HUT62275A - Process for producing 3-aminosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing 3-aminosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT62275A HUT62275A HU9200230A HU9200230A HUT62275A HU T62275 A HUT62275 A HU T62275A HU 9200230 A HU9200230 A HU 9200230A HU 9200230 A HU9200230 A HU 9200230A HU T62275 A HUT62275 A HU T62275A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- amino
- acid addition
- alkoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/04—1,2,3-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-oxadiazoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány tárgyát farmakológiailag hatásos helyettesített 3-amino-szidnonimin-származékok, előállítási eljárásuk és alkalmazásuk képezi.
A 3-amino-szidninoimin-származékok számos közleményből ismertek. A találmány szerinti vegyületekhez hasonló vegyületeket ismertet az 59 356 és különösen a 346 684 számú európai közrebocsátási irat.
A találmányunk tárgyát az (I) általános képletű 3-amino-szidnonimin-származékok, valamint farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik képezik. A képletben
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, vagy -COR3 általános képletű csoport, és
R3 jelentése 1-4 szénatomos alifás csoport, amely 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve;
5- 7 szénatomos cikloalifás csoport; 7-14 szénatomos bicikloalifás csoport; 7-16 szénatomos tricikloalifás csoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
6- 10 szénatomos aril-oxi-csoport; összesen 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport; 1-3 halogénatommal és/vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy egy vagy két nitrocsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport;
vagy 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amely 1- 3 nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz gyűrűtagként és amely benzolgyűrűvel anellált is lehet.
Az alifás csoportok, az alkilcsoportok és alkoxicsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak. Ez érvényes abban az esetben is, ha ezek szubsztituensként szerepelnek, például az arilcsoportok szubsztituensei, vagy pedig más csoportokkal kapcsolódnak, például alkoxi-karbonil-csoportok esetén.
R1 jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, és különösen előnyösen metil-, etil-, n-propil- vagy n-butil-csoportot jelent.
Az R3 helyén álló alifás csoportok különösen alkilcsoportok. Az R3 helyén álló alifás csoport, amely 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, különösen metoxi-metil-csoport lehet. Az R3 helyén álló cikloalifás csoportok például 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportok, különösen ciklopentil-csoport, és előnyösen ciklohexil-csoport. Az R3 helyén álló bicikloalifás csoport különösen 2,6,6-trimetilbiciklo[3.1.l]heptán-3-il (=pinanil-3).
Az R3 helyén álló tricikloalifás csoport különösen triciklo[3.3.1.13'7]dekán-l-il (=adamantil) csoport. Az R3 helyén álló alkoxicsoport különösen 1-4 szénatomos.
Az R3 helyén álló alkoxi-karbonil-csoportok különösen összesen 2-4 szénatomosok, mindenekelőtt megemlítjük az etoxi-karbonil-csoportot. Az R3 helyén álló arilcsoport lehet például a- vagy β-naftil-csoport és fenilcsoport. Az R3 helyén álló aril-oxi-csoport lehet például a- vagy B-naftoxi-csoport, valamint fenoxi-csoport. Az R3 helyén álló arilcsoportok lehetnek mono-, di- vagy triszubsztituáltak, triszubsztitúció esetén legfeljebb csak két nitrogénatom lehet jelen, ilyen csoportok például a 2-metil-4,6-dinitro-fenil- és a 2-klór-6-metil-4-nitro-fenil-csoport. Az arilcsoportok halogén szubsztituensei lehetnek például a klór- és a brómatom. Az R3 helyén álló helyettesített arilcsoport például különösen a következő lehet: metil-fenil- (=tolil-), metoxi-fenil-, nitro-fenil- és klór-fenil-csoport. Az R3 helyén álló 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport lehet például tiofén, di- vgy tetrahidrotiofén, pírról, pirrolin, pirrolidin, piridin, dihidropiridin, piperidin, pirán, perhidropirán, imidazol, imidazolin, imidazolidin, oxazol, oxazolin, oxazolidin, tiazol, tiazolin, tiazolidin, pirimidin, piridazin, pirazin, piperazin, morfolin és tio-morfolin. Benzolgyűrűvel anellált heterociklusos csoportként megemlítjük különösen az indolcsoportot.
R3 jelentésében előnyösek az 1 - 4 szénatomos alkilcsoportok, az 1 - 4 szénatomos alkoxicsoportok, a fenilcsoport, a halogénatommal és/vagy nitrocsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport és piridilcsoport.
Különösen előnyös R3 szubsztituens a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, terc-butil-, metoxi-, etoxi-, fenil-, 2-nitro-fenil-, 4-nitro-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-etoxi-fenil- és 3-piridil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a megadott - egy (la) általános képletű vegyületté ciklizálunk, és ezt vagy savaddíciós sóját az R2 helyén -COR3 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a -COR3 általános képletű csoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel acilezzük, és a kapott vegyületet kívánt esetben farmakolőgiailag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
A (II) általános képletű vegyületeknek az (la) általános képletű vegyületekké való ciklizálását megfelelő szerves vagy szervetlen oldószerben, hígítószerben vagy diszpergálószerben folytatjuk le ciklizálószer adagolásával, általában -10 és 40 °C közötti, különösen 0 és 40 °C közötti, előnyösen 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten.
Ciklizálószerként olyan vegyületek alkalmasak, amelyek vizes oldatban 3 alatti pH-értéket szolgáltatnak, ilyenek az ásványi savak, így a kénsav, a salétromsav és a foszforsav, előnyösen a sósav, vagy az erős szerves savak, így a trifluor-ecetsav. A ciklizálást általában jéghűtés közben folytatjuk le.
A ciklizálószert 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva például 0,1 - 10 mól, előnyösen 1-5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A ciklizálószert általában feleslegben használjuk. Különösen előnyös ciklizálószerként hidrogén-klorid alkalmazása, amelyet általában telítésig vezetünk be a reakcióelegybe. A ciklizálás során általában a megfelelő (la) általános képletű vegyület savaddíciós sóját kapjuk.
Megfelelő oldószerek, diszpergálószerek, illetve hígítószerek például a következők: alkoholok, például 1-8 szénatomos alkoholok, különösen 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkoholok, így a metanol, az etanol, az izo-
és n-propanol, az izo-, szék- vagy terc-butanol, az η-, izo-, szék-, terc-pentanol, az n-hexanol, a 2-etil-butanol, a 2-etilhexanol, az izooktil-alkohol, a ciklopentanol, a ciklohexanol, a metil-ciklohexanol (elegy), a benzilalkohol; az éterek, különösen a 2 - 8 szénatomos éterek, így például a dietil-éter, a metil-etil-éter, a di-n-propil-éter, a diizopropil-éter, a metil-n-butil-éter, a metil-terc-butil-éter, az etil-propiléter, a dibutil-éter, a tetrahidrofurán, az 1,4-dioxán, az 1,2-dimetoxi-etán, a bisz-e-metoxi-etil-éter; az oligoetilénglikol-dimetil-éterek, így például a tetraglim és a pentaglim; a karbonsav-alkil-észterek, különösen a 2 - 10 szénatomos észterek, így például a hangyasav-metil-, -etil-, -butil- vagy -izobutil-észter, az ecetsav-metil-, -etil-, -propil-, -izopropil-, -butil-, -izobutil- vagy -szek-butil-, -amil-, -izoamil-, -hexil-, -ciklohexil- vagy -benzil-észter, a propionsav-metil-, -etil- vagy -butil-észter; a ketonok, különösen a 3 10 szénatomos ketonok, így például az aceton, a metil-etil-keton, a metil-n-propil-keton, a dietil-keton, a 2-hexanon, a 3-hexanon, a di-n-propil-keton, a diizopropil-keton, a diizobutil-keton, a ciklopentanon, a ciklohexanon, a metil-ciklohexanon, a dimetil-ciklohexanon, a benzofenon, az acetofenon; az alifás szénhidrogének, így például a hexán, a heptán, az alacsony és magas forráspontú petroléterek, a speciál-benzinek és a teszt-benzinek; a cikloalifás szénhidrogének, így például a ciklopentán, a ciklohexán, a metil-ciklohexán, a tetralin, a dekalin; az aromás szénhidrogének, így például a benzol, a toluol, az ο-, m- és p-xilol, az etil-benzol; a halogénezett • ·
- 7 alifás vagy aromás szénhidrogének, így például a metilén-klorid, a kloroform, a széntetraklorid, az 1,2-diklór-etán, a klór-benzol, a diklór-benzol; hexametil-foszforsav-triamid; a szulfoxidok, így például a dimetil-szulfoxid; a tetrametilén-szulfon; a víz. A különböző oldószerek és hígítószerek elegyeit is, így például víz/metanol, vagy előnyösen etil-acetát/metanol elegyet is alkalmazhatunk.
AZ (la) általános képletű vegyületek a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek oltalmi köre alá tartoznak, és azt az esetet képviselik, amikor R2 jelentése hidrogénatom.
Az (la) általános képletű vegyületeknek, amelyek savaddíciós sóik formájában is jelen lehetnek, az acilezését a -COR3 általános képletű csoportnak az R2 szubsztituens helyére való bevitele céljából ismert módon folytatjuk le egy (III) általános képletű acilezőszerrel, a képletben X jelentése nukleofil lehasadó csoport.
A (III) általános képletben X jelentése például különösen halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, hidroxilcsoport, -O-alkil-csoport, különösen 1-5 szénatomos -O-alkil-csoport, -O-aril-csoport, ahol az arilcsoport különösen fenilcsoport, amely alkilcsoporttal, különösen metilcsoporttal és/vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet, ilyen csoport például a tolil, a dinitro-fenil- vagy a nitro-fenil-csoport, vagy jelenthet X -O-CO-R3 általános képletű csoportot, -O-CO-O-alkil-csoportot, különösen az alkilrészben 1-5 szénatomos ilyen csoportot, vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó azolból vagy benzazolból származó csoportot, ahol a kvázi-aromás 5-tagú gyűrűben legalább két nitrogénatom van.
Az acilezést célszerűen folyékony fázisban, inért oldószer, diszpergálószer vagy hígítószer jelenlétében, vagy az acilezőszer feleslegében folytatjuk le célszerűen keverés közben.
Az acilezés során az (la) általános képletű vegyületnek és a (III) általános képletű acilezőszernek a mólaránya 1:1. A (III) általános képletű acilezőszert célszerűen kis moláris feleslegben alkalmazzuk. Legfeljebb 30 mól%-ig terjedő felesleg általában kielégítő, azaz az (la) általános képletű vegyület és a (III) általános képletű acilezőszer mólaránya 1:(1-1,3), előnyösen 1:(1-1,2). Ha az acilezési reakcióban sav hasad le, célszerűen savmegkötőszert is adagolunk. Ilyenek lehetnek például az alkálifém-hidroxidok, így például a nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxid, a tercier szerves aminok, így például a piridin és a trietil-amin, az alkálifém-karbonátok vagy alkálifém-hidrogén-karbonátok, így például a nátrium-karbonát és a nátrium-hidrogén-karbonát, vagy gyenge szerves savak alkálifémsói, így például a nátrium-acetát. Az acilezési reakcióban megfelelő katalizátorokat, így például 4-dimetil-amino-piridint is adagolhatunk.
Az acilezést általában -10 °C és az alkalmazott oldószer, diszpergálószer vagy hígítószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Számos esetben a reakciót 0 és 50 °C, különösen 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le.
A (III) általános képletű vegyületek acilezőszerek, és például X = halogénatom jelentés esetén savhalogenidek, illetve halogén-hangyasav-észterek, ezek közül a savkloridok és a klór-hangyasav-észterek előnyösek; hidroxilcsoport jelentés esetén karbonsavak; -O-alkil- és -O-aril-csoport jelentés esetén észterek, amelyek közül előnyösek a tolil, a 2,4-dinitro- és a 4-nitro-fenil-észterek; -O-CO-R1 jelentés esetén anhidridek; -O-CO-O-alkil-csoport jelentés esetén vegyes karbonsav-szénsav-anhidridek; vagy heterociklusos amidok vagy azolidok, különösen N,N*-karbonil-diazolok, így például N,N'-karbonil-diimidazol, 2,2'-karbonil-ditriazol(1,2,3), 1,1'-karbonil-ditriazol(1,2,4), N,N'-karbonil-dipirazol, 2,2'-karbonil-ditriazol [például H.A. Staab, M. Lücking és F.H. Dürr, Chem. Bér. 95, (1962), 1275 ff, H. A.Staab és A. Mannschreck, Chem. Bér. 95, (1962), 1284 ff.; H.A. Staab és W. Rohr, Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden), Neuere Methoden dér Praparativen Organische Chemie, V. kötet, Verlag Chemie, 1967, 53 ff., különösen 65. és 69. oldal]. A (III) általános képletű acilezőszereket ismert módon állíthatjuk elő.
Ha acilezőszerként karbonsavat alkalmazunk, célszerűen aktiválószert is használunk, amelynek a feladata, hogy a karbonsav acilezési hatásosságát megnövelje, vagy azt aktiválja, illetve a karbonsavat in situ vagy előnyösen röviddel az (la) általános képletű vegyülettel való reakció előtt egy (III) általános képletű reakcióképes karbonsav-származékká alakítsa. Ilyen aktiválószerek például a következők: Ν,Ν'-diszubsztituált karbodiimidek, különösen ha ezek legalább egy szekunder vagy tercier alkilcsoportot tartalmaznak, így például diizopropil-, diciklohexil- vagy N-metil-N'-terc-butilkarbodiimid [Methodicum Chimicum, Verlag G. Thieme, Stuttgart, 6. kötet, (1974), 682/683. oldal, és Houben-Weyl, Methoden dér org. Chemie, 8. kötet, (1952), 521/522. oldal]; szénsavszármazékok, így például foszgén, klór-hangyasav-észterek, különösen az alkilrészben 1-5 szénatomos észterek [Tetrahedron Letters 24 (1983), 3365 - 3368]; szénsav-észterek, így például Ν,Ν'-diszukcinimido-karbonát, diftálimido-karbonát, 1,1'-(karbonil-dioxi)-dibenzo-triazol vagy di-2-piridil-karbonát [Tetrahedron Letters, Vol. 25., No. 43., 4943-4946], adott esetben megfelelő katalizátorok, így például 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében. További aktiválószerek például az N,N'-karbonil-diazolok, így például az Ν,Ν'-karbonil-diimidazol, a 2,21-karbonilditriazol(l,2,3), az 1,1’-karbonil-ditriazol(1,2,4), az N,N'-karbonil-dipirazol, a 2,2-karbonil-ditetrazol, az Ν,Ν'-karbonil-dibenzimidazol és az N,N'-karbonil-dibenztriazol [H.A. Staab, M. Lücking és F.H. Dürr, loc. cit; H.A. Staab és A. Mannschreck, loc cit.; H.A. Staab és W. Rohr loc cit.]. N,N'-karbonil-diazolként gyakran a kereskedelembem hozzáférhető N,N*-karbonil-diimidazolt használjuk. A többi N,N'-karbonil-azolok a megfelelő azolból és foszgénből azonban szintén könnyen előállíthatók.
A karbonsavak esetén aktiválószerként alkalmasak továbbá a következők: oxálsavszármazékok, így például oxalil-klorid (2 139 225 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás) és az N,N'oxalil-diazolok, így például az 1,l’-oxalil-diimidazol, az l,l'-oxalil-di-l,2,4-triazol és az 1,1'-oxalil-di-1,2,3,4-tet11 rázol [Shizuaka Murata, Bull. Chem. Soc. Jap. 57, 3597-3598 (1984)]; a metil-etil-foszfinsav-anhidrid [31 01 427 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat]; a difoszfor-tetrajodid [Chem. Lett. 1983. 449]; és a dialkil-diszulfit [Indián J. Chem. 21, 259 (1982)]; továbbá egyéb reakcióképes ágensek.
Megfelelő oldószerek, diszpergálószerek vagy hígítószerek azok, amelyeket a ciklizálási reakciónál már említettünk, valamint ezen kívül például a piridin és az amidok, így például a dimetil-formamid. Az acilezési reakcióban víz mellett poláros szerves oldószereket, így dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy piridint alkalmazunk előnyösen. Alkalmazhatunk oldószerelegyeket is, így például víznek és metilén-kloridnak az elegyét.
Az (I) általános képletű helyettesített 3-amino-szidnonimin-származékok szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sókat képeznek. A savaddíciós sók képzéséhez szervetlen vagy szerves savak alkalmasak. Megfelelő savak például a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a naftalin-diszulfonsavak, különösen a naftalin-diszulfonsav(l,5), a foszforsav, a salétromsav, a kénsav, az oxálsav, a tejsav, a borkősav, az ecetsav, a szalicilsav, a benzoesav, a hangyasav, a propionsav, a pivalinsav, a dietil-ecetsav, a malonsav, a borostyánkősav, a pimelinsav, a fumársav, a maleinsav, az almasav, a szulfaminsav, a fenil-propionsav, a glükonsav, az aszkorbinsav, az izonikotinsav, a metánszulfonsav, a p-toluolszulfonsav, a citromsav és az adipinsav. Előnyösek a farmakológiailag elfő12 ♦· ·· ♦· ···· • · · · · · • ··« ·· a·· gadható savaddíciós sók. A savaddíciós sókat ismert módon a komponenseknek az egyesítésével állíthatjuk elő, célszerűen megfelelő oldószerben vagy hígítószerben.
Az (la) általános képletű vegyületek szintézise során általában savaddíciós sók válnak ki. A savaddíciós sókból a szabad (I) illetve (la) általános képletű vegyületet kívánt esetben ismert módon, például vízben való feloldással vagy szuszpendálással, majd az oldatnak, illetve szuszpenziónak például nátrium-hidroxiddal való meglúgosításával, majd ezt követő izolálással nyerhetjük ki.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket a Strecker-féle amino-nitril-szintézis szerint ismert módon állíthatjuk elő a (IV) általános képletű vegyületekből - a képletben R1 jelentése a megadott - formaldehiddel és hidrogéncianiddal, illetve nátrium-cianiddal megfelelő oldószerben, például vízben, amikoris először az (V) általános képletű vegyület keletkezik, amelyet nitrozálással a (II) általános képletű vegyületté alakítunk. A nitrozálást ismert módon megfelelő oldószerben, előnyösen vízben folytatjuk le például 0 és 10 °C közötti hőmérsékleten. A salétromossavat általában alkálifém-nitritből, például nátrium-nitritből és sósavból állítjuk elő. Az (V) általános képletű vegyületnek az oldatát célszerűen sósavval 1 és 3 közötti pH-értékűre állítjuk be, és az alkálifém-nitritet vizes oldat formájában adjuk a kevert és lehűtött oldathoz cseppenként.
A (II) általános képletű vegyület oldatát ezután közvetlenül alkalmazhatjuk a ciklizálási reakcióban. Általában
azonban a (II) általános képletű nitrozo-vegyületet először megfelelő szerves oldószerben felvesszük, és adott esetben további oldószer hozzáadagolása után folytatjuk le az (la) általános képletű vegyületté való ciklizálást.
A (IV) általános képletű vegyületek részben ismertek, illetve előállíthatok a (VI) általános képletű vegyületekből úgy, hogy vagy
a) θ9Υ (VI) általános képletű vegyületet a (VII) általános képletű nitrozo-vegyületté nitrozálunk, majd célszerűen lítiumalumínium-hidriddel redukálunk az a) reakcióvázlatnak megfelelően, vagy ismert módon
b) egy (VI) általános képletű vegyületet kálium-cianáttal savas közegben a (VIII) általános képletű karbamid-származékká alakítunk, amelyet azután nátrium-hipoklorittal a Hoffmann-féle lebontás szerint oxidálással a (IV) általános képletű vegyületté alakítunk a b) és c) reakcióvázlatnak megfelelően.
A (IV) és (VI) általános képletű kiindulási vegyületek előállítása ismert, vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen kifejezett a hatásuk a szív-keringési rendszerre. A 3-helyzetben helyettesített szidnonimin-származékokkal, például az 59 356 és 346 684 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett vegyületekhez, valamint a kereskedelemben található szerkezetileg hasonló molszidominhez hasonlítva, a találmány szerinti vegyületek megJ ···
- 14 lepő módon lényegesen hosszabb hatástartamúak. A vegyületek csökkentik a vérnyomást, és tüdőartériást nyomást, valamint a bal ventrikuláris vég diasztolés nyomást, és így a szivet tehermentesítik, azaz antianginás hatást fejtenek ki anélkül, hogy reflektorikus tachikardiát hoznának létre.
A trombocita aggregáció gátlása révén a vegyületek ezen kívül antitrombotikus hatásúak is.
Az (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik alkalmazhatók tehát embereknél gyógyításra, vagy pedig egymással való keverékeik formájában vagy gyógyászati készítmények formájában, amelyek alkalmasak enterális vagy parenterális adagolásra, és amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületnek vagy savaddíciós sójának a hatásos mennyiségét tartalmazzák a szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal és adalékanyagokkal együtt.
A gyógyászati készítményeket adagolhatjuk orálisan, például pirulák, tabletták, lakkbevonatú tabletták, drazsék, kemény és lágyzselatin kapszulák, oldatok, szirupok, emulziók vagy szuszpenziók, vagy aeroszolos keverékek formájában. Az adagolás történhet rektálisan is, például kúpok formájában, vagy parenterálisan, például injekciós oldatok formájában, vagy perkután, például kenőcsök vagy tinkturák formájában.
A gyógyászati készítmények előállításához gyógyászati szempontból inért szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat alkalmazunk. A pirulák, tabletták, drazsék és keményzselatin kapszulák esetén ezek lehetnek például laktóz, búzakeményítő ’··» • ·
- 15 vagy ennek származékai, talkum, sztearinsav, vagy ennek sói, a lágyzselatin kapszulák és kúpok esetén a hordozóanyagok lehetnek például zsírok, viaszok, félszilárd és folyékony poliolok, természetes vagy keményített olajok. Az oldatok és szirupok esetén a hordozóanyag például víz, szacharóz, invert cukor, glükóz vagy poliolok, az injekciós oldatoknál hordozóanyagként alkalmasak például a víz, az alkoholok, a glicerin, a poliolok vagy a növényi olajok.
A gyógyászati készítmények a hatóanyagok és a hordozóanyagok mellett még adalékanyagokat, így töltőanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, sikosítószereket, nedvesítőszereket, stabilizálószereket, emulgeálószereket, konzerválószereket, édesítőszereket, színezékeket, ízjavító és aroma anyagokat, pufféranyagokat, továbbá oldószereket, oldást közvetítőket vagy depót hatás elérésére szolgáló szereket, valamint az ozmotikus nyomás megváltoztatására szolgáló sókat, bevonószereket vagy antioxidánsokat tartalmazhatnak.
A készítmények tartalmazhatnak két vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy ennek farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóját, és emellett más gyógyászatilag hatásos anyagot.
Ilyen gyógyászatilag hatásos anyagok például a B-receptor-blokkoló szerek, így például a propranolol, a pindolol, a metoprolol; az értágító szerek, így például a karbokromén; a nyugtatószerek, így például a barbitursav-származékok, az 1,4benzodiazepinek és a metrobamát; a diuretikumok, így például a klór-tiazid; a szivet tonizáló szerek, így például a digitális készítmények; a vérnyomáscsökkentő szerek, így például a .: *«*: .··. .··, :♦♦· ; · »♦· .....
··· < ...·
- 16 hidralazin, a dihidralazin, a ramipril, a prazoszin, a klonidin, a Rauwolfia-alkaloidák; a vér zsírtükörszintjét csökkentő szerek, így például a bezafibrát, a fenofibrát; a trombózis megelőzésére szolgáló szerek, így például a fenprocumon.
Az (I) általános képletű vegyületek, farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik, valamint az (I) általános képletű vegyületeket vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények alkalmazhatók embereknél a kardiovaszkuláris rendszer megbetegedéseinek a leküzdésére illetve megelőzésére, például vérnyomáscsökkentő szerként különböző eredetű magas vérnyomás esetén, valamint az angina pectoris leküzdésére vagy megelőzésére. Az adagolás széles határok között változhat, és függ az adott körülményektől. Általában orális adagolás esetén embereknek a napi dózis mintegy 0,5 és 100 mg közötti, előnyösen 1 és 20 mg közötti, más adagolási formák esetén a napi adag a hatóanyagok jó reszorpciója következtében hasonló határok között változhat, azaz általában szintén 0,5 és 100 mg/ember mennyiség közötti. A napi adagot általában több, például 2-4 részadagra osztjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatását Godfraind és Kaba módosított módszere szerint [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 196 (Suppl.) 35 - 49, 1972] és Schüman és munkatársai [Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 289. 409418, 1975] szerint vizsgáltuk. Ennek során tengerimalacok artéria pulmonális-ából származó spirális csíkokat kiegyensú17 lyozás után kalciummentes tirod-oldatban 40 mmól/liter káliummal depolarizáltunk. Ezután 0,5 mmól/liter CaC12~vel kontrakciót váltottunk ki.
A vizsgált vegyületek relaxáló hatását 1/2 lóg 10 lépéseknek megfelelő koncentrációban való adagolást követően határoztuk meg. A koncentráció-hatás görbéből (abszcissza - lóg mol/1 vizsgált vegyület, ordináta: a maximális kontrakció százalékos gátlása, 4-6 véredény csík átlagértéke) meghatároztuk a vizsgált vegyületnek azt a koncentrációját, amely a kontrakciót 50 %-ban gátolta (= IC5Q, mol/1). A következő táblázatban megadjuk az IC50 értékeket. A technika állása szerint ismert vegyület IC50 értékével összehasonlítva a találmány szerinti vegyületek hatásosabbak.
| Vegyület | IC50 |
| 1. példa szerinti | 3,0-10-6 |
| 6. példa szerinti | 3,0-10-6 |
N-(etoxi-karbonil)-3-morfolino-
| -szidnonimin (molszidomin) | 3,0-10-6 |
3-[terc-butil-(-2-diizopropil-amino-etil)-amino)-szidnonimin-dihidroklorid (346 684 számú európai közrebocsátási irat 6. példája)
4,0-10-6
1. példa
3-(N-terc-Butil-N-metil-amino)-szidnonimin-hidroklorid
a) 6,1 g N-terc-butil-N-metil-hidrazino-acetonitrilnek, 25 ml víznek, 25 ml etil-acetátnak és 4 ml 10 n sósav-oldatnak az elegyéhez hozzácsepegtetjük 4,5 g nátrium-nitritnek 20 ml vízben készített oldatát. Az elegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer kevés etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves fázist 20 ml izopropanolos sósav-oldattal elegyítjük, 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük és vízsugár vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot kovasavgél-oszlopra visszük, és itt 9:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel kromatogra- fáljuk, a kívánt vegyületet tartalmazó frakció bepárlása után visszamaradó anyagot mégegyszer etil-acetáttal felfőzzük, leszivatjuk és szárítjuk.
Kitermelés: 0,50 g
Op.: 148 °C (bomlás)
b) Az a) lépésben alkalmazott N-terc-butil-N-metil-hidrazino-acetonitril kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő.
22,6 g N-terc-butil-N-metil-hidrazinnak 22,2 ml 10 n sósav-oldatnak és 120 ml víznek a jéggel hűtött keverékéhez hozzácsepegtetjük 15,8 g kálium-cianidnak 50 ml vízben készített oldatát, és a reakcióelegy pH-értékét sósav-oldattal 7-re állítjuk be. Ezután a reakcióelegyhez 17,0 g, 39 %-os formaldehid-oldatot adunk, a pH-értékben beállt csökkenést nátriumkarbonát-oldattal kompenzáljuk, és a reakcióelegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten, és további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist híg jégecettel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás után olajos anyag marad vissza (13,0 g), amelyet további tisztítás nélkül használunk fel az a) lépésben.
2. példa
3-(N-terc-Butil-N-propil-amino)-szidnonimin-hidroklorid
a) 19,5 g N-terc-butil-N-propil-hidrazino-acetonitrilnek, 60 ml víznek, 60 ml etil-acetátnak és 12 ml 10 n sósav-oldatnak az elegyéhez hozzácsepegtetjük 11,9 g nátrium-nitritnek 40 ml vízben készített oldatát. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer kevés etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves fázist 42 ml izopropanolos sósav-oldattal elegyítjük, 40 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és vízsugár vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetáttal felfőzzük, leszivatjuk és szárítjuk.
Kitermelés: 5,40 g
Op.: 143 °C (bomlás).
b) Az a) lépésben alkalmazott N-terc-butil-n-propil-hidrazino-acetonitril kiindulási vegyületet a következők szerint állítjuk elő:
36,3 g N-terc-butil-N-propil-hidrazinnak, 28,0 ml 10 n sósav-oldatnak és 170 ml víznek a jéggel hűtött elegyéhez hozzácsepegtetjük 20,0 g kálium-cianidnak 70 ml vízben készített oldatát és a reakcióelegy pH-értékét sósav-oldattal 7-re ” *··«·· : .- ··: .··. ··· · ·* ».
állítjuk be. Ezután a reakcióelegyhez 21,5 g, 39 %-os formaldehid-oldatot adunk, a pH-érték csökkenést nátrium-karbonátoldat adagolásával kompenzáljuk, és a reakcióelegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist híg jégecettel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás után olajos anyag marad vissza (39,2 g), amelyet további tisztítás nélkül használunk fel az a) lépésben.
3. példa
3-(N-terc-Butil-N-propil-amino)-N-(2,2-dimetil-propionil)-szidnonimin
2,8 g 2a) példa szerint előállított 3-(N-terc-butil-N-propil-amino)-szidnonimin-hidrokloridot 40 g vízben oldunk, és 0 °C hőmérsékleten 2,5 g nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd 5 percig tartó keverést követően 1,6 g pivalinsav-kloridnak 40 ml etil-acetátban készített oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist mégegyszer etil-acetáttal kirázzuk, és az egyesített szerves fázist szárítjuk, és az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot benzinből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 0,95 g.
Op.: 96-98 °C (bomlás).
• ·
4. példa
3-(N-terc-Butil-N-propil-amino)-N-(nikotinoil)-szidnonimin
2,8 g 2a) példa szerint előállított 3-(N-terc-butil-N-propil-amino)-szidnonimin-hidrokloridot keverés és külső hűtés közben beviszünk 3,4 g nikotinsav-kloridnak 30 ml piridinben készített oldatába. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük vízben és metilén-kloridban, a vizes fázist kétszer metilén-kloriddal kirázzuk, és az egyesített szerves fázist szárítás után vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot benzinből átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,30 g.
Op.: 93-95 °C.
5. példa
3-(N-terc-Butil-N-propil-amino)-N-(4-metoxi-benzoil)-szidnonimin
2,8 g 2a) példa szerint előállított 3-(N-terc-butil-Npropil-amino)-szidnonimin-hidrokloridot 40 g vízben oldunk, és 0 °C hőmérsékleten 2,5 g nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd 5 percig tartó keverés után 2,25 g ánizssav-kloridnak 40 ml etil-acetátban készített oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal kirázzuk, és az egyesített szerves fázist szárítjuk, és az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyag dietil-éterrel • · ·
- 22 való eldörzsölés során kristályosodik, ezt leszivatjuk, éterrel mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 1,80 g
Op.: 90-92 °C.
6. példa
3- (N-terc-Butil-N-butil-amino) -szidnonimin-hidroklorid
a) 66,7 g N-terc-butil-N-n-butil-hidrazino-acetonitrilnek ml vízben és 33 ml tömény sósav-oldatban készített oldatához 0 - 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 27,62 g nátrium-nitritet. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos fázist szárítjuk, és vákuumban az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó olajos anyagot (mintegy 60 g) jéghűtés közben 140 ml, mintegy %-os, etil-acetátban készített sósav-oldattal elegyítjük, és órán át 0 - 5 °C hőmérsékleten hagyjuk állni. A keletkező csapadékot leszivatjuk, kovasavgél oszlopra visszük és itt 95:5 - 90:10 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel kromatografáljuk, és a kívánt vegyületet tartalmazó frakciót bepároljuk. Kitermelés: 12,41 g
Op.: 129-133 °C (bomlás)
b) Az a) lépésben használt N-terc-butil-N-n-butil-hidrazino-acetonitril kiindulási vegyületet a következők szerint állítjuk elő.
53,0 g N-terc-butil-N-n-butil-hidrazinnak, 32,0 ml tömény sósav-oldatnak és 100 ml víznek a jéggel hűtött elegyéhez hozzáadunk 21,6 g nátrium-cianidot, és a reakcióelegy pH-értékét
sósav-oldattal 7,5-re állítjuk be. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 33,9 g 39 %-os formaldehid-oldatot, a pH-értéket 15 %-os nátrium-karbonát-oldattal ismét mintegy 7,5-re állítjuk be, és a reakcióelegyet 24 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez további 4,32 g nátrium-cianidot és 6,78 g formaldehid-oldatot adunk, és még egyszer 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos fázist szárítjuk, és vákuumban az oldószert eltávolítjuk. Bepárlás után olaj marad vissza (67,2 g), amelyet további tisztítás nélkül használunk fel az a) lépésben.
7. példa (3-N-terc-Butil-N-n-butil-amino)-N-(etoxi-karbonil)-szidnonimin
3,0 g 3-(N-terc-butil-N-n-butil-amino)-szidnonimin-hidrokloridot 30 ml vízben oldunk, és 2,77 g nátrium-hidrogén-karbonáttal elegyítünk. A kapott oldathoz hozzácsepegtetjük 1,63 g klór-hangyasav-etil-észternek 30 ml metilén-kloridban készített oldatát. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist többször metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázist szárítjuk, és vízsugár vákuumban az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot kovasavgél oszlopra visszük, és 98:2 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel kromatografáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciót bepároljuk.
Kitermelés: 3,60 g
Op.; - (olaj) • · ·
- 24 8. példa
3-(N-terc-butil-N-metil-amino)-N-(benzoil)-szidnonimint a 7. példában leírtak szerint 2,12 g benzoil-kloridnak a klór-hangyasav-etil-észter helyett történő felhasználásával állítunk elő.
Kitermelés: 1,50 g
Op.: - (olaj)
A következő A) - F) példákban gyógyászati készítményeket mutatunk be.
A példa
Lágy zselatin kapszulák, amelyek 5 mg hatóanyagot tartalmaznak kapszulánként.
mg/kapszula
Hatóanyag5
Kókuszzsírból frakcionált triglicerid elegy150
Kapszula össz-tartalma155
B példa
Injekciós oldat, amely 1 mg hatóanyagot tartalmaz mlenként.
ml-enként
Hatóanyag
Polietilén-glikol 400
Nátrium-klorid
Injekciós célra szolgáló víz mg
0,3 ml
2,7 mg ml térfogatig
amely 3 mg hatóanyagot tartalmaz 5 ml
C példa
Emulzió, mennyiségben.
Hatóanyag
Semleges olaj
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz Polioxi-etilén-sztearát Tiszta glicerin ízesítőanyag
Víz (sómentes vagy desztillált)
D példa
Rektális készítmény, kúponként.
100 ml emulzióra számítva
0,06 g
q. s.
0,6 g
q. s.
0,2 - 2,0 g
q. s.
100 ml térfogatig amely 4 mg hatóanyagot tartalmaz
Kúponként
Hatóanyag 4 mg
Kúp alapmassza 2 g mennyiségig
E példa
Tabletták, amelyek 2 mg hatóanyagot tartalmaznak tablettánként .
Tablettánként
| Hatóanyag | 2 | mg |
| Laktóz | 60 | mg |
| Kukoricakeményítő | 30 | mg |
| Oldható keményítő | 4 | mg |
| Magnézium-sztearát | 4 | mq |
100 mg
F példa
Drazsék, amelyek 1 mg hatóanyagot tartalmaznak drazsénként Drazsénként
| Hatóanyag | 1 | mg |
| Kukoricakeményítő | 100 | mg |
| Laktóz | 60 | mg |
| Szek-kalcium-foszfát | 30 | mg |
| Oldható keményítő | 3 | mg |
| Magnézium-sztearát | 2 | mg |
| Kolloid kovasav | 4 | jng |
200 mg
Claims (8)
1. Az (I) általános képletű 3-amino-szidnonimin-származékok és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik - a képletben
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, vagy -COR3 általános képletű csoport, és
R3 jelentése 1-4 szénatomos alifás csoport, amely 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve;
5- 7 szénatomos cikloalifás csoport; 7-14 szénatomos bicikloalifás csoport; 7-16 szénatomos tricikloalifás csoport; 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
6- 10 szénatomos aril-oxi-csoport; összesen 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; 6-10 szénatomos arilcsoport; 1-3 halogénatómmal és/vagy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal és/vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy egy vagy két nitrocsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált 6-10 szénatomos arilcsoport;
vagy 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, amely 1- 3 nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz gyűrűtagként és amely benzolgyűrűvel anellált is lehet.
2. Az 1. igénypont szerinti 3-amino-szidnonimin-származékok, azzal jellemezve, hogy Rl jelentése metil-, etil-, n-propil- vagy n-butil-csoport.
3. Az 1. és/vagy 2. igénypont szerinti 3-amino-szidnon• · · *
• · · ·· • · · • · · * * · imin-származékok, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fenilcsoport, halogénatommal és/vagy nitrocsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil- vagy piridilcsoport.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti 3-amino-szidnonimin-származékok, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, terc-butil-, metoxi-, etoxi-, fenil-, 2-nitro-fenil-, 4-nitro-fenil-, 4-klór-fenil-,
4-metoxi-fenil-, 4-etoxi-fenil- vagy 3-piridil-csoport.
5. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a megadott - egy (la) általános képletű vegyületté ciklizálunk, és ezt vagy savaddíciós sóját az R2 helyén -COR3 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a -COR3 általános képletű csoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel acilezzük, és a kapott vegyületet kívánt esetben farmakológiailag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást oldószerben, diszpergálószerben vagy hígítószerben folytatjuk le -10 és 40 °C, előnyösen 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten, ciklizálószerrel, amely vizes oldatban 3 alatti pH-értékű.
7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű 3-amino-szidnonimin-származékok vagy farmakológiailag
- 29 elfogadható savaddíciós sóik alkalmazása kardiovaszkuláris megbetegedések leküzdésére vagy megelőzésére.
8. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű 3-amino-szidnonimin-származékot vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal és adalékanyagokkal, és adott esetben egy vagy több további farmakológiai hatóanyaggal együtt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4102282A DE4102282A1 (de) | 1991-01-26 | 1991-01-26 | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9200230D0 HU9200230D0 (en) | 1992-04-28 |
| HUT62275A true HUT62275A (en) | 1993-04-28 |
Family
ID=6423750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200230A HUT62275A (en) | 1991-01-26 | 1992-01-24 | Process for producing 3-aminosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0497122A1 (hu) |
| JP (1) | JPH04312581A (hu) |
| KR (1) | KR920014789A (hu) |
| CA (1) | CA2060030A1 (hu) |
| DE (1) | DE4102282A1 (hu) |
| HU (1) | HUT62275A (hu) |
| IE (1) | IE920223A1 (hu) |
| PL (1) | PL293281A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA92505B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4217794A1 (de) * | 1992-05-29 | 1993-12-02 | Cassella Ag | Phenylfuroxane |
| FR2703047B1 (fr) * | 1993-03-25 | 1995-06-09 | Hoechst Lab | Derives nitres de la sydnonimine, leur procede de preparation et leur application comme medicament. |
| DE4337335A1 (de) * | 1993-11-02 | 1995-05-04 | Cassella Ag | Verfahren zur Herstellung von Sydnoniminium-hydrogensulfaten |
| EP0903346A1 (en) * | 1995-11-06 | 1999-03-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Sydnone imine derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1496056A (fr) * | 1964-06-08 | 1967-09-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Nouveaux composés chimiques du type sydnonimine |
| DE1695897C3 (de) * | 1966-07-04 | 1979-02-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE3835386C2 (de) * | 1988-10-18 | 1994-12-01 | Amc Int Alfa Metalcraft Corp | Vorrichtung zur Anzeige eines Betriebszustandes eines Gargefäßes |
| DE3837327A1 (de) * | 1988-11-03 | 1990-05-10 | Cassella Ag | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1991
- 1991-01-26 DE DE4102282A patent/DE4102282A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-01-11 EP EP92100393A patent/EP0497122A1/de not_active Withdrawn
- 1992-01-24 HU HU9200230A patent/HUT62275A/hu unknown
- 1992-01-24 PL PL29328192A patent/PL293281A1/xx unknown
- 1992-01-24 ZA ZA92505A patent/ZA92505B/xx unknown
- 1992-01-24 KR KR1019920000977A patent/KR920014789A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-01-24 IE IE022392A patent/IE920223A1/en unknown
- 1992-01-24 JP JP4011405A patent/JPH04312581A/ja not_active Withdrawn
- 1992-01-24 CA CA002060030A patent/CA2060030A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA92505B (en) | 1992-10-28 |
| HU9200230D0 (en) | 1992-04-28 |
| EP0497122A1 (de) | 1992-08-05 |
| CA2060030A1 (en) | 1992-07-27 |
| JPH04312581A (ja) | 1992-11-04 |
| KR920014789A (ko) | 1992-08-25 |
| PL293281A1 (en) | 1992-10-05 |
| DE4102282A1 (de) | 1992-07-30 |
| IE920223A1 (en) | 1992-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4436743A (en) | 3-[N-(Lower alkyl)-N-(tetrahydro-3-thienyl 5,5-dioxide)]sydnonimines | |
| CA1327362C (en) | Substituted 3-aminosydnonimines, process for the preparation thereof, and the use thereof | |
| HUT55389A (en) | Process for producing substituted 3-amino-sidnonimine and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| HUT62275A (en) | Process for producing 3-aminosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4937244A (en) | Substituted 3-aminosydnonimines, processes for their preparation and their use | |
| US5179206A (en) | Substituted 3-aminosydnone imines | |
| HU201535B (en) | Process for producing substituted 3-aminosydnone imines and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| HUT61757A (en) | Process for producing 3-piperazinosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5120732A (en) | Substituted 3-aminosyndone imines, a process for their preparation and their use | |
| US5006540A (en) | Substituted 3-aminosydnonimines, processes for their preparation and their use | |
| HUT60481A (en) | Process for producing 3-(dicyclohexylamino)-sydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5221680A (en) | Substituted 3-aminosydnonimines | |
| EP0429751B1 (de) | Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| HUT58730A (en) | Process for producing 3-amino-sidnonimine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH04226978A (ja) | 置換された３ー アミノシドノンイミン、その製法及び用途 | |
| HUT61756A (en) | Process for producing 3-aminosydnone imine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| DE3939550A1 (de) | Substituierte 3-aminosydnonimine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary prot. cancelled due to non-payment of fee |