HUT67016A - New method for the preparation of 17beta-substituted-4-aza-5alfa-androstan-3-one derivatives - Google Patents
New method for the preparation of 17beta-substituted-4-aza-5alfa-androstan-3-one derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT67016A HUT67016A HU9301158A HU9301158A HUT67016A HU T67016 A HUT67016 A HU T67016A HU 9301158 A HU9301158 A HU 9301158A HU 9301158 A HU9301158 A HU 9301158A HU T67016 A HUT67016 A HU T67016A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- hydrogen
- organic solvent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
Description
A találmány tárgya eljárás 17S-szubsztituált-4-aza-5a-androsztán-3-on-származékok előállítására.
A 17S-helyzetben acil-karbamoil-oldalláncot tartalmazó
17S-szubsztituált-4-aza-5a-androsztán-3-on-származékokat a PCT/EP 91/00228 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetjük. Ebben a szabadalmi bejelentésben leírtak szerint a származékokat olyan eljárással állítjuk elő, amelynek során az acil-karbamoil oldallánc az utolsó lépésben kerül bevitelre a molekulába.
Kísérleteink során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a 17β-(acil-karbamoil)-csoport nem várt stabilitással és kis reaktivitással rendelkezik. Ez azt jelenti, hogy reakciók végezhetők egy olyan szteroid A-gyűrűjén, amely szteroid már tartalmaz egy acil-karbamoil csoportot, anélkül, hogy az utóbbit bármi károsodás érné.
A találmány eljárást szolgáltat az (I) általános képletű a képletben
X jelentése oxigénatom vagy kénatom;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-9 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-9 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy arilcsoport;
a ----- szimbólum jelentése egyszeres vagy kettős kötés vegyületek előállítására, amelynek során ·♦ ··
a) egy (II) általános képletű vegyület - amelynek képletében
X, R2, R3 és R4 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal - oxidálunk egy (III) általános képletű vegyületté amelynek képletében
X, R2, R3 és R4 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal továbbá
b) egy, a fentiekben meghatározott (III) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (IV) általános képletű - a képletben
R4 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal vegyülettel; így kapunk egy olyan (V) általános képletű vegyületet amelynek képletében
X, R1( R2, R3 és R4 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal -; máj d
c) egy, a fentiekben meghatározott (V) általános képletű ve- gyületet redukálunk; így kapunk egy olyan (I) általános képletű vegyületet - amelyben a ----- szimbólum jelentése egyszeres kötés; és
X, Rlf R2, R3 és R4 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal -; máj d
d) adott esetben egy olyan (I) általános képletű vegyületet - amelyben a ----- szimbólum jelentése egyszeres kötés; és
X, R4, R2, R3 és R4 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal - dehidrogénezünk; így kapunk egy olyan (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében a ----- szimbólum jelentése kettős kötés; és «« ····
X, Rlf R2, R3 és R4 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal -; és/vagy kívánt esetben
e) az izomerek elegyét szétválasztjuk az egyes izomerekre.
A találmány szerinti eljárás egyik előnye, hogy az acil-karbamoil oldallánc jelenléte a prekurzorokban (intermedierekben) ezeket kristályosítással könnyebben tisztithatókká teszi. így lehetővé válik, hogy a végső termékben az el nem reagált intermedier nyomai se maradjanak. A találmány másik jelentős előnye, hogy egy olyan vegyület 5,6-kettős kötését redukálva, amelyik a találmány szerinti eljárással megegyezően már tartalmazza a β-acil-karbamoil oldalláncot, nem kapunk 5S-redukált mellékterméket.
Az ábrákban a szaggatott vonal α-konfigurációjú, azaz a gyűrű síkja alatti szubsztituenst, míg vastagodó vonal β-konfigurációjú, azaz a gyűrű síkja feletti szubsztituenst jelent.
Leírásunkban az alkilcsoportok és az aralkil- és cikloalkil-alkil-csoportok alifás részei egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek.
jelentése előnyösen hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport. R2 és R3 jelentése előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, terc-butil-, terc-pentil-, ciklohexil- vagy ciklohexil-metil-csoport.
R4 jelentése előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, terc-pentil-, ciklohexil-, ciklohexil-metil-, fenil- vagy 2,6-diklór-fenil-csoport;
R4 legelőnyösebb jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti eljárással kapott előnyös vegyületek·*·· re példaként szolgáljanak az alábbiak:
1) 1-[17β-(4-aza-4-metil-3-oxo-5a-androsztán)-karbonil]-1,3-diizopropil-karbamid;
2) 1-[17β-(4-aza-3-oxo-5a-androszt-l-én)-karbonil]-1,3-diizopropil-karbamid;
3) 1-[17β-(4-aza-3-oxo-5a-androsztán)-karbonil]-1, 3-diizopropil-karbamid;
4) 1-[17β-(4-aza-4-metil-3-oxo-5a-androsztán)-karbonil]-1,3-
-diizopropil-tiokarbamid;
5) 1-[17β-(4-aza-3-oxo~5a-androsztán)-karbonil]-1,3-diizopropil -tiokarbamid;
6) 1-[17β-(4-aza-4-metil-3-oxo-5a-androsztán)-karbonil]-1,3-diciklohexil-karbamid;
7) 1-[17β-(4-aza-3-oxo-5a-androszt-l-én)-karbonil]-1,3-diciklohexil-karbamid;
8) 1-[17β-(4-aza-3-oxo-5a-androsztán)-karbonil]-1,3-diciklohexil-karbamid;
9) 1-[17β-(4-aza-4-metil-3-oxo-5a-androsztán)-karbonil] -1,3-
-diciklohexil-tiokarbamid;
10) 1-[17β-(4-aza-3-oxo-5a-androsztán)-karbonil]-1,3-diciklohexil-tiokarbamid.
A (II) általános képletű vegyületek oxidálását végrehajthatjuk például valamilyen oxidálószerrel, így nátrium-perjodáttal és kálium-permanganáttal valamilyen szerves oldószerben, egy bázis, így vizes kálium-karbonát jelenlétében. Ezt alkalmasan szobahőmérséklet és körülbelül 60 °C közötti hőmérsékleten, tipikusan körülbelül 1-5 óra alatt végezzük.
··»· ····
A szerves oldószer előnyösen metanol, etanol, aceton, tetrahidrof urán, dioxán, izopropil-alkohol, tere-butil-alkohol vagy ezek bármilyen elegyet lehet.
A reakciót alkalmas módon vagy úgy végezzük, hogy az oxidálószer, például nátrium-perjódat és kálium-permanganát, valamint a bázis, így kálium-karbonát vizes oldatát adagoljuk egy (II) általános képletű vegyület szerves oldószerrel készített oldatához, vagy úgy, hogy egyidejűleg adjuk nátrium-perjódát vizes oldatát és kálium-permanganát vizes oldatát egy (II) általános képletű vegyület szerves oldószerrel és vizes kálium-karbonát-oldattal készített oldatához.
Más módszer szerint egy (II) általános képletű vegyület oxidálását elvégezhetjük ózonnal is szerves oldószeres oldatban. A reakciót tipikusan addig folytatjuk, amíg a kiindulási anyag teljes mennyisége el nem fogyott. A reakció hőmérséklete alkalmas módon körülbelül -78 °C és a szobahőmérséklet között van. Ezután valamilyen oxidálószert adunk a reakcióelegyhez a keletkezett ozonid elbontása céljából. Az oldószer előnyösen metilén-diklorid, etil-acetát, metanol vagy ezek közül bármelyek elegye. Az alkalmazott előnyös oxidálószer hidrogén-peroxid.
A (III) és (IV) általános képletű vegyületek közötti reakciót előnyösen vízmentes szerves oldószerben végezzük, körülbelül 60 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmértékleten. A reakciót alkalmas módon körülbelül 30 perc és körülbelül 4 óra közötti ideig végezzük.
Az oldószer előnyösen etilénglikol, N,N-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, etanol, metanol, dioxán, etil-acetát vagy · ;· ·. ····,.» .... ·· ·· ezek bármilyen elegye.
Ha a (II) általános képletű vegyület oxidálását [a) lépés] ózonnal végezzük, lehetséges a b) lépést úgy végezni, hogy az ozonid-tartalmú reakcióelegyet közvetlenül a (IV) általános képletű aminszármazékkal reagáltatjuk, tipikusan utóbbi feleslegével; ilyen módon közvetlenül kapjuk az (V) általános képletű vegyületet.
Az (V) általános képletű vegyületek redukcióját előnyösen hidrogénező katalizátor jelenlétében valamilyen szerves oldószerben hajtjuk végre, körülbelül 101 kPa (1 atm) és körülbelül 1010 kPa (10 atm) hidrogéngáz-nyomáson. Az alkalmazott hőmérséklet tipikusan a szobahőmérséklet és körülbelül 100 °C között van. A redukálás ideje tipikusan körülbelül 30 perc és 5 óra között változik.
Az alkalmazott oldószer etanol, ecetsav vagy ezek elegye;
a hidrogénező katalizátor lehet platina-oxid (Adams-katalizátor), csontszénre lecsapott 5 % vagy 10 % palládium vagy palládium-hidroxid.
Az (I) általános képletű vegyületek adott esetben végrehajtott dehidrogénezését előnyösen vízmentes szerves oldószerben végezzük valamilyen dehidrogénező ágens jelenlétében. Az alkalmazott hőmérséklet alkalmas módon a szobahőmérséklet és körülbelül az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérséklet; a reakcióidő tipikusan körülbelül 2 óra és körülbelül 24 óra között van.
Az alkalmazott előnyös oldószer lehet klór-benzol, dioxán, dietilén-glikol-dimetil-éter (diglyme), xilol, toluol vagy benzol; a dehidrogénező ágens lehet tetraklór-benzokinon (chloranil), benzolszelénsavanhidrid, vagy diciano-diklór-benzokinon; a reakciót inért gáz atmoszférában végezzük.
Adott esetben a dehidrogénezési reakció bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamid jelenlétében végezhető.
Olyan (II) általános képletű vegyületet - amelynek képle téban
R4 jelentése hidrogénatom; és
X, R£ és R3 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal előállíthatunk úgy, hogy egy olyan (VI) általános képletű vegyületet - amelynek képletében
X jelentése azonos a fentiekben megadottakkal reagáltatunk egy olyan (VII) általános képletű vegyülettel amelyben
R2 és R3 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal - és kívánt esetben az izomerek így kapott elegyét szétválasztjuk az egyes izomerekre.
A reakciót előnyösen egy alkalmas vízmentes szerves oldószerben hajtjuk végre, adott esetben valamilyen szerves bázis, így például piridin vagy trietil-amin jelenlétében. A hőmérsékletet tipikusan 0 °C és az oldószer forráspontja között tartjuk; a reakció időtartama tipikusan körülbelül 2 óra és körülbelül 48 óra között van.
Az alkalmas szerves oldószerek közül megemlítjük például a dietil-étert, benzolt, dioxánt, metilén-dikloridot, N,N-dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt és ezek bármilyen elegyét.
Más módszer szerint olyan (II) általános képletű vegyü9 · letet - amelynek képletében
X, R2 és R3 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és
R4 jelentése hidrogénatom előállíthatunk úgy, hogy egy olyan (VIII) általános képletű vegyületet - amelyben
R2 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal reagáltatunk egy olyan (IX) általános képletű vegyülettel amelyben
X, és R2 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal.
A reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben hajtjuk végre, visszafolyató hűtő alkalmazásával, az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten, inért gáz atmoszférában. A reakcióidő tipikusan körülbelül 1 óra és körülbelül 48 óra között van.
Oldószerként előnyös a dioxán, toluol, xilol vagy piridin alkalmazása.
Olyan (II) általános képletű vegyületet - amelynek képletében
X, R2, R3 és R4 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal úgy állítunk elő, hogy egy (X) képletű vegyületet reagáltatunk egy olyan (XI) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében
X, R2 és R3 és R4 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal.
A reakciót előnyösen valamilyen vízmentes szerves oldószerben hajtjuk végre egy szerves bázis és adott esetben (dimetil -amino) -piridin jelenlétében. A hőmérséklet tipikusan körül10 belül 0°C és az oldószer forráspontja között van; a reakcióidő alkalmasan körülbelül 30 perc és körülbelül 78 óra között van.
Az alkalmazott oldószer előnyösen metilén-diklorid, N,N-dimetil-formamid, tetrahidrofurán, benzol, toluol vagy ezek bármilyen elegye.
A (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) és (XI) általános képletű vegyületek ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel előállíthatok .
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek speciálisan gátolják a tesztoszteron 5a-reduktáz enzimet. Ezek ezért hatásos antiandrogének, és terápiásán felhasználhatók olyan esetekben, amikor az androgén aktivitás szelektív csökkentése kívánatos az 5a-reduktáz gátlásával. Az ilyen esetek közül példaként megemlíthetjük a jóindulatú prosztata hiperpláziát, a prosztata- és mellrákot és bizonyos bőr- és haj-betegségeket, mint például az akne, seborrhoea, a nők hirsutismusa és a férfiak mintázatos kopaszsága.
Az alábbi példák az oltalmi kör bármiféle korlátozása nélkül szemléltetik a találmányt.
1. példa
17S-[N-izopropil-N-(Ν'-izopropil-karbamoil)-karbamoil]-5-oxo-4-nor-3,5-szekoandrosztán-3-karbonsav
Hűtővel, hőmérővel, csepegtetőtölcsérrel és mechanikus keverővei ellátott, 2 literes négynyakú lombikba 50 g 1-[17β-(3-oxo-4-androsztén)-karbonil]-1,3-diizopropil-karbamidot, • »
750 ml izopropil-alkoholt és 88 ml 2 M nátrium-karbonát oldatot mérünk be, és a szuszpenziót körülbelül 60 °C-ra melegítjük.
A kapott oldathoz 150 ml 2 %-os kálium-permanganát oldatot adunk, és 310 ml 1,8 M nátrium-perjódát oldatot csepegtetünk hozzá 30 perc alatt.
A keletkező szuszpenziót egy órán keresztül keverjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és szűrjük. Az oldatot vákuumban körülbelül 600 ml-re betöményitjük, majd keverés közben 1000 ml vízbe öntjük, és 3-4 pH-ra savanyítjuk.
perc keverés után a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. így fehér szilárd anyag alakjában 45 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés; 86 %. Olvadáspont: 185 °C - 186 °C.
[a]D = + 44° (c = 0,1; dimetil-formamid).
Hasonló eljárással állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
17β-[N-ciklohexil-N-(Ν' -ciklohexil-karbamoil)-karbamoil]-5-oxo-4-nor-3,5-szekoandrosztán-3-karbonsav:
17β-[N-izopropil-N-(Ν' -izopropil-tiokarbamoil)-karbamoil]-5-oxo-4-nor-3,5-szekoandrosztán-3-karbonsav;
17β-[N-ciklohexil-N-(Ν'-ciklohexil-tiokarbamoil)-karbamoil]-5-oxo-4-nor-3,5-szekoandrosztán-3-karbonsav.
2. példa
1-[17β-(4-Aza-4-metil-3-oxo-5-androsztén)-karbonil]-1,3-diizopropil-karbamid
250 ml dioxánban szuszpendált 50 g 17β-[N-izpropil-N-(N*12 • · izopropil-karbamoil)-karbamoil]-5-oxo-4-nor-3,5-szekoandrosztán-3-karbonsavat mérünk be egy autoklávba, majd körülbelül 18 °C-on, keverés közben 16 g vízmentes metil-amint adunk hozzá.
Amikor az adagolás befejeződött, a szuszpenziót egy órára körülbelül 80 °C-ra melegítjük, és utána szobahőmérsékletre hű tjük.
A metil-amin feleslegének nitrogéngáz átáramoltatásával végzett eltávolítása után a reakcióelegyet vákuumban 150 ml-re betöményitjük, és a kapott szuszpenziót keverés közben 230 ml vízbe öntjük.
A szuszpenziót szűrjük, és a csapadékot vízzel mossuk, majd vákuumban, körülbelül 60 °C-on megszárítjuk. így 38 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés; 76,8 %. Olvadáspont: 152 °C - 154 °C.
[a] D = -110° (c = 0,1; dimetil-formamid) .
Hasonló eljárással állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
1-[17β-(4-aza-3-oxo-5-androsztén)-karbonil]-1,3-diizopropil-karbamid;
1-[17β-(4-aza-4-metil-3-oxo-5-androsztén)-karbonil]-1,3-diciklohexil-karbamid;
1-[17β-(4-aza-3-oxo-5-androsztén)-karbonil]-1,3-diciklohexil-karbamid;
1-[17β-(4-aza-4-metil-3-oxo-5-androsztén)-karbonil]-1,3-diizopropil-tiokarbamid;
1-[17β-(4-aza-3-oxo-5-androsztén)-karbonil]-1,3-diizopropil-tiokarbamid;
• · • · ♦ · • ·
1-[17β-(4-aza-4-metil-3-oxo-5-androsztén)-karbonil]-1,3-diciklohexil-tiokarbamid;
1-[17β-(4-aza-3-oxo-5-androsztén)-karbonil]-1,3-diciklohexil-tiokarbamid.
3. példa
1-[17β-(4-Aza-4-metil-3-oxo-5a-androsztán)-karbonil]-1,3-diizopropil-karbamid;
800 ml vízmentes etanolban oldott 50 g 1-[17β-(4-aza-4-metil-5-androsztén)-karbonil]-1,3-diizopropil-karbamidhoz 29 g csontszénrejíecsapott 10 % palládiumot adunk.
A kapott szuszpenziót körülbelül 100 °C hőmérsékleten alacsony nyomásnál hidrogénezzük körülbelül 4 órán keresztül, majd szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A kapott oldatot vákuumban betöményitjük, és a keletkező szuszpenziót hűtés közben két óránt át keverjük.
A szűrés után a nyersterméket 400 ml etil-acetátból kristályosítjuk. így 31 g tiszta terméket kapunk.
Kitermelés; 61,2 %. Olvadáspont: 173 °C - 174 °C.
[a]D = +30° (c = 0,1; dimetil-formamid).
Hasonló eljárással állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket: 1-[17β-(4-aza-3-oxo-5a-androsztán)-karbonil]-1,3-diizopropil-karbamid, olvadáspont: 210 °C - 212 °C;
1-[17β-(4-aza-4-metil-3-oxo-5a-androsztán)-karbonil]-1,3-diciklohexil-karbamid, olvadáspont: 182 °C - 183 °C;
1-[17β-(4-aza-3-oxo-5a-androsztán)-karbonil] -1,3-diciklohexil-karbamid, olvadáspont: 215 °C - 217 °C;
·« ····
1-[17β-(4-aza-4-metil-3-oxo-5a-androsztán)-karbonil]-1,3-diizopropil-tiokarbamid, olvadáspont: 167 °C - 169 °C;
1-[17β-(4-aza-3-oxo-5a-androsztán)-karbonil]-1,3-diizopropil-tiokarbamid, olvadáspont: 179 °C - 181 °C;
1-[17β-(4-aza-4-metil-3-oxo-5a-androsztán)-karbonil]-1,3-diciklohexil-tiokarbamid;
1-[17β-(4-aza-3-oxo-5a-androsztán)-karbonil]-1,3-diciklohexil-tiokarbamid.
4. példa
1-[17β-(4-Aza-3-oxo-5a-androszt-l-én)-karbonil]-1,3-diizopropil-karbamid
306 mg 1-[17β-(4-aza-3-oxo-5a-androsztán)-karbonil]-1,3-diizopropil-karbamid, 360 mg benzolszelénsavanhidrid és 30 ml dietilénglikol-dimetil-éter (diglyme) elegyét 14 órán keresztül 120 °C-on melegítjük.
Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfáljuk, eluensként metilén-diklorid:aceton (60:40) elegyet használva.
így 135 cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 285 °C - 287 °C.
Hasonló eljárással állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
1-[17β-(4-aza-17fi-karbonil-3-oxo-5a-androszt-l-én)-karbonil]-1,3-diterc-butil-karbamid, olvadáspont: 273°C-276°C (bomlás közben);
1-[17β-(4-aza-17B-karbonil-3-oxo-5a-androszt-l-én)-karbonil]-1,3-diciklohexil-karbamid, olvadáspont: 290°C-292°C.
• ·
5. példa
1-[17β-(3-Oxo-4-androsztén)-karbonil]-1,3-diizopropilkarbamid
Hűtővel, hőmérővel és mechanikus keverővei ellátott, 1 literes, négynyakú lombikba bemérünk 50 g metil-4-androsztén-3-on-17S-karboxilátot, 250 ml metanolt és 31 ml vízben oldott 31 g kálium-hidroxidot és az elegyet keverés közben 3 órán át forraljuk.
°C-ra való lehűtés után a reakcióelegyhez 250 ml vizet adunk, és keverés közben 4-5 pH-ra savanyítjuk. A szuszpenziót ezután leszűrjük, és a szűrőpogácsát vízzel mossuk. így 100 g nyersterméket kapunk.
A kapott nyersterméket oldjuk 1300 ml etil-acetátban, és az oldathoz 35 ml trietil-amint és 38 ml N,N'-diizopropil-karbodiimidet adunk, majd keverés közben egy órán keresztül forraljuk.
°C-ra való lehűtés után a szuszpenziót leszűrjük, és a tiszta oldatot először savoldattal, azután lúgoldattal és végül vízzel mossuk.
A szerves fázist körülbelül 500 ml végtérfogatra betöményitjük, és szűrés és vákuumban 60 °C-on végzett szárítás után 60 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés; 86 %. Olvadáspont: 172 °C - 175 °C.
[a]D = +89° (c = 0,1; dimetil-formamid).
Hasonló eljárással állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
1-[17β-(3-oxo-4-androsztén)-karbonil]-1,3-diciklohexil-karbamid,
olvadáspont: 178 °C - 180 °C; [a]D = +77° (c = 1; dimetil-formamid);
1-[17β-(3-oxo-4-androsztén)-karbonil]-1,3-diterc-butil-karbamid, olvadáspont: 175 °C - 177 °C; [a]D = +53° (c = 0,5; dimetil-formamid); és
1-[17β-(3-oxo-4-androsztén)-karbonil]-1,3-diizopropil-tiokarbamid, olvadáspont: 180 °C - 183 °C; [a]D = +146° (c = 1; dimetil-formamid).
6. példa
Metil-4-androsztén-3-on-17E-karboxilát literes, négynyk^ú lombikban 745 ml toluol, 50 g metil-5-androsztén-3E-ol-17S-karboxilát és 42 ml ciklohexanon elegyét forraljuk. Körülbelül 100 ml toluol ledesztillálása után g alumínium 150 izopropoxid 100 ml toluolal készített szuszpenzióját adjuk a reakcióelegyhez, és visszafolyató hűtő alkalmazásával 90 percig forraljuk.
Az így kapott szuszpenziót 60 °C-ra lehűtjük, majd először
240 ml 1 M sósavoldattal, azután 124 ml vízzel mossuk.
A szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a maradék oldószert azeotrop desztillációval távolitjuk el, először 170 ml vízzel, majd 180 ml toluollal.
A kapott szilárd maradékot 190 ml ciklohexánban szuszpendálva mossuk, a csapadékot leszűrjük, és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. így 40 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés; 80,5 %. Olvadáspont: 128 °C - 130 °C.
[ct]D = +152° (c = 0,1; dimetil - formamid) .
7. példa
Metil-5-androsztén-3-ft-ol-17β-karboxilát
250 ml metanolban szuszpendált 6,7 g nátrium-metanoláthoz keverés és nitrogéngáz átáramoltatása közben 50 g 5-pregnén-3fi-ol-20-on-21-piridinium-jodid sót adunk. Visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 90 percig forraljuk az elegyet, majd lehűtjük 10 °C-ra, és hozzáadunk 250 ml vizet és 5 ml 23 %-os sósavoldatot. így szuszpenziót kapunk, amelyet leszűrünk. A csapadékot izopropil-alkohol:víz (70:30) elegyben szuszpendálva mossuk, majd 60 °C-on vákuumban megszárítjuk. így 25 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés; 78 %. Olvadáspont: 175 °C - 177 °C.
[alD = -16° (c = 0,1; dimetil-formamid).
8. példa
5-Pregnén-3S-ol-20-on-21-piridinium-jodid só Visszafolyató hűtővel, hőmérővel és mechanikus keverővei ellátott 500 ml-es, négynyakú lombikba 50 g 5-pregnén-3S-ol-20-ont, 150 ml piridint és 60 g jódot mérünk be.
A kapott elegyet 2 órán át forraljuk, majd 10 °C-ra lehűtjük, és hozzáadunk 150 ml vizet.
A keletkezett szuszpenziót 10 percig keverjük, a szilárd terméket leszűrjük, és 120 ml acetonban szuszpendálva mossuk. Újból szűrjük, és 60 °C-on vákuumban szárítjuk. így 65 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés; 80 %. Olvadáspont: 243 °C - 245 °C (bomlás
• ·· közben).
[a] D = +40° (c = 0,1; dimetil-formamid).
9. példa
1-[17β-(3-Oxo-4-androsztén)-karbonil]-3-terc-butil-karbamid mg 4-androsztén-3-on-17E-karbonsav és 2 ml vízmentes toluol elegyéhez lassan 0,24 ml oxalil-kloridot adunk.
A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd az oldószert vákuumban, melegítés közben lepároljuk. A maradékot oldjuk 1,36 ml piridinben, majd 35 mg terc-butil-karbamidot adunk hozzá.
Az elegyet 2 órán keresztül keverjük, utána 20 ml jeges vízbe öntjük, és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot mossuk 1 M sósavoldattal, nátrium-klorid oldattal és vízzel, majd nátrium-szulfáton szárítjuk.
Az oldószer lepárlásával 0,110 g sötét olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk 1 % trietil-amint tartalmazó metilén-diklorid:aceton (60:40) eleggyel elulva. így 70 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
10. példa
1-[17B-(3-Oxo-4-androsztén)-karbonil]-1-szek-butil-3-etil-karbamid
300 mg 17E-(N-szek-butil-karbamoil)-4-androsztén)-3on, 6 ml vízmentes toluol és 1,16 ml etil-izocianát elegyét • « • · · · * · • · · · · · ······ · ·· ·· visszafolyató hűtő használatával 24 órán keresztül forraljuk.
A reakcióelegyet bepárolva olaj szerű terméket kapunk, amelyet kloroformban oldunk, nátrium-klorid oldattal néhányszor mosunk, és nátrium-szulfáton megszárítunk.
Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, metilén-diklorid:aceton (90:10) eleggyel eluálva. így 150 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű a képletbenX jelentése oxigénatom vagy kénatom;Rj_ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,1-6 szénatomos alkilcsoport, 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-9 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport;R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 5 vagy6 szénatomos cikloalkilcsoport, 6-9 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy arilcsoport;a ----- szimbólum jelentése egyszeres vagy kettős kötés vegyületek előállítására, azzal j ellemezve, hogya) egy (II) általános képletű a képletébenX, R2, R3 és R4 jelentése azonos a fentiekben megdottakkal - vegyületet oxidálunk egy (III) általános képletű a képletbenX, R2, R3 és R4 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal vegyületté;b) egy fent meghatározott (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű a képletbenR^ jelentése azonos a fentiekben megadottakkal vegyülettel reagáltatunk egy (V) általános képletű vegyületté 21 • * · « · • · 4 · · » *·♦ e ·« amelynek képletébenX, Rj, R2' R3 és R4 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal - ;c) egy fent meghatározott (V) általános képletű vegyületet re- dukálunk; egy (I) általános képletű vegyületté amely képletben a ----- szimbólum jelentése egyszeres kötés; ésX, R-p R2, R3 és R4 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal -; máj dd) adott esetben egy kapott (I) általános képletű a képletben a ----- szimbólum jelentése egyszeres kötés; ésX, Rjp R2, R3 és R4 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal vegyületet dehidrogénezünk egy olyan (I) általános képletű vegyületté amelynek képletében a ----- szimbólum jelentése kettős kötés; ésX, Rp R2, R3 és R4 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal és kívánt esetbene) az izomerek elegyét az egyes izomerekre szétválasztjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogyR| jelentése előnyösen hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport.R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, terc-butil-, terc-pentil-, ciklohexil- vagy ciklohexil-metil-csoport;R4 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, ·* .··- ·*·5 ·’ ·♦·« • · * 9 · · ···* *··' 4 * ··* ·*·* butil-, izobutil-, terc-butil-, terc-pentil-, ciklohexil-, ciklohexil-metil-, fenil- vagy 2,6-diklór-fenil-csoport.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) oxidációs lépést vagy szerves oldószerben nátrium-per j ódád és kálium-permanganát és vizes kálium-karbonát oldat jelenlétében hajtjuk végre, vagy szerves oldószerben ózon jelenlétében végezzük, majd valamilyen oxidálószert adunk a reakcióelegyhez.
- 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) lépést vízmentes szerves oldószerben végezzük 60 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
- 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) és b) lépést úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű vegyületet valamilyen szerves oldószerben ózonnal reagáltatjuk, és az így keletkező ozonid-tartalmú reakcióelegyhez a (IV) általános képletű vegyületet adjuk; így közvetlenül kapjuk az (V) általános képletű vegyületet.
- 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) redukciós lépést valamilyen szerves oldószerben 101 kPa és 1010 kPa (1 atm és 10 atm) közötti hidrogéngáz -nyomással , egy hidrogénező katalizátor jelenlétében végezzük.
- 7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az adott esetben végzett d) dehidrogénezési lépést vízmentes szerves oldószerben hajtjuk végre valamilyen dehidrogénezőszer jelenlétében, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.«4
- 8. Eljárás az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypontban meghatározott (III) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy, az 1. igénypontban meghatározott (IV) általános képletű vegyűlettel; az így keletkező 1. igénypontban meghatározott (V) általános képletű vegyületet redukáljuk; így egy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek »képletében a ----- szimbólum jelentése egyszeres kötés; ésX, Rj, R2, R3 és R4 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal ;kívánt esetben dehidrogénezzük ezt az (I) általános képletű vegyületet, amelyben a ---- szimbólum jelentése egyszeres kötés;így egy megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében a ----- szimbólum jelentése kettős kötés; ésX, R1( R2, R3 és R4 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal ;és/vagy kívánt esetben az izomerek elegyét szétválasztjuk az egyes izomerekre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919115676A GB9115676D0 (en) | 1991-07-19 | 1991-07-19 | Process for the preparation of 17 beta substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301158D0 HU9301158D0 (en) | 1993-07-28 |
| HUT67016A true HUT67016A (en) | 1995-01-30 |
Family
ID=10698676
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301158A HUT67016A (en) | 1991-07-19 | 1992-07-16 | New method for the preparation of 17beta-substituted-4-aza-5alfa-androstan-3-one derivatives |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5342948A (hu) |
| EP (1) | EP0523688A1 (hu) |
| JP (1) | JPH06501272A (hu) |
| KR (1) | KR930702379A (hu) |
| AU (1) | AU644542B2 (hu) |
| CA (1) | CA2091983A1 (hu) |
| FI (1) | FI931189A (hu) |
| GB (1) | GB9115676D0 (hu) |
| HU (1) | HUT67016A (hu) |
| IE (1) | IE922329A1 (hu) |
| IL (1) | IL102539A (hu) |
| MX (1) | MX9204172A (hu) |
| NZ (1) | NZ243564A (hu) |
| TW (1) | TW273554B (hu) |
| WO (1) | WO1993002096A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA925371B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW369521B (en) * | 1993-09-17 | 1999-09-11 | Smithkline Beecham Corp | Androstenone derivative |
| GB9415178D0 (en) * | 1994-07-28 | 1994-09-21 | Erba Carlo Spa | 4-azasteroids with side-chain fluoroketones |
| US5541322A (en) * | 1994-10-14 | 1996-07-30 | Glaxo Wellcome Inc. | Synthesis of 6-azaandrostenones |
| WO1997011702A1 (en) * | 1995-09-27 | 1997-04-03 | Merck & Co., Inc. | Method of preventing androgenetic alopecia with 5-alpha reductase inhibitors |
| GB9727522D0 (en) * | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing carboxamido-4-azasteroids |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3022312A (en) * | 1956-03-19 | 1962-02-20 | Monsanto Chemicals | Method of preparing steroid derivatives |
| AU527030B2 (en) * | 1978-04-13 | 1983-02-10 | Merck & Co., Inc. | 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones |
| US4377584A (en) * | 1978-04-13 | 1983-03-22 | Merck & Co., Inc. | 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors |
| US4220775A (en) * | 1979-03-15 | 1980-09-02 | Merck & Co., Inc. | Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors |
| IL74365A (en) * | 1984-02-27 | 1990-07-26 | Merck & Co Inc | 17beta-(n-t.-butylcarbamoyl)-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-one and pharmaceutical compositions containing it |
| US5110939A (en) * | 1987-01-28 | 1992-05-05 | Smithkline Beecham Corporation | Intermediates in the preparation of steriod 5-alpha-reductase inhibitors |
| GB9002922D0 (en) * | 1990-02-09 | 1990-04-04 | Erba Carlo Spa | 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives and process for their preparation |
-
1991
- 1991-07-19 GB GB919115676A patent/GB9115676D0/en active Pending
-
1992
- 1992-07-15 NZ NZ243564A patent/NZ243564A/en unknown
- 1992-07-16 TW TW081105627A patent/TW273554B/zh active
- 1992-07-16 MX MX9204172A patent/MX9204172A/es unknown
- 1992-07-16 HU HU9301158A patent/HUT67016A/hu unknown
- 1992-07-16 EP EP92112134A patent/EP0523688A1/en not_active Withdrawn
- 1992-07-16 WO PCT/EP1992/001620 patent/WO1993002096A1/en active Application Filing
- 1992-07-16 CA CA002091983A patent/CA2091983A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-16 AU AU23267/92A patent/AU644542B2/en not_active Ceased
- 1992-07-16 JP JP5502589A patent/JPH06501272A/ja active Pending
- 1992-07-16 US US08/027,164 patent/US5342948A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-17 ZA ZA925371A patent/ZA925371B/xx unknown
- 1992-07-17 IL IL10253992A patent/IL102539A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-17 IE IE232992A patent/IE922329A1/en not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-03-17 FI FI931189A patent/FI931189A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-03-18 KR KR1019930700808A patent/KR930702379A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2326792A (en) | 1993-02-23 |
| TW273554B (hu) | 1996-04-01 |
| GB9115676D0 (en) | 1991-09-04 |
| EP0523688A1 (en) | 1993-01-20 |
| ZA925371B (en) | 1993-04-28 |
| IE922329A1 (en) | 1993-01-27 |
| FI931189A0 (fi) | 1993-03-17 |
| US5342948A (en) | 1994-08-30 |
| HU9301158D0 (en) | 1993-07-28 |
| FI931189A (fi) | 1993-03-17 |
| JPH06501272A (ja) | 1994-02-10 |
| MX9204172A (es) | 1993-09-01 |
| AU644542B2 (en) | 1993-12-09 |
| IL102539A (en) | 1996-01-19 |
| CA2091983A1 (en) | 1993-01-20 |
| NZ243564A (en) | 1994-09-27 |
| IL102539A0 (en) | 1993-01-14 |
| WO1993002096A1 (en) | 1993-02-04 |
| KR930702379A (ko) | 1993-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5021575A (en) | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids | |
| US5084574A (en) | Dehydrogenation process | |
| US5116983A (en) | Dehydrogenation process intermediates | |
| EP0307134B1 (en) | Process for the preparation of methylene derivatives of androsta-1,4-diene 3-17 dione | |
| EP0298652A2 (en) | Dehydrogenation process and intermediates | |
| WO2002034712A1 (fr) | Procede de preparation de composes aromatiques substitues et produits intermediaires associes | |
| HUT67016A (en) | New method for the preparation of 17beta-substituted-4-aza-5alfa-androstan-3-one derivatives | |
| CA2686312C (en) | Process for preparing aromatase inhibitors | |
| EP0478065A2 (en) | New intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17beta-ketones | |
| RU2198176C2 (ru) | Способы получения производных азостероидов, производное азостероид-имидазолида, способ его получения | |
| IE50722B1 (en) | New 14-amino steroid derivatives and process for preparation of the same | |
| EP0829472B1 (en) | Improved process for producing 4-hydroxy-2-pyrrolidone | |
| KR20040016559A (ko) | 3-옥소-4-아자-5α-안드로스탄 화합물의 선택적인 제조방법 | |
| US2760966A (en) | Compounds for synthesizing steroids | |
| JPH0586090A (ja) | １７β−アシル−３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエンの合成における新規な中間体 | |
| EP1501516B1 (en) | A process for the preparation of benazepril hydrochloride | |
| HU181503B (en) | Process for producing 3,3-ethylenedioxy-4,5-seco-19-nor-androst-9-ene-5,17-dione | |
| IL166304A (en) | Process for the preparation of 4-azaandrost-1-ene-3-one 17beta-substituted derivatives | |
| RU2321592C2 (ru) | Способ введения 1,2-двойной связи в 3-оксо-4-азастероидные соединения | |
| EP3957641A1 (en) | Method for preparing naldemedine | |
| HU191088B (en) | Process for the dehydrogenation of steroids | |
| JPH06256298A (ja) | フエニルジアゾホルムアミド誘導体 | |
| GB2273096A (en) | Piperido(4',3':16,17)-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives and process for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |