HUT64079A - Process for producing new n-aralkyl and n-heteroaralkyl amino alakanephosphinic acids and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing new n-aralkyl and n-heteroaralkyl amino alakanephosphinic acids and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HUT64079A
HUT64079A HU9301332A HU9301332A HUT64079A HU T64079 A HUT64079 A HU T64079A HU 9301332 A HU9301332 A HU 9301332A HU 9301332 A HU9301332 A HU 9301332A HU T64079 A HUT64079 A HU T64079A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
amino
hydroxy
ethyl
phosphinic acid
Prior art date
Application number
HU9301332A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9301332D0 (en
Inventor
Stuart John Mickel
Wolfgang Froestl
Pascal Furet
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of HU9301332D0 publication Critical patent/HU9301332D0/hu
Publication of HUT64079A publication Critical patent/HUT64079A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C07F9/65306—Five-membered rings containing two nitrogen atoms
    • C07F9/65318—Five-membered rings containing two nitrogen atoms having the two nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6518—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Meat, Egg Or Seafood Products (AREA)
  • Alcoholic Beverages (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű
N-aralkil- és N-hetero-aralkil-amino-alkán-foszfinsavak - mely képletben
R egy legalább két szénatomos alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás, aralifás vagy heteroaril-alifás csoport;
R^ hidrogénatom vagy hidroxicsoport;
R2 eűy közvetlenül vagy egy közbenső csoporton keresztül kapcsolódó, adott esetben funkciósán kialakított karboxicsoporttal szubsztituált aralifás vagy heteroaril-alifás csoport és
R^ hidrogénatom, rövidszénláncü alkilcsoport vagy egy R2 csoport - valamint sóik előállítására.
Az R alifás csoport például egy legalább két szénatomot tartalmazó rövidszénláncü alkilcsoport, rövidszénláncü alkenil-, rövidszénláncü alkinil-, oxo-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, hidroxi- vagy dihidroxi-/rövidszénláncú/-alkil-, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkenilcsoport, mono-, di- vagy polihalogén-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, mono-, di- vagy polihalogén-/rövidszénláncú/-alkenil-, mono-, di- vagy polihalogén-(hidroxi)-/rövidszénláncú/-alkil-, mono-, di- vagy polihalogén-(hidroxi)-/rövidszénláncü/-alkenilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkil-, di-/rövidszénláncü/alkoxi-/rövidszénláncú/-alkil-, rövidszénláncü alkoxi-(hidroxi) -/rővidszénláncú/-alkil-, rövidszénláncü alkoxi-(halogén)/rövidszénláncü/-alkil-, rövidszénláncü alkiltio-/rövidszénláncú/-alkil- és di-/rövidszénláncú/-alkiltio-/rövidszénlán cú/-alkilcsoport.
A cikloalifás R csoportok jelentése például cikloalkil-, hidroxi-cikloalkil-, oxa-, dioxa-, tia- vagy ditiacikloalkilcsoport.
A cikloalifás-alifás R csoportok jelentése például cikloalkil-/rövidszénláncú/-alkil-, cikloalkenil-/rövidszénláncú/-alkil-, cikloalkil-(hidroxi)-/rövidszénláncú/-alkilvagy (/rövidszénláncú/-alkiltio)-cikloalkil-(hidroxi)-/rövidszénláncú/-alkilcsoport.
Az R aralifás csoportok például szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal halogénatommal és/vagy trifluor-metilcsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenil-/rövidszénláncú/-alkilcsoportot, előnyösen a megadott módon szubsztituált α-fenil- vagy szubsztituálatlan α,α-difenil- vagy a-naftil-/rövidszénláncú/-alkilcsoportot jelentenek.
Heteroaril-alifás R csoportok például az adott esetben halogénatommal főként mono- vagy diszubsztituált tienil-, furil- vagy piridil-/rövidszénláncú/-alkilcsoportok, előnyösen a szubsztituálatlan α-tienil-, a-furil- vagy apiridil-/rövidszénláncú/-alkilcsoportok.
Közvetlenül vagy egy közbenső csoporton keresztül kapcsolódó, adott esetben funkciósán kialakított karboxicsoporttal szubsztituált aralifás vagy heteroaril-alifás R2 csoportok például a fenil-, tienil-, furil- vagy piridil/rövidszénláncú/-alkilcsoportok, melyek közvetlenül vagy egy közbenső csoporton keresztül kapcsolódó karboxi-csoporttal, észterezett karboxi-, amidált karboxicsoporttal, cianocsoporttal vagy egy heteroaromás gyururendszerbe épített karboxi • · · • · · • · · · · • · · · vagy cianocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen és ezenkívül adott esetben egy további elektronegatív csoporttal szubsztituáltak. Az előbb említettekkel kapcsolatban közbenső csoportok alatt például rövidszénláncú alkil(id)éncsoportok, észterezett karboxicsoportok alatt például rövidszénláncú alkoxikarboxilcsoportok, amidált karboxicsoportok alatt például karbamoil-, N-mono- vagy N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoilcsoportok., heteroaromás gyűrűrendszerbe épített karboxivagy cianocsoportok alatt például öt gyűrűatomot tartalmazó azoxa-, diazoxa-, triaza- vagy tetraza-heteroarilcsoportok és elektronegatív csoportok alatt például rövidszénláncú alkoxi-, polifluor-/rövidszénláncú/-alkoxicsoportok, halogénatomok, vagy polifluor-/rövidszénláncú/-alkilcsöpörtök értendők.
Öt gyűrűatomot tartalmazó azoxa-, diazoxa-, triazavagy tetraza-heteroarilcsoportokként például a szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, ciano-, hidroxi-, aminocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált oxazolilcsoportok, például egy 5-R -oxazol-2-ilcsoport, izoxazolilcsoportok, például CL egy 3-R -izoxazol-5-ilcsoport, oxadiazolilcsoportok, például
Q.
egy 3-R -1,2,4-oxadiazol-5-il-, 5-R -1,2,4-oxadiazol-3-ila a vagy 5-R -1,3,4-oxadiazol-3-ilcsoport, triazolilcsoportok, a például egy 5-R -1,2,4-triazol-3-il- vagy 3-R -1,2,4-triazola q
-5-ilcsoport, tetrazolilcsoportok, például egy tetrazol-5-ilcsoport jönnek számításba, mely csoportokban R„ elsősorban hidrogénatomot vagy másodsorban rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, hidroxi-, aminocsöpörtót vagy halogénatomot jelent. Ilyen csoportok előnyösen például a szubsztituálatlan vagy a 3-helyzetben aminocsoporttal vagy halogénatommal, például klóratommal szubsztituált 1,2,4-oxadiazol-5-il-csoportok.
Az előzőekben és az ezután következőkben rövidszénláncú csoportok és vegyületek alatt olyan csoportok és vegyületek értendők, melyek legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak.
Az R rövidszénláncú alkilcsoport például egy 2-7, előnyösen 3-5 szénatomos alkilcsoport, például propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil- vagy pentilcsoport, de egy 6-7 szénatomos alkilcsoport, például hexil- vagy heptilcsoport is lehet.
Az R^ rövidszénláncú alkilcsoport például egy 1-7, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoport, de izobutil-, szek-butil-, terc-butil- vagy egy 5-7 szénatomos alkilcsoport, például pentil-, hexil- vagy heptilcsoport is lehet.
Egy rövidszénláncú alkil(id)éncsoport például egy
2-4 szénatomos alkiléncsoport, például metilén-, etilén-,
1,3-propilén- vagy 1,4-butiléncsoport, illetve 2-4 szénatomos alkilidén-, például etilidén- vagy izopropilidéncsoport.
Rövidszénláncú alkenilcsoport például egy 2-4 szénatomos alkenil-, például a vinil-, allil- vagy a but-2-enilcsoport, de egy 5-7 szénatomos alkenil-, például pentenil-, hexenil- vagy heptenilcsoport is lehet.
Rövidszénláncú alkinilcsoport például egy 2-7, előnyösen 3-5 szénatomos alkinilcsoport, mely a kettős kötést az a,β-helyzettől eltérő helyzetben tartalmazza, mint például a
- 6 2-propinilcsoport (propargilcsoport), but-3-in-l-il-, but-2-in-l-il- vagy a pent-3-in-l-ilcsoport.
Az oxo-/rövidszénláncú/-alkilcsoportban az oxocsoport előnyösen α-helyzettől eltérő helyzetben áll, és például oxo-(2-7 szénatomos)-alkil-, főként oxo-(3-6 szénatomos)-alkil-, például 2-oxo-propil-, 2- vagy 3-oxo-butil- vagy 3-oxopentilcsoportot jelent.
A fenil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport például benzil-, 1-fenil-etil-, 2-fenil-prop-2-ilcsoportot vagy másodsorban 2-fenil-etil-, 2-fenil-prop-1-il- vagy 3- fenil-prop-1ilcsoportot jelent.
Tienil-, furil- vagy piridil-/rövidszénláncú/-alkilcsoportok például a következők: tienil-, furil- vagy piridil-metilcsoport, Ι-tienil-, 1-furil- vagy 1-piridil-etilcsoport, 2-tienil-, 2-furil- vagy 2-piridil-prop-2-ilcsoport, vagy másodsorban 2-tienil-, 2-furil- vagy 2-piridil-etilcsoport, 2-tienil-, 2-furil- vagy 2-piridil-prop-l-ilcsoport vagy 3-tienil-, 3-furil- vagy 3-piridil-prop-l-ilcsoport.
A hidroxi-/rövidszénláncú/-alkilcsoportokban a hidroxicsoportok előnyösen a- vagy β-helyzetben fordulnak elő, ilyen csoportok például a megfelelő hidroxi-(2-7 szénatomos)alkilcsoportok, mint például az 1-hidroxi-etil-, 1-hidroxivagy 2-hidroxi-propil-, 2-hidroxi-prop-2-il-, 1- vagy 2-hidroχί-butil-, 1-hidroxi-izobutil- vagy 2-hidroxi-3-metil-butilcsoport.
A dihidroxi-/rövidszénláncú/-alkilcsoportokban a hidroxicsöpörtök főként a,β-helyzetben fordulnak elő és jelentésük például α,β-dihidroxi-(3-7 szénatomos)-alkilcsoport,
ilyen például az 1,2-dhidroxi-prop-2-ilcsoport.
A hidroxi-/rövidszénláncú/-alkenilcsoportok a hidroxicsoportokat előnyösen α-helyzetben és a kettős kötést előnyösen a,β-helyzettől eltérő helyzetben tartalmazzák és jelentésük például egy megfelelő a-hidroxi-(3-5 szénatomos)alkenilcsoport, ilyen például az l-hidroxi-but-2-enilcsoport.
Mono-, di- vagy polihalogén-/rövidszénláncú/-alkenilcsoport például egy mono-, di- vagy polihalogén-(2-5 szénatomos) -alkenilcsoport , mint például az l-fluor-but-2-enilcsoport.
Mono-, di- vagy trihalogén-(hidroxi)-/rövidszénláncú/-alkilcsoportok, melyek a hidroxicsoportokat előnyösen ahelyzetben és a halogénatomokat előnyösen α-helyzettől eltérő helyzetben tartalmazzák, például a megfelelő mono-, di- vagy trifluor- a-hidroxi-(2-7 szénatomos)-alkilcsoportok, mint például a 4,4,4-trifluor-l-hidroxi-butilcsoport.
A mono-, di- vagy polihalogén-/rövidszénláncú/-alkenilcsoportok például mono-, di- vagy trifluor-(2-5 szénatomos) -alkilcsoportok, ilyen például a 3,3,3-trifluor-propil-,
4,4,4-trifluor-butil-, 1- vagy 2-fluor-butil- vagy az 1,1difluor-butilcsoport.
A rövidszénláncú alkoxicsoportok például 1-7 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, mint például a metoxi-, etoxi-, propiloxi-, izopropiloxi- vagy a butiloxicsoport, de jelenthetnek például izobutiloxi-, szek-butiloxi-, terc-butiloxicsoportot vagy egy 5-7 szénatomos alkoxi-, például pentiloxi-, hexiloxi- vagy heptiloxicsoportot is.
• ···· ·« , • · · · · · · • · · · * ··· : ·..· .:.
- 8 A rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoportok például
1-7 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportok, mint például a metoxi-, etoxi-, propiloxi-, izopropiloxi- vagy a butiloxi-karbonilcsoport, de jelenthetnek például izobutiloxi-karbonil-, szek-butiloxi-karbonil-, terc-butiloxi-karbonilcsoportot vagy egy 5-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, például pentiloxi-, hexiloxi- vagy heptiloxi-karbonilcsoportot is.
Az N-mono- vagy N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoilcsoportok például egy N-mono- vagy N,N-di-(l-4 szénatomos) -alkil-karbamoilcsoportot, például metil-, etil-, dimetilvagy dietil-karbamoilcsoportot jelentenek.
A karboxi-/rövidszénláncú/-alkilcsoport például egy karboxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, például karboxi-metilcsoport.
Rövids zénlácú alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/alkilcsoport például egy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, mint például a metoxi- vagy az etoxi-karbonil-metilcsoport.
Ciano-/rövidszénláncú/-alkilcsoport például egy ciano-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, például a ciano-metilcsoport.
Karbamoil- illetve N-mono- vagy N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport például egy karbamoil-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, mint például a karbamoil-metilcsoport, vagy N-mono- vagy N,N-di-(l-4 szénatomos) -alkil-karbamoil-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, mint például a metil-, etil-, dimetil- vagy dietil-karbamoil-metil9 csoport.
Polifluor-/rövidszénláncú/-alkoxicsoport például egy trifluor-(1-4 szénatomos)-alkoxicsoport, mint például a trifluor-metoxicsoport.
Polifluor-/rövidszénláncú/-alkilcsoport például egy trifluor-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, mint például a trifluormetil- vagy a pentafluor-etilcsoport.
A mono-, di- vagy trihalogén-(hidroxi)-/rövidszénláncú/-alkenilcsoportok a hidroxicsoportot előnyösen a-helyzetben és a halogénatomokat előnyösen α-helyzettől eltérő helyzetben tartalmazzák és jelentésük például egy megfelelő mono-, di- vagy trifluor-a-hidroxi-(2-5 szénatomos)-alkenilcsoport, például 2-fluor-l-hidroxi-buten-2-ilcsoport.
Rövidszénlácú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkilcsoport például egy 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, például a metoxi- vagy az etoxi-metil-, 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 3-metoxi- vagy 3-etoxi-propil- vagy az 1- vagy 2-metoxi-butilc söpört.
Di-/rövidszénláncú/-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkilcsoport például egy di-(l-4 szénatomos)-alkoxi-(1-4 szénatomos) -alkilcsoport , például a dimetoxi-metil-, dipropiloximetil-, 1,1- vagy 2,2-dietoxi-etil-, diizopropiloxi-metil-, dibutiloxi-metil- vagy a 3,3-dimetoxi-propilcsoport.
Rövidszénláncú alkoxi-(hidroxi)-/rövidszénláncú/-alkilcsoport például egy 1-4 szénatomos alkoxi-(2-7 szénatomos) - (hidroxi) -alkilcsoport , például a 2-hidroxi-3-metoxi-prop-2-ilcsoport.
·· ··
Rövidszénláncú alkoxi-(halogén)-/rövidszénláncú/-alkilcsoport például egy 1-4 szénatomos alkoxi-(2-5 szénatomos) - (halogén) -alkilcsoport , például a 2-fluor-3-metoxi-butil-csoport.
Rövidszénláncú alkiltio-/rövidszénláncú/-alkilcsoport például egy 1-4 szénatomos alkiltio-(1-4 szénatomos)alkilcsoport, például a metiltio- vagy etiltio-metil-, 2metiltio-etil-, 2-etiltio-etil-, 3-metiltio- vagy 3-etiltiopropil- vagy az 1- vagy 2-metiltio-butilcsoport.
Di-/rövidszénláncú/-alkiltio-/rövidszénláncú/-alkilcsoport például egy di-(l-4 szénatomos)-alkiltio-(1-4 szénatomos) -alkilcsoport , például a dimetiltio-metil-, dipropiltiometil-, 1,1- vagy 2,2-dietiltio-etil-, diizopropiltio-metil-, eibutiltio-metil- vagy a 3,3-dimetiltio-propilcsoport.
Halogénatomokként például a legfeljebb 35 atomszámú halogénatomok említendők, ilyen például a klór- vagy a fluor-, továbbá a brómatom.
A cikloalkilcsoportok például egy 3-8, főként 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot jelentenek.
Hidroxi-cikloalkilcsoport például egy a-hidroxi-(3-6 szénatomos)-cikloalkilcsoport, mint például az 1-hidroxi-ciklopropil-, 1-hidroxi-ciklobutil- vagy az 1-hidroxi-ciklohexilcsoport.
Oxa- vagy tia-cikloalkilcsoport például egy oxavagy tia-(3-8 szénatomos)-, főként egy oxa- vagy tia-(3-6 szénatomos)-cikloalkilcsoport, mint például a 2-oxa-ciklopropilcsoport (oxiranilcsoport), 2- vagy 3-oxa-ciklobutilcsoport (oxetanilcsoport), 2- vagy 3-tia-ciklobutilcsoport (tietanilcsoport), 2- vagy 3-oxa-ciklopentilcsoport (tetrahidrofuranilcsoport), 2- vagy 3-tia-ciklopentilcsoport (tiolanilcsoport) vagy a 2-oxa-ciklohexilcsoport (tetrahidro-piranilcsoport).
Dioxa-cikloalkilcsoport például egy 1,3-dioxa-(3-8 szénatomos)-cikloalkilcsoport, például az 1,3-dioxolan-2-il vagy az 1,3-dioxan-2-ilcsoport.
Ditia-cikloalkilcsoport például egy 1,3-ditia-(3-8 szénatomos)-cikloalkilcsoport, például az 1,3-ditiolan-2-il vagy az 1,3-ditian-2-ilcsoport.
Cikloalkil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport például egy
3-8, főként 3-6 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, például egy a-(3-6 szénatomos)-cikloalkil-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, mint például a ciklopropil-metil-, ciklobutil-metil-, ciklopentil-metil- vagy a ciklohexil metilcsoport.
Cikloalkenil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport például egy 3-8, főként 3-6 szénatomos cikloalkenil-(1-4 szénatomos)alkilcsoport, például egy a-(3-6 szénatomos)-cikloalkenil-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, mint például a ciklopent-l-enilmetil-, ciklopent-2-enil-metil-, ciklopent-3-enil-metil-, ciklohex-l-enil-metil-, ciklohex-2-enil-metil- vagy a ciklo hex-3-enil-metilcsoport.
Cikloalkil-(hidroxi)-/rövidszénláncú/-alkilcsoport például egy 3-6 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos)-hidroxi-alkilcsoport, például egy a-(3-6 szénatomos)-cikloalkil-ahidroxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, például a ciklopropil.: .... .. , .
·· ·»···. í . .·· · · · ··· : ·..·
- 12 (hidroxi)-metil-, ciklobutil-(hidroxi)-metil- vagy a ciklohexil-(hidroxi)-metilcsoport.
(/Rövidszénláncú/-alkiltio)-cikloalkil-(hidroxi)/rövidszénláncú/-alkilcsoport például egy 1-[(1-4 szénatomos)-alkiltio-(3-6 szénatomos)-cikloalkil]-1-hidroxi-(1-4 szénatomos) -alkilcsoport , mint például a (2-metiltio-cikloprop-l-il)-hidroxi-metilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyűletek amfoter tulajdonságuk következtében belső sók alakjában fordulhatnak elő és egyaránt képezhetnek savaddiciós és bázisokkal alkotott sókat is.
Az (I) általános képletű vegyűletek savaddiciós sói például ezek megfelelő ásványi savakkal, például halogénhidrogénsavakkal, kénsawal vagy foszforsawal alkotott gyógyászatilag elfogadható sói, például hidrokloridők, hidrobromidok, szulfátok, hidrogénszulfátok vagy foszfátok, vagy megfelelő alifás vagy aromás szulfonsavakkal vagy N-szubsztituált szulfaminsavakkal alkotott sói, például metánszulfonátok, benzolszulfonátok, p-toluol-szulfonátok vagy N-ciklohexilszulfaminátok (ciklamátok).
Az (I) általános képletű vegyűletek bázisokkal például gyógyászatilag elfogadható bázisokkal alkotott sói, például nem-toxikus, a periódusos rendszer la, Ib, Ha és Ilb csoportjaiba tartozó fémekből levezethető fémsók, például alkálifém-, főként nátrium- vagy káliumsók, alkáliföldfém-, például kalcium- vagy magnéziumsók, továbbá ammóniával vagy szerves aminokkal vagy kvaterner ammóniumbázisokkal, például adott esetben C-hidroxilezett alifás aminokkal, főként mono-,
- 13 di- vagy tri-/rövidszénláncú/-alkilaminokkal, például metil-, etil- vagy dietilaminnal, mono-, di- vagy tri-(hidroxi-/rövidszénláncú/-alkil)-aminokkal, például etanol-, dietanolvagy trietanolaminnal, trisz-(hidroxi-metil)-metilaminnal vagy 2-hidroxi-terc-butilaminnal, vagy N-(hidroxi-/rövidszénláncú/~ -alkil)-N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-aminokkal illetve N(polihidroxi-/rövidszénláncú/-alkil)-/rövidszénláncú/-alkilaminokkal, például a 2-(dimetil-amino)-etanollal vagy D-glükaminnal, vagy kvaterner alifás ammóniumhidroxidokkal, például tetrabutil-ammóniumhidroxiddal alkotott sók.
A vegyületekben található aszimmetrikus szénatomoktól függően a találmány szerinti vegyületek izomerelegyek, például racemátok, vagy tiszta izomerek például optikai antipódok alakjában fordulhatnak elő.
Úgy találtuk hogy az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. E vegyületek hatékonyan kötődnek a GABAg-receptorhoz és így ezen a receptoron a GABA (gamma-amino-vajsav) antagonistájaként hatnak. Mechanikusan nézve a GABAg-receptorokon mutatott antagonizmus fokozhatja a gyors izgalmi aminosav-transzmitterek, azaz glutamát és aszpartát felszabadítását, és így javíthatja az agy információs átvitelét. Ez összhangban van azzal az ismerettel, hogy a hippocampus késői posztszinaptikus inhibiciós potenciálját, mely egy GABAg mechanizmussal magyarázott, az antagonisták leépítik, és így egy gyorsabb idegimpulzus-továbbítás válik lehetővé.
• · • « *· ··
- 14 Ugyanakkor úgy találtuk, hogy az antidepresszívumokkal történő krónikus kezelés és az ismételt elektrosokkok patkányok agykérgében a GABAg-receptorok számát megnövelte. A receptor-elmélettel összhangban a GABAg-antagonistákkal végzett krónikus kezelés hasonló hatást eredményezne. Ezen és más okokból tehát a GABAg-antagonisták antidepresszívumként hatnak.
A találmány szerinti GABAg-antagonisták patkány * - 8 agykéregmembránon körülbelül 10 M IC5q-érték mellett lépnek cserehatásba a GABAg-receptoron. Szemben a GABAg-agonistákkal, például a Baclofénnél, nem potenciálják patkány agykéregmetszeteken az adenilát-cikláz noradrenalinnal létrehozott stimulációját, hanem a Baclofen-hatás antagonistájaként hatnak. A Baclofénnél szembeni antagonizmust elektrofiziológiás modellen in vitro mutattuk ki, például penicillinnel indukált epilepsziás Hippocampus-metszet preparátumon, ahol a Baclofen 6 μΜ koncentrációban a piramidális sejtek epilepsziajellegu kisülését gátolta. A találmány szerinti vegyületek 1-100 nM koncentrációban a Baclofen-hatás antagonistájaként hatottak. In vivő az antagonizmust a Baclofen patkány-agykérgen végzett iontoforézisével, és az antagonisták 1-100 mg/kg dóziban szisztemikusan történő alkalmazásával mutattuk ki. Körülbelül 10 - 30 mg/kg dózisnál antagonizmus lépett fel az izomrelaxáns Baclofénnél szemben, melyett Rotarod-módszerrel mutattunk ki.
A találmány szerinti antagonisták nemcsak Baclofennel szemben fejtenek ki antagonista hatást, hanem önálló antagonista hatásuk is van az endogén GABA-ra. így a találmány szerinti vegyületek hatékonyak az ismert magatartási modellekben, melyek antidepressziv, anxiolitikus és/vagy nootróp tulajdonságokra jellemzőek. Úgy találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek orális adagolás esetén hatékonyak a Porsolt-féle úszó-tesztben, a Geller-tesztben, a késleltetett passzív megszokás! tesztben, mind elő-, mind utókezeléses változatában, a kétkamrás tesztben és a komplex labirintusban. Ezenkívül Rhesus-majmokon végzett kísérletek során fokozott játékos hajlamot, kíváncsiságot, közösségi tisztálkodási viselkedést és a félelmi tünetek csökkenését tapasztaltunk.
Megállapítottuk továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik in vivő antiepileptikus tulajdonságokat, főleg kifejezett antiabszenciás tulajdonságokat mutatnak a petit mai jellegű epilepsziás megbetegedéseknél, azaz a gyermekeknél és fiataloknál jelentező absence-epilepsziánál, valamint atipusos abszenciáknál, például a Lennox-Gastaut-szindróma esetén.
Ezt a hatást egy meghatározott patkány fajtán a Spike and Wave spontán kisülés kifejezett gátlásával mutathatjuk ki, a Vergnes M, Marescaux C., Micheletti G., Reis J., Depaulis A., Rumbach L. és Warter J.M., Neurosci.Lett. 33: 97-101 (1982) által leírt állatmodellen.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik ezért előnyösen alkalmazhatók nootropikumként, antidepresszívumként és anxiolitikumként, például cerebrális elégtelenségi tünetek, fáradtsági depressziók, félelmi állapotok és a petit mai jellegű epilepsziás megbetegedések, azaz gyermekeknél és fiataloknál jelentkező absen16
ce-epilepsziánál, valamint atipusos abszenciáknál, például a Lennox-Gastaut-szindróma esetén, valamint Baclofen-ellenszerként.
A találmány tárgyát elsősorban olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik képezik, mely képletben
R legalább 2 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinilcsoport, oxo-/rövidszénláncú/-alkil-, hidroxi- vagy dihidroxi-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkenilcsoport, mono-, di- vagy polihalogén-/rövidszénláncú/-alkil-, mono-, di- vagy polihalogén-/rövidszénláncú/-alkenilcsoport, mono-, di- vagy polihalogén-(hidroxi)-/rövidszénláncú/-alkil-, mono-, di- vagy polihalogén-(hidroxi)-/rövidszénláncú/-alkenilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkil-, di-/rövidszénláncú/-alkoxi-/rövidszénláncú/-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-(hidroxi)-/rövidszénláncú/-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-(halogén-/rövidszénláncú/~alkilcsoport, rövidszénláncú alkiltio-/rövidszénláncú/-alkil-, di-/rövidszénláncú/-alkiltio-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, cikloalkil-, hidroxi-cikloalkil-, oxa-, dioxa-, tia- vagy ditiacikloalkilcsoport, cikloalkil-/rövidszénláncú/-alkil-, cikloalkenil-/rövidszénláncú/-alkil-, cikloalkil-(hidroxi)/rövidszénláncú/-alkil-, (/rövidszénláncú/-alkiltio)-cikloalkil- (hidroxi) -/rövidszénláncú/-alkil- vagy szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, hidroxicsoporttal és/vagy trifluormetilcsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált mono- vagy difenil17 • **** ·· · · ί . .*·. · · · •·« · ·. ···· /rövidszénláncú/-alkilcsoport, naftil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált tienil-, furil- vagy piridil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, hidrogénatom vagy hidroxicsoport,
R2 karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, ciano-, karbamoil-, N-mono- vagy N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-, karboxi-/rövidszénláncú/-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkil-, ciano-/rövidszénláncú/-alkil-, karbamoil-/rövidszénláncú/-alkil-, N-mono- vagy N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal, szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, ciano-, hidroxi-, aminocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált oxazolil-, izoxazolil-, oxadiazolil-, triazolil-, tetrazolil-, oxazolil/rövidszénláncú/-alkil-, izoxazolil-/rövidszénláncú/-alkil-, oxadiazolil-/rövidszénláncú/-alkil-, triazolil-/rövidszénláncú/-alkil- vagy tetarzolil-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen és adott esetben ezenkívül rövidszénláncú alkoxi-, polifluor-/rövidszénláncú/-alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy polifluor-/rövidszénláncú/alkilcsoporttal szubsztituált fenil-, tienil-, furil- vagy piridil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport és
R^ hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy valamely R2 csoport.
A találmány tárgyát elsősorban olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik képezik, mely képletben
R 3-7 szénatomos alkil-, például propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy pentilcsoport, a,a-di-(l-4 szénatomos)-alkoxi(1-4 szénatomos)-alkil-, főként a,a-di-(l-4 szénatomos)-alkoxi-metil-, például dimetoxi- vagy dietoxi-metilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például ciklopropil- vagy ciklohexil-metilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkenil-(l-4 szénatomos)-alkil-, például ciklohex-3-enil-metilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkil-, például metiilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxicsoporttal, hidroxicsoporttal és/vagy halogénatommal például fluor-, klór- vagy jódatommal mono-, di- vagy triszubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például benzilcsoport,
R^ hidrogénatom vagy hidroxicsoport,
R2 karboxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, például metoxi- vagy etoxi-karbonilcsoporttal, ciano-, karbamoilcsoporttal, N-mono- vagy N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-karbamoil-, például metil-, etil-, dimetil- vagy dietil-karbamoilcsoporttal, karboxi-(1-4 szénatomos)-alkil-, például karboximetilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-(1-4 szénatomos) -alkil-, például metoxi- vagy etoxi-karbonil-metilcsoporttal, ciano-(1-4 szénatomos)-alkil-, például ciano-metilcsoporttal, karbamoil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például karbamoil-metil-, N-mono- vagy N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkilkarbamoil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például metil-, etil-, dimetil- vagy dietil-karbamoil-metilcsoporttal, szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkil-, például metilcsoporttal,
1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxicsoporttal, 1-4 szénato mos alkoxi-karbonil-, például metoxi- vagy etoxi-karbonilcsoporttal, ciano-, hidroxi-, aminocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált oxalolil-, például 5-R -oxazol-2-il-, izoxazoa.
Ül-, például 3-R -izoxazol-5-il- vagy 4-R -izoxazol-2-il-, cla oxadiazolil-, például 3-R -1,2,4-oxadiazol-5-il-, 5-R -1,2,4aa oxadiazol-3-il- vagy 5-R -1,3,4-oxadiazol-3-alcsoporttal,
a.
triazolil-, például 5-R -1,2,4-triazol-3-il- vagy 3-R -1,2,4a.a.
triazol-5-il- vagy tetrazolil-, például tetrazol-5-ilcsoporttal, oxazolil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például 5-R -oxazoülö.
-2-il-metil-, izoxazolil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például
3-R -5-izoxazol-5-il-metil- vagy 4-R -izoxazol-2-il-metil-,
a. a.
oxadiazolil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például 3-R -1,2,4-oxaa.
diazol-5-il-metil-, 5-R -1,2,4-oxadiazol-3-il-metil- vagy
a.
5-R -1,3,4-oxadiazol-3-il-metilcsoporttal, triazolil-(1-4
CL szénatomos)-alkil-, például 5-R -1,2,4-triazol-3-il-met.ilcl vagy 3-R -1,2,4-triazol-5-il-metilcsoporttal vagy tetrazolilCL (1-4 szénatomos)-alkil-, például tetrazolil-5-il-metilcsoporttal - mely utóbbi csoportokban R= hidrogénatom vagy másodsora bán 1-4 szénatomos alkil-, például metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, például metoxi- vagy etoxi-karbonilcsoport, hidroxi-, aminocsoport vagy halogénatom , például klóratom - egyszeresen vagy kétszeresen és adott esetben ezenkívül 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxicsoporttal, polifluor-(1-4 szénatomos)-alkoxi-, például trifluor-metoxicsoporttal, halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal vagy polifluor-(1-4 szénatomos)-alkil-, például trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenil-, tienil-, furil- vagy piridil-(l-4 szénatomos)20
-alkilcsoport és hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, például metilcsoport.
A találmány tárgyát különösen olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik képezik, mely képletben
R 3-5 szénatomos alkilcsoport, például butilcsoport, α,α-di-(1-4 szénatomos)-alkoxi-metil-, például dietoxi-metil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például ciklopropil- vagy ciklohexil-metilcsoport, vagy benzilcsoport ,
R^ hidrogénatom vagy hidroxicsoport,
R2 karboxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, például metoxi- vagy etoxi-karbonilcsoporttal, ciano-, karbamoilcsoporttal, karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, például karboximetilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-(1-4 szénatomos) -alkil-, például metoxi- vagy etoxi-karbonilmetilcsoporttal, ciano-(1-4 szénatomos)-alkil-, például ciano-metilcsoporttal, karbamoil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például ciano-metilcsoporttal, karbamoil-(1-4 szénatomos)alkil-, például karbamoil-metilcsoporttal, izoxazol-5-il-, izoxazol-2-il-, 1,2,4-oxadiazol-5-il-, 1,2,4-oxadiazol-3-il-,
1.3.4- oxadiazol-3-il-, 1,2,4-triazol-3-il-,
1.2.4- triazol-5-il- vagy tetrazol-5-ilcsoporttal, izoxazol-5il-metil-, izoxazol-2-il-metil-, 1,2,4-oxadiazol-5-il-metil-,
1.2.4- oxadiazol-3-il-metil-, 1,3,4-oxadiazol-3-il-metil-,
1.2.4- triazol-3-il-metil-, 1,2,4-triazol-5-il-metil- vagy tetrazol-5-il-metilcsoporttal egyszeresn vagy kétszeresen és • · · · adott esetben ezenkívül 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxicsoporttal, trifluor-metoxicsoporttal, halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált a-fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, például benzil-, 1-fenil-etil- vagy 2-fenil-prop-2-ilcsoport, vagy a-piridil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például piridil-metilcsoport és hidrogénatom.
A találmány tárgyát előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik képezik, mely képletben
R a,a-di-(l-4 szénatomos)-alkoxi-metil-, például dietoximetilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például ciklohexil-metilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalk-3-enil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például ciklohex-3-enil-metilcsoport vagy benzilcsoport, hidroxicsoport,
R2 karboxicsoporttal, cianocsoporttal, szubsztituálatlan vagy aminocsöpörttal vagy halogénatommal szubsztituált 1,2,4oxadiazol-5-ilcsoporttal szubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például benzil- 1-fenil-etil- vagy 2-fenil-prop-2-ilcsoport és hidrogénatom.
A találmány tárgyát elsősorban olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik képezik, mely képletben
R 3-5 szénatomos alkil-, például butilcsoport, a,a-di-(l-4 szénatomos)-alkoxi-metil-, például dietoxi-metilcsoport, 3-6 • · ·
szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például ciklopropil- vagy ciklohexil-metilcsoport vagy benzilcsoport, hidrogénatom vagy hidroxicsoport,
R2 karboxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, például metoxi- vagy etoxi-karbonilcsoporttal, ciano- vagy karbamoilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen és adott esetben ezenkívül 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxicsoporttal, trifluor-metoxicsoporttal, halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkil-, például benzil-, 1-fenil-etil- vagy 2-fenil-prop-2-ilcsoport, és
Rg hidrogénatom.
A találmány tárgyát előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületek képezik, ahol a propilén-lánc R^ csoporttal kapcsolódó szénatomja, amennyiben hidroxicsoport és/vagy az R2 csoport alifás részének egy királis α-szénatomja, amennyiben egy ilyen előfordul, midenkor (S)-konfigurációjú.
A találmány tárgyát nevezetesen a példákban említett (I) általános képletű vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik képezik.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületben - ahol R4 hidroxi-védőcsoport, Rg egy Rg csoportot vagy egy amino-védőcsöpörtót jelent és R^g hidrogénatom vagy védett hidroxicsoport, míg R, R^, R2 és Rg az előzőekben megadott jelentésű - vagy egy ilyen vegyület valamely sójában a hidroxicsöpörtokát a hidroxi-védőcsöpörtök hidrogénatommal történő helyettesítésével felszabadítjuk és adott esetben az Rg ·· ··
- 23 amino-védőcsoportot lehasítjuk és adott esetben a védett hidroxicsoportokat az R^g csoportból felszabadítjuk és kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, egy találmány szerint nyert izomerelegyet a komponensekre választunk szét és mindig az előnyös izomert különítjük el és/vagy egy találmány szerint nyert szabad vegyületet sóvá vagy egy sót a megfelelő szabad vegyületté alakítunk.
Az R40 képletű védett hidroxicsoportok, ugyanúgy mint az R^g csoport például éterezett hidroxicsoportok, például alifás, cikloalifás, aralifás vagy aromás alkohollal vagy egy szilanollal éterezett hidroxicsoportok, főként rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkeniloxicsoportok, adott esetben például rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált feniloxi- vagy fenil-alkoxi-, például benziloxicsoportok, vagy tri-/rövidszénláncú/-alkil-szililoxicsoportok. Ilyen például a trimetil-szililoxi-, tributil-szililoxi- vagy tercbutil- (dimetil)-szililoxicsoport.
A (II) általános képletű vegyületekben az R^ védőcsoportot hidrogénatommal például megfelelő bázisos vagy savas szerrel, például egy alkálifémhidroxiddal, például nátriumhidroxiddal vagy lítiumhidroxiddal, alkálifém-halogeniddel, főként -bromiddal vagy -jodiddal, például lítiumbromiddal vagy nátriumjodiddal, tiokarbamiddal, egy alkálifém-tiofenoláttal, például nátrium-tiofenoláttal vagy egy proton-savval vagy Lewis-savval, például ásványi savval, például sósavval vagy egy tri-/rövidszénláncú/-alkil-halo-szilánnal, például trime- 24 • ·
• · ♦ · ·· tilklórszilánnal kezelve helyettesíthetjük. A kicserélési reakciót oldószer jelenlétében vagy anélkül, szükség esetén melegítés vagy hűtés közben zárt edényben és/vagy inertgáz atmoszférában végezhetjük.
Másrészről a (II) általános képletű vegyületekben az védőcsoportot - például egy szilil- vagy alkilcsoportot hidrogénatomra úgy is kicserélhetjük, hogy a vegyületet egy savval hidrolízisre alkalmas körülmények közt kezeljük; a művelethez ásványi savat, például egy halogénhidrogénsavat, például sósavat használunk híg vagy tömény, vízzel készített oldat alakjában, vagy a helyettesítést egy szerves szililhalogeniddel, például trimetil-jódszilánnal vagy trimetilbrómszilánnal kezelve és ezután szükség esetén hidrolizálva hajtjuk végre. A reakció során előnyösen emelt hőmérsékleten, például a reakcióelegyet visszafolyási hőmérsékletén tartva és adott esetben szerves hígítószert alkalmazva zárt edényben vagy inertgáz atmoszférában dolgozunk. Az R4 védőcsoport helyettesítésének jellege és módja függ például attól az R szubsztituenstől, melyet a (II) általános képletű vegyület tartalmaz és melynek a (II) általános képletű vegyület (I) általános képletű vegyületté történő alakítása során változatlanul kell maradnia. Az említett átalakítást például a példákban leírt módon végezhetjük.
A (II) általános képletű vegyületekben levő Rg amino-védőcsoportok az ismert eljárások szerint, az aminovédocsoport jellegének megfelelő módszert választva hasíthatók. így például a hasítás történhet hidrolízissel sav vagy bázis jelenlétében, acidolízissel, például trifluorecetsawal ···· ♦♦ ·♦ • · ·· · kezelve, hidrazinnal történő kezeléssel vagy egy fémes hidrogénező katalizátor jelenlétében végzett hidrogenolízissel, vagy más tetszőleges, megfelelő eljárást alkalmazva.
A résztvevő csoportok jellegétől függően a kicserélési lég reakciót és az átalakítást egymást követően vagy egyidejű az önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük.
Előnyösen az összes védőcsoportot, így az illetve R10 hidroxi-védőcsoportokat és az Rg amino-védőcsoportokat egyetlen lépésben, egy savval, előnyösen halogénhidrogénsav val, főként sósavval, hidrolitikus körülmények között kezelve helyettesítjük hidrogénatommal.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok különböző módszerekkel, például a következőképpen állíthatók elő:
a) egy olyan (III) általános képletű vegyületbe, az R2 csoportot és kívánt esetben egy hidrogénatomtól eltérő jelentésű Rg csoportot vezetünk be, vagy
b) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol X egy reakcióképes, észterezett hidroxicsoportot jelent, vagy egy ilyen vegyület valamely sóját egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, vagy
c) egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol Rg egy R4 vagy -Si(R7)3 képletű csoport, Rg egy adott esetben jelenlevő hidroxicsoportnál kapcsolódó -Si(R7)g képletű csoporttal védett R csoport és az R7 csoportok azonos vagy egymástól eltérő alifás szénhidrogén csoportok, például rövidszénláncú • · ·· ··
alkil-, főként metil- és/vagy terc-butilcsoportok - egy (VII) általános képletű vegyűlettel - ahol reakcióképes, észterezett hidroxicsoport és X2 hidrogénatom, vagy X^ és X2 együtt egy epoxicsoportot alkot és Rg egy Rg vagy egy amino-védocsöpört - kondenzálunk, vagy
d) egy (VIII) általános képletű vegyületet, ahol R^^ hidrogénatom vagy egy R4 csoport, egy szililezőszerrel reagáltatunk és a nyert szilil-aktivált (IX) általános képletű vegyületet - ahol Rg egy hidrogénatomtól eltérő jelentésű Rg csoport vagy az -Si(R7)g képletű csoport, Rg egy R^ vagy egy szilil-aktivált -OSi(R7)g képletű csoport és R^q hidrogénatom vagy egy
-OSi(R7)3 képletű csoport; az említett csoportokban az R7 csoportok jelentése azonos vagy egymástól eltérő alifás szénhidrogéncsoport, például rövidszénláncú alkil-, főként metil- és/vagy terc-butilcsoport - egy alifás, cikloalifás vagy aralifás alkohol egy a,β-helyzetben további kettős kötést tartalmazó alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás, aralifás vagy heteroaril-alifás szénhidrogénnel alkotott reakcióképes észterével, egy alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás, aralifás vagy heteroaril-alifás aldehiddel vagy ketonnal vagy egy alifás epoxiddal reagáltatjuk, vagy
e) olyan (II) általános képletű vegyületek előállításához, ahol R^ hidroxicsoportot jelent, egy (X) általános képletű vegyületet (XI) általános képletű fémsója alakjában - ahol Rg egy adott esetben jelenlevő hidroxicsoportnál kapcsolódó -SI-(R7)g képletű csoporttal védett R csoport, az R 7 csoportok azonos vagy egymástól eltérő jelentésű alifás szénhidrogén csoportok, főként metil- és/vagy terc-butilcsoportok, és M+ egy alkálifém, alkáliföldfém vagy átmenetifém kationja - egy (XII) általános képletű aldehiddel reagáltatunk.
Kívánt esetben egy primer termékként keletlezett (II) általános képletű vegyületben, ahol hidrogénatomot jelent, hidrogénatomtól eltérő jelentésű R3 csoportot vezethetünk be.
Az R2 képletű csoport a) eliárásváltozat szerinti bevezetését a szokásos módon, például egy X-R2 (Illa) általános képletű vegyülettel - ahol X reakcióképes észterezett hidroxicsoport - főként bázikus kondenzálószer, például egy tercier szerves bázis, például egy tri-/rövidszénláncú/alkilamin, például trietilamin, tri-izopropilamin vagy tercbutil- (dimetil) -amin vagy piridin, vagy egy kvaterner szerves ammóniumbázis, például benzil-(trimetil)-ammóniumhidroxid jelenlétében reagáltatva végezzük. Reakcióképes észterezett hidroxicsoportokként ezesetben előnyösen ásványi savval észterezett hidroxicsoportok, például halogématomok, főként a bróm-, klór- vagy jódatom, vagy az R2-O-SO2-O általános képletű csoportok jönnek számításba.
Az R2 csoport bevezetését egy 0=R2 (Illb) általános képletű vegyülettel - ahol R2 egy kétértékű aralifás vagy heteroaril-alifás csoport, melynek szabad vegyértékei ugyanabból a szénatomból indulnak ki - reduktív körülmények között főként egy alkálifém-bórhidrid, például nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében előnyösen egy rövidszénláncú alkanolban, • ti
- 28 például etanolban, metanolban vagy butanolban reagáltatva is végezhetjük.
A (IV) általános képletű vegyületek (V) képletű aminokkal történő b) éliárásváltozat szerinti kondenzációját az előzőekben a (III) és (Illa) általános képletű vegyületek reakciójánál leirt módszerhez hasonlóan végezhetjük.
A c) éliárásváltozat során alkalmazott (VII) általános képletű vegyületekben a reakcióképes észterezett hidroxicsoport előnyösen egy halogénatom, például bróm-, jód- vagy klóratom, vagy egy szulfoniloxi-, például rövidszénláncú alkán-szulfoniloxi-, például metán-szulfoniloxicsoport vagy adott esetben szubsztituált benzol-szulfoniloxi-, például benzol-, p-toluol- vagy p-brómbenzol-szulfoniloxicsoport. Az amino-védőcsöpörtok, főként szililcsoportok, például -Si-(R7) 3 képletűek, például tri-/rövidszénláncú/-alkil-szililcsoportok, ilyen például a trimetil-szililcsoport. A (VI) általános képletű vegyületeket és a (VII) általános képletű reakcióképes észtereket az önmagában ismert módon, előnyösen az Arbusowreakció körülményei közt, előnyösen 60°C és 180°C, például körülbelül 120°C és körülbelül 160°C közti hőmérsékleten reagáltatjuk. A (VI) általános képletű vegyületek epoxidokkal (VII; X1+X2= epoxicsoport) végzett reakciója során előnyösen egy enyhe Lewis-sav, főként cinkklorid jelenlétében, előnyösen aprotikus oldószerben dolgozunk.
A d) éljárásvátozat során alkalmazott szililezőszerek főként tri-/rövidszénláncú/-alkil-halogén-szilánok melyek (R7)3Si-Hal (Villa) általános képletűek, mely képletben R7 rövidszénláncú alkilcsoport és Hal halogénatom, például klór-, *4 • ·
- 29 bróm vagy jódatom. Ilyen megfelelő szilil-vegyület a trimetil-klórszilán vagy a trimetil-brómszilán. Megfelelőek továbbá az (R7) 3Si-NH-Si-(R-?) 3 (VlIIb) általános képletű hexa-/rövidszénláncú/-alkil-diszilazánok, ahol R7 rövidszénláncú alkilcsoport, ilyen megfelelő vegyület például a hexametil-diszilazán. A szilil-aktivált közbenső termékek előnyösen (IXa) általános képletűek.
A (IX) illetve (IXa) általános képletű közbensőtermékeket az R csoport bevezetésére alkalmas komponenssel előnyösen egy bázikus kondenzálószer, például egy tercier szerves bázis, példáulegy tri-/rövidszénláncú/-alkilamin, például trietilamin, triizopropilamin vagy terc-butil-(dimetil)-amin vagy piridin, vagy egy kvaterner szerves ammóniumbázis, például benzil-(trimetil)-ammóniumhidroxid jelenlétében reagáltatjuk.
A (X) általános képletű kiindulási anyagokban, melyeket az e) eljárásváltozat-nál alkalmazunk, az átmeneti fémkationok, például lítium-, nátrium- vagy kálium-kationok, vagy -Mg-Hal vagy -Zn-Hal képletű csoportok, ahol Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. A (XI) és (XII) általános képletű vegyűletek kondenzációját az ilyen jellegű szerves fémvegyületek reakcióinál szokásos módszerek szerint végezzük.
Valamely, hidrogénatomtól eltérő jelentésű Rg csoport bevezetése a szokásos módon, főként például az a) eljárásváltozatnál megadottak szerint történik.
A kiindulási anyagokba, például a (II), (V), (VII), (IX) illetve (XII) képletűekbe az észterezett karboxicsoportokat illetve cianocsoportokat, mint az R2 csoport alkotórészét ”*s ·· · · : .· .·» ·: :. •·· « ··* .:. ···· az előzőekben említett gyűrűrendszerek egyikébe építhetjük be. így például egy közvetlenül vagy egy közbenső csoporton keresztül kapcsolódó észterezett karboxicsoportot egy megfelelő R_C(=N0H)-NH- képletű hidroxámsawal - ahol R= például röaz a vidszénláncú alkicsoport vagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal alkilezett aminocsoport - például nátrium és porított molekulaszrűrő jelenlétében egy rövidszénláncú alkanolban, például etanolban reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk, mely egy közvetlenül vagy egy közbenső csoporton keresztül kapcsolódó 3-R -1,2,4-oxadiazola
-5-ilcsoportot tartalmaz. Hasonló módon a cianocsoportot hidroxilamin-hidrokloriddal káliumkarbonát/etanol jelenlétében hidroxámsavcsoporttá alakíthatjuk át, melyet egy (RaCO>2O általános képletű anhidriddel, például ecetsavanhidriddel a megfelelő 3-R -1,2,4-oxadiazol-5-ilcsoporttá, például a
3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-ilcsoporttá kondenzálhatunk. Hasonló módon a cianocsoportot R_C-(“NOH)-NH- általános képletű hida z roxámsawal - ahol R= például rövidszénláncú alkilcsoportot vagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal alkilezett aminocsoportot jelent - reagáltatva 3-R -1,2,4-triazol-5a ilcsoporttá alakíthatjuk át.
Általában olyan (I) általános képletű vegyületekből kiindulva, melyekben egy R2 közvetlenül vagy egy közbenső csoporton keresztül kapcsolódó karboxi- vagy cianocsoportot jelent - a karboxi- vagy cianocsoportot szokásos gyűrűképzési módszerek alkalmazásával szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoporttal, ciano-, hidroxi-, aminocsoporttal vagy halogé• ....
·:· ' *..* .:. ··;·
- 31 natommal szubsztituált oxazolil-, például 4-R -oxazol-2-ilcl csoporttá, izoxazolil-, például 3-R -izoxazol-5-ilcsoporttá, cl oxadiazolil-, például 5-R -1,2,4-oxadiazol-3-il- vagy 5-R cl a.
1,3,4-oxadiazol-3-ilcsoporttá, triazolil-, például 5-R -1,2,4a.
-triazol-3-il- vagy tetrazolil-, például tetrazol-5-ilcsoporttá alakíthatjuk, mely csoportokban R= hidrogénatomot vagy másodsorban rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoportot, hidroxi-, aminocsoportot vagy halogénatomot jelent. így például észterezett karboxicsoportot egy R -C (CH-.) =N-OH képletű oximmal tetrahidCl J rofuránban és kénsav jelenlétében reagáltatva egy 5-R -oxazoa.
-2-ilcsoporttá alakíthatunk.
A kiindulási anyagokban, például a (II), (V), (VII), (IX) illetve (XII) képletűekben, a keletkezett vegyületekben, melyekben R2 közvetlenül vagy egy közvetítő csoporton keresztül kapcsolódó 3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-ilcsoportot jelent, ennek 3-aminocsoportját a szokásos módon, például nátriumnitrittel halogénhidrogénsav jelenlétében kezelve halogénatommal, vagy amilnitrittel kezelve cianocsoporttal helyettesíthetjük. Hasonló módon a halogénatomot éterezett hidroxicsoporttal, például rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesíthetjük, ha a reakciót például egy alkálifém-/rövidszénláncú/-alkanoláttal kezelve végezzük.
A keletkezett (I) általános képletű vegyületek az önmagában ismert módszerrel alakíthatók más (I) általános képletű vegyületekké.
így például az olyan (I) általános képletű vegyületekbe, melyekben R^ hidrogénatomot jelent, egy a hidrogéna32 tómtól eltérő jelentésű R3 csoportot vezethetünk be, például az a) eljárásváltozatnál leírtakhoz hasonló módon történő reagáltatással.
Továbbá az (I) általános képletű vegyületekben előforduló szabad és funkciósán kialakított karboxicsoportokat a szokásos módon egymássá alakíthatjuk. így például észterezett vagy amidéit vagy heteroaromás gyűrűbe épített karboxicsoportokat valamint heteroaromás gyűrűbe épített cianocsoportokat savas vagy főként bázisos szer, például alkálifémhidroxid, például lítiumhidroxid jelenlétében karboxicsoporttá hidrolizálhatunk.
A keletkezett olyan vegyületekben, melyekben R2 egy közvetlenül vagy egy közvetítő csoporton keresztül kapcsolódó 3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-ilcsoportot jelent, ennek 3-aminocsoportját a szokásos módon, például nátriumnitrittel halogénhidrogénsav jelenlétében kezelve halogénatommal, vagy amilnitrittal kezelve cianocsoporttal helyettesíthetjük. Hasonló módon a halogénatomot éterezett hidroxicsoportra, például egy alkálifém-/rövidszénláncú/-alkanoláttal reagáltatva rövidszénláncú alkoxicsoportra cserélhetjük ki.
A keletkezett sók az önmagában ismert módszerrel, például bázissal, például egy alkálifém hidroxiddal, fémkarbonáttal vagy -hidrogénkarbonáttal, vagy ammóniával, vagy egy más a bevezetőben említett sóképző bázissal illetve savval, például egy ásványi savval, például sósavval vág egy más a bevezetőben említett sóképző savval kezelve alakíthatók a szabad vegyületekké.
A keletkezett sókat az önmagában ismert módon alakíthatjuk más sókká. A savaddiciós sókat például egy másik sav megfelelő fémsójával, például nátrium-, bárium- vagy ezüstsójával megfelelő oldószerben kezelve - melyben a képződő szervetlen só oldhatatlan és ezért a reakcióelegyből kiválik - a bázis-sókat szabad savvá alakítva, majd ismét sót képezve alakíthatjuk más sókká.
Az (I) általános képletű vegyületek, ideértve sóikat is, hidrátjaik alakjában vagy a kristályosításuknál alkalmazott oldószert megukba zárva nyerhetők.
Az új vegyületek szabad alakja és só alakja közti szoros összefüggés következtében az előzőekben és az ezután következőkben szabad vegyületek és sóik alatt ész- és célszerűen, a megfelelő sók illetve szabad vegyületek is értendők.
A keletkezett diasztereomer elegyek és racemát keverékek az alkotórészek fizikai-kémiai tulajdonságainak különbözősége alapján az önmagában ismert módon választhatók szét a tiszta diasztereomerekre illetve racemátokra. Megfelelő módszer például a kromatografálás és/vagy a frakcionált kristályosítás.
A keletkezett racemátokat ezután az ismert módszerekkel bonthatjuk az optikai antipódokra. Ez történhet például egy otikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével vagy a keletkezett diasztereomer elegyeket illetve racemátokat egy optikailag aktív segédvegyülettel reagáltatva, például az (I) általános képletű vegyületekben levő savas, bázisos vagy funkciósán kialakított csoportoknak megefelelően egy optikailag aktív savval, bázis• · · ·
- 34 sál vagy optikailag aktív alkohollal a diasztereomer sók illetve a funkciós származékok, például észterek keverékét képezzük, ezeket a diasztereomerekre választjuk szét, melyekből a kívánt enantiomert mindenkor a szokásos módon szabadíthatjuk fel. Az erre a célra megfelelő bázisok, savak illetve alkoholok például optikailag aktív alkaloid-bázisok, például a sztrichnin, kinkonin vagy a brucin, vagy a D- vagy L-(l-fenil)-etilamin, 3-pipekolin, efedrin, amfetamin és más hasonló, szintetikus úton hozzáférhető bázisok, továbbá optikailag aktív karbon- és szulfonsavak, mint például a kínasav vagy a D- vagy L-borkősav, a D- vagy L-di-o-toluil-borkősav, D- vagy L-almasav, D- vagy L-mandulasav, vagy a D- vagy L-kámforszulfonsav, illetve optikailag aktív alkoholok, például a borneol vagy a D- vagy L-(1-fenil)-etanol.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az eljárás azon kiviteli módjai is, melyek során az eljárás egy tetszőleges lépésében nyert közbenső termékből indulunk ki és a hiányzó eljárási lépéseket hajtjuk végre vagy egy kiindulási anyagot valamely sója alakjában alkalmazunk vagy főként a reakció körülményei közt képzünk.
Az új kiindulási anyagok, melyeket speciálisan a találmány szerinti vegyületek előállítása céljából fejlesztettünk ki, főként a bevezetőben különösen előnyösnek említett (I) általános képletű vegyületekhez vezető kiindulási anyagok, előállítási eljárásuk és közbenső termékekként történő felhasználásuk szintén a találmány tárgyát képezik.
Az új (I) általános képletű vegyületek, például gyógyászati készítmények alakjában - melyek az aktív anyag egy gyógyászatilag hatásos mennyiségét adott esetben szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazzák - enterális, például orális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. így tabletták vagy zselatin kapszulák alakjában kerülnek felhasználásra, melyek a hatóanyagot hígitószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szaharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy kenőanyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsawal vagy ennek sóival, például magnézium- vagy kalciumsztearáttal és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták ezenkívül tartalmazhatnak kötőanyagokat is, például magnézium-alumíniumszilikátot, keményítőket, például kukorica-, búza-, rizs vagy nyílgyökérkeményítőt, zselatint, tragantot, metilcellulózt, nátrium-karboxi-metilcellulózt és/vagy polivinilpirrolidont, továbbá kívánt esetben szétesést elősegítő szereket, például keményítőket, agart, alginsavat vagy ennek valamely sóját, például nátriumalginátot és/vagy pezsgő-keverékeket, vagy abszorpciós szereket, színező, ízesítő és édesítő szereket. Az új vegyületeket használhatjuk parenterálisan adagolható készítmények vagy infúziós oldatok alakjában. Az ilyen oldatok előnyösen izotonikus, vízzel készített oldatok vagy szuszpenziók, melyek például liofilizált készítmények esetén - melyek a hatóanyagot egymagában vagy egy hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazzák - közvetlen a felhasználás előtt állíthatók elő. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, például tartósító, stabilizáló, nedvesítő és/vagy emulgeáló anyagokat, oldódást elősegítő anyagokat, az
ozmózis nyomás szabályozására sókat és/vagy puffért tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények, melyek kívánt esetben további gyógyászatilag hatásos anyagokat tartalmazhatnak, az önmagában ismert módon, például a szokásos keverő, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állíthatók elő, és körülbelül 0,1-100 %, főként körülbelül 1-50 %, a liofilizátumok legfeljebb körülbelül 100 % hatóanyagot tartalmaznak.
Szintén a találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati készítmények alakjában történő alkalmazása.
Az adagolás különböző tényezőktől, például az adagolás módjától, a kezelt egyed fajától, korától és/vagy egyéni tulajdonságaitól függhet. A naponta adagolt dózis orális adagolás esetén körülbelül lmg/kg és körülbelül 50 mg/kg, főként 5 mg/kg és körülbelül 25 mg/kg közt változik és egy körülbelül 70 kg súlyú melegvérű egyednek adagolt mennyiség körülbelül 70 mg és körülbelül 3500 mg, főként körülbelül 350 mg és körülbelül 1750 mg közé esik, melyet célszerűen 2-6, például 3-4 részre osztva adagolunk.
A követező példák közelebbről mutatják be a találmányt; a hőmérsékleti értékeket °C-ban, a nyomás értékeket mbar egységben adtuk meg.
1. példa:
0,62 g 3-{N-[1-(3-ciano-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav-etilészter 10 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatához 0,97 g trimetil-brómszilánt adunk, A képződött oldatot 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten, az illékony alkotórészeket csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot 99,9 %-os metanolban oldjuk. Ezután egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, az oldószert lepároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. így a 3-{N-[1-(3-ciano-fenil)-etil]-amino]-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav-hidrobromidot nyerjük, mely 20921Ö°-on olvad.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
g 99 %-os nátriumhidridet szobahőmérsékleten, argon atmoszférában 1000 ml vízben szuszpendálunk és 2,5 óra alatt 172,2 g 1,1-dietoxi-etil-foszfinsav-etilésztert csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérsékletet 20° és 25° közt tartjuk. A reakció exoterm és közben gáz fejlődik. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 142,2 g brómmetil-ciklohexánt adunk hozzá és 24 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A szsupenziót 4°-ra hűtjük le és óvatosan 250 ml vizet adunk hozzá. Eközben két fázis képződik. A tetrahidrofurános fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 250-250 ml diklórmetánnal kirázzuk. Bepárlás után egy barnaszínű olajos anyagot nyerünk, melyet csökkentett nyomáson desztillálunk. így az 1,1-dietoxi-etil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav-etilésztert nyerjük, mely l,8xl0~4 mbar nyomáson
95°-on forr.
• · ·· ·· ·· ·
- 38 213 g 1,1-dietoxi-etil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav-etilészter 600 ml diklórmetán/etanol (90:10 térfogat %) eleggyel készített oldatához 150 g trimetil-klórszilánt adunk és 2-3 napon át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároljuk és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. így a P-(ciklohe-4 xil-metil)-foszfinsav-etilésztert nyerjük, mely 2x10 mbar nyomáson 50°-on forr.
51,0 g P-(ciklohexil-metil)-foszfinsav-etilészter 750 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 29,8 g trietilamínnal készített oldatához 32 g trimetil-klórszilánt adunk. Eközben fehér csapadék képződik. A keletkezett szuszpenziót 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten, argon atmoszférában szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó színtelen olajhoz 24 g (R)-epiklórhidrint és 6,6 g vízmentes cinkkloridot adunk. A reakció erősen exoterm. Befejeződése után a reakcióelegyet 24 órán át melegítjük 60°-on, majd szobahőmérsékletűre hűtjük, 250 ml diklórmetánt adunk hozzá és vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfáljuk, így a 3-klór-2(R)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav-etilésztert nyerjük színtelen olajos anyag alakjában.
5,65 g 3-klór-2(R)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav-etilészter, 2,92 g N-[1-(3-ciano-fenil)-etil]-amin és 2,60 g Hünig bázis és 10 ml etanol keverékét 5 napon át forraljuk visszafolyatás közben, majd szobahőmérsékletűre hűtjük és bepároljuk. A mnaradékot szilikagélen kromatográfáljuk, így a 3-{N-[1-(3-ciano-fenil)-etil]-amino]-2(S)-hidroxipropil- (ciklohexil-metil)-foszfinsav-etilésztert nyerjük olajos anyag alakjában, [a] D =8,6 (c=l,225 tnklormetánban).
2. példa:
3,0 g 3-{N-[1-(3-ciano-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav-etilészter 10 ml etanollal készített oldatához 0,4 g lítiumhidroxid 10 ml vízzel készített oldatát adjuk és 24 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet 4°-ra hűtjük le, és vizes foszforsavval semlegesítjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot meleg metanolban felvesszük és szűrjük. Az oldószer lepárlása és etanol/aceton elegyből végzett kristályosítás után a lítium-3-{N-[1-(3-ciano-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszf inátot nyerjük, mely 160184°-on olvad.
3. példa:
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 3-klór-2(R)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav-etilésztert 1-(3-metoxi-karboni-fenil)-etilaminnal reagáltatva a lítium-3-{N-[1-(3-karboxi-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxipropil- (ciklohexil-metil) -foszfinátot , mely 160-184°-on olvad, és azonos a 2. példában leírtak szerint nyert termékkel.
4. példa:
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) 3-(N-[1-(4-ciano-fenil)-etil] - amino}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav, olvadáspontja 204-209°;
b) 3-{N-[1(S)-(4-ciano-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav-hidrobromid, olvadáspontja 217-218°;
c) 3-{N-[1(R)-(4-ciano-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav-hidrobromid, olvadáspontja 210-212°;
d) 3-{N-[1(S)-(3-ciano-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav-hidrobromid, olvadáspontja 224-225°;
e) 3-{N- [1 (S)-(3-ciano-fenil)-etil]-amino}-2(R)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav-hidrobromid, olvadáspontja 168-170°;
f) 3-{N-[1(R)-(3-ciano-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav-hidrobromid, olvadáspontja 220-222°.
··♦« • · ·ί · • · · . · · · ··· · _ * · ···· ·· ··« .
5. példa:
A 2. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) 3-{N-[1-(4-karboxi-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-
-(ciklohexil-metil)-foszfinsav, olvadáspontja 180-187°;
b) lítium-3-(N-[1(S)-(4-karboxi-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidr- oxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinát, olvadáspontja 184186° ;
c) lítium-3-(N-[1(R)-(4-karboxi-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidr- oxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinát, olvadáspontja 190192° ;
d) lítium-3-{N-[1(S)-(3-karboxi-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidr- oxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinát, olvadáspontja 180182° ;
e) lítium-3-(N-[1(S)-(3-karboxi-fenil)-etil]-amino}-2(R)-hidr- oxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinát, olvadáspontja 184186°;
f) lítium-3-{N-[1(R)-(3-karboxi-fenil)-etil]-amino)-2(S)-hidr- oxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinát, olvadáspontja 181183°;
; .·· · · . ·.···· . · · · „ ♦ ♦ ···· °· ··· ·
g) lítium-3-{N-[1(R)-(3-karboxi-fenil)-etil]-amino)-2(S)-hidr- oxi-propil-(ciklohex-3-enil-metil)-foszfinát;
h) lítium-3-{N-[1(R)-(4-karboxi-fenil)-etil]-amino)-2(S)-hidr- oxi-propil-(ciklohex-3-enil-metil)-foszfinát.
6. példa:
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) 3-{N-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-amino)-2(S)-hidroxi-propil-
-(benzil)-foszfinsav, olvadáspontja 110-120°;
b) 3-{N-[1-(3-ciano-fenil)-etil]-amino)-2(S)-hidroxi-propil-
-(benzil)-foszfinsav-hidrobromid, olvadáspontja 134-138°.
7. példa:
A 2. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
a) 3-{N-[1-(4-karboxi-fenil)-etil]-amino)-2(S)-hidroxi-propil-
-(benzil)-foszfinsav, olvadáspontja 188-191°;
b) lítium-3-{N-[1-(3-karboxi-fenil)-etil]-amino)-2(S)-hidroxi-
-propil-(benzil)-foszfinát, olvadáspontja 185-190°;
c) 3-{Ν-[1-(3-karboxi-4-metoxi-fenil)-etil]-amino]-2(S)-hidroxi-propil-(benzil)-foszfinsav.
8. példa:
Az 1-3. példában leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
3-{[N-{1-[3-(izoxazol-5-il)-fenil]-etil]-amino]}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
3-{{N-{1-[3-(izoxazol-2-il)-fenil]-etil]-amino]}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
3-{{N-[l-[3-(1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etil]-amino]}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
3-{{N-{l-[3-(l,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil]-etil]-amino]}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
3-{{N-{l-[3-(1,2,4-triazol-3-il)-fenil]-etil]-amino]}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
3-{[N-{1-[3-(1,2,4-triazol-5-il)-fenil]-etil]-amino]}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
3-{[N-{1-[3-(tetrazol-5-il)-fenil]-etil]-amino]}-2(S)-hidroxi-propil- (ciklohexil-metil)-foszfinsav;
3-{{Ν- {1-[4 - (3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etil}-amino} }-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
3-{[N-[1-[4-(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etil}-amino} }-2(S)-hidroxi-propil-(benzil)-foszfinsav;
3-{N-[1-(4-karboxi-metil-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
3-{N-[1-(2-karboxi-metil-pirid-4-il)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil- (ciklohexil-metil)-foszfinsav;
3-{N-[1-(4-karboxi-metil-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav és
3-ÍN-[1-(4-karboxi-metil-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(benzil)-foszfinsav.
9. példa:
A 2. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyerjük a következő vegyületeket:
a) lítium-3-{Ν-[1(R)-(3-karboxi-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil- (dietoxi -metil) -foszfinát, olvadáspontja 166-168°;
b) lítium-3-{Ν-[1(S)-(3-karboxi-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil- (dietoxi -metil) -foszfinát , olvadáspontja 168-170.
10. példa:
0,25 g 3-{{N-{1-[4-(3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etil}-amino]}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav-etilészter 1 ml etanollal készített oldatához 27 mg lítiumhidroxidot tartalmazó oldatot adunk és 24 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletűre hűlni, a pH-t tömény foszforsav hozzáadásával 7 értékre álltjuk. Eközben egy fehér csapadék képződik. Ennek szuszpenzióját szárazra pároljuk, a maradékot metanolban felvesszük és szűrjük. A tiszta szűrletet 24 órán át hagyjuk állni 4°-on. A kiváló kristályos anyagot szűrjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. így a 3-{{N-{1-[4-(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etil]-amino]}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsavat nyerjük sárga kristályos anyag alakjában. A termék 222,5-224°-on olvad.
Tömegspektrum: M+-l= 422; 1H-NMR-spektrum (CD^OD), ö(ppm)=
8,14 (2H, m), 7,68 (2H, m), 4,50 (1H, m), 4,20 (1H, m), 3,19 (1H, dd), 3,02 (1H, dd), 2,10-1,54 (12H, m) , 1,39-0,95 (6H, m) .
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
g 4-acetil-benzoesav-etilésztert és 40 g ammóniumacetátot oldunk 210 ml vízmentes metanolban és 3,63 g nátriumciano-bórhidridet adunk hozzá. A reakcióoldatot 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 4°-ra hűtjük le és a pH-t tömény sósav hozzáadásával 1 értékre állítjuk. A metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó szuszpenziót szűrjük. A vizes szűrletet dietiléterrel mossuk, 4°-on szilárd nátriumhidroxid hozzáadásával a pH-t 10 értékre állítjuk és dietiléterrel extrahálunk. A dietiléteres extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a visszamaradó olajos anyagot csökkentett nyomáson desztilláljuk. így az 1-(4-karboxi-fenil)-etilamint nyerjük, _ ο mely 6x10 mbar nyomáson 130-140°-on forr.
0,8 g nátriumot oldunk 60 ml vízmentes etanolban és g molekulaszűrőt (4 á) valamint 2,63 g N-hidroxi-guanidint adunk hozzá, egy órán át keverjük szobahőmérsékleten és ezután 1,14 g 1-(4-karboxi-fenil)-etilamint adunk a reakcióelegyhez. A képződött zavaros-sárga oldatot 2 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakciót vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal követve ezalatt az idő alatt a folyamat befejeződik. A reakcióelegyet szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot vízzel digeráljuk, jégfürdőben lehűtjük, a csapadékot szűrjük, kevés vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így az 1-[4-(3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etilamint nyerjük, mely 150-151°-on olvad.
0,8 g 1-[4-(3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etil-amin és 1,106 g 3-klór-2(R)-hidroxi-propil-(ciklohexilmetil) -foszfinsav-etilészter 0,5 g Hünig-bázist tartalmazó 5 ml etanollal készített oldatát 24 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hűtjük le és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, igy a 3-{{N-{1-[4-(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etil]-amino]}-2(S)-hidr- 41 oxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav-etilésztert nyerjük fakósárga színű szilárd anyag alakjában. Tömegspektrum :M+1=449; XH-NMR-spektrum (CD^OD), ő(ppm)= 8,00 (2H, m), 7,45 (2H, m), 4,21-3,92 (3H, m), 3,80 (1H, m), 2,70-2,30 (2H, m), 2,00-1,55 (9H, m) , 1,40-0,90 (8H, m).
11. példa:
0,125 g lítium-3-{N-[1(R)-(3-karboxi-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohex-3-enil-metil)-foszfinát 5 ml etanollal készített oldatához 20 mg 5 % palládium-szén katalizátort adunk és szobahőmérsékleten, normál nyomáson 15 p percen át hidrogénezzük. A katalizátort Celit -en keresztül szűrjük és a szűrlet pH-ját etanolos sósav hozzáadásával 1 értékre állítjuk. Az oldószert lepároljuk a maradékot izopropanolból átkristályositjuk, így a lítium-3-{N-[1(R)-(3-karboxi-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil) -foszfinátot nyerjük, mely az 5(f) példában említett termékkel azonos.
Hasonló módon nyerhetjük a lítium-3-{N-[1(S)-(3-karboxi-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohex-3-enil-metil)-foszfinátot, mely az 5(g) példában említett termékkel azonos.
12. példa:
A 10. példában leírt eljáráshoz hasonllóan állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
3-{{Ν-{1-[4-(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etil]-amino} }-2(S)-hidroxi-propil-(benzil)-foszfinsav;
3-{{N-(1- [3-(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etil}-amino} }-2(S)-hidroxi-propil-(benzil)-foszfinsav;
3-{{N-{1-[3-(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etil}-amino} }-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
3-{{N-{1-[3-(3-klór-1,2,4-oxadiazol-5~il)-fenil]-etil}-amino} }-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
3-{{N-{1-[3-(3-klór-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etil}-amino} }-2(S)-hidroxi-propil-(benzil)-foszfinsav;
3-{{N-{1-[4-(3-klór-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etil}-amino} }-2(S)-hidroxi-propil-(benzil)-foszfinsav;
3-{{N-{1-(4-(3-klór-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etil}-amino} } -2 (S ) -hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
-{[N-{1-(4-(1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etil}-amino}}-
-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
3-{{N-{1-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etil}-amino}}-2(S)-hidroxi-propil-(benzil)-foszfinsav;
- 49 3-{{Ν-{1- [3-(1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etil}-amino}}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
3-{{N-{1-(3-(1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etil}-amino}}-2(S)-hidroxi-propil-(benzil)-foszfinsav;
3-{N-[1-(3-karboxi-4-metoxi-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(pirid-3-il-metil)-foszfinsav;
3-{N-[1-(3-karboxi-4-metoxi-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(tien-2-il-metil)-foszfinsav;
3-{N-[1-(3-karboxi-4-metoxi-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(fur-2-il-metil)-foszfinsav.
13. példa:
1,0 g lítium-3-{N-[l(S)-(3-karboxi-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinát 2 ml vízzel készített oldatát egy DOWEX 50Wx8 ioncserélő oszlopra (40-60 Mesh) visszük fel és vízzel eluáljuk. A ninhidrin-pozitív frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A habos bepárlási maradékot etal/tetrahidrofurán elegyből kristályosítjuk, így a 3-{Ν-[1(S)-(3-karboxi-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsavat nyerjük, mely 225-228°-on olvad.
14. példa:
Hatóanyagként egyenként 200-200 mg 3-{N-[1-(3-ciano-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsavat vagy valamely sóját tartalmazó tablettákat például a következőképpen állíthatunk elő:
Összetétel (10000 tablettára)
Hatóanyag 2000,0 g
Laktóz 500,0 g
Burgonyakeményítő 352,0 g
Zselatin 8,0 g
Talkum 60,0 g
Magnéziumsztearát 10,0 g
Szilíciumdioxid (nagydiszperzitású) 20,0 g
Etanol szükség szerint
A hatóanyagot a laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel összekeverjük, a keveréket a zselatin etanolos oldatával benedvesítjük és egy szitán keresztül granuláljuk. Szárítás után hozzákeverjük a maradék burgonyakeményítőt, a magnéziumsztearátot, talkumot és a szilíciumdioxidot és a keveréket egyenként 295,0 mg súlyú és 200,0 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákká préseljük, melyek kívánt esetben finomabb adagolás céljából osztórovátkával lehetnek ellátva.
·· ··
15. példa:
Hatóanyagként egyenként 400-400 mg 3-{N-[1-(3-ciano-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)
-foszfinsavat vagy valamely sóját tartalmazó lakkozott tab lettákat például a következőképpen állíthatunk elő:
Összetétel (1000 lakkozott tablettára)
Hatóanyag
Laktóz
Kukoricakeményítő
Talkum
Kalciumsztearát
Hidroxipropil-metilcellulóz
Shellak
400,0 g
100,0 g
70,0 g
8.5 g
1.5 g
2,36 g
0,64 g
Víz
Metilénklorid szükség szerint szükség szerint
A hatóanyagot a laktózzal és 40 g kukoricakeményítővel összekeverjük és 15 g kukoricakeményítőből és vízből (melegen) készített csirizzel benedvesítjük, majd granuláljuk. Szárítás után hozzákeverjük a maradék kukoricakeményítőt, a talkumot és a kalciumsztearátot. A keveréket tablettákká préseljük (súlyuk 583-583 mg) és ezeket a hidroxipropil-metilcellulóz és a shellak metilénkloriddal készített oldatával lakkozzuk. A lakkozott tabletták végső súlya 585 mg.
16. példa:
Egyenként 500-500 mg hatóanyagot, például 3-{N-[1-(3-ciano-fenil)-etil]-amino]-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsavat vagy valamely sóját tartalmazó csappantós zselatin kapszulákat például a következőképpen állíthatunk elő:
Összetétel (1000 kapszulára)
Hatóanyag 500,0 g
Laktóz 250,0 g
Mikrokristályos cellulóz 30,0 g
Nátriumlaurilszulfát 2,0 g
Magnéziumsztearát 8,0 g
A nátriumlaurilszulfátot egy 0,2 mm lyukméretű szitán a liofilizált hatóanyaghoz szitáljuk. A két komponenst alaposan összekeverjük. Ezután először a laktózt egy 0,6 mm lyukméretű szitán, majd a mikrokristályos cellulózt egy 0,9 mm lyukméretű szitán szitáljuk hozzá. Ezt követően 10 percen át ismét alapos keverést végzünk, végül a magnéziumsztearátot egy 0,8 mm lyukméretű szitán szitáljuk a keverékhez. További 3 percen át tartó keverés után a nyert formálási alakból megfelelő méretű zselatin kapszulákba 790-790 g-ot töltünk.
17. példa:
Hatóanyagként 3-{N-[1-(3-ciano-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsavat vagy valamely sóját tartalmazó 5 %-os injekciós vagy infúziós oldatot például a következőképpen állíthatunk elő:
Összetétel (1000 illetve 400 ampullára)
Hatóanyag 125,0 g
Nátriumklorid 22,5 g
Foszfátpuffér ph=7,4 300,0 g
Ionmentesített víz 2500,0 ml-re történő
feltöltéshez
A hatóanyagot és a nátriumkloridot 1000 ml vízben oldjuk és egy mikroszűrőn keresztül szűrjük. Ezután hozzáadjuk a pufferoldatot és vízzel 2500 ml-re töltjük fel. Ebből az oldatból 1,0-1,0 vagy 2,5-2,5 ml-nyi mennyiségeket töltünk üvegampullákba, melyek egyenként 50 mg illetve 125 mg hatóanyagot tartalmaznak.
18. példa:
Az előző formálási példákban leírtakhoz hasonlóan állíthatunk elő olyan gyógyászati készítményeket is, melyek hatóanyagként bármely más, az 1-13. példákban leírtak szerint előállított (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.

Claims (33)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű N-aralkil- és N-hetero-aralkil-amino-alkán-foszfinsavak - mely képletben
    R egy legalább 2 szénatomos alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás, aralifás vagy heteroaril-alifás csoport;
    R1 hidrogénatom vagy hidroxicsoport;
    r2 egy közvetlenül vagy egy közbenső csoporton keresztül kapcsolódó, adott esetben funkciósán kialakított karboxicsoporttal szubsztituált aralifás vagy heteroaril-alifás csoport és
    Rg hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy egy R2 csoport - valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületben - ahol R4 hidroxivédőcsoport, Rg egy Rg csoportot vagy egy amino-védőcsoportot jelent és R^g hidrogénatom vagy védett hidroxicsoport, míg R, R^, R2 és Rg az előzőekben megadott jelentésű - vagy egy ilyen vegyület valamely sójában a hidroxicsoportokat a hidroxivédőcsoportok hidrogénatommal történő helyettesítésével felszabadítjuk és adott esetben az Rg amnio-védőcsoportot lehasítjuk és adott esetben a védett hidroxicsoportokat az R^g csoportból felszabadítjuk és kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk, egy nyert izomerelegyet a komponensekre választunk szét és mindig az előnyös izomert különítjük el és/vagy egy találmány szerint nyert szabad vegyületet sóvá vagy egy sót a megfelelő szabad vegyületté alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület vagy valamely sója előállítására, mely képletben R legalább 2 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinilcsoport, oxo-/rövidszénláncú/-alkil-, hidroxi- vagy dihidroxi-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkenilcsoport, mono-, di- vagy polihalogén-/rövidszénláncú/-alkil-, mono-, di- vagy polihalogén-/rövidszénláncú/-alkenilcsoport, mono-, di- vagy polihalogén-(hidroxi)-/rövidszénláncú/-alkil-, mono-, di- vagy polihalogén-(hidroxi)-/rövidszénláncú/-alkenilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-/rövidszénláncú/-alkil-, di-/rövidszénláncú/-alkoxi-/rővidszénláncú/-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-(hidroxi)-/rövidszénláncú/-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-(halogén)-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, rövidszénláncú alkiltio-/rövidszénláncú/-alkil-, di-/rövidszénláncú/-alkiltio-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, cikloalkil·-, hidroxi-cikloalkil-, oxa-, dioxa-, tia- vagy ditia-cikloalkilcsoport, cikloalkil-/rövidszénláncú/-alkil-, cikloalkenil-/rövidszénláncú/-alkil-, cikloalkil-(hidroxi)-/rövidszénláncú/-alkil-, (/rövidszénláncú/-alkiltio)-cikloalkil-(hidroxi)-/rövidszénláncú/-alkil- vagy szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, hidroxicsoporttal és/vagy trifluor-metilcsoporttal mono-, divagy triszubsztituált mono- vagy difenil-/rövidszénláncú/• ·
    - 56 -alkilcsoport, naftil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy halogénatommal szubsztituált tienil-, furil- vagy piridil-/rövidszénláncú/-alkilcsoport, hidrogénatom vagy hidroxicsoport,
    R2 karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, ciano-, karbamoil-, N-mono- vagy N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-, karboxi-/rövidszénláncú/-alkil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-/rövidszénláncú/-alkil-, ciano-/rövidszénláncú/-alkil-, karbamoil-/rövidszénláncú/-alkil-, N-mono- vagy N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-/rövidszénláncú/-alkilcsöpörttal, szubsztituálatlan vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, ciano-, hidroxi-, aminocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált oxazolil-, izoxazolil-, oxadiazolil-, triazolil-, tetrazolil-, oxazolil/rövidszénláncú/-alkil-, izoxazolil-/rövidszénláncú/-alkil-, oxadiazolil-/rövidszénláncú/-alkil-, triazolil-/rövidszénláncú/-alkil- vagy tetrazolil-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen és adott esetben ezenkívül rövidszénláncú alkoxi-, polifluor-/rövidszénláncú/-alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy polifluor-/rövidszénláncú/-alkilcsoporttal szubsztituált fenil-, tienil-, furil- vagy piridil-/rövidszénláncú/-alkilcsöpört és
    Rg hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy valamely R 2 csoport - azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület vagy valamely sója előállítására, mely • · ·· *4 képletben
    R 3-7 szénatomos alkilcsoport, a,a-di-(l-4 szénatomos)-alkoxi-(1-4 szénatomos)-alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos)-alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkenil-(1-4 szénatomos) -alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal és/vagy halogénatommal mono-, di- vagy triszubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport,
    R^ hidrogénatom vagy hidroxicsoport,
    R2 karboxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano-, karbamoilcsoporttal, N-mono- vagy N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-karbamoil-, karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-4szénatomos)-alkil-, ciano-(1-4 szénatomos)-alkil-, karbamoil-(1-4 szénatomos)-alkil-, N-monovagy N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-karbamoil-(1-4 szénatomos)alkilcsoporttal, szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano-, hidroxi-, aminocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált oxalolil-, izoxazolil-, oxadiazolil-, triazolil- vagy tetrazolilcsoporttal, oxazolil-(1-4 szénatomos)-alkil-, izoxazolil- (1-4 szénatomos)-alkil-, oxadiazolil-(1-4 szénatomos)alkil-, triazolil-(1-4 szénatomos)-alkil- vagy tetrazolil-(1-4 szénatomos)-alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen és adott esetben ezenkívül 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, polifluor-(1-4 szénatomos)-alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy polifluor-(1-4 szénatomos)-alkilcsoporttal szubsztituált fenil-, tienil-, furil- vagy piridil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport és
    - 58 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület vagy valamely sója előállítására, mely képletben
    R 3-5 szénatomos alkilcsoport, a,a-di-(l-4 szénatomos)-alkoxi-metil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos)-alkilvagy benzilcsoport, hidrogénatom vagy hidroxicsoport,
    R2 karboxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano-, karbamoilcsoporttal, karboxi-(1-4 szénatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-(1-4 szénatomos)-alkil-, ciano-(1-4 szénatomos)-alkil-, karbamoil-(1-4 szénatomos)-alkil-, izoxazol-5-il-, izoxazol-2-il-, 1,2,4-oxadiazol-5-il-, 1,2,4oxadiazol-3-il-, 1,3,4-oxadiazol-3-il-, 1, 2,4-triazol-3-il-, 1,2, 4-triazol-5-il- vagy tetrazol-5-ilcsoporttal, izoxazol-5il-metil-, izoxazol-2-il-metil-, 1,2,4-oxadiazol-5-il-metil-,
    1.2.4- oxadiazol-3-il-metil-, 1,3,4-oxadiazol-3-il-metil-,
    1.2.4- triazol-3-il-metil-, 1,2,4-triazol-5-il-metil- vagy tetrazol-5-il-metilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen és adott esetben ezenkívül 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluormetoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált a-fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport vagy a-piridil-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport és hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület vagy valamely sója előállítására, mely képletben
    R a,a-di-(l-4 szénatomos)-alkoxi-metilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos)-alkil-, 3-6 szénatomos cikloalk-3-enil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy benzilcsoport,
    R^ hidroxicsoport,
    R2 karboxicsoporttal, cianocsoporttal, szubsztituálatlan vagy aminocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1,2,4-oxadiazol-5-ilcsoporttal szubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport és
    R^ hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület vagy valamely sója előállítására, mely képletben
    R 3-5 szénatomos alkil-, a,a-di-(l-4 szénatomos)-alkoxi-metil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos)-alkil- vagy benzilcsoport,
    R^ hidrogénatom vagy hidroxicsoport,
    R2 karboxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, cianovagy karbamoilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen és adott esetben ezenkívül 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metoxicso porttal, halogénatommal vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenil-(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, és
    R3 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  7. 7. Az 1-6 . igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol a propilén-lánc Rf csoporttal kapcsolódó szénatomja, amennyiben Rf hidroxicsoport és/vagy az R2 csoport alifás részének egy királis α-szénatomja, amennyiben egy ilyen előfordul, midenkor (S)-konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-{N-[1-(3-ciano-fenil)-etil]-amino]-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-{N-[1-(3-karboxi-fenil) -etil]-amino]-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-{N-[1-(4-ciano-fenil)-etil]-amino]-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-{N-[1(S)-(4-ciano-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(N-[1(R)-(4-ciano-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(N-[1(S)-(3-ciano-fenil) -etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-[N-[1(S)-(3-ciano-fenil)-etil]-amino}-2(R)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(N-[1(R)-(3-ciano-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-{N-[1-(4-karboxi-fenil) -etil]-amino]-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-{Ν-[1(S)-(4-karboxi-fenil)-etil]-amino]-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-{Ν-[1(R)-(4-karboxi-fenil)-etil]-amino]-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-{Ν-[1(S)- (3-karboxi-fenil)-etil]-amino]-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
    • ·
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-{N-[1(S)-(3-karboxi-fenil)-etil]-amino]-2(R)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-{N-[1(R)-(3-karboxi-fenil)-etil]-amino]-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-{N-[1(R)-(3-karboxi-fenil)-etil]-amino]-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohex-3-enil-metil)-foszfinsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  23. 23. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-{N-[1(R)-(4-karboxi-fenil)-etil]-amino]-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohex-3-enil-metil)-foszfinsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  24. 24. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-{N-[1-(4-ciano-fenil)etil]-amino]-2(S)-hidroxi-propil-(benzil)-foszfinsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
    • · ·
  25. 25. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-{N-[1-(3-ciano-fenil)-etil]-amino]-2(S)-hidroxi-propil-(benzil)-foszfinsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  26. 26. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-{N-[1-(4-karboxi-fenil) -etil]-amino]-2(S)-hidroxi-propil-(benzil)-foszfinsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  27. 27. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(N-[1-(4-karboxi-fenil)-etil]-amino]-2 (S)-hidroxi-propil-(benzil)-foszfinsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  28. 28. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-{N-[1-(3-karboxi-fenil) -etil]-amino]-2(S)-hidroxi-propil-(benzil)-foszfinsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  29. 29. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-{N-[1-(3-karboxi-4metoxi-fenil)-etil]-amino]-2(S)-hidroxi-propil-(benzil)-foszfinsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használ- juk.
  30. 30. Az 1. igénypont szerinti eljárás a
    3-{{N-{1-[3-(izoxazol-5-il)-fenil]-etil}-amino}}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
    3-{{N-{1-[3-(izoxazol-2-il)-fenil]-etil}-amino}}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
    3-{{N-(1-(3-(1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etil}-amino}}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
    3-{{N-(1-(3-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil]-etil}-amino}}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
    3-{{N-{l-[3-(l,2,4-triazol-3-il)-fenil]-etil}-amino}}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
    3-{{N-(1-(3-(1,2,4-triazol-5-il)-fenil]-etil}-amino}}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
    3-{(N-{1-[3-(tetrazol-5-il)-fenil]-etil}-amino}}-2(S)-hidroxi-propil- (ciklohexil-metil)-foszfinsav;
    3-{(N-{1-[4-(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etil}-amino} }-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
    3-{{N-(1-(4-(3-amino-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etil}-amino} }-2(S)-hidroxi-propil-(benzil)-foszfinsav;
    3-{N-(1-(4-karboxi-metil-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
    3-(N-[1-(2-karboxi-metil-pirid-4-il)-etil]-amino)-2(S)-hidroxi-propil- (ciklohexil-metil)-foszfinsav;
    3-(N-[1-(4-karboxi-metil-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav vagy
    3-(N-[1-(4-karboxi-metil-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(benzil)-foszfinsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  31. 31. Az 1. igénypont szerinti eljárás a
    3-[N-[1(R)-(3-karboxi-fenil)-etil]-amino]-2(S)-hidroxi-propil-(dietoxi-metil)-foszfinsav;
    3-{N-[1(S)-(3-karboxi-fenil)-etil]-amino]-2(S)-hidroxi-propil-(dietoxi-metil)-foszfinsav;
    3-{(N-{1-[4-(3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-amino]}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
    3 -{(N-{1-[4-(3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-amino]]-
    -2(S)-hidroxi-propil-(benzil)-foszfinsav;
    3-{{N-{1-[3-(3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]}-amino]} -2(S)-hidroxi-propil-(benzil)-foszfinsav;
    3-{[N-{1-[3-(3-amino-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-amino]}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
    3-{{N-[1-(3-(3-klór-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-amino]}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
    3-{[N-[1-[3-(3-klór-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-amino]}-2(S)-hidroxi-propil-(benzil)-foszfinsav;
    3-{(N-[1-[4-(3-klór-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-amino]}-2(S)-hidroxi-propil-(benzil)-foszfinsav;
    3-{[N-[1-[4-(3-klór-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-amino]}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
    3-{[N-[1-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-amino]}-2(S)-hidroxi-propil- (cikohexil-metil)-foszfinsav;
    3-{{N-[1-(4-(1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-amino]}-2(S)-hidroxi-propil- (benzil)-foszfinsav;
    -673-{{Ν-{1-[3-(1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil}-amino}}-2(S)-hidroxi-propil-(ciklohexil-metil)-foszfinsav;
    3-{ÍN-[1-[3-(1,2,4-oxadiazol-5-il-fenil}-amino}}-2(S)-hidroxi-propil-(benzil)-foszfinsav;
    3-[N-[1-(3-karboxi-4-metoxi-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(pirid-3-il-metil)-foszfinsav;
    3-{N-[1-(3-karboxi-4-metoxi-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(tien-2-il-metil)-foszfinsav vagy
    3-{-[1-(3-karboxi-4-metoxi-fenil)-etil]-amino}-2(S)-hidroxi-propil-(fur-2-il-metil)-foszfinsav vagy valamely sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
  32. 32. Eljárás epilepszia és neurodegeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-5, 7, 11-15, 17-23, 25, 28, 29. és 31. igénypontok bármelyike szerint nyert (I) általános képletű vegyületet - ahol
    R egy legalább két szénatomos alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás, aralifás vagy heteroaril-alifás csoport;
    R^ hidrogénatom vagy hidroxicsoport;
    R2 egy közvetlenül vagy egy közbenső csoporton keresztül kapcsolódó, adott esetben funkciósán kialakított karboxicsoporttal szubsztituált aralifás vagy heteroaril-alifás csoport és R^ hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy egy R2 csoport - az önmagában ismert módon egymagában vagy a gyógyszerkészítésnél szokásos gyógyászati segédanyagokkal, adott esetben más gyógyászati hatóanyagokkal kombinálva tabletta, •·· • 4 kapszula, pirula, kúp, emulzió, injekciós vagy infúziós oldat vagy más ismert dózisformává alakítunk.
  33. 33. Eljárás epilepszia és neurodegeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 4, 6, 8-10, 16, 24, 26, 27. és 30. igénypontok bármelyike szerint nyert (I) általános képletű vegyületet - ahol
    R egy legalább két szénatomos alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás, aralifás vagy heteroaril-alifás csoport;
    R^ hidrogénatom vagy hidroxicsoport;
    R2 közvetlenül vagy egy közbenső csoporton keresztül kapcsolódó, adott esetben funkciósán kialakított karboxicsoporttal szubsztituált aralifás vagy heteroaril-alifás csoport és
    R^ hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy egy R2 csoport - az önmagában ismert módon egymagában vagy a gyógyszerkészítésnél szokásos gyógyászati segédanyagokkal, adott esetben más gyógyászati hatóanyagokkal kombinálva tabletta, kapszula, pirula, kúp, emulzió, injekciós vagy infúziós oldat vagy más ismert dózisformává alakítunk.
HU9301332A 1992-05-08 1993-05-07 Process for producing new n-aralkyl and n-heteroaralkyl amino alakanephosphinic acids and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HUT64079A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH148092 1992-05-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9301332D0 HU9301332D0 (en) 1993-09-28
HUT64079A true HUT64079A (en) 1993-11-29

Family

ID=4211459

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301332A HUT64079A (en) 1992-05-08 1993-05-07 Process for producing new n-aralkyl and n-heteroaralkyl amino alakanephosphinic acids and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5332729A (hu)
EP (1) EP0569333B1 (hu)
JP (1) JP3243056B2 (hu)
KR (1) KR940005649A (hu)
AT (1) ATE175415T1 (hu)
AU (1) AU662404B2 (hu)
CA (1) CA2095708C (hu)
DE (1) DE59309265D1 (hu)
ES (1) ES2128409T3 (hu)
FI (1) FI932028A (hu)
GR (1) GR3029899T3 (hu)
HU (1) HUT64079A (hu)
IL (1) IL105628A0 (hu)
NO (1) NO931675L (hu)
NZ (1) NZ247561A (hu)
PH (1) PH30222A (hu)
TW (1) TW224966B (hu)
ZA (1) ZA933206B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5457095A (en) * 1984-10-12 1995-10-10 Ciba-Geigy Corporation Substituted propane-phosponous acid compounds
IL114631A (en) * 1990-06-22 1998-12-06 Novartis Ag Anti-epileptic preparations containing antagonists of BABAG
EP0767174A1 (de) * 1991-11-21 1997-04-09 Ciba-Geigy Ag Neue Aminoalkanphosphinsäuren und ihre Salze
WO1997011953A1 (en) * 1995-09-28 1997-04-03 Novartis Ag Novel hydroxylated and alkoxylated n- and/or p-aralkylphosphinic acid derivatives
ES2239352T3 (es) * 1996-05-30 2005-09-16 Novartis Ag Receptores metabotropicos gaba(b), ligandos especificos para el receptor y sus usos.
US7119189B2 (en) 1997-03-19 2006-10-10 Novartis Ag Metabotropic GABA [B] receptors, receptor-specific ligands and their uses
GB9906882D0 (en) * 1999-03-25 1999-05-19 Novartis Ag Organic compounds
SE9904508D0 (sv) * 1999-12-09 1999-12-09 Astra Ab New compounds
US7319095B2 (en) * 1999-12-09 2008-01-15 Astrazeneca Ab Use of GABAB receptor agonists
AU2003202994B2 (en) * 2002-01-18 2007-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as Edg receptor agonists
AR045794A1 (es) * 2003-09-23 2005-11-16 Aventis Pharma Inc Procedimiento para preparar derivados de acido 3- amino-2- hidroxipropilfosfinico
GB0327186D0 (en) * 2003-11-21 2003-12-24 Novartis Ag Organic compounds
AU2005244867A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 The Johns Hopkins University Method for improving cognitive function by co-administration of a GABAB receptor antagonist and an acetylcholinesterase inhibitor
US7566738B2 (en) * 2004-11-03 2009-07-28 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of sulfinic acids, methods of synthesis, and use
US7494985B2 (en) * 2004-11-03 2009-02-24 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis, and use
WO2008033572A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3493639A (en) * 1965-10-27 1970-02-03 Shell Oil Co Process for producing pentavalent phosphorus derivatives
JPS4714129Y1 (hu) * 1969-06-11 1972-05-22
DE2032712C3 (de) * 1970-07-02 1978-10-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von w-Amino-alkanphosphonsäure bzw.- phosphinsäurederivaten
DE2440239A1 (de) * 1974-08-22 1976-03-04 Hoechst Ag Innere ammoniumsalze von phosphinsaeuren
JPS5463024A (en) * 1977-10-27 1979-05-21 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 3-(n-formyl-n-hydroxyamino)-2(r)-hydroxypropyl-phosphonic acid, its preparation, and its use
EP0093081B1 (de) * 1982-04-23 1986-03-19 Ciba-Geigy Ag Herbizide und pflanzenwuchsregulierende Mittel
US4536355A (en) * 1982-10-08 1985-08-20 Zoecon Corporation Phenoxyphenylaminoalkylphosphinates useful in weed control
GB8425872D0 (en) * 1984-10-12 1984-11-21 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
FR2572078B1 (fr) * 1984-10-24 1988-07-15 Inst Francais Du Petrole Phosphobetaines neutres, leur preparation et leur application a la recuperation assistee du petrole
USD302521S (en) 1986-03-13 1989-08-01 Grinde James E Dual compartment container with measurement indicator
GB8728483D0 (en) * 1987-12-04 1988-01-13 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
US5190933A (en) * 1987-12-04 1993-03-02 Ciba-Geigy Corporation Substituted propane-phosphinic acid compounds
GB8820266D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Smith Kline French Lab Compounds
US5212164A (en) * 1988-08-29 1993-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
US5190934A (en) * 1989-06-03 1993-03-02 Ciba-Geigy Corporation P-subsituted propane-phosphinic acid compounds
IL114631A (en) * 1990-06-22 1998-12-06 Novartis Ag Anti-epileptic preparations containing antagonists of BABAG
EP0767174A1 (de) * 1991-11-21 1997-04-09 Ciba-Geigy Ag Neue Aminoalkanphosphinsäuren und ihre Salze
GB9125615D0 (en) * 1991-12-02 1992-01-29 Wyeth John & Brother Ltd Amines

Also Published As

Publication number Publication date
IL105628A0 (en) 1993-09-22
DE59309265D1 (de) 1999-02-18
ZA933206B (en) 1993-11-08
FI932028A0 (fi) 1993-05-05
NO931675L (no) 1993-11-09
NO931675D0 (no) 1993-05-07
NZ247561A (en) 1995-07-26
CA2095708C (en) 2005-12-06
PH30222A (en) 1997-02-05
JP3243056B2 (ja) 2002-01-07
AU3711293A (en) 1993-11-11
ATE175415T1 (de) 1999-01-15
FI932028A (fi) 1993-11-09
TW224966B (hu) 1994-06-11
EP0569333A3 (hu) 1994-04-06
EP0569333A2 (de) 1993-11-10
AU662404B2 (en) 1995-08-31
KR940005649A (ko) 1994-03-22
CA2095708A1 (en) 1993-11-09
US5332729A (en) 1994-07-26
EP0569333B1 (de) 1999-01-07
US5424441A (en) 1995-06-13
JPH0632793A (ja) 1994-02-08
ES2128409T3 (es) 1999-05-16
HU9301332D0 (en) 1993-09-28
GR3029899T3 (en) 1999-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3222487B2 (ja) Ｎ−置換アミノアルカンホスフィン酸
HUT64079A (en) Process for producing new n-aralkyl and n-heteroaralkyl amino alakanephosphinic acids and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
KR102191312B1 (ko) 심혈관 질환을 치료하기 위한 cGMP 조정제로서의 4-아미노-2-(1H-피라졸로[3,4-B]피리딘-3-일)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-D]피리딘 유도체 및 각각의 (1H-인다졸-3-일) 유도체
JP5975025B2 (ja) イミダゾピリジン化合物
EA032466B1 (ru) Способы получения ингибиторов mek
JPH01301687A (ja) 置換プロパンホスフィン酸化合物
TW201331177A (zh) 治療活性組合物及其使用方法
JP2008517915A (ja) Ｓ１ｐ受容体アゴニストとしての２−（アリール）アザシクリルメチルカルボキシレート、スルホネート、ホスホネート、ホスフィネート及びヘテロ環
HU206885B (en) Process for producing substituted amino-alkyl-phosphono-acids and pharmaceutical compositions containing them as active components
US20130217651A1 (en) Phenoxy derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor modulators
AU2011332155A1 (en) Novel phosphonic acids as S1P receptor modulators
US8653270B2 (en) Compounds as receptor modulators with therapeutic utility
US8729110B1 (en) 2-thio-1,3,4-oxadiazoles derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
WO2015073140A1 (en) 1,3,4-alkenyl oxadiazole amino acid derivatives as sphingosine-1-phosphate receptors' modulators
US8946195B2 (en) Bicyclic methyl amine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
SK30198A3 (en) Substituted phosphinic compounds and their use as pharmaceuticals
JPH0320288A (ja) Ｐ―置換プロパン―ホスフィン酸化合物
US8957051B2 (en) Bicyclic 1, 2, 4-oxadiazoles derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
AU2011337084A1 (en) Novel pyridine derivatives as sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor modulators
US20140135366A1 (en) Aryl oxadiazole derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor modulators
JP2778122B2 (ja) ホスフィン酸誘導体
US20140256945A1 (en) Phosphonic acid compounds as sphingosine-1-phosphate receptor modulators
US20140100199A1 (en) Substituted aryl 1 ,2,4-oxadiazoles derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
MXPA98001839A (en) Substitute phosphinic compounds and their use as pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: NOVARTIS AG., CH

DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee