4011777A1 (de) * 1989-04-14 1990-10-18 Ciba Geigy Ag N-trisubstituierte aminoalkandiphosphonsaeuren

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8420058B2 (en) 1997-06-13 2013-04-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition

Also Published As

Publication number Publication date
CA2138367A1 (en) 1994-01-06
DE69316013T2 (de) 1998-07-09
JPH07508278A (ja) 1995-09-14
EP0648120B1 (en) 1997-12-29
MA22915A1 (fr) 1993-12-31
WO1994000129A1 (en) 1994-01-06
JP2010106042A (ja) 2010-05-13
JP4481368B2 (ja) 2010-06-16
ES2111163T3 (es) 1998-03-01
GR3025792T3 (en) 1998-03-31
ATE161423T1 (de) 1998-01-15
DE69316013D1 (de) 1998-02-05
AU4403893A (en) 1994-01-24
DK0648120T3 (da) 1998-01-19
CA2138367C (en) 1998-09-22
EP0648120A1 (en) 1995-04-19
KR950702120A (ko) 1995-06-19
AU659329B2 (en) 1995-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2010106042A (ja) 骨粗鬆症の治療用のためのホスホネート類の用途
AU664368B2 (en) Methods for the treatment of osteoporosis
CA2124792C (en) Methods for the treatment of osteoporosis using bisphosphonates and parathyroid hormone
RU2124019C1 (ru) Тиозамещенные пиридинилбисфосфоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
PL174726B1 (pl) Nowe związki fosfonokarboksylanowe i środek farmaceutyczny do leczenia nieprawidłowego metabolizmu wapnia i fosforanów
RU2136691C1 (ru) Серусодержащие фосфоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры и фармацевтическая композиция на их основе
RU2126414C1 (ru) Содержащие четвертичный азот фосфонаты для лечения анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, а также профилактики и лечения зубных налетов и зубных камней, фармацевтические композиции и способ лечения
CA2199252A1 (en) Methods for the treatment of osteoporosis using bone active phosphonates and parathyroid hormone
JP3781769B2 (ja) カルシウム及びホスフェート代謝異常治療用ホスホノスルホネート化合物
JP2004505908A (ja) 骨疾患の処置のためのアリール置換１，１−ジホスホネートの使用
CZ296594A3 (en) Thiosubstituted cyclic phosphonate compounds and their use in a pharmaceutical preparation used for treating abnormal metabolism of calcium and phosphate
AU675224B2 (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
JP2006504697A (ja) 骨同化作用を有する置換ケトホスホネート化合物

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment