HUT70210A - Use of phosphonates for the treatment of osteoporosis - Google Patents
Use of phosphonates for the treatment of osteoporosis Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70210A HUT70210A HU9403762A HU9403762A HUT70210A HU T70210 A HUT70210 A HU T70210A HU 9403762 A HU9403762 A HU 9403762A HU 9403762 A HU9403762 A HU 9403762A HU T70210 A HUT70210 A HU T70210A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- chloride
- piperidinyl
- diphosphono
- diphosphonoethyl
- bis
- Prior art date
Links
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 title claims abstract description 55
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 36
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 48
- -1 phosphonate compound Chemical class 0.000 claims abstract description 215
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 59
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 47
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 68
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 10
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- JNDHCEKVBGWCSN-UHFFFAOYSA-N [1-phosphono-2-[1-(2-sulfanylethyl)pyridin-1-ium-3-yl]ethyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=CC=C[N+](CCS)=C1 JNDHCEKVBGWCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TYYRJLNOKLFCSZ-UHFFFAOYSA-N [2-(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-3-yl)-1-phosphono-5-sulfanylpentyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1(C)CCCC(C(CCCS)C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C1 TYYRJLNOKLFCSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YNSXJFMOFCIQJK-UHFFFAOYSA-N [2-[1-methyl-1-(2-sulfanylethyl)piperidin-1-ium-2-yl]-1-phosphonoethyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].SCC[N+]1(C)CCCCC1CC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O YNSXJFMOFCIQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 5
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical group OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OVKSLLUIUXJGRS-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-2-(1-methylpyridin-1-ium-3-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+]1=CC=CC(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 OVKSLLUIUXJGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VNAZEVLLCMTQDM-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-2-(1-methylpyridin-1-ium-3-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 VNAZEVLLCMTQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AYSKNGFHEJSTJP-UHFFFAOYSA-N [1-phosphonooxy-2-(1,1,5-trimethylpiperidin-1-ium-2-yl)ethyl]phosphonic acid chloride Chemical compound [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CC1[N+](CC(CC1)C)(C)C)OP(=O)(O)O AYSKNGFHEJSTJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SEEDJTUPMPBSCU-UHFFFAOYSA-N [2-(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-2-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1(C)CCCCC1CC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O SEEDJTUPMPBSCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UWPCFHRKFYKEMH-UHFFFAOYSA-N [2-(1-heptylpyridin-1-ium-3-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCC[N+]1=CC=CC(CC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 UWPCFHRKFYKEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- USFFRSKCEIBWNK-UHFFFAOYSA-N [2-(1-methylpyridin-1-ium-3-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=CC(CC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 USFFRSKCEIBWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RNWSJCQOWFTOAY-UHFFFAOYSA-N [2-[1-methyl-1-(2-sulfanylethyl)piperidin-1-ium-4-yl]-1-phosphonoethyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].SCC[N+]1(C)CCC(CC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)CC1 RNWSJCQOWFTOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RGVKJBMMAFIMHW-UHFFFAOYSA-N [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CC1[N+](CCCC1)(C)C)OP(=O)(O)O Chemical compound [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CC1[N+](CCCC1)(C)C)OP(=O)(O)O RGVKJBMMAFIMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N [amino(phosphono)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)P(O)(O)=O FRCICXIVPRNPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- LQHYUUBBIJGBNR-UHFFFAOYSA-N OP(O)(=O)S(O)(=O)=O Chemical compound OP(O)(=O)S(O)(=O)=O LQHYUUBBIJGBNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- AEIWWIQBLCVIDH-UHFFFAOYSA-N [2-(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-2-yl)-1-hydroxy-1-phosphonoethyl]phosphonic acid;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1(C)CCCCC1CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O AEIWWIQBLCVIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RDXUXBYSWUKVGH-UHFFFAOYSA-N [2-(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-2-yl)-1-phosphono-4-sulfanylbutyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1(C)CCCCC1C(CCS)C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O RDXUXBYSWUKVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SYRXNYJYLVDLIJ-UHFFFAOYSA-N [2-(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-4-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1(C)CCC(CC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)CC1 SYRXNYJYLVDLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GMMBQJFUWWPJSU-UHFFFAOYSA-N [2-[1-methyl-1-(2-sulfanylethyl)piperidin-1-ium-3-yl]-1-phosphonoethyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].SCC[N+]1(C)CCCC(CC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C1 GMMBQJFUWWPJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OLWRBURYPOSBLS-UHFFFAOYSA-N [2-[5-methyl-3-(sulfanylmethyl)pyridin-2-yl]-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CC1=CN=C(CC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C(CS)=C1 OLWRBURYPOSBLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RCBMUWHZEGYHJE-UHFFFAOYSA-N [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CC1=[N+](C=CC=C1)C)P(=O)(O)O Chemical compound [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CC1=[N+](C=CC=C1)C)P(=O)(O)O RCBMUWHZEGYHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PNWNBVKKIVLYPD-UHFFFAOYSA-N [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CC1CC[N+](CC1)(C)C)OP(=O)(O)O Chemical compound [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CC1CC[N+](CC1)(C)C)OP(=O)(O)O PNWNBVKKIVLYPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XGRGMVXUPNEOCE-UHFFFAOYSA-N [phosphono-(3-sulfanylpiperidin-4-yl)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)C1CCNCC1S XGRGMVXUPNEOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N incadronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1CCCCCC1 LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DRPKUPBGKFMTRM-UHFFFAOYSA-N (2-amino-1-hydroxy-1-phosphonopropyl)phosphonic acid Chemical compound CC(N)C(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O DRPKUPBGKFMTRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GMQIQOKSVOTWFE-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-3,3-diphosphonopropyl)-dimethyl-pentylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCCC[N+](C)(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O GMQIQOKSVOTWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DIEGHYOZGXLDAB-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxy-4,4-diphosphonobutyl)-trimethylazanium;iodide Chemical compound [I-].C[N+](C)(C)CCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O DIEGHYOZGXLDAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VXLMJNFIULFSRL-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyridin-1-ium-3-yl)-2-phosphonopropanoic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=CC(CC(C(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 VXLMJNFIULFSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NWDKKPKBLFCDQU-UHFFFAOYSA-N [(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-3-yl)sulfanyl-phosphonomethyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1(C)CCCC(SC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C1 NWDKKPKBLFCDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULUWEFZGRYUCQV-UHFFFAOYSA-N [(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-4-yl)-phosphonomethyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1(C)CCC(C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)CC1 ULUWEFZGRYUCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SSAVBNALFUBAKL-UHFFFAOYSA-N [1-(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-2-yl)-2-phosphonopropan-2-yl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(C)CC1CCCC[N+]1(C)C SSAVBNALFUBAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGLLDRNOKWPXLT-UHFFFAOYSA-N [1-(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-3-yl)-2-phosphonopropan-2-yl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(C)CC1CCC[N+](C)(C)C1 QGLLDRNOKWPXLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAXLNFJVWCPAOX-UHFFFAOYSA-N [1-amino-1-phosphono-2-(1,1,3-trimethylpiperidin-1-ium-2-yl)ethyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].CC1CCC[N+](C)(C)C1CC(N)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O ZAXLNFJVWCPAOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VXZZBXBPAVPRHO-UHFFFAOYSA-N [1-amino-1-phosphono-2-(1,1,5-trimethylpiperidin-1-ium-3-yl)ethyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].CC1CC(CC(N)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C[N+](C)(C)C1 VXZZBXBPAVPRHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZPURUFIWXVYGPL-UHFFFAOYSA-N [1-amino-2-(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-2-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1(C)CCCCC1CC(N)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O ZPURUFIWXVYGPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IIBWGWRMJIJMHX-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-2-(1-methylpyridin-1-ium-2-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+]1=CC=CC=C1CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O IIBWGWRMJIJMHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIDVMTSBQWQPSU-UHFFFAOYSA-N [1-phosphono-2-(5-sulfanylpiperidin-2-yl)ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1CCC(S)CN1 NIDVMTSBQWQPSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFOAPYVDGKYFQE-UHFFFAOYSA-N [1-phosphono-2-[5-(sulfanylmethyl)piperidin-3-yl]ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1CNCC(CS)C1 XFOAPYVDGKYFQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UAVFICQWAYYTEG-UHFFFAOYSA-N [1-phosphonooxy-2-(1,1,3-trimethylpiperidin-1-ium-2-yl)ethyl]phosphonic acid chloride Chemical compound [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CC1[N+](CCCC1C)(C)C)OP(=O)(O)O UAVFICQWAYYTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSKMQIDUPWOIIR-UHFFFAOYSA-N [2-(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-2-yl)-1-(methylamino)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].CNC(P(O)(O)=O)(P(O)(O)=O)CC1CCCC[N+]1(C)C OSKMQIDUPWOIIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JMKMZLYWGDFTMX-UHFFFAOYSA-N [2-(1-ethylpyridin-1-ium-3-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+]1=CC=CC(CC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 JMKMZLYWGDFTMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MFFQILJIPJKRTC-UHFFFAOYSA-N [2-[3-methyl-5-(sulfanylmethyl)piperidin-2-yl]-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CC1CC(CS)CNC1CC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MFFQILJIPJKRTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HENIPYBSXWZUKG-UHFFFAOYSA-N [2-[5-methyl-3-(sulfanylmethyl)piperidin-2-yl]-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CC1CNC(CC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C(CS)C1 HENIPYBSXWZUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDLXQPCWFLDLNK-UHFFFAOYSA-N [3-(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-2-yl)-1-phosphonooxypropyl]phosphonic acid chloride Chemical compound [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CCC1[N+](CCCC1)(C)C)OP(=O)(O)O CDLXQPCWFLDLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ORCSGEUWYVCJDM-UHFFFAOYSA-N [3-(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-3-yl)-1-phosphonopropyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1(C)CCCC(CCC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C1 ORCSGEUWYVCJDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUQMCROTCGNLGS-UHFFFAOYSA-N [3-(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-4-yl)-1-phosphonopropyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1(C)CCC(CCC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)CC1 MUQMCROTCGNLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LWRRTYGBLWBDOA-UHFFFAOYSA-N [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CC1=[N+](C=CC=N1)C)OP(=O)(O)O Chemical compound [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CC1=[N+](C=CC=N1)C)OP(=O)(O)O LWRRTYGBLWBDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BNSZAYONMGDSFE-UHFFFAOYSA-N [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CC1C[N+](CCC1)(C)C)OP(=O)(O)O Chemical compound [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CC1C[N+](CCC1)(C)C)OP(=O)(O)O BNSZAYONMGDSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SHYJEGNSGZBMOW-UHFFFAOYSA-N [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CCC1CC[N+](CC1)(C)C)OP(=O)(O)O Chemical compound [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CCC1CC[N+](CC1)(C)C)OP(=O)(O)O SHYJEGNSGZBMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVQBFQHXSYXOHG-UHFFFAOYSA-N [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CCC1C[N+](CCC1)(C)C)OP(=O)(O)O Chemical compound [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CCC1C[N+](CCC1)(C)C)OP(=O)(O)O PVQBFQHXSYXOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJDNNLSQIHNOLX-UHFFFAOYSA-N [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CCCC1[N+](CCCC1)(C)C)OP(=O)(O)O Chemical compound [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CCCC1[N+](CCCC1)(C)C)OP(=O)(O)O BJDNNLSQIHNOLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YPBUDYUGMVJQHY-UHFFFAOYSA-N [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CCCC1[N+](CCCC1C)(C)C)OP(=O)(O)O Chemical compound [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CCCC1[N+](CCCC1C)(C)C)OP(=O)(O)O YPBUDYUGMVJQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JKYLFYIOZSRBFH-UHFFFAOYSA-N [phosphono-(5-sulfanylpiperidin-2-yl)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)C1CCC(S)CN1 JKYLFYIOZSRBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AOOGLHLONZPHHP-UHFFFAOYSA-N [phosphono-(5-sulfanylpiperidin-3-yl)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)C1CNCC(S)C1 AOOGLHLONZPHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZEHOLZBHBDHKOV-UHFFFAOYSA-N [phosphono-[(3-sulfanylpiperidin-4-yl)amino]methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1CCNCC1S ZEHOLZBHBDHKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQCOOFFRHPGYNU-UHFFFAOYSA-N [phosphono-[(5-sulfanylpiperidin-3-yl)amino]methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1CNCC(S)C1 LQCOOFFRHPGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XXNASZAYANFLID-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-1-phosphono-2-pyridin-2-ylethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CC=N1 XXNASZAYANFLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TXVWDJSDLVTVIK-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethyl-2-(2-phosphono-2-phosphonooxyethyl)piperidin-1-ium-3-carboxylic acid chloride Chemical compound [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CC1[N+](CCCC1C(=O)O)(C)C)OP(=O)(O)O TXVWDJSDLVTVIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OJWWFORLODOVHQ-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.P(O)(O)=O.SC1CC(C(NC1)=NC=C)C Chemical compound P(O)(O)=O.P(O)(O)=O.SC1CC(C(NC1)=NC=C)C OJWWFORLODOVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KUVYTXUCMWACGM-UHFFFAOYSA-N [1-(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-4-yl)-2-phosphonopropan-2-yl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(C)CC1CC[N+](C)(C)CC1 KUVYTXUCMWACGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VPMSOQWRSGQJHN-UHFFFAOYSA-N [1-amino-2-(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-3-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1(C)CCCC(CC(N)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C1 VPMSOQWRSGQJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CZPHTNLRTVYLDP-UHFFFAOYSA-N [1-amino-2-(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-4-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1(C)CCC(CC(N)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)CC1 CZPHTNLRTVYLDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXMMPUPPUAOWEF-UHFFFAOYSA-N [1-amino-2-(1-methylpyrimidin-1-ium-2-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=CN=C1CC(N)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O YXMMPUPPUAOWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VADUXZPJGJBSLQ-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-(1-methylpyridin-1-ium-3-yl)-1-phosphonopropyl]phosphonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+]1=CC=CC(CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 VADUXZPJGJBSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HKPXSQXOYDJXCE-UHFFFAOYSA-N [1-phosphono-2-(1,1,3-trimethylpiperidin-1-ium-2-yl)ethyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].CC1CCC[N+](C)(C)C1CC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O HKPXSQXOYDJXCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JRCFIFOYFFQQHB-UHFFFAOYSA-N [1-phosphono-2-(1,1,5-trimethylpiperidin-1-ium-2-yl)ethyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].CC1CCC(CC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)[N+](C)(C)C1 JRCFIFOYFFQQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FMFQMOOMAGHEQN-UHFFFAOYSA-N [1-phosphono-2-[5-(3-sulfanylpropyl)piperidin-2-yl]ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1CCC(CCCS)CN1 FMFQMOOMAGHEQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AJMNJYNAEPCXJR-UHFFFAOYSA-N [1-phosphono-2-[5-(4-sulfanylbutyl)piperidin-2-yl]ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1CCC(CCCCS)CN1 AJMNJYNAEPCXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OBHNQTOFZIAQPM-UHFFFAOYSA-N [1-phosphono-3-[5-(sulfanylmethyl)piperidin-2-yl]propyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CCC1CCC(CS)CN1 OBHNQTOFZIAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WTSJHLXBUNZZAZ-UHFFFAOYSA-N [1-phosphono-3-[5-(sulfanylmethyl)piperidin-3-yl]propyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CCC1CNCC(CS)C1 WTSJHLXBUNZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JLTBXGMBKZKXDF-UHFFFAOYSA-N [2-(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-3-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1(C)CCCC(CC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C1 JLTBXGMBKZKXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QZXACADKQWEMEZ-UHFFFAOYSA-N [2-(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-3-yl)-1-phosphonooxyethyl]phosphonic acid iodide Chemical compound [I-].P(=O)(O)(O)C(CC1C[N+](CCC1)(C)C)OP(=O)(O)O QZXACADKQWEMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ISLPZYQTSGQELN-UHFFFAOYSA-N [2-[2-methyl-5-(3-sulfanylpropyl)piperidin-2-yl]-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)CC1(C)CCC(CCCS)CN1 ISLPZYQTSGQELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMSGAZPGLOPISJ-UHFFFAOYSA-N [3-(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-2-yl)-1-phosphonopropyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1(C)CCCCC1CCC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O LMSGAZPGLOPISJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SUUZFBBDRUALFU-UHFFFAOYSA-N [3-(1-methylpyrimidin-1-ium-2-yl)-1-phosphonopropyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=CN=C1CCC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O SUUZFBBDRUALFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NFPVDGIKQZCWMT-UHFFFAOYSA-N [3-hydroxy-3-(1-methylpyrimidin-1-ium-2-yl)-1-phosphonopropyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=CN=C1C(O)CC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O NFPVDGIKQZCWMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YYVIIHPXQGZGPQ-UHFFFAOYSA-N [3-hydroxy-3-(1-methylpyrimidin-1-ium-4-yl)-1-phosphonopropyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=C(C(O)CC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)N=C1 YYVIIHPXQGZGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VRHXTSJVGZOBRT-UHFFFAOYSA-N [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CC1=NC=[N+](C=C1)C)OP(=O)(O)O Chemical compound [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CC1=NC=[N+](C=C1)C)OP(=O)(O)O VRHXTSJVGZOBRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QGNMPTKHVJXADZ-UHFFFAOYSA-N [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CC1[N+](CC(CC1)C(=O)O)(C)C)OP(=O)(O)O Chemical compound [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CC1[N+](CC(CC1)C(=O)O)(C)C)OP(=O)(O)O QGNMPTKHVJXADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HGYBNUYOWSVCKP-UHFFFAOYSA-N [I-].P(=O)(O)(O)C(CC=1C[N+](C=CC1)(C)C)OP(=O)(O)O Chemical compound [I-].P(=O)(O)(O)C(CC=1C[N+](C=CC1)(C)C)OP(=O)(O)O HGYBNUYOWSVCKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CGYGHWFFKZRWFQ-UHFFFAOYSA-N [OH-].OC(CC1C[NH+](CCC1)C)(P(=O)(O)O)P(=O)(O)O Chemical compound [OH-].OC(CC1C[NH+](CCC1)C)(P(=O)(O)O)P(=O)(O)O CGYGHWFFKZRWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IGIFMTQDERMFJB-UHFFFAOYSA-N [[(5-methyl-3-sulfanyl-2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)amino]-phosphonomethyl]phosphonic acid Chemical compound CC1CC(S)CNC1=NC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O IGIFMTQDERMFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JVBLBSLOVQVTPU-UHFFFAOYSA-N [phosphono-[(5-sulfanylpiperidin-2-yl)amino]methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1CCC(S)CN1 JVBLBSLOVQVTPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 45
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 5
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 58
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 51
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 28
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 21
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 19
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 16
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 14
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 14
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 13
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 12
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 10
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 8
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 8
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 7
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 5
- WRGPPPOCUWRBSL-UHFFFAOYSA-N NC.OP(=O)CP(O)(O)=O Chemical compound NC.OP(=O)CP(O)(O)=O WRGPPPOCUWRBSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- FEDXBAPTUASPQZ-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-3-imidazol-1-yl-3-oxo-1-phosphonopropyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC(=O)N1C=CN=C1 FEDXBAPTUASPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 3
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- WRZPYEDLCNAYOO-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.P(O)(O)=O.C1(CCCCCC1)NC Chemical compound P(O)(O)=O.P(O)(O)=O.C1(CCCCCC1)NC WRZPYEDLCNAYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LGPCNVYUIQLHSJ-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.P(O)(O)=O.N1=CC(=CC=C1)CCO Chemical compound P(O)(O)=O.P(O)(O)=O.N1=CC(=CC=C1)CCO LGPCNVYUIQLHSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 3
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 1,4,2,3-dioxadithiolan-5-one Chemical compound O=C1OSSO1 BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NURQLCJSMXZBPC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1C NURQLCJSMXZBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQFQACAAUZBKCK-UHFFFAOYSA-N C[N+]1(C)CC(CC(OP(O)(O)=O)P([O-])(O)=O)CCC1 Chemical compound C[N+]1(C)CC(CC(OP(O)(O)=O)P([O-])(O)=O)CCC1 YQFQACAAUZBKCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012988 Dithioester Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- RDAYXXJFDLRQCE-UHFFFAOYSA-N [(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-4-yl)sulfanyl-phosphonomethyl]phosphonic acid;chloride Chemical class [Cl-].C[N+]1(C)CCC(SC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)CC1 RDAYXXJFDLRQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMDIMVLACDCLMO-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[I-].OC(CC=1C=[N+](C=CC1)C)(P(=O)(O)O)P(=O)(O)O Chemical compound [Na].[Na].[I-].OC(CC=1C=[N+](C=CC1)C)(P(=O)(O)O)P(=O)(O)O MMDIMVLACDCLMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 description 2
- 125000005022 dithioester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGMZSXZBZNXBGX-UHFFFAOYSA-N (1-phosphono-2-pyridin-2-ylethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=CC=CC=N1 NGMZSXZBZNXBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMOFWIRXNQJET-UHFFFAOYSA-N (1-phosphono-2-pyridin-3-ylethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=CC=CN=C1 KZMOFWIRXNQJET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULHIXHOEBPSBLC-UHFFFAOYSA-N (1-phosphono-2-pyridin-4-ylethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=CC=NC=C1 ULHIXHOEBPSBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOZKSJVQPGHRFC-UHFFFAOYSA-N (2-amino-1-hydroxy-1-phosphonobutyl)phosphonic acid Chemical compound CCC(N)C(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O BOZKSJVQPGHRFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIQIHJVEWLYSEJ-UHFFFAOYSA-N (2-amino-1-hydroxy-1-phosphonoethyl)phosphonic acid Chemical compound NCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O VIQIHJVEWLYSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXTYTGWHEKXLLL-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphosphonobutyl-dimethyl-(2-piperidin-3-ylethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)CCC[N+](C)(C)CCC1CCCNC1 QXTYTGWHEKXLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- MKRQLZUWXCNWMK-UHFFFAOYSA-N CC.OP(O)=O.OP(O)=O Chemical compound CC.OP(O)=O.OP(O)=O MKRQLZUWXCNWMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQZRRJJCKDRPCC-UHFFFAOYSA-N C[N+]1(C)C(CC(O)(P([O-])(O)=O)P(O)(O)=O)CCCC1 Chemical compound C[N+]1(C)C(CC(O)(P([O-])(O)=O)P(O)(O)=O)CCCC1 HQZRRJJCKDRPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPNGWNLPXCIFQW-UHFFFAOYSA-N C[N+]1(C)CCC(CC(N)(P([O-])(O)=O)P(O)(O)=O)CC1 Chemical compound C[N+]1(C)CCC(CC(N)(P([O-])(O)=O)P(O)(O)=O)CC1 PPNGWNLPXCIFQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEWSKNVCOBKLTE-UHFFFAOYSA-N C[N+]1(C)CCC(CC(OP(O)(O)=O)P([O-])(O)=O)CC1 Chemical compound C[N+]1(C)CCC(CC(OP(O)(O)=O)P([O-])(O)=O)CC1 UEWSKNVCOBKLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCJADIUJTZRJKN-UHFFFAOYSA-N ClCCl.OP(O)=O.OP(O)=O Chemical compound ClCCl.OP(O)=O.OP(O)=O WCJADIUJTZRJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023509 Kyphosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000010358 Myositis Ossificans Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 1
- DNRXHFQWGDNOIQ-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.P(O)(O)=O.N1=C(N=CC=C1)NC Chemical compound P(O)(O)=O.P(O)(O)=O.N1=C(N=CC=C1)NC DNRXHFQWGDNOIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KBXBZEZBRJHYJD-UHFFFAOYSA-N SC1CC(C(NC1)NC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C Chemical compound SC1CC(C(NC1)NC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C KBXBZEZBRJHYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039984 Senile osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048049 Wrist fracture Diseases 0.000 description 1
- BCIRZKRRVUENST-UHFFFAOYSA-N [(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-2-yl)-phosphonomethyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1(C)CCCCC1C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O BCIRZKRRVUENST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUMSYOSHXPYJLA-UHFFFAOYSA-N [(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-3-yl)-phosphonomethyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1(C)CCCC(C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C1 NUMSYOSHXPYJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMVPTRGGYXLGGQ-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-1-phosphono-3-(5-sulfanylpiperidin-3-yl)propyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CCC1CNCC(S)C1 JMVPTRGGYXLGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIOGTJHHFAXAQR-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-2-[methyl(pentyl)amino]-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CCCCCN(C)C(C)C(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O QIOGTJHHFAXAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIZFYLPLYSNVDC-UHFFFAOYSA-N [1-phosphono-2-(3-sulfanylpiperidin-4-yl)ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1CCNCC1S OIZFYLPLYSNVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSDYINODCPMOEG-UHFFFAOYSA-N [1-phosphono-2-(5-sulfanylpiperidin-3-yl)ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1CNCC(S)C1 WSDYINODCPMOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHVOWNTWUXRNKB-UHFFFAOYSA-N [2-(1-methylpyrimidin-1-ium-4-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=C(CC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)N=C1 IHVOWNTWUXRNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXMFWKNTMFNLNZ-UHFFFAOYSA-N [3-(1-methylpyrimidin-1-ium-4-yl)-1-phosphonopropyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=C(CCC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)N=C1 QXMFWKNTMFNLNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLKDSYQHLKCPW-UHFFFAOYSA-N [4-acetylsulfanyl-2-(1,1-dimethylpiperidin-1-ium-4-yl)-1-phosphonobutyl]phosphonic acid;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)SCCC(C(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C1CC[N+](C)(C)CC1 AJLKDSYQHLKCPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAJQSKZHEIOXPA-UHFFFAOYSA-N [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CC(O)C1[NH+](CCCC1)C)P(=O)(O)O Chemical compound [Cl-].P(=O)(O)(O)C(CC(O)C1[NH+](CCCC1)C)P(=O)(O)O GAJQSKZHEIOXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEAFYMDEEMRBOS-UHFFFAOYSA-N [phosphono-(pyridin-2-ylamino)methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1=CC=CC=N1 OEAFYMDEEMRBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXCPONXJDVQQEJ-UHFFFAOYSA-N [phosphono-[5-(sulfanylmethyl)piperidin-2-yl]methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)C1CCC(CS)CN1 ZXCPONXJDVQQEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAUYZSPOOXTEMQ-UHFFFAOYSA-N [phosphono-[5-(sulfanylmethyl)piperidin-3-yl]methyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)C1CNCC(CS)C1 WAUYZSPOOXTEMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 1
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 210000003275 diaphysis Anatomy 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 150000004659 dithiocarbamates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 208000021864 drug-induced osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000916 idiopathic juvenile osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 150000002471 indium Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)=O BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- KBDZLKYUWNDTHN-UHFFFAOYSA-N piperazine;pyrrolidine Chemical class C1CCNC1.C1CNCCN1 KBDZLKYUWNDTHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036421 sense of balance Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgyát emberek és más emlősök csonttömegének növelésére, vagyis osteoporosis és ezzel rokon csont anyagcsere rendellenességek kezelésére alkalmas módszerek képezik. Közelebbről, a találmány tárgyát olyan kezelési módszerek képezik, amelyek egy nagyhatású foszfonát vegyület kis dózisának adagolásából állnak.
Egy sor, embereket és más emlősöket sújtó patológiás állapot közé tartozik a rendellenes kalcium és foszfát anyagcsere. Ezek az állapotok két tág kategóriába sorolhatók:
(1) Az anomális kalcium- és foszformobilizálással jellemzett állapotok csoportjába, melyek általános és specifikus csontveszteséghez, mint osteoporosishoz és Paget-féle kórhoz vagy a testnedvek rendkívül nagy kalcium- és foszfortartalmához vezetnek, mint a daganat eredetű hypercalcemia. Ezeket az állapotokat itt néha a kemény szövetek kórós, ásványi anyagokban történő elszegényedésének nevezzük.
(2) Az olyan állapotok csoportjába, amelyek anomális kalcium- és foszforlerakódást okoznak a testben vagy ebből erednek, mint az arthritis, ezen belül a rheumatoid arthritis és az osteoarthritis. Ezeket az állapotokat itt néha kóros elmeszesedésének nevezzük. Az első kategóriába tartozik a leggyakoribb csontrendellenesség, az osteoporosis. Az osteoporosis olyan állapot, amelynél aránytalanul sok a kemény csontszövetveszteség az új, kemény csontszövet képződéséhez képest. Az osteoporosis általánosan úgy definiálható, mint a csontmennyiség csökkenése vagy a csontvázszövet sorvadása. A csontvelő és a csontok közötti terek • ♦· · ·· · • · megnőnek, a rostos kötés csökken, a tömör csont törékennyé válik. Az osteoporosis alcsoportokba sorolható, ilyen alcsoportok a klimaxos, szenilis, gyógyszer okozta (például adrenokortikoidok okozta) osteoporosis, ami a szteroid terápiánál fordulhat elő, a betegség (arthritis és tumor) által indukált osteoporosis; ezek megnyilvánulásai azonban lényegében ugyanazok.
Általánosan kétféle típusú osteoporosis van, a primer és a szekunder. A szekunder osteoporosis egy külön betegségi folyamat vagy szer eredménye, de az összes osteoporosisok körülbelül 90 %-a primer osteoporosis. Ilyen primer osteoporosis a klimaxos osteoporosis, a nem használat következtében fellépő osteoporosis, az időskorral összefüggő osteoporosis (amely többnyire a 70-80 éves életkorú egyedeket érinti), az idiopatikus osteoporosis, amely középkorú és fiatalabb férfiakat és nőket érint.
Egyes osteoporotikus betegeknél a csontszövetveszteség elég nagy ahhoz, hogy a csontszerkezet mechanikai károsodását okozza. Gyakran fordulnak elő csípő és gerincoszlop törések klimaxos osteoporosisban szenvedő nőknél. Kyphosis (a mellkasi gerincoszlop abnormális meggörbülése) is előfordulhat.
Úgy véljük, hogy az osteoporosissal kapcsolatos csontveszteségi mechanizmus együttjár a csont újraalakulási folyamat egyfajta egyensúlyhiányával. A csont újraalakulás az egész életen át tart, megújítja a csontvázat és fenntartja a csontok szilárdságát. Ez az újraalakulás magában foglalja a csontok felülete diszkrét helyeinek erózióját és feltöltését a sejtek • ·
egy szervezett csoportjával, amelyeket soksejtű alapegységeknek (basic multicellular units, BMU) nevezünk. A BMU-k elsősorban osteoklásztokból (osteoclasts), osteoblásztokból (osteoblasts) és ezek sejtelődeiből állnak. Az újraalakulási ciklusban a csontot egy aktivált BMU helyén egy osteoklászt reszorbeálja és egy reszorpciós mélyedést képez. Ezt az üreget azután egy osteoblaszt csonttal tölti ki.
Normális körümények között, felnőtteknél az újraalakulási ciklus csekély csontveszteséggel jár annak következtében, hogy a reszorpciós üreg nem töltődik teljesen ki. Ily módon egészséges felnőtteknél is korral összefüggő csontveszteség fordul elő. Osteoporosisnál azonban az aktiválódott BMU-k száma növekedhet. Ez a megnövekedett aktivitás gyorsítja a csont újraalakulást, ami abnormális csontveszteséget eredményez.
Bár ennek etiológiáját teljesen nem értjük, úgy gondoljuk, hogy az osteoporosissal sok kockázati tényező kapcsolatos. Ezek közé tartoznak a kis testsúly, a kis kalciumfogyasztás, a fizikai inaktivitás és az ösztrogénhiány.
A jelenlegi osteoporosis kezelés elsősorban kalcium- és ösztrogénadagolásból áll.
A második kategóriába, ami az anomáliás kalcium- és foszfátlerakódással jár, tartozik a myositis ossificans progressiva, a calcinosis universalis, és az olyan betegségek, mint az arthritis (ezen belül például a rheumatoid arthritis és az osteoarthritis), neuritis, bursitis, tendonitis, és egyéb állapotok, amelyek kalciumlerakódásra alkalmas szövetet feltételeznek.
Az orvosi irodalomban sokféle készítményt és módszert írtak le az osteoporosis kezelésére. E készítmények és módszerek közül sok, vagy a csontveszteség lassítását vagy a nettó csonttömeg növelését célozza. Lásd például R.C. Hayners, Jr. és mások Agents affecting calcification c. közleményét a The pharmacological hasis of therapentics c. könyvben, 7. kiad. (A. G. Gilman, L. S. Goodman és mások kiad., 1985); G. D. Whedon és mások, An t
analysis of current concepts and research interest in osteoporosis c. közleményét a Current advances in skeletogenesis c. munkában, A. Ornoy és mások kiad., 1985; és W. A. Peck, és mások Physicians resource mannual on osteoporosis c. művét, a National Osteoporosis Fonundation kiadásában.
Az osteoporosis szakirodalomban javallt kezelési módjai közé tartozik a bisz-foszfonátok és egyéb csontaktív foszfonátok adagolása. Lásd például Storm és mások Effect of intermittent Cyclycal Etidronate therapy on boné mineralization and fracture rate in women with post-menopausal osteoporosis, 322 New England Journal of Medicine, 1265. old., (1990); és Watts és mások, Intermittent Etidronate treatment of post-menopausal osteoporosis, 323 New England Journal of Medicine, 73. old., (1990). Ilyen, egy sor bisz-foszfonáttal végzett kezelést írnak le a 4 761 406; 4 812 304; 4 812 311; 4 822 609 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. Ilyen foszfonátok osteoporosis és egyéb, a kalcium- és foszfát anyagcserével kapcsolatos rendellenességek kezelésére történő használatát írják le a 3 683 080; 4 330 537; 4 26 108 számú amerikai egyesült álla mokbeli szabadalmi leírások és a 298 553 számú európai szabadalmi közzétételi leírás, valamint Francis és mások Chemical, biochemical and medicinái properties of the diphosphonates c. közleménye a The role of phosphonates in living sysems c. monográfiában, 4. fejezet, 1983.
Az osteoporosisban szenvedő beteg naponta történő adagolás mellett két évig állhat bisz-foszfonát terápia alatt. Az ilyen terápia azonban nincs mellékhatások nélkül. Patkányoknál és kutyáknál 5 mg/kg (1,25 mg P/kg), (P = foszfor) etán-l-hidroxi-1,1-difoszfonát (EHDP), 180 és 140 egymást követő napon s. c. történő adagolása patkányoknál a combcsont hajlító- és szakítószilárádságának csökkenését idézi elő, és kutyáknál aktív reszorpcióra utaló kéregporozitás-növekedést mutat. Lásd Lenehan, T. és mások, Effect of EHDP on fracture healing in dogs, J. Orthop. Rés. 3. köt., 4. sz., 499-507. old. (1985); és Shiota,
E., Effects of diphosphonates on osteoporosis induced in rats Fukuoka Acta Med., 76. köt., 6. sz., 317-342 (1985).
A bisz-foszfonát terápia mellékhatásainak elkerülése céljából a kutatók kis dózisú, folyamatos, hosszú időtartamú biszfoszfonát adagolással kísérleteztek, különösen a gyenge hatású etán-l-hidroxi-1,1-difoszfonáttal. Lásd Shiota, E.z és mások: Ethane-l-hydroxy-1,1-diphosphonate (EHDP) The effets of long-term, low-dose EHDP on experimental osteoporosis, Seikei Geka to Saigai Geka, 31. köt., 681-683. old. (1983); Shiota, E., és mások: EHDP-effects of long term, low-dose EHDP on experimental osteoporosis induced by sciatic nerve dissection in rats, ···· ····
- 7 Seikei Geka to Saigai Geka, 32. köt. 772-776. old. (1984); és Shiota E., és mások: The effects of long-term, low-dose EHDP on experimental osteoporosis induced by ovariectomy and low calcium diet in rats, Seikei Geka to Saigai Geka, 33. köt., 196-199. old. (1984); és Lenehan. Μ, T., és mások: Effect of EHDP on fracture healing in dogs, J. Orthop. Rés., 3. köt. 4. sz., 499-507. old. (1985).
f
Folyamatos, hosszú időtartamú, dózis-rezsimek adagolása, így 0,1 mg/kg (0,025 mg P/kg), 0,5 mg/kg (0,125 mg P/kg), 1,0 mg/kg (0,25 mg P/kg) és 2,0 mg/kg (0,50 mg P/kg) s.c. EHDP dózisú, kis hatású bisz-foszfonát vegyület patkányoknak és kutyáknak 180 és 140 napon keresztüli adagolása a csont ásványi anyag tartalmának növekedését, kéregvastagság-, csont hamutartalom növekedést, csont szakító- és hajlítószilárdsági növekedést eredményezett.
Hasonló, folyamatos, hosszú időtartamú kis dózisú közepes potenciájú bisz-foszfonát, a 3-amino-l-hidroxi-propilidén-1,1-bisz-foszfonát (APD) 0,0045 mg/kg (0,3 mg P/kg) - 0,45 mg/kg (0,1 P/kg) dózistartományban végzett adagolása a csontminőség javulását és a csonttömeg növekedését eredményezte, míg 1,4 mg/kg (0,3 mg P/kg), és ennél nagyobb dózis adagolása a csontminőség romlását és a csonttömeg csökkenését eredményezte. Lásd Ferretti, J. L. és mások: Biomechanical effects of the full rangé of useful doses of 3-amino-l-hydroxypropylidene-l,1-bisphosphonate (APD) in femur diaphyses and cortical boné tissue in rats, Boné Mineral, 11. köt., 1. sz., 111-122. old. (1990).
A szakemberek világosan ismertették, hogy a kis és közepes • ·· ·· ··«·«··· • ··· ··« , ...
- 8 potenciálú bisz-foszfonátok folyamatos, hosszú időtartamú adagolásának terápiás hatásossága kis dózisokkal biztosítható, továbbá a mellékhatások ily módon csökkennek. A szakterület nem ismertette azonban a nagypontaciájó foszfonátvegyületek, mint egyes bisz-foszfonátok, foszfonoalkil-foszfinátok, foszfonoszulfonátok és foszfonokarboxilátok hosszú időtartamú, kis mennyiségű adagolását.
Azt találtuk, hogy nagy potenciájú foszfonátvegyületek hosszú ideig adagolhatok kis dózisban, mind folyamatos, mind nem folyamatos módon. Ennek megfelelően a találmány szerinti módszerek kevesebb mellékhatás mellett hatásosak az osteoporosis megelőzésére és kezelésére, mint a szakterületen eddig ismert módszerek.
A találmány tárgya egy módszer osteoporosisban szenvedő ember vagy más emlős csonttömegének növelésére, ami abban áll, hogy az alanynak a kezelési rezsim folyamán 30 napos kezelési időtartamon át nagy potenciájú foszfonát vegyületet adagolunk, mely adagolás abban áll, hogy:
a) nevezett alanynak naponta szisztémásán 0,00001 mg foszfor/kg-tól 0,1 mg foszfor/kg-ig terjedő mennyiségű nagy potenciájú foszfonát vegyületet adagolunk úgy, hogy a nagy pontenciájú foszfonát vegyületet minden harminc (30) napos kezelési időtartam legalább 1. napján adjuk be;
b) a nevezett harminc (30) napos kezelési időtartamot legalább egy napos pihentetés! időszak követheti.
• «
Definíciók és a leírásunkban használt kifejezések
Az alábbiakban a leírásunkban használt kifejezések definícióját adjuk meg.
Heteroatom alatt nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot értünk. Az egy vagy két heteroatomot tartalmazó csoportok heteroatomjai különbözőek lehetnek.
Alkil kifejezés alatt nem szubsztituált vagy szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen szénhidrogén lánc értendő, amely lehet 1-8 szénatomos telített szénhidrogén lánc, elődnyösen (hacsak ezt másként nem jelöljük) 1-4 szénatomos lánc; lehet 2-8 szénatomos, és előnyösen (hacsak ezt másként nem jelöljük) 2-4 szénatomos lánc. Ennek megfelelően itt az alkil kifejezés alatt legalább egy olefines kettőskötést tartalmazó, telítetlen alkenil szénhidrogén lánc és legalább egy hármaskötést tartalmazó, telítetlen alkinil szénhidrogén lánc is érthető. Előnyös alkilcsoportok (korlátozó jelleg nélkül) a metil-, etil-, propil-, izopropil- és butilcsoport.
Heteroalkil csoport alatt 3-8 tagú, szénatomokat és egy vagy két heteroatomot tartalmazó, nem szubsztituált vagy szubsztituált telített lánc értendő.
Karbociklikus gyűrű vagy karbociklus alatt olyan nem szubsztituált vagy szubsztituált, telített, telítetlen vagy aromás szénhidrogén-gyúrűt értünk, amely 3-8 atomot, előnyösen 5-7 atomot tartalmaz. A karbociklusos gyűrűk lehetnek 3-8, előnyösen 5-7 szénatomos monociklikus gyűrűk vagy policiklikus gyűrűk. A két gyűrűből álló policiklikus karbociklusus vegyüle-
teknek általában 6-16, előnyösen 10-12 atomja van. A háromgyűrűs policiklikus karbociklusos vegyületek átalában 13-17, előnyösen 14-15 atomot tartalmaznak.
Heterociklikus gyűrű vagy heterociklus alatt itt nem szubsztituált vagy szubsztituált, telített vagy telítetlen, 3-8, előnyösen 5-7 szénatomos, és egy vagy több további heteroatomos aromás gyűrűt értünk. Heterociklikus gyűrű részek alatt monociklikus vagy policiklikus, kondenzált vagy nem kondenzált, telítetlen, telített vagy nem szubsztituált gyűrúrendszerek értendők. A monociklikus heterociklusos gyúrúrészek általában 3-8 atomot, előnyösen 5-7 atomot tartalmaznak. A kétgyúrűs policiklikus heterociklusos gyűrúrendszerek 6-16, előnyösen 10-12 atomosak. A háromgyúrús policiklikus heterociklusos gyúrúrészek általában 13-17, előnyösen 14-15 atomot tartalmaznak. Ezen túlmenően a policiklikus heterociklusos gyűrúrész állhat csak hetereociklusokból (melyek egyikének egy nitrogénatomot kell tartalmaznia) vagy mind heterociklusoskból (melyek egyikének egy nitrogénatomot kell tartalmaznia), mind karbociklusokból. Minden heterociklusos gyúrúrésznek legalább egy nitrogénatomja kell legyen. Hacsak ezt másként nem jelezzük, a heterociklusos gyűrúrész további heteroatomja függetlenül választható a nitrogén-, kén- vagy oxigénatom közül.
Arilcsoport alatt aromás karbociklusos gyűrűt értünk. Előnyös arilcsoportok (nem korlátozó értelemben) a fenil-, tőül-, xilil-, kumenil- és naf tilcsoport.
Heteroaril csoport alatt aromás heterociklusos gyűrű
értendő. Előnyös heteroaril csoportok közé tartoznak (nem korlátozó értelemben) a tienil-, furil-, pirrolil-, piridinil-, pirazinil-, oxazolil-, tiazolil-, kinolinil-, pirimidinil- és tetrazolilcsoport.
Alkoxi csoport alatt egy szénhidrogénlánc-szubsztituenssel ellátott oxigénatomot értünk, ahol a szénhidrogénlánc egy alkilvagy alkenilcsoport (például -O-alkil- vagy -O-alkenil
I csoportot). Előnyös alkoxicsoportok közé tartoznak (nem korlátozó jelleggel) a metoxi-, etoxi-, propoxi- és alkiloxi-csoportok.
A hidroxi-alkil csoport egy hidroxi-szubsztituenst (például -OH csoportot) és esetleg egyéb szubsztituenseket tartalmazó, helyettesített szénhidrogénlánc. Előnyös hidroxi-alkil csoportok közé tartoznak (nem korlátozó értelemben) a hidroxi-etil-, hidroxi-propil- és hidroxi-alkil-csoportok.
Karboxi-alkil csoport alatt egy karboxi-szubsztituenst (például -COOH csoportot) és esetleg egyéb szubsztituenseket tartalmazó, szubsztituált szénhidrogénlánc értendő. Előnyös karboxil-alkil-csoportok a karboxi-metil-, karboxi-etil-csoportok, valamint ezek savjai és észterei.
Az amino-alkil csoport valamely amin molekularésszel (például alkil-NH-csoporttal) helyettesített szénhidrogénlánc, mint metil-amin-csoport.
Alkil-amino csoport alatt egy vagy két alkil szubsztituenst (például -N-alkil-csoportot) tartalmazó amin molekulát, mint dimetil-amint értünk.
Az alkil-amino csoport egy olyan amin molekula, amelynek ·· ···· • · · « • ··♦ · • ·· egy vagy két alkenil (például -N-alkenil) szubsztituense van.
Az alkinil-amino csoport egy olyan amin molekula, amelynek egy vagy két alkinil (például -N-alkinil) szubsztituense van.
Alkinil-amino csoport alatt egy vagy két alkil (például -N-alkil) szubsztituenst tartalmazó imin molekulát értünk.
Aril-alkil csoport alatt egy arilcsoporttal szubsztituált alkil molekularészt értünk. Előnyös aril-alkil csoportok közé tartozik a benzil- és fenil-etil-csoport.
Aril-amino csoport az egy arilcsoporttal (például -NH-aril-csoporttal) szubsztituált amin molekularész.
Aril-oxi csoport az egy aril szubsztituenssel rendelkező oxigénatom (például -O-aril-csoport).
Az acil vagy karbonil csoport egy szén-oxigén kettőskötés, például R-C(=O)- csoport). Előnyös alkil-acil-csoportok közé tartozik (nem korlátozó jelleggel) az acetil-, propionil-, butanoil- és benzoilcsoport.
Aciloxi csoport alatt acil szubsztituenst tartalmazó oxigénatom (például -O-acil-csoport) értendő, például -0-C(=0)-alkil-csoport.
Acil-amino csoport az egy acil szubsztituenssel (például -N-acil-csoporttal) rendelkező amin molekularész, például az -NH-(C=0)-alkil-csoport.
Haló, halogénatom vagy halid alatt klór-, bróm-, fluorvagy jódatom györök értünk. Előnyös halidok a klór-, bróm- és fluoratom.
Kisebb molekulatömegű szénhidrogéncsoport alatt (például
kisebb molekulatömegü alkilcsoport alatt) itt, hacsak azt másként nem jelezzük, 1-6, előnyösen 1-4 szénatomos szénhidrogén láncot értünk.
Tio-szubsztituens alatt itt olyan -SR6 vagy -R8SR8 általános képletű szubsztituenst értünk, melyben R8 jelentése
1-8 szénatomos alkilcsoport. Speciális tio-szubsztituensek közé tartoznak a tiolcsoport (-SH, aholR8 jelentése hidrogénatom); a tioészterek (-S-COR7, ahol R8 jelentése -COR7 csoport), a tiokarbamátok (-S-CONR7, ahol R8 jelentése -CONR7 csoport); a ditiokarbamátok (-S-CSNR7, ahol R6 jelentése -CSNR^ csoport); a ditioészterek (-SCSR7, ahol R6 jelentése -CSR7 csoport; a tiokarbonátok (-S-COOR7, ahol R8 jelentése -COOR7 csoport); és a ditiokarbonátok (-SCOOR7, ahol R8 jelentése -CSÓR7 csoport). Az R7 szubsztituens jelentése itt hidrogénatom vagy szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport. Figyelembe kell venni, hogy a fentiekben definiált -SR8 csoportok előtt egy R8 szubsztituens (például 1-8 szénatomos alkilcsoport) lehet; ez alkil-tiolokat, alkil-tioésztereket, alkil-ditioésztereket, alkil-tiokarbamátokat, alkil-ditiokarbamátokat, alkil-tiokarbonátokat és alkil-ditiokarbonátokat jelent.
Bisz-foszfonát vagy bisz-foszfonsav alatt itt olyan foszfonátokat vagy foszfonsavakat értünk, amelyekben két foszfonátcsoport ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódik, és amelyeket váltakozva nevezünk difoszfonátnak vagy difoszfonsavnak is. E vegyületek képletében az R szubsztituens jelentése -PO3H2 csoport.
*· • · » • ··· • · ♦ ♦ · ··♦· • · · ·
Gyógyszerészetilég elfogadható só az olyan só, amely bármely savból (például foszforsavból, karboxilsavból vagy foszfonsavból) és bármilyen bázisból (nátrium-hidroxidból, kálium-hidroxidból é ammónium-hidroxidból) vagy valamely savból (például (sósavból, kénsavból vagy salétromsavból) és egy bázikus csoportból (hidroxilcsoportból; primer, szekunder vagy tercier aminokból) képződik. Sokfajta ilyen só ismert a szakterületen, amint ezt a 87/05297 számú nemzetközi szabadalmi leírás ismerteti, amelyet itt hivatkozásként említünk.
Gyógyszerészetileg elfogadható észter az olyan észter, amely egy bármilyen sav és bármilyen alkohol vagy hidroxicsoportokban gazdag szerves vegyület egymásrahatásából képződik. Például az ecetsav észtereit acetátoknak, a foszfonsav észtereit foszfonátoknak nevezzük. A szakterületen sokfajta ilyen észter ismeretes, amint ezt a 87/05287 számú nemzetközi szabadalmi leírás ismerteti, melyet itt hivatkozásként említünk. Ilyen észterek közé tartoznak a kisebb molekulatömegú alkil-észterek, kisebb molekulatömegú aciloxi-alkil-észterek (mint az acetoxi-metil-, acetoxi-etil-, amino-karbonil-oxi-metil-, pivaloiloxi-metil- és pivaloiloxi-etil-észter) a laktonil-észterek (mint a ftalidil- és tioftalidil-észterek), a kisebb molekulatömegű alkoxi-aciloxi-alkil-észterek (mint a metoxi-karboniloxi-metil-, etoxi-karboniloxi-etil-, és izopropoxi-karboniloxi-etil-észteterek), az alkoxi-alkil-észterek, kolinészterek, és acil-amino-alkil-észterek (mint az acetamido-metil-észterek).
Mint fentebb említettük, a szubsztituens csoportok maguk is szubsztituáltak lehetnek. Ez a szubsztitúció történhet egy vagy több szubsztituenssel. Ezeket a szubsztituenseket (nem korlátozott értelemben) C. Hansch és A. Leó: Substituent constants fór correlation analysis in Chemistry and Biology c. (1979) műve sorolja fel, melyet itt hivatkozásként említünk. Előnyös szubsztituensek (nem korlátozó jelleggel) az alkil-, alkenil-, alkoxi-, hidroxi-, oxo-, amino-, amino-alkil-csoport (például amino-metil-csoport, stb.), a cianocsoport, halogénatom, karboxi-, alkoxi-acetil-csoport (például karboxi-etoxi-csoport, stb.), a tio-, tiol-, aril-, cikloalkil-, heteroaril-, heterocikloalkil-csoportok (például piperidinil-, morfolinil-, piperazinil-, pirrolidinil-csoport, stb.), az imino-, tioxo-, hidroxi-alkil-, ariloxi-, aril-alkil-csoport és ezek kombinációi .
A találmány szerinti módszerek abból állnak, hogy embernek vagy más emlős egyednek nagy potenciájú foszfonát vegyület kis mennyiségét adjuk be. Az ezeknél az eljárásoknál alkalmazott specifikus vegyületeknek és készítményeknek ennek megfelelően gyógyszerészetileg elfogadhatóknak kell lenniük. A gyógyszerészetileg elfogadható komponensnek alkalmasnak kell lennie arra, hogy embereknek és/vagy állatoknak káros mellékhatások (mint toxicitás, irritálás vagy allergiás tünetek) nélkül, ésszerű előny/kockácat tényezővel legyen adagolható. Továbbá, az itt használt biztonságos és hatásos mennyiség kifejezés arra utal, hogy az adott komponenst olyan mennyiségben alkalmazzuk, ami a kívánt terápiás választ eredményezi anélkül, hogy ez káros ···· • ··· ·· mellékhatásokkal járna (mint toxicitással, irritálással vagy allergiás válasszal), amennyiben azt a találmány szerinti módon használjuk. A specifikus biztonságos és hatásos mennyiség függeni fog természetesen olyan tényezőktől, mint az adott, kezelendő állapot, a beteg fizikai állapota, a kezelés időtartama és, amennyiben ilyen van, úgy a konkurrens terápiától és az alkalmazott specifikus készítménytől.
Hatóanyagok
Foszfonát vegyületek
A jelen találmány szerinti módszer nagy potenciájú foszfonát vegyületek kis mennyiségének adagolásával jár. A nagy potenciájú kifejezés itt azokat a foszfonátokat jelenti, melyek LED dózisa szubkután adagolásnál 0,01 mg P/kg és 0,0001 mg/kg között van. Adott foszfonát vegyület potenciája annak LED (least effective dose = legkisebb hatásos dózis) értékével fejezhető ki, amely a foszfonátnak a minimális dózisát adja meg mg P/kg-ban, amely önmagában hatásos ahhoz, hogy a csontreszorpció jelentős gátlását idézze elő, vagyis ez az antireszorptív dózis. A foszfonátok specifikus LED értékei változnak a kémiai összetétel, és az adagolási módszer (például orális vagy parenterális adagolás) szerint. Minél kisebb a LED érték, annál nagyobb a foszfonát antireszorptív hatóképessége.
Foszfonát vegyület alatt egy vagy több (I) általános képletú vegyületet, ennek (ezeknek) gyógyszerészetileg elfogad17 • * · ♦ ···« • ··· ható sóit és észtereit értjük, mely képletben az A, B és R szubsztituensek jelentését az alábbiakban definiáljuk.
Az (I) általános képletben bisz-foszfonátok esetén R jelentése hidroxicsoport, foszfonoalkil-foszfinátok esetén hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, foszfonokarboxilátok esetén karboxilsav-csoport vagy foszfonoszulfonátok esetén szulfonsavcsoport. A foszfonoalkil-foszfinatokban R jelentése előnyösen nem szubsztituált alkilcsoport, különösen 1-8 szénatomos alkilcsoport. Abban az esetben, ha R jelentése szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport, akkor előnyös szubsztituensek közé tartoznak a halogénatomok, a nem szubsztituált vagy szubsztituált fenilcsoport, a nem szbusztituált vagy szubsztituált piridinilcsoport, nem szubsztituált vagy szubsztituált aminocsoport, az egy vagy két kisebb molekulatömegü alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport, a hidroxi- vagy karboxicsoport. Előnyösebb szubsztituensek a fluoratom, fenil-, nem szubsztituált amino- és hidroxicsoport; a legelőnyösebb a fluoratom (különösen, ha trifluor-metil-csoport alakjában van jelen) és a fenilcsoport.
A foszfonoalkil-foszfinátok különösen előnyös R szubsztituensei a nem szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoportok, különösen a nem szubsztituált, egyenes láncú, telített, kisebb molekulatömegű alkilcsoportok. Szintén előnyös R szubsztituensek a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, és n-hexil-csoport. Előnyösebben R jelentése metil-, etil-, n-propil- vagy n-butil-csoport. A legelőnyösebben R ·*·· ·· · · * · s ··· ··· ··♦
jelentése metilcsoport.
Az(I) általános képletben A jelentése nitrocsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált alkilcsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált heterociklusos csoport; tio-szubsztituált heterociklusos csoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált, heterociklust tartalmazó kvaterner nitrogéncsoport; tio-szubsztituált, heterociklust tartalmazó kvaterner nitrogéncsoport; arilcsoport; heteroarilcsoport; tio-szubsztituált heteroarilcsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált, heteroarilcsoportot tartalmazó kvaterner nitrogénatom; heteroarilcsoportot tartalmazó tio-szubsztituált kvaterner nitrogénatom; nem szubsztituált vagy szubsztituált aminocsoport vagy ennek karboxilsav-amidja; egy szubsztituens csoporttal helyettesített aminocsoport vagy ennek karboxilsav-amidja; egy alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport vagy ennek karboxilsav-amidja; egy szubsztituens csoportot tartalmazó étercsoport; tio-, tioészter-, ditioészter-, tiokarbamát-, ditiokarbamát-, tiokarbonát-, ditiokarbonát-, alkiltiol-, alkil-tioészter-, alkil-ditioészter-, alkil-tiokarbamát-, alkil-ditiokarbamát-, alkil-tiokarbonát- és alkil-ditiokarbonát-csoport; egy szubsztituens csoportot tartalmazó tioéter vagy ennek szulfoxid- vagy szulfonszármazéka; -SO3H csoport, ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói, alkilészterei; ennek nem szubsztituált amidja vagy ennek egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált amidja; -CO2H csoport, ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói, ennek alkohol-észterei, ennek nem szubsztituált amidja vagy egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált amidjai;
··· aldehidcsoport; egy szubsztituenst tartalmazó ketoncsoport; nem szubsztituált vagy egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált karbamátcsoport; körülbelül 1-10 0 aminosavat tartalmazó peptidek; vagy az A és B molekularész kovalens kötéssel kapcsolódik egymáshoz és egy 0-3 heteroatomot tartalmazó 3-7 atomos gyűrűt képez, ahol a heteroatom nitrogén-, kén-, foszfor- vagy oxigénatom lehet és a gyűrű lehet nem szubsztituált vagy egy vagy több fenti A szubsztituenssel helyettesített; vagy az A és B szubsztituenseket egy, a geminális (az (I) általános képletben látható) szénatomhoz kettőskötéssel kapcsolódó nem szubsztituált vagy szubsztituált alkilcsoport helyettesíti.
A jelentése előnyösen valamely következő molekularész:
1) Valamely (II) általános képletű szubsztituált vagy nem szubsztituált alkilcsoport, ahol (a) n jelentése 1-től 10-ig terjedő, előnyösen 1-től 5-ig terjedő szám, még előnyösebben 1 vagy 2, még előnyösebben 1;
(b) mindegyik R1 szubsztituens jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, -R10SR8, -SR6 csoport (aholR6 jelentése hidrogénatom, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(S)OR7, C(S)R7, C(0)NR^, C(S)NR^ csoport és R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport; és R10 jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport), nem szubsztituált aminocsoport vagy ennek karboxilsav-amidja; egymástól függetlenül két, kisebb molekulatömegű alkilcsoporttal, hidroxicsoporttal szubsztituált aminocsoport; vagy ennek • · · · · · · karboxilsavésztere; -CO2H csoport vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy kisebb molekulatömegű alkohollal képezett észterei; ennek nem szubsztituált amidja vagy egy vagy két, kisebb molekulatömegú alkilcsoporttal vagy kisebb molekulatömegú alkilcsoportot tartalmazó éterrel szubsztituált amidja; -PO3H2 csoport vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói; vagy nitrocsoport; vagy két, ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódó R1 szubsztituens együttes jelentése =0 atom vagy =NR9 csoport (ahol R9 jelentése kisebb molekulatömegú alkilcsoport vagy hidrogénatom lehet, amennyiben ugyanahhoz a szénatomhoz, amelyhez az =NR9 csoport kötődik, egy másik nitrogénatom is kapcsolódik); vagy két, egymás melletti szénatomon lévő R1 szubsztituens egy, a szénatomok közötti további kötéssel helyettesíthető; vagy az első szénatomhoz a (a fenti (II) általános képlet jobboldalán) kapcsolódó egyik R1 szubsztituens és a B szubsztituens (lásd a feni (I) általános képletet) egy további kötéssel helyettesíthető; és (c) Y jelentése halogénatom; nitrocsoport; cianocsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált heterociklusos csoport; tio-szubsztituált heterociklusos csoport; heterociklust tartalmazó, szubsztituált vagy nem szubsztituált kvaterner nitrogénatom; heterociklust tartalmazó tio-szubsztituált kvaterner nitrogénatom; arilcsoport; szubsztituált vagy nem szubsztituált heteroarilcsoport; tiocsoporttal szubsztituált heteroarilcsoport; heteroarilcsoportot tartalmazó
szubsztituált vagy nem szubsztituált kvaterner nitrogénatom; heteroaril csoportot tartalmazó tio-szubsztituált kvaterner nitrogénatom; nemszubsztituált aminocsoport vagy ennek karboxilsav-amidja; egy alkilcsoporttal, heterocilusos csoporttal, arilcsoporttal vagy heteroarilcsoporttal szubsztituált aminocsoport vagy ennek karboxilsav-amidja; egymástól függetlenül egy alkilcsoporttal és egy heterociklusos csoporttal, arilcsoporttal vagy heteroarilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; hidroxicsoport vagy ennek karboxilsav-észtere; tiolcsoport vagy ennek karboxilsav-tiolésztere; egy alkil-, heterociklusos aril- vagy heteroarilcsoport vagy ezek szulfoxid vagy szulfonszármazékai; -SO3H csoport vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói, kisebb molekulatömegú alkilészterei; ezek nem szubsztituált amidjai vagy egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált amidjai; -CO2H csoport, ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói, kisebb molekulatömegü alkoholokkal képezett észterei;
-PO3H2 csoport, ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói, kisebb molekulatömegü alkoholokkal képezett észterei; ezek nem szubsztituált amidjai és egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált amidjai; -(R8)PO2H csoport (ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy nem szubsztituált, kisebb molekulatömegü alkilcsoport, ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói, alkohollal képezett észterei; nem szubsztituált amidjai és egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált amidjai; egy alkilcsoportot tartalmazó ketoncsoport; nem szubsztituált vagy egy vagy két alkilcsoporttal szubsztituált karbamátcsoport; vagy peptidilcsoport. Y jelentése előnyösen szubsztituált vagy nem szubsztituált heterociklusos csoport (előnyösen egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó 5-7 tagú heterociklusos csoport); egy heterociklust tartalmazó, szubsztituált vagy nem szubsztituált kvaterner nitrogénatom;
aminocsoport; vagy szubsztituált aminocsoport. Különösen előnyös Y szubsztituensek közé tartoznak a piridil-, piridinium-, piperidinil-, piperidinium-, amino-, valamint egy vagy több molekulatömegű alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport. Foszfonoalkil-foszfinátok esetében Y jelentése előnyösen halogénatom (előnyösen fluoratom); trifluor-metil-csoport; egy, kis molekulatömegű alkilcsoporttal rendelkező étercsoport; nem szubsztituált aminocsoport és ennek egy kisebb molekulatömegű alkilcsoporttal rendelkező karboxilsavból származó amidja, egy, kisebb molekulatömegú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport és ennek egy kisebb molekulatömegú alkilcsoporttal rendelkező karboxi1savból származó amidja; egymástól függetlenül, két kis molekulatömegú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; vagy 1 tői körülbelül 6-ig terjedő számú aminosav-molekularészt tartalmazó peptidilcsoport;
2) szubsztituált vagy nem szubsztituált, 4-10 szénatomos, előnyösen 56-szénatomos cikloalkilcsoport,
3) tio-szubsztituált, 4-10 szénatomos, előnyösen 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, • ·
4) szubsztituált vagy nem szubsztituált 5-12 gyúrűtag-atomos, előnyösebben egy vagy két nitrogén gyúrűtag-atomos, még előnyösebben egy nitrogén gyúrűtag-atomos heterociklusos csoport. Különösen előnyös heterociklusos csoport a nem szubsztituált vagy szubsztituált piperidinil-, pirrolidinil-, piperazinil- és morfolinilcsoport,
5) 5-12 gyúrűtag-atomos, előnyösebben egy vagy két gyűrútag nitrogén-atomos, még előnyösebben egy gyűrútag nitrogénatomos tio-szubsztituált heterociklusos csoport. Különösen előnyös tiol-szubsztituált heterociklusok a nem szubsztituált vagy szubsztituált {[(5-merkapto-metil)-2-piperidinil]-metilén}-bisz-[foszfonsav]; [2-(3-merkapto-metil-5-metil-2-piridinil)-etilidén]-bisz-[foszfonsav]; [(5-merkapto-4-piperidinil)-metilén]-bisz-[foszfonsav],
6) szubsztituált vagy nem szubsztituált, 5-12 gyűrútag-atomos, kvaterner nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport. Különösen előnyös, kvaterner nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportok a nem szubsztituált vagy szubsztituált piperidínium-, pirrolidínium-piperazínium-csoport,
7) tio-szubsztituált, 5-12 gyúrűtag-atomos heterociklusos csoportot tartalmazó kvaterner nitrogénatom. Különösen előnyös tiol-szubsztituált kvaterner nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport a nem szubsztituált vagy szubsztituált 4-[(difoszfono-metil)-tio]-1,1-dimetil-piperidínium-klorid-csoport;
3-(2,2-difoszfono-etil)-1-(2-merkapto-etil)-piridínium-klorid,
8) nem szubsztituált vagy szubsztituált fenil- vagy naftil• · • · ·· • · · • · ♦ · ·· · csoport,
9) Nem szubsztituált vagy szubsztituált, egy vagy két heteroatomos (előnyösen nitrogén heteroatomos), 5-12 gyűrűtagú heteroaril-csoport, előnyösen piridinilcsoport, (10) nem szubsztituált vagy szubsztituált, kvaterner nitrogénatomot tartalmazó, 5-12 gyúrútagú heteroaril-csoport, előnyösen piridíniumcsoport.
(11) (III) általános képletű, amintartalmú molekularész, mely képletben (a) m jelentése 0-tól 10-ig, előnyösen 0-tól 5-ig terjedő egész szám, előnyösebben 0 vagy 1, még előnyösebben 0;
(b) R1 és Y jelentése a fentiekben megadott;
(c) R2 jelentése hidrogénatom, karboxilsavból származó, kisebb molekulatömegű alkil- vagy acilcsoport,
12) valamely (Illa) általános képletű , amintartalmú molekularész, ahol (a) a kvaterner nitrogénatom, (b) m jelentése 0-tól 10-ig, előnyösen 0-tól 5-ig terjedő szám, előnyösebben 0 vagy 1, még előnyösebben 0, (c) R4 és Y jelentése az előzőekben megadott, (d) R2 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy valamely kis molekulatömegú karboxilsavból származó acilcsoport,
13) egy (IV) általános képletű oxigéntartalmú molekularész, ahol (a) m jelentése 0-tól 10-ig, előnyösen 0-tól 5-ig terjedő szám, előnyösebben 0 vagy 1, még előnyösebben 0; és (b) R4 és Y jelentése az előbbiekben megadott.
* · · · • · · ·· • · · · · · • ··· ·>· ·:. ..· ..·
- 25 Az (I) általános képletben B jelentése hidrogénatom, halogénatom, nem szubsztituált vagy szubsztituált kis molekulatömegű alkilcsoport; nem szubsztituált vagy szubsztituált, 4-10 gyűrűtag-atomos cikloalkilcsoport; tio-szubsztituált cikloalkilcsoport; nem szubsztituált vagy szubsztituált, 5-12 gyűrútag-atomos heterociklusos csoport; nem szubsztituált vagy szubsztituált 5-12 gyűrűtag-atomos, kvaterner nitrogénatom-tartalmú heterociklusos csoport; tio-szubsztituált, 5-12 gyűrűtag-atomos, kvaterner nitrogénatom-tartalmú heterociklusos csoport; nem szubsztituált vagy szubsztituált fenilcsoport; hidroxicsoport vagy ennek karboxilsav-észtere; tiolcsoport; nem szubsztituált aminocsoport vagy ennek karboxilsav-amidja; kis molekulatömegú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport vagy ennek karboxilsav-amidja; két, egymástól független alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; vagy -CO2H csoport, ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy alkohol-észterei; nem szubsztituált amidja vagy egy vagy két, kis molekulatömegú alkilcsoporttal szubsztituált amidja.
Azért, hogy e vegyületek kémiai stabilitását biztosítsuk, az A és B molekularészek mindegyikének előnyös módon nincs a foszfonát molekularészhez kapcsolódó heteroatomja (nitrogén-, oxigén- vagy kénatomja) vagy egy hetero- és egy halogénatomja (vagyis a szénatom geminálisan van a foszforatomokkal szubsztituálva). Ily módon abban az esetben, ha az A molekularésznek egy, a foszforral szubsztituált metiléncsoportbeli szénatomhoz kapcsolódó oxigén-, kén-, nitrogén- vagy halogénatomja van, akkor a B szubsztituens jelentése hidrogénatom; nem szubsztituált vagy ··. .··. ···: ··· ··· ··· · ··· • · · szubsztituált, kis molekulatömegú alkilcsoport, cikloalkilcsoport, olyan heterociklusos csoport, melyben a heterociklus egyik szénatomja a geminális szénatomokhoz kapcsolódik vagy fenilcsoport; -CO2H csoport vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sója, kis molekulatömegű alkilcsoportot tartalmazó alkoholból származó észtere, nem szubsztituált amidja vagy egy vagy két, kis molekulatömegú alkilcsoporttal szubsztituált amidja lehet.
B jelentése előnyös módon hidrogénatom, halogénatom, nem szubsztituált vagy szubsztituált, kis molekulatömegú alkilcsoport, nem szubsztituált vagy szubsztituált, 4-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-10 szénatomos, tio-szubsztituált cikloalkilcsoport; nem szubsztituált vagy szubsztituált fenilcsoport, nem szubsztituált vagy szubsztituált benzilcsoport, hidroxicsoport vagy ennek karboxilsav-észtere; tiolcsoport, nem szubsztituált aminocsoport vagy ennek karboxilsav-amidja; egy, kis molekulatömegű alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport vagy ennek karboxilsav-amidja; egymástól függgetlen két, kis molekulatömegú alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport; vagy -CO2H csoport vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy kis molekulatömegú alkohollal képezett észtere; vagy ennek nem szubsztituált amidja vagy egy vagy két kis molekulatömegű alkilcsoporttal szubsztituált amidja.
Még előnyösebben, B jelentése hidrogénatom, klóratom, metil-, etil-csoport, nem szubsztituált vagy szubsztituált, 4-10 szénatomos cikloalkilcsoport, hidroxi-, tiol-, nem szubsztituált vagy szubsztituált amino-, (N-metil)-amino-, (N,N-dimetil)-amino• · ·
- 27 csoport, -CO2H csoport vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója, -CO2CH3 vagy -CONH2 csoport. Előnyösebben B jelentése hidrogénatom, klóratom, metil-, amino-, hidroxi- vagy tiolcsoport.
Abban az esetben, ha A jelentése 5-12 szénatomos heterociklusos csoport, és B jelentése 4-10 szénatomos cikloalkil-csoport, A és B policiklusos gyűrűvé kondenzálható. A nevezett policiklusos gyűrű egy kvaterner nitrogén heteroatomot tartalmazhat. Nevezett policiklusos gyűrű tio-szubsztituált lehet. Előnyös policiklusos gyűrűs foszfonátok az oktahidro-l-merkapto-2-piridin-6,6-bisz-foszfonsav; az oktahidro-1,1-dimetil-5,5-difoszfono-l-piridínium só; és a (7-hidroxi-l-piridin)-metán-foszfonsav.
Különösen hasznosak céljainkra a (VI) általános képletű foszfonát vegyületek, melyek képletében n jelentése 0-tól 7-ig (előnyösen 0-tól 2-ig) terjedő szám, előnyösen 1;
R1 jelentése hidrogénatom, R10SR8,SR6 csoport, (ahol
R6 jelentése hidrogénatom, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(S)OR7,
-C(S)R7, -C(O)NR2, -C(S)NR2, és R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport;
R10 jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport, klóratom, amino- vagy hidroxicsoport (előnyösen hidrogénatom vagy hidroxicsoport);
X jelentése -NH-csoport, oxigénatom, kénatom vagy egyszeres kötés (előnyösen -NH- vagy egyszeres kötés);
R2 jelentése szubsztituált vagy nem szubsztituált 5-12 tagú, • · • ·
1-3 heteroatomos heterociklusos csoport (előnyösen 1-2 nitrogénatomot tartalmazó, 6-tagú heterociklusos csoport), szubsztituált vagy nem szubsztituált 4-12 tagú policiklusos gyűrú, a szubsztituált vagy nem szubsztituált, 5-12 tagú, kvaterner nitrogéntartalmú heterociklusos csoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált 4-12 tagú, kvaterner nitrogénatomot tartalmazó policiklusos gyúrú, tio-szubsztituált 5-12 tagú heterociklusos csoport, tio-szubsztituált 5-12 tagú, kvaterner nitrogénatom tartalmú heterociklusos csoport, tio-szubsztituált 4-12 tagú, kvaterner nitrogénatomot tartalmazó policiklusos gyúrú, aminocsoport, egy vagy két, kis molekulatömegú alkilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport vagy hidrogénatom; és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és észtereik.
Itt gyógyszerészetileg elfogadható sók és észterek alatt a csontra hatásos foszfonátok olyan hidrolizálható észtereit és sóit értjük, amelyeknek ugyanazon általános farmakológiai tulajdonságaik vannak, mint azoknak a savaknak, amelyekből származnak, és amelyek gyógyszerészeti szempontból elfogadhatók. Gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartoznak például az alkálifém-(például nátrium- és kálium-), az alkáliföldfém(például kalcium- és magnézium-), a nem mérgező nehézfém-(például sztanno- és indium-) sók, valamint az ammónium- és kis molekulatömegű, szubsztituált ammónium-(például mono-, di- és trietanol-amin-) sók. Előnyös vegyületek a nátrium-, kálium- és ammóniumsók. Gyógyszerészetileg elfogadható észterek közé • · • « ···· ····
tartoznak a nem szubsztituált vagy szubsztituált alkil-, aril- és foszforilészterek. Gyógyszerészetileg elfogadható észterek például (nem korlátozó jelleggel) az izopropil-, terc-butil-, 2-klór-etil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, p-toluolszulfonil-etil-, glicil-, szarkozil-, benzil-, fenil-, 1,2-hexanoil-gliceril-, p-nitrofenil-, 2,2-dimetil-l,3-dioxolén-4-metil-, izopentenil-, o-karbometoxi-fenil-, pivaloiloxi-metil-szalicil-, dimetil-amido-foszforil-, pivaloiloxi-metil-, aciloxi-metil-, propioniloxi-metil-, izobutiriloxi-metil-, dodecil-, oktadecilés izopropiloxi-metil-észter.
Az (I) - (VI) általános képletű vegyületek alkalmas szubsztituenseinek specifikus példáit és definícióit írja le a 298 553 számú európai szabadalmi bejelentés, melyet itt hivatkozásként említünk. Ez a szabadalmi bejelentés olyan, a jelen találmány szerinti módszereknél használható foszfonoalkil-foszfinátokat is leír, melyekben R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és leírja e vegyületek előállításának módszereit is. Foszfonoalkil-foszfinát előállítási módszereket ír le a 298 555 számú európai szabadalmi leírás is (melyet itt hivatkozásként említünk).
Olyan foszfonát vegyületeket és előállításukra szolgáló módszereket, melyek képletében R jelentése hidroxicsoport, írnak le az alábbi szabadalmi iratok is, melyek mindegyikét itt hivatkozásként említjük: a 3 553 314; 3 683 080; 3 846 420;
3 | 899 | 496; | 3 | 941 | 772; 3 | 957 | 160; 3 | 962 | 432; 3 | 979 | 385; 3 | 988 | 443; |
4 | 054 | 598, | 4 | 113 | 861; 4 | 117 | 090; 4 | 134 | 969; 4 | 230 | 700; 4 | 267 | 108; |
4 | 304 | 734 , | 4 | 330 | 537; 4 | 407 | 761; 4 | 469 | 686; 4 | 587 | 376; 4 | 608 | 368; |
• · ···« ····
621 077; 4 687 767; 4 687 768; 4 711 880; 4 719 203; 4 868 164;
071 840; 4 868 164; 5 104 863; 4 267 108; 4 876 247 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások; a 170 228;
298 553 számú európai szabadalmi bejelentések; a 4 754 993;
939 130; 4 971 958 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások; a 90/12017; 91/10646 számú nemzetközi szabadalmi leírások; az AU-A-26738/88; AU-A-4567/89 számú osztrák szabadalmi leírások; a 4 208 401 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; a 4 011 777 számú német szabadalmi leírás; a 4 927 814; 4 990 503 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások; a 2 104 476; 2 343 147; 2 360 798;
513 966; 2 541 981; 3 334 211 számú német szabadalmi közzétételi iratok; a 78/59674; 79/135 724; 80/98193 számú japán szabadalmi leírások; a 88 359; 100 718; 186 405; 197 478; 230 068;
273 514; 274 158; 282 309; 282 320 számú európai szabadalmi leírások; a 87/03598; 88/00590 számú nemzetközi szabadalmi leírások. További, kvaterner nitrogénatomot és tiol-szubsztituált foszfonát vegyületeket írnak le az alábbi irodalmi források: a 07/890 885; 07/891 487; 07/891 335; 07/891 491; 07/890 886 és a 07/891 309 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentések .
A jelen találmány szerinti módszerek alkalmazása során előnyös csont-aktív foszfonátok közé tartoznak a következő vegyületek :
2- (3-piridil)-1-hidroxi-etán-1,1-bisz-foszfonsav;
3- (N-pentil-N-metil)-amino-1-hidroxi-propán-1,1-bisz-fosz• · ·· · «
» · • ··· • * ·· ·« · fonsav;
4- amino-1-hidroxi-bután-1,1-bisz-foszfonsav;
N-cikloheptil-amino-metán-bisz-foszfonát;
-(N,N-dimetil)-amino-1-hidroxi-propán-1,1-bisz-foszfonsav;
N-[2'-(3'-metil)-piridinil]-amino-metán-foszfono-metil-foszfinsav;
N-[2'-(5'-metil)-piridinil]-amino-metán-foszfono-metil-foszfinsav;
N-[2'-(3'-metil)-piperidinilidén]-amino-metán-foszfono-metil-foszfinsav;
N-[2'-(5'-metil)-piperidinilidén]-amino-metán-foszfono-metil-foszfinsav;
2-(2'-piridinil)-etán-l-foszfono-l-metil-foszfinsav;
2-(2'-piperidinil)-etán-l-foszfono-1--metil-foszfinsav;
N-[2'-(3'-metil)-piperidinilidén]-amino-metán-foszfono-butil-foszfinsav;
5- (2'-piridinil)-tio-metán-foszfono-metil-foszfinsav;
2-(2-piridil)-1-hidroxi-etán-l-foszfono-l-metil-foszfinsav;
2-(3-piridil)-1-hidroxi-etán-l-foszfono-l-metil-foszfinsav;
2- (N-imidazoil)-1-hidroxi-etán-l-foszfono-l-metil-foszfinsav;
3- (N-pentil-N-metil-amino)-1-hidroxi-propán-l-foszfono-l-
-metil-foszfinsav;
4- amino-l-hidroxi-bután-l-foszfono-l-metil-foszfinsav;
3- (N-pirrolidino)-1-hidroxi-propán-l-foszfono-l-metil-foszfinsav;
2- (6-pirrolo-piridin)-1-hidroxi-etán-l-foszfono-l-metil-
-foszfinsav;
4- amino-1-hidroxi-bután-l-foszfono-l-metil-foszfinsav;
3- (N-pirrolidino)-1-hidroxi-propán-l-foszfono-l-metil-foszfinsav;
2-(6-pirrolo-piridin)-1-hidroxi-etán-l-foszfono-l-metil-
-foszfinsav;
-amino-1-hidroxi-bután-1,1-bisz-foszfonsav;
2-(2-piridil)-1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonsav;
N-[2-(5-amino)-piridil]-amino-metán-bisz-foszfonsav;
N-[2-(5-klór)-piridil]-amino-metán-bisz-foszfonsav;
N-[2-(3-pikolil)]-amino-metán-bisz-foszfonsav;
N-[2-(4-pikolil)]-amino-metán-bisz-foszfonsav;
N-[2-(pikolil)]-amino-metán-bisz-foszfonsav;
N-[2-(6-pikolil)]-amino-metán-bisz-foszfonsav;
N-[2-(3,4-lutidin)]-amino-metán-bisz-foszfonsav;
N-(2-pirimidil)-amino-metán-bisz-foszfonsav;
N-(2-piridil)-2-amino-etán-l,1-bisz-foszfonsav;
2-(2-piridil)-etán-1,1-bisz-foszfonsav;
2-(3-piridil)-etán-1,1-bisz-foszfonsav;
2-(4-piridil)-etán-1,1-bisz-foszfonsav;
2-[2-(3-pikolil)]-oxaetán-1,1-bisz-foszfonsav;
2- (N-imidazoil)-1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonsav;
3- (N-pirrolidino)-1-hidroxi-propán-l,1-bisz-foszfonsav;
2-(6-pirrolo-piridin)-1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonsav és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, valamint észterei.
A találmány szerinti módszernél különösen előnyösen alkalmazható, csont-aktív foszfonátok közé tartoznak a következő vegyületek:
2-(3-piridil)-1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonsav;
4-amino-l-hidroxi-bután-1,1-bisz-foszfonsav;
2- (N-imidazoil)-1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonsav;
3- (N-pentil-N-metil)-amino-l-hidroxi-propán-1,1-bisz-foszfonsav;
N-cikloheptil-amino-metán-bisz-foszfonát;
3-(Ν,Ν-dimetil)-amino-l-hidroxi-propán-1,1-bisz-foszfonsav;
3-(N-pirrolidino)-1-hidroxi-propán-1,1-bisz-foszfonsav;
2-(6-pirrolo-piridin)-1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonsav;
2- (2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-jód só;
3- (2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-jodid;
3-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-hidroxid;
3-(2,2-difoszfono-etil)-1-etil-piridínium-klorid;
3-(2,2-difoszfono-etil)-1-(2-merkapto-etil)-piridínium-klorid;
2-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-hidroxid;
-(3-hidroxi-3,3-difőszfono-propil)-1-metil-piridínium-
-hidroxid;
• · · · · ·
3-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-jód-só;
3-(2,2-difoszfono-etil)-1-heptil-piridínium-klorid;
3-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-klorid;
3-(2,2-foszfono-metil-foszfino-etil)-1-metil-piridínium-
-jodid;
3-(2-foszfono-2-szulfono-etil)-1-metil-piridínium-klorid;
3-(2-karboxi-2-foszfono-etil)-1-metil-piridínium-klorid;
2- difoszfono-metil-l,1-dimetil-piperidínium-klorid;
3- difoszfono-metil-1,1-dimetil-pipridínium-klorid;
4- difoszfono-metil-l,1-dimetil-piperidínium-klorid;
2-(2,2-difoszfono-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
-(2,2-difoszfono-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
4-(2,2-difoszfono-etil-l,1-dimetil-piperidínium-klorid;
2- (2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium-klorid;
3- (2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium-klorid;
4- (2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium-klorid;
2-[2,2-difoszfono-l-(2-merkapto-etil)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
3-[2,2-difoszfono-l-(3-merkapto-propil)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
4-[2,2-difoszfono-l-(2-acetil-tio-etil)-etil] -1,1-dimetil-pipieridínium-klorid;
• · · * • ·
2- (2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
3- (2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-
-klorid;
4- (2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-
-klorid;
2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1,3-trimetil-piperidínium-klorid;
2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1,5-trimetil-piperidínium-klorid;
2-(2,2-difoszfono-etil-2-hidroxi-etil)-1,1,3-trimetil-piperidínium-klorid;
2- (2,2-difoszfono-etil-2-hidroxi-etil)-1,1,5-trimetil-piperidínium-klorid;
-(3,3-difoszfono-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
3- (3,3-difoszfono-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
4- (3,3-difoszfono-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
2- (3,3-difoszfono-3-hidroxi-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
3- (3,3-difoszfono-3-hidroxi-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
4- (3,3-difoszfono-3-hidroxi-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
2- (2,2-difoszfono-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
3- (2,2-difoszfono-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
-(2,2-difoszfono-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
2-(2,2-difoszfono-2-amino-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
-(2,2-difoszfono-2-amino-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-
-klorid;
4-(2,2-difoszfono-2-amino-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-
-klorid;
2-(2,2-difoszfono-2-amino-etil)-1,1,3-trimetil-piperidínium-klorid;
2- (2,2-difoszfono-2-amino-etil)-1,1,3-trimetil-piperidínium-
-klorid;
3- (2,2-difoszfono-2-amino-etil)-1,1,5-trimetil-piperidínium-klorid;
2-[2,2-difoszfono-2-(metil-amino)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
2-(4,4-difoszfono-4-hidroxi-butil)-1,1,3-trimetil-piperidínium-klorid;
2-(4,4-difoszfono-4-hidroxi-butil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
2-(2,2-difoszfoo-2-hidroxi-etil)-3-karboxi-l,1-dimetil-piperidínium-klorid;
2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-5-karboxi-l,1-dimetil-piperidínium-klorid;
2-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-pirimidínium-klorid;
4- (2,2-difoszfono-etil)-1-metil-pirimidínium-klorid;
2.(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1-metil-pirimidínium-klorid;
4-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1-metil-pirimidínium-
-klorid;
2-(3,3-difoszfono-propil)-1-metil-pirimidinínium-klorid;
4-(3,3-difoszfono-propil)-1-metil-pirimidínium-klorid;
2-(3,3-difoszfono-l-hidroxi-propil)-1-metil-piperidínium-klorid;
4-(3,3-difoszfono-l-hidroxi-propil)-1-metil-piridínium-
I
-klorid;
2- (2,2-difoszfono-2-amino-etil)-1-metil-pirimidínium-
-klorid;
3- [(difoszfono-metil)-oxi]-1,1-dimetil-piperidínum-klorid;
4- [(difoszfono-metil)-oxo]-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
3- [(2,2-difoszfono-etil)-oxo]-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
4- [(2,2-difoszfono-etil)-oxi]-1,1-dimetil-piperidínium-
-klorid;
3- [(difoszfono-metil)-tio]-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
4- [(difoszfono-metil)-tio]-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-jodid;
3-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-hidroxid;
-(2,2-difoszfono-etil)-1-(2-merkapto-etil)-piridínium-
-klorid;
2- (2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-
-jód só;
3- (2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium·· ···· » ·
-jód SÓ;
3- (2,2-difoszfono-etil)-1-heptil-piridínium-klorid;
-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-klórid;
2-(2,2-difoszfono-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
-(2,2-difoszfono-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
4- (2,2-difoszfono-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
2- (2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
3- (2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
4- (2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
-(2,2 -difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1,3-trimetil-piperidínium-klorid;
2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1,5-trimetil-piperidínium-klorid;
2- (2,2-difoszfono-l-(2-merkapto-etil)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
3- [2,2-difoszfono-l-(3-merkapto-propil)-etil] -1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
2-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium-klorid;
2-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium-klorid;
4- (2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium-klorid;
3-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-jodid;
3-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-hidroxid;
3-(2,2-difoszfono-etil)-1-(2-merkapto-etil)-piridínium-klorid;
2- [2,2-difoszfono-l-(2-merkapto-etil)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-k].orid;
3- [2,2-difoszfono-l-(3-merkapto-propil)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-klorid;
2- (2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium7klorid;
3- (2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium-klorid;
N-(4-hidroxi-4,4-difoszfono-butil)-N,N,N-trimetil-ammónium-jodid;
N-(3-hidroxi-3,3-difoszfono-propil)-N,N-dimetil-N-pentil-ammónium-j odid;
N,N-dimetil-N-(4,4-difoszfono-butil)-N-[2-(3-piperidinil)-etil]-ammónium-klórid;
[(5-merkapto-metil-2-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsav;
[(5-merkapto-metil-3-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsav;
[(5-merkapto-2-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsav;
[5-(4-merkapto-butil-2-piperidinil) -metilén] -bisz-foszfonsav;
[(5-merkapto-3-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsav;
[5-(5-merkapto-pentil-3-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsav;
[5-(2-merkapto-etil-4-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsav;
[(5-merkapto-4-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsav;
[2-(5-merkapto-2-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsav;
[2-(5-merkapto)-2-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsav;
{2- [5-(3-merkapto-propil)-2-piperidinil)-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
[2-(5-merkapto-3-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsav;
[2-(5-merkapto-4-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsav;
{2-[5-(4-merkapto-butil-2-piperidinil)-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
[2-(5-merkapto-metil-3-piperidinil)-etilidén] -bisz-foszfonsav;
{2-[(5-merkapto-2-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén}-bisz-foszfonsav;
{2-[5-(3-merkapto-propil-2-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
{2-[(5-merkapto-3-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
{2-[5-(2-merkapto-etil-3-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
{2-[(5-merkapto-4-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén}-biszfoszfonsav;
{2-[(5-merkapto-metil-4-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén}-bisz-foszfonsav;
{2-[(5-merkapto-metil-3-metil-2-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
♦ · · · • «
(2-[(5-merkapto-3-metil-2-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
{2- [ (3-merkapto-metil-5-metil-2-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
[2-(5-merkapto-metil-3-metil-2-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsav;
[2-(3-merkapto-metil-5-metil-2-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsav;
3-[(5-merkapto-metil-2-piperidinil)-propilidén]-bisz- főszfonsav;
3-[(5-merkapto-metil-3-piperidinil)-propilidén]-bisz-foszfonsav;
3-[(5-merkapto-metil-4-piperidinil)-propilidén]-biszfoszfonsav;
{3-[(5-merkapto-metil-2-piperidinil)-1-hidroxi-propilidén]}-bisz-foszfonsav;
[3-(5-merkapto-3-piperidinil)-1-hidroxi-propilidén]-bisz-foszfonsav;
{3-[5-(4-merkapto-butil)-4-piperidinil]-1-hidroxi-propilidén]}-bisz-foszfonsav;
[2-(3-merkapto-metil-5-metil-2-piridinil)-etilidén]-bisz-foszfonsav;
{2-[5-(3-merkapto-propil]-2-metil-2-piperidinil)-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
{2-[5-(2-merkapto-propil-2-piperidinil)-1-amino]-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
X ···· ···· {2-[5-(3-merkapto-propil-3-piperidinil)-1-amino]-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
(2- [5-(3-merkapto-propil-4-piperidinil)-1-amino-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
(2-[(3-metil-5-(3-merkapto-propil)-2-piperidinil)-1-hidroxi] -etilidén]}-bisz-foszfonsav;
{2-[(3-amino-5-(3-merkapto-propil)-2-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
(2-[5-merkapto-2-(1,4-diazinil)]-etilidén}-bisz-foszfonsav;
{2-[5-(3-merkapto-propil)-2-(1,4-diazinil)]-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
{2-[3-(3-merkapto-propil)-2-(1,4-diazinil)]-1-hdiroxi-etilidén] }-bisz-foszfonsav;
{2-[5-merkapto-2-(1,4-diazinil)]-1-hidroxi-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
{2-[5-merkapto-2-(1,3-diazinil)-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
{2-[5-(3-merkapto-propil)-2-(1,3-diazinil)]-etilidén}-bisz-foszfonsav;
{2- [5-(3-merkapto-propil)-2-(1,3-diazinil)]-1-hidroxi-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
{2-[5-merkapto-2-(1,3-diazinil)]-1-hidroxi-etilidén]}-bisz-foszfonsav;
{5-[(3-merkapto-propil-2-piperidinil)-amino-metilén]}-bisz-foszfonsav;
[(5-merkapto-l-piperidinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav;
[5-(3-merkapto-propil-3-piperidinil)-amino-metilén]-bisz• ·
- 43 -foszfonsav;
[(5-merkapto-3-piperidinil)-amino-etilén]-bisz-foszfonsav;
[ (5-merkapto-4-piperidinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav;
[5-[3-(merkapto-propil-4-piperidinil)]-amino-metilén]-bisz-foszfonsav;
[(5-merkapto-3-metil-2-piperidinilén)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav;
{5-[(3-merkapto-propil)-3-metil-2-piperidinilén]-amino-metilén]}-bisz-foszfonsav;
[2-(5-merkapto-3-metil-2-piperidinilidén)-amino-etilén]-bisz-foszfonsav;
{2-[5-(3-merkapto-propil)-3-metil-2-piperidinilidén]-amino-metilén]}-bisz-foszfonsav;
[(5-merkapto-2-piperidininilidén)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav;
{5-[(3-merkapto-propil)-2-piperidinilidén]-amino-metilén}-bisz-foszfonsav;
[2-(5-merkapto-2-piperidinilidén)-amino-etilén]-bisz-foszfonsav;
{5-[(3-merkapto-propil)-2-piperidinilidén]-amino-etilén}-bisz-foszfonsav;
{5-[(3-merkapto-propil)-2-(1,4-diazinilidén)-amino]-metilén}-bisz-foszfonsav;
[5-[(3-merkapto-propil)-2-(1,3-diazinilidén)-amino-metilén]-bisz-foszfonsav;
(4-[(3-merkapto-propil)-1-(1,3,5-triazinilidén)-amino]-metilén]}-bisz-foszfonsav;
• · · · · · *
··· ·• · ··· «
Ν-[2'-(1',3'-diazinilidén)]-amino-metán-difoszfonsav és és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói és észterei. Kezelési módszerek
Módszer, osteoporosisban szenvedő ember vagy más emlős kezelésére, mely abban áll, hogy a nevezett alanynak 30 napos kezelési időszakon át nagy potenciájú foszfonát vegyületet adagolunk úgy, hogy
a) nevezett alanynak napi 0,00001-0,1 mg P/kg/nap mennyiségű nagy potenciájú foszfonát vegyületet adagolunk oly módon, hogy a nagy potenciájú foszfonát vegyületet minden harminc (30) napos kezelési időtartam legalább 1 napján adjuk be; és
b) a nevezett 30 napos kezelési időtartamot legalább egy napos pihentetési időszak követi.
Ennek megfelelően a nagy potenciájú foszfonátot 0,00001-0,1 P/kg/nap mennyiségben minden 30 napos kezelési időtartamon belül legalább 1 napon kell beadagolnunk. A nagy potenciájú foszfonát vegyület azonban a nevezett 30 napos kezelési időtartamon belül minden nap is beadható vagy a nevezett 30 napos kezelési időtartamon belül minden második napon, minden harmadik, negyedik, ötödik, hatodik vagy hetedik napon is. A nagy potenciájú foszfonát adagolását legalább egy napos szünet követheti, de ez nem feltétlenül szükséges. A nagy potenciájú foszfonát vegyület 0,00001-0,1 mg P/kg/nap dózisban történő adagolása során a napi dózis a 0,00001-0,1 mg P/kg/nap mennyiségen belül változhat, amennyiben azt a nevezett 30 napos adagolási időtartam alatt
legalább egy napon adagoljuk.
Pihentetési időszak alatt azt az időtartamot értjük, amikor nagy potenciájú foszforvegyületet nem adunk be.
Szisztémás adagolás alatt itt az értendő, hogy a foszfonát vegyületet a receptor helyére, vagyis a csonthoz juttatjuk a szisztémás keringés segítségével. A szisztémás adagolás gyorsabb formája a (parenterális) azaz szubkután vagy intramuszkuláris vagy intravénás injekció. Az orális szisztémás adagolás a foszfonátnak a gyomorból a szisztémás rendszerben végbemenő felszívódása útján megy végbe. Bár az orális adagolás is megfelelő, az nem olyan hatásos, mint a parenterális adagolás. Ezért a foszfonát vegyületek orális adagolási dózisa tipikusan tízszerese-százszorosa az injekcióban adagolt vegyületek dózisának .
A kis pontenciájú, közepes potenciájú és nagy potenciájú kifejezéseket a foszfonát csont-antireszorptív kapacitásának leírására használjuk. Például a kis pontenciájú foszfonátnak 1,0-0,5 szubkután LED-értéke; a közepes kapacitású foszfonátoknak 0,5-0,01 szubkután LED-értéke, a nagy potenciájú foszfonátoknak 0,01-0,0001 LED-értéke van.,
A nagy potenciájú kifejezés itt általánosan az egy nitrogén heteroatomot tartalmazó foszfonát vegyületeket jelenti. A nitrogén heteroatom jelentőségét és szerepét a potencia meghatározásában Sietsema, W. K. és mások: Anti-resorptive dose-response realationships across three generations of bisphosphonates c. cikke, XV. köt., 9. sz., Drugs Exptl.Clin.
Rés., 389-396. old. (1989) írja le.
Adott foszfonát potenciája annak LED vagy legkisebb hatásos dózisával (least effective dose) fejezhető ki, amely annak az a minimális, mg P/kg-ban kifejezett dózisa, amely a csont-reszorpció egy jelentős inhibiálását okozza, vagyis antireszorptív dózisa. A foszfonátok specifikus LED értékei változnak azok kémiai összetételével és adagolási módszerével (aszerint, hogy az adagolás orális vagy parenterális-e). Minél kisebb a LED érték, annál potensebb a foszfonát antiszeroptív hatása. Ezért a találmány szerinti módszerek szerint a nagy potenciájú foszfonátok kis dózisban adagolhatok, mely dózisok kisebbek, mint az előzőekben leírt antireszorptív hatás elérésére szükséges dózisok, és a nevezett 30 napos kezelési időtartamon belül kevesebb számú napig kell őket adagolni, és fordítva, minél nagyobb a LED-érték, annál kevésbé potens a foszfonát és ezért az gyakrabban adagolható.
A kis potenciájú foszfonátok közé tartoznak (nem korlátozó jelleggel) az 1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonát, [[4-klór-fenil)-tio]-metilén]-bisz-foszfonsav, a diklór-metán-bisz-foszfonát. A közepes potenciájú foszfonátok közé tartozik (nem korlátozó jelleggel) a (3-amino-l-hidroxi-propilidén)-1,1-bisz-foszfonát. A nagy potenciájú foszfonátok közé tartoznak (nem korlátozó jelleggel) az N-cikloheptil-amino-metán-bisz-foszfonát, 2-(3-piridinil)-1-hidroxi-etán-bisz-foszfonát, 4-amino-l-hidroxi-bután-1,1-bisz-foszfonát, 3-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-klorid, 3-(2,2-difoszfono-etil)-1-(2-merkapto-etil)-piridínium• » · ··· ··
-klorid, 3-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil) -1-metil-piridínium-jodid-dinátriumsó, 3-(N-pentil-N-metil)-amino-1-hidroxi-propán-1,1-bisz-foszfonsav, 2-(N-imidazoil)-1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonsav, 3-(N,N-dimetil)-amino-1-hidroxi-propán-1,1-bisz-foszfonát.
A csont-aktív foszfonátok LED-értékei számos, a szakterületen ismert, in vivő modelleken végzett módon határozható meg. Az egyik ilyen modell az eltávolított thyroparathyroidos (TPTX) patkány. Ezekben a modellekben vizsgáljuk a vegyületek in vivő csontreszorpció gátlási potenciáját oly módon, hogy megmérjük azt a képességüket, hogy mennyire alkalmasak a mellékpajzsmirigyüktől megfosztott patkányok a mellékpajzsmirigy hormonadagolás okozta szérum-kalcium tartalom növelésére. Ezt a modellt Russel és mások, Calcifid Tissue Research, 6. köt., 183. old. (1970); Muhlbauer és mások, Mineral Electrolite Metabolism, 5. köt., 296. old. (1981); a 4 761 406 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 298 553 számú európai szabadalmi leírás írják le, melyek mindegyikét itt hivatkozásként említjük.
A másik modell a Schenk modell, amely csont-aktív foszfonátok hatását méri fiatal patkányok csontnövekedésére. Ezt a modellt Schenk és mások. Calcif. Tissue Rés., 11. köt., 196. old. (1973); Shinoda és mások, Calcif. Tissue Int. 35. köt., 87. old. (1983); a 4 761406 számú amerikai egyesült államokbeli és a 298 553 számú európai szabadalmi leírások írják le. Ezeket a közleményeket is hivatkozásként említjük.
Egy másik modell az eltávolított petefészkű vagy OVX ··*· ···
- 48 patkány modell, ahol csont-aktív foszfonátok képességét mérjük eltávolított petefészkú nőstény patkányok csontveszteségére. Ezt a modellt Wronski és mások írják le, Endocrinology, 125. köt.,
810. old. (1989). A közleményt itt hivatkozásként említjük.
A Schenk modell-lel, reprezentatív foszfonátok parenterális adagolásával meghatározott LED-értékek a következők: 1hidroxi-etán-1,1-bisz-foszfonsav esetében 1,0 mg P/kg; diklór-metán-bisz-foszfonsav esetében 0,5 mg P/kg; 3-amino-l-hidroxi-propán-1,1-bisz-foszfonsav esetében 0,03 mg P/kg; 4-amino-l-hidroxi-bután-1,1-bisz-foszfonsav esetében 0,001 mg P/kg; 6amino-l-hidroxi-etán-1,1-bisz-foszfonsav esetében 0,1 mg P/kg; N-(2-piridil)-amino-metán-1,1-bisz-foszfonsav esetében 0,01 mg P/kg; 2-(3-piridil)-1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonsav esetében 0,0003 mg P/kg; N-cikloheptil-amino-metán-bisz-foszfonsav esetében 0,0003 mg P/kg; 3-(N-pentil-N-metil-amino)-1-hidroxi-propán-1,1-bisz-foszfonsav esetében 0,0001 mg P/kg·; 3-(dimetil-amino)-1-hidroxi-propán-l,1-bisz-foszfonsav esetében 0,01 mg P/kg; 3-(N-pirrolidino)-1-hidroxi-propán-l,1-bisz-foszfonsav esetében 0,01 mg P/kg; és S-(p-klór-fenil)-triometán-bisz-foszfonsav esetében 0,3 mg P/kg. Orális adagolás esetén a LED-értékek nagyobbak, a foszfonátok szisztémás abszorpciójától függően. Az orális adagolásnál a felszívódás körülbelül 1-10 %. így az orális LED-értékek jellegzetes módon tíz-százszorosai a parenterális LED-értékeknek.
A mg P/kg kifejezés alatt a vegyület milligramm foszforban/kezelt alany testsúlykilogrammban kifejezett mennyi-
• · ··· *· ségét értjük. Mivel a foszfonátok molekulatömege változó, a mg P/kg mennyiségben történő kifejezés normalizálja a különböző potenciájú bisz-foszfonátok közötti összehasonlítást. Az egy paciensnek a találmány szerinti módszerei beadott mg P/kg mennyiség meghatározására a következő összefüggést használjuk:
mg/kg beadottt vegyület = mg P x a vegyület molekulatömege kg két foszforatom molekulatömege, például a 2-(3-piridinil)-1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonát molekulatömege 350. Két foszforatom molekulatömege 62. így, ha egy paciensnek 0,01 mg/kg vegyületet adtunk be, akkor körülbelül 0,002 mg P/kg mennyiséget adagoltunk.
A találmány szerinti módszer az osteoporosisnak a rendellenesség minden stádiumában történő kezeléséből áll. Mivel az osteoporosis inkább egy folyamatos csontveszteségi folyamat, semmint egy diszkrét kezdő- és végponttal rendelkező rendellenesség, kezelés alatt itt olyan módszert értünk, amely megállítja, lelassítja vagy megfordítja az osteoporosis folyamán fellépő csontveszteségi folyamatot.
A találmány előnyös módszere abban áll,hogy már csonttömeg veszteséget szenvedett paciensnek osteoporosisát (a diagnosztizált osteoporosist) kezeljük. A találmány diagnosztizált osteoporosis kezelésére szolgáló e módszerei abban állnak, hogy a nevezett egyed csonttömege növelésének előidézésére elegendő ···· • · · ·♦· «·· • · ·· · ««· ···
- 50 ideig hatóanyagot adagolunk. A csonttömeg növekedése bekövetkezhet a csontkéregben, a trabekuláris csontban vagy mindkettőben. A nettó csontrendszer tömeg-növekedés körülbelül évi 1-3 %.
Az egyed nettó csontrendszer tömegének növekedéséhez szükséges időtartam egy sor tényezőtől függ. Ilyen tényező például a specifikus hatóanyag, az adagolt hatóanyag(ok) mennyisége, a paciens kora és neme, a kezelendő speciális rendellenesség, az (esetleges) együttesen alkalmazott terápiák, a paciens általános fizikai egészségi állapota (beleértve egyéb rendellenességek jelenlétét), a paciens csontveszteségének mértéke, és az egyed táplálkozási szokásai.
A találmány szerinti módszereket alkalmazó terápiát előnyös módon legalább körülbelül 12 hónapon át folyatjuk. A terápia megfelelő orvosi gyakorlat mellett természetesen végtelen hosszú ideig is folytatható. A pacienst előnyösen addig kezeljük, amíg egy nettó csontrendszer-növekedést érünk el, ami az- orvosi vélemény szerint csökkenti a törés kockázatát.
A találmány szerinti módszerek esetében, adagolás alatt bármely olyan módszert értünk, amely az alapos orvosi gyakorlat szerint a kezelendő egyedet oly módon látja el a szükséges hatóanyaggal, hogy az hatásos a csontfelépítésben. A hatóanyagok bármely ismert módszerrel adagolhatok, például orálisan, a bőr nyálkahártyán keresztül (például dermálisan, szublingválisan, intranazálisan és végbélen keresztül), parenterálisan (például szubkután injekció, intramuszkuláris injekció, intraartikuláris injekció vagy intravénás injekció alakjában) vagy inhalálás .: ···· *··· : ··: ·*: .· ··· ··· ·· »« « ·.« útján. így az adagolás speciális módszerei (nem korlátozó értlemben) például az orális, transzdermális, mukozális, nyelv alatti, intramuszkuláris, intravénás, intraperitoneális, szubkután adagolás és a topikális alkalmazás.
Az osteoporosis kezelésének előnyös módszere egy kezdeti, diagnosztikai lépést foglal magába a rendellenesség jelenlétének megállapítására. így a találmány egy előnyös módszere a következő lépésekből áll: az emberi alanyt az osteoporosis kimutatása végett megvizsgálják, és miután a diagnózis pozitív eredménnyel jár, az illetőnek a találmány szerinti módszerrel hatóanyagot adagolnak. Klimaxkoron túli, jelentős csontveszteség előtti női paciensek esetében ez a kezdeti diagnosztikai lépés abban áll, hogy a paciensen a klimaxkoron túli csontveszteség meghatározására egy diagnosztikai vizsgálatot hajtanak végre. Ezek a módszerek a szakterületen jól ismertek, és magukba foglalják a csonttömeg, valamint csontátalakítási sebesség meghatározását. A csontátalakítási sebesség biokémiai jelzőanyagok mérése útján határozható meg. Lás Hűi, és mások: The contribution of boné loss to postmenopausal osteoporosis c. közleményét, Osteoporosis Int., 1. köt., 30. old. (1990), melyet itt hivatozásként említünk.
A bekövetkezett osteoporosis kimutatására alkalmas diagnosztikai módszerek a szakterületen úgyszintén jól ismertek. Ezek közé a módszerek közé tartozik a csontrendszeri radiogramok sugárintenzitásának mérése, a kvantitatív számítógépes tomográfia, az egy-energiás foton abszorpciometria és két-energiás foton • · abszorbciometria. Erre a célra használható diagnosztikai technikákat írnak le W. A. Peck és mások a Physician's resource manual on osteoporosis c. munkájukban, National Osteoporosis Foundation kiad. (1987), melyet itt hivatkozásként említünk.
Adagolási módok
Mint az előzőekben említettük, a nagy potenciájú foszfonát vegyület szubkután felszívódása százszorosa is lehet a nagy potenciájú bisz-foszfonát vegyület orális abszorpciójának. Ezért a találmány szerinti módszernél az adagolási forma fontos. A foszfonát vegyület a gyógyszerészetileg elfogadható készítmények számos adagolási módja szerint adható be. Az ilyen készítmények egy hatóanyagot és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmazhatnak. Gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok közé tartoznak például a szilárd vagy folyékony töltőanyagok, hígítószerek, kenőanyagok, kötőanyagok, oszlatószerek, oldószerek, kapszuláló anyagok és ezek keverékei, melyek alkalmasak embernek vagy alacsonyabbrendú állatoknak történő beadására. Összeférhető kifejezés alatt azt értjük, hogy a gyógyszerészeti készítmények komponensei alkalmasak a hatóanyagokkal és egymással történő összekeverésre úgy, hogy mincs közöttük olyan együtthatás, amely a szokásos használati körülmények között a gyógyszerkészítmény gyógyhatását csökkentené. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagoknak természetesen elég nagy tisztaságúaknak és megfelelően kis toxicitásúaknak kell lenniük ahhoz, hogy alkalmasak legyenek emberek és alacsonyabb rendű állatok kezelésére.
Gyógyszerészeti hordozóanyagként alkalmasak például a cukrok, mint a laktóz, glukóz és szacharóz; keményítők, mint a búza-, burgonyakeményítő; a cellulóz és származékai, mint a karboxi-metil-cellulóz-nátrium, etilcellulóz, cellulóz-acetát; a porított tragakant; maláta; zselatin; talkum; sztearinsav; magnézium-sztearát; növényi olajok, mint a földimogyoró olaj, gyapotmagolaj; szezámolaj, olívaolaj, búzaolaj vagy teobroma olaj; poliolok, mint a propilénglikol, glicerin, szorbitol, mannitol és polietilén-glikol; agar; alginsav; pirogén-mentes víz; izotóniás sóoldat; foszfonát pufferoldatok; nedvesítőszerek és kenőanyagok, mint a nátrium-lauril-szulfát; színezőanyagok; ízesítőszerek és tartósítószerek. A találmány szerinti készítményekben használható, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok egyéb, összeférhető gyógyszerészeti adalék- és hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A hatóanyaggal együttesen használandó, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok a hatóanyag adagolási módja szerint határozandók meg. Ha a hatóanyagot injekció formájában kívánjuk beadni, akkor az előnyös gyógyszerészeti hordozóanyag a steril víz, a fiziológiás sóoldat vagy ezek elegye. A foszfonát hatóanyag szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán adható be. Az ilyen parenterális készítmények pH-ját körülbelül 7,4-re állítjuk be. A nagy potenciájú foszfonát injektálható dózisa 0,00001-0,01 mg P/kg naponta.
Ha a hatóanyagot topikusan kívánjuk adagolni, akkor a fősz54 fonátvegyületet egy krémmel, géllel vagy pasztával keverjük össze és folt alakjában a bőrre visszük fel.
A hatóanyagokhoz használt, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat olyan koncentrációban alkalmazzuk, ami adagolási szempontból praktikus mennyiséget tesz lehetővé. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok összmennyisége a találmány szerinti gyógyszerkészítmény körülbelül 0,1-99,9 tömeg%-át, előnyösen körülbelül 50-99 %-át, legelőnyösebben körülbelül 75-99,1 %-át teszi ki.
A foszfonát vegyület egyik előnyös adagolási módja az orális adagolás egységnyi dózis alakjában (vagyis olyan dózisforma, amely alapos orvosi gyakorlat szerint egyetlen adagban beadható hatóanyagmennyiséget tartalmaz). A foszfonát vegyületek előnyös dózisegység formái többek között a tabletták, kapszulák, szuszpenziók és oldatok, amelyek biztonságos és hatásos hatóanyagmennyiséget tartalmaznak. Az orális adagolásra szolgáló dózisegység-formák előállítására alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok a szakterületen jól ismertek. Megválasztásuk másodlagos szempontoktól - mint íz, ár, tárolási stabilitás - függ, amelyek a jelen találmány célja tekintetében nem kritikusak, és amelyeket szakember nehézség nélkül mérlegelni tud. A nagy potenciájú foszfonátok orális dózisegysége előnyös módon 0,001-0,1 mg P/kg naponta.
Készletek
A találmány készletekkel is szolgál a találmány szerinti • · módszerek megfelelő és hatásos alkalmazása érdekében. Ezek a készletek valamely foszfonát vegyület egy vagy több dózisegységét tartalmazzák, valamint egy, a találmány szerinti módszer alkalmazásához szükséges eszközt. Ez a készlet megfelelő és hatásos eszköz ahhoz, hogy a kezelésre szoruló személy a megfelelő hatóanyagot korrekt dózisban és korrekt módon szedje be. Az ilyen készletek megkönnyítik a találmányi módszer szerinti hatóanyagok alkalmazását. A készlet használati utasításból, csomagoló anyagból, adagoló eszközből, ezek kombinációjából áll. A csomagoló- és adagolóeszközök példái a szakterületen jól ismertek, ilyeneket írnak le a 4 761 406; 4 812 311; és a 4 833 125 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, melyek mindegyikét itt hivatkozásként említjük.
A jelen találmány szerinti módszereket addig alkalmazzzuk, míg egy nettó csontrendszeri tömegnövekedést érünk el. A találmány szerinti, lehetséges kezelési módok szemléltető, de nem korlátozó jellegű példáit a következőkben írjuk el: 1) nagy potenciájú foszfonátot orálisan körülbelül 0,005 mg P/kg mennyiségben három (3) napon át adagolunk, ezt hét (7) napos pihentetés! periódus követi; ezután a nagy potenciájú foszfonát orális adagolását 0,005 mg P/kg mennyiségben hét (7) napon át folytatjuk, majd ezt három (3) napos pihentetési periódus követi; 2) nagy potenciájú foszfonátot orálisan 0,1 mg P/kg mennyiségben hét (7) napon át adagolunk és ezt hét (7) napos pihentetési periódus követi, majd a nagy potenciájú foszfonátot 0,1 mg P/kg mennyiségben egy (1) napig adagoljuk, amit hét (7) napos pihen tetési időszak követ; 3) a nagy potenciájú foszfonátot szubkután injekció formájában hét (7) napig 0,00001 mg P/kg mennyiségben adjuk be, amit egy (1) napos pihentetés! időszak követ, ezután a nagy potenciájú foszfonátot 0,00001 mg P/kg mennyiségben hét (7) napig adjuk be, ezt hét (7) napos szünet követi; 4) nagy pontenciájú foszfonátot szubkután injekció alakjában, 0,00001 mg P/kg mennyiségben tizennégy (14) napon át adagolunk és ezt három (3) napos pihentetés! időszak követi, majd ezután szubkután injekció alakjában tizennégy (14) napon át 0,00001 mg P/kg mennyiségben nagy pontenciájú foszfonátot adagolunk szubkután injekció alakjában, ezt három (3) napos pihentetés! időszak követi, ezt követően orálisan 0,1 mg P/kg mennyiségben tizennégy (14) napon át nagy potenciájú foszfonátot adagolunk; 5) nagy potenciájú foszfonátot szubkután injekció alakjában harminc (30) napon át adunk be, és ezt egy (1) napos szünet követi, majd ezután orálisan hatvan (60) napon át 0,01 mg P/kg mennyiségű nagy potenciájú foszfonátot adunk be 0,01 mg P/kg mennyiségben, ezt hatvan (60) napos pihentetési időszak követi, majd hatvan (60) napon át nagy potenciájú foszfonátot adagolunk orálisan 0,005 mg P/kg mennyiségben, ezt harminc (30) napos pihentetési időszak követi; 6) nagy potenciájú foszfonátot adagolunk orálisan 0,005 mg P/kg mennyiségben három (3) napon át, ezt hét (7) napos pihentetési időszak követi; 7) nagy potenciájú foszfonát vegyületet adagolunk orálisan 0,001 mg P/kg mennyiségben háromszázhatvanöt (365) napon át, majd a paciens csontrendszer tömegének fenntartását ellenőrizzük; 8) nagy potenciájú foszfonátot orálisan 0,008 mg P/kg mennyiségben tizennégy (14) napon át adagolunk, amelyet hét (7) napos pihentetési időszak követ, ezután nagy potenciájú foszfonátot orálisan 0,004 mg P/kg mennyiségben harminc (30) napon át adagolunk, ezután tizennégy (14) napos szüntet tartunk, ezt követően nagy potenciájú foszfonátot orálisan körülbelül 0,002 mg P/kg mennyiségben hatvan (60) napig adagolunk; 9) nagy pontenciájú foszfonátot szubkután adagolással 0,00005 mg P/kg menyiségben hatvan (60) napon át alkalmazunk, amelyet harminc (30) napos pihentetési időtartam követ, ezután nagy potenciájú foszfonátot szubkután adagolással körülbelül 0,00001 mg P/kg mennyiségben hatvan (60) napon át alkalmazunk, amit harminc (30) napos pihentetés követ; 10) nagy potenciájú foszfontátot orálisan 0,005 mg P/kg mennyiségben hetven (70) napig adagolunk, majd ezt harminc (30) napos pihentetési időszak követi, ezután nagy potenciájú foszfonátot orálisan kilencven (90) napon át 0,001 mg P/kg mennyiségben adagolunk, amit hét (7) napos pihentetés követ, ezután 0,001 mg P/kg mennyiségben nagy potenciájú foszfonátot adagolunk orálisan hetven (70) napon át; 11) nagy potenciájú foszfonátot szubkután adagolással 0,0001 mg P/kg mennyiségben egy (1) napon adunk be, majd ezt egy (1) napos, pihentetés követi; ezt nagy potenciájú foszfonát körülbelül 0,005 gm P/kg mennyiségben történő orális adagolása követi, ezt egy (1) napos pihentetési idő követi; 12) nagy potenciájú foszfonátot orálisan adunk be 0,1 mg P/kg mennyiségben egy (1) napon, ezt tizennégy (14) napos pihentetési periódus követi, ezután tizennégy (14) napon át 0,1 mg P/kg mennyiségben nagy potenciájú foszfonátot adagolunk, amit • · tizennégy (14) napos pihentetési periódus követ, ezután orálisan nagy potenciájú foszfonátot adagolunk harminc (30) napon át 0,001 mg P/kg mennyiségben; 13) nagy potenciájú foszfonátot szubkután adagolunk 0,00001 mg P/kg mennyiségben hatvan (60) napon át, ezt harminc (30) napos pihentetési periódus követi, ezután nagy potenciájú foszfonátot szubkután 0,00001 mg P/kg mennyiségben kilencven (90) napon át adagolunk, ezt harminc (30) napos pihentetési időszak követi, ezután nagy potenciájú foszfonátot orálisan adagolunk 0,001 mg P/kg mennyiségben egyszáznyolcan (180) napon át, amit harminc napos pihentetési időszak követ,
A következő, nem korlátozó jellegű klinikai példák a találmány szerinti készítményeket, eljárást és a találmány alkalmazását szemléltetik.
1. példa kg testsúlyú, 65 éves, klimax koron túli kaukázusi nő jelentős csontveszteséget szenvedett a klimax óta, és a Röntgen vizsgálat azt mutatja, hogy két gerinctörése van, melyek fájdalmasak. 0,05 mg P/kg-os napi 2-(3-piridinil)-1-hidroxi-etán-bisz-foszfonát dózist írunk elő és adagolunk tizennégy (14) napon át, ezt hét (7) napos pihentetési periódus követi, ezután tizennégy (14) napon át további 2-(3-piridinil)-1-hidroxi-etán-bisz-foszfonát adagolási periódus következik, amelyet hét (7) napos pihentetési időszak követ. Egy év múlva a sűrűségmérések azt mutatják, hogy a pacienseknek 3 %-kal nagyobb a csonttömege és fájdalmai megszűntek. Napi 0,05 mg P/kg-os 2-(3-piridinil)-1X t · «♦· ··« · ··· • · * ·
- 59 -hidroxi-etán-bisz-foszfonátot írunk elő orálisan tizennégy (14) napon át, amelyet tizennégy (14) napos pihentetési periódus követ, majd tizennégy (14) napon át ismét 2-(3-piridinil)-1-hidroxi-etán-bisz-foszfonát adagolás, és ezután tizennégy (14) napos pihentetési időszak következik. Az első adagolási év végén a csönttömeg 7 %-kal nagyobb, mint a gyógykezelés kezdetén és a paciens jobban mozog, életminősége javult. E kedvező eredmények miatt az orális adagolást 0,01 gm P/kg napi dózissal folytatjuk és évente végzünk csontsűrűség mérést.
2, példa kg testsúlyú 78 éves kaukázusi férfi mozgásképessége az utóbbi években romlott és gyakran vannak hátfájdalmai. A denszitometriás mérések azt mutatják, hogy gerincének és csípőjének csontsűrűsége jóval a normális alatt van és közel áll a törési küszöbhöz. A gerinc Röntgen vizsgálata mikrorepedéseket mutat, de nyilvánvaló törést nem. Egy ciklikus, 3-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-jodid-dinátriumsós gyógymódot írunk elő. Hét (7) napon át napi 0,05 mg P/kg dózist adagolunk, majd ezt 21 napos szünet követi. Ezt a kezelési ciklust 2 éven át folytatjuk. Az ezután végzett denszitométeres vizsgálatok azt mutatják, hogy a paciens csontsűrűsége 5 %-kal nőtt. A Röntgen vizsgálat kimutatja, hogy a mikrorepedések begyógyúltak és a paciens hátfájdalmai megszűntek. Ebben az időpontban a kezelést beszüntettük, de minden évben denszitometriás méréseket ütemezünk be a beteg csontsűrűségének megállapítására.
• ·· ·· ··»····· ···*·· · te····*···· • · · ·
3. példa
Egy 45 éves klimaxkorba lépő kaukázusi nőnél a denszitometriás mérések a vártnál körülbelül 25 %-kal kisebb gerinccsont-sűrűséget mutattak ki. Kezelés nélkül a csontritkulásos törések csaknem biztosan 5-10 éven belül megkezdődtek volna. Először 3(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-kloriddal 1,0 mg P/kg dózisban orális foszfonát terápiát írtak elő, de ezt a beteg nyelőcsövi- és gyomorizgatás miatt nehezen viselte. A dózist azután 0,0 75 mg P/kg/nap szubantireszorptív értékre csökkentették harminc (30) napos időszakra, amit harminc napos pihentetés! periódus követett. Ezt a beteg jól tűrte. Ezt a kezelési ciklust öt éven át folytatták. Az öt év folyamán végzett denszitometriás mérések egy állandó csontsűrűség növekedést mutattak. Az öt év elteltével a beteg csontsűrűség-növekedését 31 %-nak találták, és a további kezelést megszüntették.
4. példa
Egy 80 éves feketebőrú, idős nőnél ultrahangos denszitometriás vizsgálattal igen kis csontsűrűséget diagnosztizáltak, ez 25 %-kal a törési küszöb alatt volt. A gerincoszlop Röntgen vizsgálata számos, a szenilis osteoporosisra jellemző kisebb gerinctörést mutatott ki. Az utóbbi néhány évben a beteg egyensúlyérzéke és mozgásképessége jelentősen romlott, és kis csontsűrűsége miatt úgy vélték, egy elesés esetén combnyaktörést szenvedhet. 3-(2,2-difoszfono-etil)-1-(2-merkapto-etil)piridínium-kloridos terápiát alkalmaztak. Nyolcvannégy (84) napos ciklus keretében az első tizennégy napon át napi 0,00005 mg P/kg ···
- 61 dózisban szubkután injekció formájában 3-(2,2-di-foszfono-etil)-1-(2-merkapto-etil)-piridínium-kloridot kapott, majd ezt hetven (70) napos pihentetési időszak követte. Ezalatt a hetven (70) nap alatt napi 1000 mg kalciumot szedett. Ezt a gyógymódciklust három éves időszakon át folytatták. Ezalatt az idő alatt a beteg csontsűrűsége 12 %-kal nőtt és a hátgerinc Röntgen vizsgálata azt mutatta, hogy a csigolyák megfelelően gyógyultak új törések nem mutatkoztak. A harmadik évben a paciens lépcsőn felfelé menet elesett, de nem szenvedett csonttörést. A terápiát folytatták és éves ultrahang denszitometriás mérésekkel ellenőrizték a beteg csontsűrűségét.
5. példa
Egy 36 éves spanyol férfi asztmában szenvedett, ami megfelelő ellenőrzés mellett glukokortikoid terápiát kívánt meg. Sok éven keresztül csonttömege az ultrahang denszitometriás mérések tanúsága szerint folyamatosan csökkent és már elég kicsi volt ahhoz, hogy csontritkulásos törés veszélye álljon fenn. 3(N-pentil-N-metil)-amino-1-hidroxi-propán-1,1-bisz-foszfonsav terápiát írtak elő napi 0,001 mg P/kg dózisban orálisan, és ezt tíz éven keresztül folytatták. Ezalatt az idő alatt szabályos időközökben ultrahangos vizsgálatot végeztek, ami egy folyamatos, évi 2 %-os csonttömegnövekedést mutatott. Ennek a tízéves időszaknak a végére (a beteg ekkor 45 éves volt) a paciens azt tapasztalta, hogy asztmája javult és a glukokortikoid kezelésre nem volt tovább szüksége. Csonttömegét is elfogadható határok közöttinek találták és a terápiát tovább nem folytatták.
• · ·
6. példa
Egy 72 éves japán nőt sok éven át kezeltek szteroidokkal, hogy rheumatoid arthritisét szabályozzák. A beteg csontállomány csökkenése elegendő okot szolgáltatott arra (csaknem 30 %-kal kisebb volt a klimaxkori csúcsértéknél), hogy azonnali terápiát írjanak elő. A beteget szubkután injekció alakjában, napi 0,0001 mg P/kg dózissal hatvan (60) napig N-(4-hidroxi-4,4-difoszfono-butil)-Ν,N,N-trimetil-ammónium-jodiddal kezelték. Ezután tizennégy (14) napos szünet következett, majd tizennégy (14) napon át orálisan napi 0,05 mg P/kg dózist vett be, amit hét (7) napos szünet követett. Ezt az orális dózismennyiséget 1 éven át szedte. Az ezalatt az év alatt végzett csontdenszitometriás mérések azt mutatták, hogy csontsűrűsége stabilizálódott és 1 év elteltével 2 %-kal nagyobb volt, mint a kezelés megkezdésekor.
7. példa
Egy 65 éves keleti származású nő háziorvosának-hátfájdalmakról panaszkodott, ezért radiológushoz irányították Röngtgen vizsgálatra és csondenszitometriás mérésekre. E vizsgálatok azt derítették ki, hogy csontsűrűsége jóval a klimaxkori csúcsérték alatt van és máris számos gerincoszlop-deformációt szenvedett. A beteget endokrinológushoz irányították, aki szubkután injekció alakjában, napi 0,00003 mg P/kg dózisban harminc (30) napos N-cikloheptil-amino-metán-bisz-foszfonát kezelést írt elő. Ezután a 30 napos periódus után a beteg 365 napon át napi 0,003 mg P/kg ilyen gyógyszert szedett orálisan. Az ezt követő denszitometriás vizsgálatok azt mutatták, hogy csontsűrűsége 5 %-kal javult. Az • ·· ·· ♦··· ···· • · · · · · · ♦ «·· ··« · ··· • · · · *»« · ♦ ·· 4 ···
- 63 orális gyógymódot napi 0,001 mg P/kg dózissal tovább folytatták és a csontsűrűséget évenként ellenőrizték.
8. példa
Egy 76 éves, 55 kg testtömegú kaukázusi nő, akinek családjában az osteoporosis öröklődött, egy otthonában bekövetkezett esés miatt komplikált csuklótörést szenvedett és kórházba került.
A törés gyógyítása érdekében végzett sebészeti beavatkozást követően ortopéd sebészorvosa csont-denszitometriás méréseket rendelt el és megállapította, hogy csontsűrűsége igen kicsi. Csontsűrűségének növelése céljából a sebész szubkután adagolással
4-amino-1-hidroxi-bután-1,1-bisz-foszfonsavas kezelést írt elő. 1 hónapon át a beteg szubkután injekció alakjában napi 0,00025 mg P/kg dózist kapott. Ezt 30 hónapon át napi 0,025 mg P/kg-os orális kezelés követte. A kezelés folyamán csontsűrűségét 6 naponként ultrahangos denszitometriával ellenőriztük. Csontsűrűsége először stabilizálódott, majd folyamatosan növekedett, és a 30 hónapos terápia után összesen 10 %-kal volt nagyobb.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Nagy potenciájú foszfonát alkalmazása osteoporosisban szenvedő ember vagy más emlős alany csonttömegének növelésére szolgáló gyógyszerkészítmény gyártására, azzal jellemezve, hogy a csonttömeg növelés abban áll, hogy az alanynak egy kezelési rezsim folyamán harminc (30) napos kezelési időtartamon át nagy potenciájú foszfonát vegyületet adagolunk úgy, hogya) a nevezett alanynak naponta szisztémásán 0,00001 mg foszfor/kg-tól 0,1 mg foszfor/kg-ig terjedő mennyiségű, nagy potenciájú foszfonát vegyületet adagolunk oly módon, hogy a nagy potenciájú foszfonát vegyületet minden harminc (30) napos kezelési időtartam legalább 1 napján adjuk be; ésb) a nevezett harminc (30) napos kezelési időtartamot legalább egynapos pihentetési időszak követheti.
- 2. Nagy potenciájú foszfonát 1. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy a foszfonátot azelőtt adagoljuk, mielőtt az alany nettó csonttömege> jelentősen csökkenne.
- 3. Nagy potenciájú foszfonát 1. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy nagy potenciájú foszfonátként valamely bisz-foszfonsavat, foszfono-alkil-foszfinátot, foszfono-szulfátot, foszfono-karboxilátot, előnyösen bisz-foszfonsavat használunk vagy annak valamely gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy észterét.··· *··
- 4. Nagy potenciájú foszfonát 1. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy a nagy potenciájú foszfonát általános képlete (VI), ahol n jelentése 0-tól 7-ig terjedő egész szám;R1 jelentése hidrogénatom, klóratom, amino- vagy hidroxicsoport;X jelentése -NH-csoport, oxigénatom vagy egy egyszeres kötés;R2 jelentése 1-3 heteroatomos, 5-7 tagú heterociklusos csoport, 5-7 tagú heterociklusos csoportot tartalmazó kvaterner nitrogénatom, vagy ezek valamely gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei.
- 5. Nagy potneciájú foszfonát 1. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy nagy potenciájú foszfonát vegyületként 4-amino-l-hidroxi-bután-1,1-bisz-foszfonsavat; 2-(3-piridil)-1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonsavat; 2-(N-imidazolil)-1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonsavat; 3-(N-pentil-N-metil)amino-l-hidroxi-propán-1,1-bisz-foszfonsavat; 3-(N-pirrolidino)-1-hidroxi-propán-l,1-bisz-foszfonsavat; 2-(6-pirrolopiridin)-1--hidroxi-etán-1,1-bisz-foszfonsavat; 2-(2-piridil)-1-hidroxi-etán-1,1-bisz-foszfonsavat; N-cikloheptil-amino-metán-bisz-főszfonsavat; 3-(Ν,Ν-dimetil)-amino-l-hidroxi-propán-1,1-bisz-foszfonsavat használunk vagy ezek valamely gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy észterét.
- 6. Nagy potenciájú foszfonát 5. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy nagy potenciájú foszfonát vegyü- ··· ··· ·♦· • * · létként 2-(3-piridil)-1-hidroxi-etán-l,1-bisz-foszfonsavat használunk vagy ennek valamely gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy észterét.
- 7. Nagy potenciájú foszfonát 1. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy nagy potenciájú foszfonát vegyületként 2-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-jodid sót; 3-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-pirdínium-jodidot; 3-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piperidínium-hidroxidot; 3-(2,2-difoszfono-etil)-1-etil-piridínium-kloridot; 3 -(2,2-difoszfono-etil)-1-(2-merkapto-etil)-piridínium-klóridőt; 2-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-hidroxidot; 3-(3-hidroxi-3,3-difőszfono-propil)-1-metil-piridínium-hidroxidot; 3-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piridínium-jodid sót; 3-(2,2-difoszfono-etil)-1-heptil-piridínium-kloridot; 3-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-kloridot; 3-(2,2-foszfono-metil-foszfino-etil)-1-metil-piridínium-jodidot; 3-(2-foszfono-2-szulfono-etil)-l-metil-pirid£nium-kloridot; 3-(2-karboxi-2-foszfono-etil)-1-metil-piridínium-kloridot; 2-difoszfono-metil-l,1-dimetil-piperidínium-kloridot;3-difoszono-metil-1,1-dimetil-piperidíniumrkloridot; 4-difőszfono-metil-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3-(2,2-difoszfono-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klóridőt; 4-(2,2-difőszfono-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium-kloridot;3-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidí• ·«- 67 nium-kloridot; 4-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium-kloridot; 2-[2,2-difoszfono-l-(2-merkapto-etil)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3-[2,2-difoszfono-l- (3-merkapto-propil)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-klóridőt; 4-[2,2-difoszfono-1-(2-acetil-tio-etil)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 4-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1,3-trimetil-piperidínium-klóridőt; 2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1,5-trimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-etil)-1,1,3-trimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-etil)-1,1,5-trimetil-piperidínium-kloridot; 2-(3,3-difoszfono-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3-(3,3-difoszfono-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 4-(3,3-difoszfono-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(3,3-difoszfono-3-hidroxi-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3-(3,3-difoszfono-3-hidroxi-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 4-(3,3-difoszfono-3-hidroxi-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3-(2,2-difoszfono-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 4- (2,2-difőszfono-propil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-2-amino-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3(2,2-difoszfono-2-amino-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 4 -(2,2-difőszfono-2-amino-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klori • · ««»« · ♦· ·- 68 dót; 2-(2,2-difoszfono-2-amino-etil)-1,1,3-trimetil-piperidínium-kloridot ; 2-(2,2-difoszfono-2-amino-etil·)-1,1,3-trimetil-piperidínium-kloridot; 3-(2,2-difoszfono-2-amino-etil)-1,1,5-trimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-2-(metil-amino)-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(4,4-difoszfono-4-hidroxi-butil)-1,1,3-trimetil-piperidínium-kloridot; 2-(4,4-difoszfono-4-hidroxi-butil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-3-karboxi-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-5-karboxi-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-pirimidínium-kloridot; 4-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-pirimidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1-metil-pirimidínium-kloridot; 4- (2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1-metil-pirimidínium-kloridot; 2-(3,3-difoszfono-propil)-1-metil-pirimidínium-kloridot; 4- (3,3-difoszfono-propil)-1-metil-pirimidínum-kloridot; 2-(3,3-difoszfono-l-hidroxi-propil)-1-metil-pirimidínium-kloridot; 4(3,3-difoszfono-1-hidroxi-propil)-1-metil-pirimidínium-kloridot;2- (2,2-difoszfono-2-amino-etil)-1-metil-pirimidínium-kloridot;3- [(difoszfono-metil)-oxo]-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 4[(difoszfono-metil)-oxo]-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3--[(2,2-difoszfono-etil)-oxo]-1,l-dimetil-piperidínium-kloridot;4- [(2,2-difoszfono-etil)-oxo]-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3-[(difoszfono-metil)-tio]-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 4--[(difoszfono-metil)-tio-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-jodidot; 3-(2« · · · · « 99 999 ··* « ··· « · · Μ ··· *» ·* Μ ·«·-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-hidroxidot; 3-(2,2-difoszfono-etil)-1-(2-merkapto-etil)-piridínium-kloridot;2- (2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-jodid sót; 3 -(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil) -1,1-dimetil-piperidínium-jód sót; 3-(2,2-difoszfono-etil)-1-heptil-piridínium-kloridot;3- (2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-etil) -1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3-(2,2-difoszfono-etil) -1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 4-(2,2-difoszfono-etil) -1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3- (2,2--difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-klóridőt; 4(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1,3-trimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-2-hidroxi-etil)-1,1,5-trimetil-piperidínium-kloridot; 2-[2,2-difoszfono-l-(2-merkapto-etil)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3-[2,2-difoszfono-l-(3-merkapto-propil)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot;2-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperdínium-klóridőt; 3-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium-kloridot; 4-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium-kloridot; 3-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil) -1-metil-piridínum-jodidot; 3-(2-hidroxi-2,2-difoszfono-etil)-1-metil-piridínium-hidroxidot; 3-(2,2-difoszfono-etil)-1-(2-merkapto-etil)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 3-[2,2-difoszfono-l-(3-merkapto-propil)-etil]-1,1-dimetil-piperidínium-kloridot; 2-(2,2-difoszfono-etil)-1-metil-l···* ··' ««*·»« · ή · ··· 99· · ··· • · · ·4«* »· ·· « »··- 70 -(2-merkapto-etil)-piperidínium-kloridot; 3-(2,2-difoszfοηο-etil)-1-metil-l-(2-merkapto-etil)-piperidínium-kloridot használunk vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy észtereit.
- 8. Nagy potenciájú foszfonát 1. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy nagy potenciájú foszfonát vegyületként N-(4-hidroxi-4,4-difoszfono-butil)-N,N,N-trimetil-ammónium-jodidot; N-(3-hidroxi-3,3-difoszfono-propil)-N,N-dimetil-N-pentil-ammónium-jodidot használunk vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy észtereit.
- 9. Nagy potenciájú foszfonát 1. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy nagy potenciájú foszfonát vegyületként [5-(merkapto-metil-2-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsavat; [5-(merkapto-metil-3-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsavat; [5-(merkapto-2-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsavat;[5-(4-merkapto-butil-2-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsavat; [5-(merkapto-3-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsavat; {5- [ (5-merkapto-pentil)-3-piperidinil]-metilén}-bisz-foszfonsavat;{5-[(2-merkapto-etil-3-piperidinil)-metilén}-bisz-foszfonsavat;[5-(merkapto-4-piperidinil)-metilén]-bisz-foszfonsavat; [2-(5-merkapto-2-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsavat; {2- [5- (3merkapto-propil)-2-piperidinil]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2[5-(merkapto-3-piperidinil)-etilidén] }-bisz-foszfonsavat; [2- (5-merkapto-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsavat; {2- [5- (4-merkapto-butil)-2-piperidinil]-etilidén}-bisz-foszfonsavat;[2-(5-merkapto-metil-3-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsavat;• ···4 · · · *· «a·· ···* {2-[5-(merkapto-2-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2-[5-(3-merkapto-propil)-2-(piperidinil-l-hidroxi)-etilidén] }-bisz-foszfonsavat; [2-[5-(merkapto-3-piperidinil)-1-hidroxi-etilidén]-bisz-foszfonsavat; [2-[5-(2-merkapto-etil)-3-(piperidinil-l-hidroxi)]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2- [5-(merkapto-4-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2-[5-(merkapto-metil)-4-(piperidinil-l-hidroxi)]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2-[5-(merkapto-metil)-3-(metil-2-piperidinil)-1-hidroxi]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2-[5-(merkapto-3-metil)-2-(piperidinil-l-hidroxi)-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2- [3-(merkapto-metil)-5-(metil-2-piperidinil-l-hidroxi)]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; [2-(5-merkapto-metil-3-metil-2-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsavat; [2-(3-merkapto-metil-5-metil-2-piperidinil)-etilidén]-bisz-foszfonsavat; {3-[5-(merkapto-metil)-2-piperidinil]-propilidén}-bisz-foszfonsavat; {3- [5-(merkapto-metil)-3-piperidinil]-propilidén}-bisz-foszfonsavat; {3-[5-(merkapto-metil)-4-piperidinil]-propilidén}-bisz-foszfonsavat; {3-[5-(merkapto-metil)-2-piperidinil]-1-hidroxi-propilidén]-bisz-foszfonsavat; [3-[5-merkapto-3-piperidinil]-1-hidroxi-propilidén}-bisz-foszfonsavat; {3-[5-(4-merkapto-butil)-4-piperidinil}-1-hidroxi-propilidén}-bisz-foszfonsavat; [2-(3-merkapto-metil-5-metil-2-piridinil)-etilidén]-bisz-foszfonsavat;{2-[5-(3-merkapto-propil)-2-metil-2-piperidinil]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2-[5-(2-merkapto-propil)-2-(piperidinil-1amino)]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2 -[5-(3-merkapto-propil)-3-(piperidinil-l-amino)]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2- [5- (3• ·« ·· ···· ···« ····»· · < ··· ··· · ··· • · · · ··· ·» ·· · ···-merkapto-propil)-4-(piperidinil-l-amino)]-etilidén}-bisz-foszfonsvat; {2-[(3-metil)-5-(3-merkapto-propil)-2-piperidinil]-1-hidroxi-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2-[(3-amino)-5-(3-merkapto-propil)-2-(piperidinil-l-hidroxi)]-etilidén}-foszfonsavat;{2 -[(5-merkapto)-2 -(1,4-diazinil)]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2-[5-(3-merkapto-propil)-2-(1,4-diazinil)]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2-[5-(3-merkapto-propil)-1-(1,4-diazinil)]-1-hidroxi-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2-[5-merkapto-2-(1,4-diazinil)]-1 -hidroxi-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2-[(5-merkapto)-2-(1,3-diazinil)]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; [2-[5-(3-merkaptopropil)-2-(1,3-diazinil)]-etilidén}-bisz-foszfonsavat; [2- [5 - (3-merkapto-propil)-2-(1,3-diazinil)]-1-hidroxi-etilidén}-bisz-foszfonsavat; {2-[5-merkapto-2-(1,3-diazinil) ] -1-hidroxi-etilidén}-bisz-foszfonsavat; [5-(3-merkapto-propil-2-piperidinil)-amino-etilidén]-bisz-foszfonsavat; [(5-merkapto-2-piperidinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsavat; [5-(3-merkapto-propil-3-pipieridinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsavat; [(5-merkapto-3-piperidinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsavat; [(5-merkapto-4-piperidinil)-amino-metilén]-bisz-foszfonsavat; {5-[(3-merkapto-propil) -4-piperidinil]-amino-metilén}-bisz-foszfonsavat;[(5-merkapto-3-metil-2-piperidinilidén)-amino-metilén]-bisz-foszfonsavat; {5- [3-(merkapto-propil)-3-(metil-2-piperidinilidén)]-amino-metilén}-bisz-foszfonsavat; [2 -(5-merkapto-3-metil-2-piperidinilidén)-amino-etilén]-bisz-foszfonsavat; {2- [5- (3-merkapto-propil)-3-(metil-2-piperidinilidén)-amino]-metilén}-bisz-foszfonsavat; [(5-merkapto-2-piperidinilidén)-amino• » ··· ·· • ··· • f*3 • ·8·· *·-metilén]-bisz-foszfonsavat; [5-(3-merkapto-propil-2-piperidinilidén-amino)-metilén]-bisz-foszfonsavat; [2-(5-merkapto-2-piperidinilidén)-amino-etilén]-bisz-foszfonsavat; {5-[(3-merkapto-propil-2-piperidinilidén)-amino]-metilén}-bisz-foszfonsavat;[5-(3-merkapto-propil)-2-(1,4-diazinilidén)-amino-metilén]-bisz-foszfonsavat; [5-(3-merkapto-propil)-2-(1,3-diazinilidén)-amino-metilén]-bisz-foszfonsavat; {4 -[(3-merkapto-propil)-1-(1,3,5-triazinilidén)-amino-metilén]-bisz-foszfonsavat; N-[2'-(l',3'diazinilidén)]-amino-metán-difoszfonsavat használunk vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy észtereit.
- 10. Nagy potenciájú foszfonát 1. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy nagy potenciájú foszfonát vegyületként valamely foszfonoszulfonátot, foszfonokarboxilátot vagy foszfonoalkil-foszfinátot használunk vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy észterét.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US90660992A | 1992-06-30 | 1992-06-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT70210A true HUT70210A (en) | 1995-09-28 |
Family
ID=25422708
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9403762A HUT70210A (en) | 1992-06-30 | 1993-06-04 | Use of phosphonates for the treatment of osteoporosis |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0648120B1 (hu) |
JP (2) | JP4481368B2 (hu) |
KR (1) | KR950702120A (hu) |
AT (1) | ATE161423T1 (hu) |
AU (1) | AU659329B2 (hu) |
CA (1) | CA2138367C (hu) |
DE (1) | DE69316013T2 (hu) |
DK (1) | DK0648120T3 (hu) |
ES (1) | ES2111163T3 (hu) |
GR (1) | GR3025792T3 (hu) |
HU (1) | HUT70210A (hu) |
MA (1) | MA22915A1 (hu) |
WO (1) | WO1994000129A1 (hu) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8420058B2 (en) | 1997-06-13 | 2013-04-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2727629A1 (fr) * | 1994-12-06 | 1996-06-07 | Sanofi Sa | Trousse pour cycle de traitement de l'osteoporose |
ES2262145T3 (es) * | 1994-12-28 | 2006-11-16 | Gador S.A. | Composicion anabolica para la masa osea que comprende olpadronato. |
US5616571A (en) * | 1995-06-06 | 1997-04-01 | Merck & Co., Inc. | Bisphosphonates prevent bone loss associated with immunosuppressive therapy |
DE122007000063I1 (de) * | 1997-07-22 | 2007-12-20 | Merck & Co Inc | Alendronate zur Behandlung von Osteoporose |
AU2007211965B2 (en) * | 1997-07-22 | 2008-05-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Alendronate for use in the treatment of osteoporosis |
US5994329A (en) * | 1997-07-22 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
US6432932B1 (en) | 1997-07-22 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
AU2005227418B2 (en) * | 1997-07-22 | 2008-05-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method for inhibiting bone resorption |
AR013994A1 (es) * | 1998-10-30 | 2001-01-31 | Gador Sa | Procedimiento y preparaciones que modulan selectivamente la funcion del osteoblasto para la prevencion y tratamiento de las osteopatias fragilizantes. |
US6416737B1 (en) * | 1998-11-19 | 2002-07-09 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Increasing bone strength with selected bisphosphonates |
ATE304856T1 (de) | 2000-06-20 | 2005-10-15 | Novartis Pharma Gmbh | Methode zur verabreichung von biphosphonaten |
ES2532393T3 (es) | 2002-05-10 | 2015-03-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Acidos bisfosfónicos para tratamiento y prevención de osteoporosis |
KR20080111070A (ko) * | 2006-03-17 | 2008-12-22 | 더 보오드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 일리노이즈 | 비스포스포네이트 화합물 및 방법 |
ITPA20070034A1 (it) * | 2007-10-30 | 2009-04-30 | Tetrapharm S R L | Bifosfonati geminali, loro preparazione e loro impiego in campo oncologico. |
US8882740B2 (en) | 2009-12-23 | 2014-11-11 | Stryker Trauma Gmbh | Method of delivering a biphosphonate and/or strontium ranelate below the surface of a bone |
TWI730039B (zh) * | 2016-01-29 | 2021-06-11 | 日商富士藥品股份有限公司 | 新穎雙膦酸化合物 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PH27078A (en) * | 1984-12-21 | 1993-02-01 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonates |
IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
US4761406A (en) * | 1985-06-06 | 1988-08-02 | The Procter & Gamble Company | Regimen for treating osteoporosis |
IL84731A0 (en) * | 1986-12-19 | 1988-05-31 | Norwich Eaton Pharma | Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them |
IL86951A (en) * | 1987-07-06 | 1996-07-23 | Procter & Gamble Pharma | Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them |
DE4011777A1 (de) * | 1989-04-14 | 1990-10-18 | Ciba Geigy Ag | N-trisubstituierte aminoalkandiphosphonsaeuren |
-
1993
- 1993-06-04 WO PCT/US1993/005267 patent/WO1994000129A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-06-04 JP JP50236694A patent/JP4481368B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-04 CA CA002138367A patent/CA2138367C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-04 EP EP93914339A patent/EP0648120B1/en not_active Revoked
- 1993-06-04 DK DK93914339.2T patent/DK0648120T3/da active
- 1993-06-04 ES ES93914339T patent/ES2111163T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-04 AU AU44038/93A patent/AU659329B2/en not_active Ceased
- 1993-06-04 HU HU9403762A patent/HUT70210A/hu unknown
- 1993-06-04 AT AT93914339T patent/ATE161423T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-04 DE DE69316013T patent/DE69316013T2/de not_active Revoked
- 1993-06-29 MA MA23219A patent/MA22915A1/fr unknown
-
1994
- 1994-12-30 KR KR1019940704866A patent/KR950702120A/ko active IP Right Grant
-
1997
- 1997-12-30 GR GR970403268T patent/GR3025792T3/el unknown
-
2010
- 2010-01-15 JP JP2010006922A patent/JP2010106042A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8420058B2 (en) | 1997-06-13 | 2013-04-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2138367A1 (en) | 1994-01-06 |
DE69316013T2 (de) | 1998-07-09 |
JPH07508278A (ja) | 1995-09-14 |
EP0648120B1 (en) | 1997-12-29 |
MA22915A1 (fr) | 1993-12-31 |
WO1994000129A1 (en) | 1994-01-06 |
JP2010106042A (ja) | 2010-05-13 |
JP4481368B2 (ja) | 2010-06-16 |
ES2111163T3 (es) | 1998-03-01 |
GR3025792T3 (en) | 1998-03-31 |
ATE161423T1 (de) | 1998-01-15 |
DE69316013D1 (de) | 1998-02-05 |
AU4403893A (en) | 1994-01-24 |
DK0648120T3 (da) | 1998-01-19 |
CA2138367C (en) | 1998-09-22 |
EP0648120A1 (en) | 1995-04-19 |
KR950702120A (ko) | 1995-06-19 |
AU659329B2 (en) | 1995-05-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2010106042A (ja) | 骨粗鬆症の治療用のためのホスホネート類の用途 | |
AU664368B2 (en) | Methods for the treatment of osteoporosis | |
CA2124792C (en) | Methods for the treatment of osteoporosis using bisphosphonates and parathyroid hormone | |
RU2124019C1 (ru) | Тиозамещенные пиридинилбисфосфоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
PL174726B1 (pl) | Nowe związki fosfonokarboksylanowe i środek farmaceutyczny do leczenia nieprawidłowego metabolizmu wapnia i fosforanów | |
RU2136691C1 (ru) | Серусодержащие фосфоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры и фармацевтическая композиция на их основе | |
RU2126414C1 (ru) | Содержащие четвертичный азот фосфонаты для лечения анормального кальциевого и фосфатного метаболизма, а также профилактики и лечения зубных налетов и зубных камней, фармацевтические композиции и способ лечения | |
CA2199252A1 (en) | Methods for the treatment of osteoporosis using bone active phosphonates and parathyroid hormone | |
JP3781769B2 (ja) | カルシウム及びホスフェート代謝異常治療用ホスホノスルホネート化合物 | |
JP2004505908A (ja) | 骨疾患の処置のためのアリール置換1,1−ジホスホネートの使用 | |
CZ296594A3 (en) | Thiosubstituted cyclic phosphonate compounds and their use in a pharmaceutical preparation used for treating abnormal metabolism of calcium and phosphate | |
AU675224B2 (en) | Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, for treating abnormal calcium and phosphate metabolism | |
JP2006504697A (ja) | 骨同化作用を有する置換ケトホスホネート化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |