HUT61538A - Process for producing new 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing new 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT61538A HUT61538A HU9201799A HU9201799A HUT61538A HU T61538 A HUT61538 A HU T61538A HU 9201799 A HU9201799 A HU 9201799A HU 9201799 A HU9201799 A HU 9201799A HU T61538 A HUT61538 A HU T61538A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- straight
- branched
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány új 2-amino-5-ciano-l,4-dihidropiridinszármazékokra, előállításukra, valamint gyógyszerek hatóanyagként! felhasználásukra vonatkozik. A gyógyszerkészítmények főleg szív- és keringésbetegségek ellen alkalmazhatók.
Ismert, hogy néhány 2- és 6-amino-3,4-dihidropiridinszármazék antiarritmiás hatás mellett a lipidek abszorbeálását gátló hatással is rendelkeznek (EP 73 997).
Értágitó hatású és vérnyomáscsökkentő 2-amino-l,4-dihidropiridinszármazékok is ismertek (lásd pl. DE 2 242 786).
A dihidropiridin-származékok ezen tulajdonságainak ismeretében nem volt várható, hogy a találmány szerinti vegyületek a szívizomnál az összehúzó erőt erősítő, pozitív inotróp hatást fejtenek ki, mig az erekre majdnem teljesen semlegesek.
Az (I) általános képletű vegyületek közül néhány a
819 sz. európai szabadalom oltalmi körébe esik anélkül, hogy az említett szabadalmi leírásban konkrétan megnevezésre kerülne.
A jelen találmány (I) általános képletű 2-amino-5-ciano-4-kinolin-l,4-dihidropirimidin-származékokra vonatkozik. Az (I) általános képletben
R1 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, nitro-, ciano-, trifluormetil-, trifluormetoxi- és/vagy trifluormetiltiocsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport (amely maga is • · «
- 3 adott esetben 6-10 szénatomos arilcsoporttal lehet helyettesítve) vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkoxi- vagy alkoxikarbonilcsoporttal, karboxil-, amino- vagy -NR4R5 általános képletű csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan azonosan vagy eltérően szubsztituált, ahol
R4 és R5 azonos vagy eltérő jelentésű, és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport lehet vagy tienilcsoportot jelent,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, legfeljebb 10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil-, alkadienil- vagy alkinilcsoport, amely csoportok adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően halogénatommal, hidroxil-, karboxil-, ciano-, nitrovagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkiltio-, alkoxi-, alkoxikarbonil-, acil- vagy aciloxicsoporttal, vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, fenoxi- vagy fenilcsoporttal szubsztituáltak,( mimellett a fenil- és fenoxicsoport egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően halogénatommal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- és/vagy alkoxicsoporttal helyettesítve lehet), vagy -NR4R5 általános képletű szubsztituenst hordoznak, ahol
R4 és R5 jelentése a fenti, és
R3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport.
A találmány a fenti vegyületek fiziológiailag elfogadható sóira is kiterjed.
Fiziológiailag elfogadható sók: a találmány szerinti vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal képzett sói. A szervetlen savak, igy sósav, hidrogénbromid, foszforsav vagy kénsav, valamint szerves savak, igy karbon- vagy szulfonsavak, például ecetsav, maleinsav, fumársav, almasav, citromsav, borkősav, tejsav, benzoesav, vagy metánszulfonsav, etánszulfonsav, fenilszulfonsav, toluolszulfonsav vagy naftalindiszulfonsav sóit előnyben részesítjük.
A találmány szerinti vegyületek sztereoizomer formákban vannak jelen, amelyek vagy képés tükörkép módján (enantiomerek) vagy nem kép és tükörkép módján (diasztereomerek) viselkednek. A találmány mind az antipodokra, mind a rácéra formákra, és a disztereomer-elegyekre is vonatkozik. A racém formák és a diasztereomerek ismert módon a sztereoizomer-egységes alkotókra szétbonthatok (E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .
Előnyben részesítjük az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben
R1 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy eltérően halogénatommal, nitro-, ciano-, trifluormetilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, benzilcsoporttal vagy -NR4R5 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol
R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport lehet vagy
R1 tienilcsoportot jelent,
R2 jelentése hidrogénatom, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 10 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxil-, karboxil-, cianocsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkiltio-, alkoxikarbonil-, alkoxi-, acil- vagy aciloxicsoporttal, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, fenoxi- vagy fenilcsoporttal (amely halogénatommal, metil-, metoxi- vagy etoxicsoporttal lehet helyettesítve) vagy -NR4R5 csoporttal szubsztituált, ahol R4 és R5 jelentése a fenti,
R3 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, valamint a fenti vegyületek fiziológiailag elfogadható sóit. Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően fluor-,
- 6 klóratommal, nitro-, trifluormetilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy -NR4R5 általános csoporttal szubsztituált, ahol R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport vagy
R1 jelentése tienilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy ciklopentilcsoport, legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben fluor-, klóratommal, hidroxil-, karboxil-, ciano- vagy legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxikarbonil-, alkoxi- vagy aciloxicsoporttal, továbbá fenil-, fenoxi-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoporttal vagy -NR4R5 képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 és R5 jelentése a fenti,
R3 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, valamint e vegyületek fiziológiailag elfogadható sói.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a) egy (H) általános képletű aldehidat - a (II) általános képletben R1 jelentése a fenti - közvetlenül egy (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben R3 jelentése a fenti - és egy (IV) általános képletű vegtyülettel vagy annak (IVa) általános képletű tauto··<·»
- 7 merjével - e képletekben R2 jelentése a fenti - közömbös oldószerben 10 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy
b) egy (V) általános képletű ilidén-vegyületet - az (V) általános képletben R1 és R3 jelentése a fenti - egy (VI) általános képletű vegyülettel vagy annak (Vla) általános képletű tautomerjével - e képletekben R2 jelentése a fenti és X jelentése aminocsoport vagy -0R6 képletű csoport, ahol R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - adott esetben közömbös szerves oldószerben 10 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, amikoris X = -OR6 esetén ammóniumsót, például ammónium-acetátot adagolunk.
Ha tiszta enantiomereket akarunk nyerni, vagy az R2 helyén definiált királis csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek diasztereomer-elegyét szétválasztjuk, a megfelelő karbonsavakká (R2 - H) alakítjuk, majd utolsó lépésként észterezzük, vagypedig az adott diasztereomereket közvetlenül a megfelelő alkohollal, előnyösen alkoholét formájában, átészterezzük.
A találmány szerinti eljárást az A), illetve B) reakció vázlattal szemléltethetjük.
Oldószerként minden közömbös szerves oldószer jöhet számításba, amely a reakciókörülmények között nem változik. Ide tartoznak előnyösen alkoholok, igy metanol, etanol, propanol vagy izopropanol; továbbá éterek, például dietiléter, dixoán, tetrahidrofurán, glikoldimetiléter vagy dietilénglikoldimetiléter; acetonitril; amidok, pl. hexametil foszforsav-triamid vagy dimetil-formamid; vagy ecetsav, alkilacetátok vagy halogénezett szénhidrogének, igy diklórmetán, széntetraklorid, vagy szénhidrogének, igy benzol vagy toluol, vagy a felsoroltak elegyei. Attól függően, hogy az
a) vagy a b) eljárás szerint dolgozunk, metanolt, izopropanolt, etanolt vagy n-propanolt, illetve acetonitrilt vagy tetrahidrofuránt részesítünk előnyben.
A reakcióhőmérsékletet szélesebb tartományon belül változtathatjuk. Általában 10 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 °c és 1OO °C közötti hőmérsékleten, különösen az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletén végezzük a reagáltatást.
A reagáltatást légköri nyomáson, de emelt vagy csökkentett nyomáson (pl. 0,5-3 bar) is végezhetjük. Általában légköri nyomáson végezzük a reagáltatást.
Királis észtercsoportként minden enantiomertiszta alkohol észtercsoportja jöhet számításba, például 2-butanol, 1-feniletanol, tej sav, tej savészterek, mandulasav, mandulasavészterek, 2-aminoalkoholok, cukorszármazékok, hidroxiaminosavszárinazékok és sok egyéb enantiomertiszta alkohol észtercsoportja. >
A diasztereomereket általában frakcionált kristályosítással, oszlopkromatográfiásan vagy Craug-megosztással választjuk szét. Az optimális eljárást esetenként kell eldönteni; néha az eljárások kombinálása is célravezető. Különösen előnyös a kristályosítással vagy Craig-megosztással, ill. a két eljárás kombinálásával végzett elválasztás.
• ·
- 9 A (II) általános képletű vegyületek egy része ismert, és ismert módszerek segítségével állíthatók elő, például a megfelelő alkil- vagy hidroxialkil-kinolin-származékok oxidálása vagy a megfelelő karboxikinolin-származékok redukálása utján (4 011 105 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat).
Alternatív lehetőség, ha 4-amino-3-hidroxiftalidot (amelyet az irodalomból ismert 4-nitro-3-hidroxiftalid szokásos ,katalizátor, előnyösen palládium/BaS04 jelenlétében végzett hidrogénezése utján - lásd T. Watanabe és mktsai, Chem. Pharm. Bull. 20 /10/, 2123 - 2127, /1970/ - állítunk elő) R1-CH2-CH0 általános képletű vegyülettel (ezek részben ismertek, lásd Beilstein 7, 292) a megfelelő karbonsaván keresztül (II) általános képletű vegyületté alakítunk.
A (III), (IV) és (IVa) általános képletű vegyületek ismertek, vagy az irodalomból ismert módon állíthatók elő (J. Heterocycl. Chem. 26, 1575 /1989/; Liebigs Ann. Chem. 1977, 1895-1908).
Az (V) általános képletű ilidénvegyületek újak, úgy állíthatjuk elő őket, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet - a (VII) általános képletben R3 jelentése a fenti - alkálifémhidroxiddal vagy alkálifémalkoholáttal (VIII) általános képletű alkálifémsóvá alakítunk - a (VIII) általános képletben R3 jelentése a fenti - és a sót vagy in situ vagy elkülönítés után egy (II) általános képletű aldehiddal a fent említett oldószerek valamelyikében, előnyösen alkoholban, etil-acetátban, diklór-metánban, acetonitrilben, kloroformban vagy éterben, sav, előnyösen ecetsav adagolása mellett, adott esetben katalizátor, például piperidin-acetát jelenlétében 0 °C és 150 °C, előnyösen 20 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
A (VII) általános képletü vegyületek nagy része szintén ismert, illetve ismert módszerek segítségével állíthatók elő (Helv. Chim. Acta, Vol. XLVU, Fasciculens II /1963/, Nr. 56-57, 543-551).
A (VIII) általános képletü vegyületek szintén ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő.
A találmány szerinti vegyületek előre nem látható, értékes farmakológiai hatásspektrumot mutatnak; befolyásolják a szív összehuzódó erejét és a sima izomzat tónusát. Előnyös a pozitív inotróp hatásuk. A fentiek alapján a találmány szerinti vegyületek a kórosan elváltozott vérnyomás befolyásolására, koszorúér kezelésére, valamint a szívelégtelenség kezelésére alkalmazhatók. Ezen túlmenően a vegyületek szívritmus zavarok kezelésére, a vércukorszint csökkentésére, a nyálkahártyák lelohasztására, valamint a só- és vízháztartás befolyásolására alkalmazhatók.
A szív- és érhatást tengerimalac izolált perfundált szivén vizsgáltuk, 250-350 g tömegű tengerimalacok szivét használtuk. Az állatokat fejre mért ütéssel megöltük, a mellkast kinyitottuk és a szabaddá preparált aortában fémkanült rögzítettük. A szivet a tüdővel együtt kivettük a mellkasból és aortakanülön keresztül működő perfúziós berendezéshez csatlakoztattuk. A tüdőt a tüdőgyökérnél elvágtuk. Perfúziós közegként Krebs-Henseleit-oldatoz (1) (118,5 mmol/1 NaCl, 4,75 mmol/1 KC1, 1,19 mmol/1 KH2PO4, 1,19 mmol/1 MgSO^, 25 mmol/1 NaHCO3, 0,013 mmol/1 Na2EDTA), amelynek CaC12-tartalma 1,2 mmol/1. Energiaszolgáltató szubsztrátumként 1O mmol/1 glükózt alkalmaztunk. Perfuzió előtt az oldatot szemcsementesre szűrtük. A 7,4 pH fenntartása céljából az oldatot karbogénnel (95 % 03, 5 % C02) telitettük. A sziveket 32 °C-on, állandó áramlás mellett (10 ml/perc) perfundáltuk.
A szivfunkció megmérése céljából folyadékoszlop utján nyomásérzékelővel összekötött, folyadékkal töltött latexballont vezettünk a bal pitvaron keresztül a bal ventrikulumba, és az izovolumetriás összehúzódásokat gyorsíróval regisztráltuk (Opie, L., J. Physiol. 180 /1965/, 529-541). A perfúziós nyomást olyan nyomásérzékelő utján rögzítettük, amely a szív előtt kapcsolódik a perfúziós rendszerhez. E körülmények között a perfúziós nyomás csökkenése a szívkoszorúerek tágulását jelzi, mig a bal ventrikulum összehúzódásának gyorsulása, illetve lassulása a szív összehúzó erejének csökkenését, illetve növekedését mutatja. A találmány szerinti vegyületeket alkalmas hígításban jutattuk a perfúziós rendszerbe, röviden az izolált szív előtt.
Az alábbi táblázat az anyagok hatását mutatja a tengerimalac izolált szivpitvarára 10:4 g/1 hatóanyag-koncentráció esetén.
·
Példa
Összehúzó erő (a kontrol %-ában) + 14 + 103 + 21 + 43
Az új hatóanyagokat a szokásos készítményekké alakíthatjuk. Alkalmas készítményformák például: tabletta, drazsé, pirula, granulátum, aeroszol, szörp, emulzió, szuszpenzió vagy oldat. A készítmények közömbös, nem-toxikus, farmakológiailag alkalmas hordozóanyagok vagy oldószerek felhasználásával készülnek. A hatóanyag koncentrációja mintegy 0,590 t%-a a készítmény össztömegének.
A készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyagokkal összekeverjük, adott esetben emulgeálószert és/vagy diszpergálószert is használhatunk. Ha oldószerként vizet alkalmazunk, szerves oldószert segédoldószer gyanánt használhatunk.
Az alkalmazás a szokásos módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen előnyösen perlingválisan vagy intravénásán történik.
Általában előnyösnek bizonyult, ha intravénás alkalmazás esetén 0,001-1 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,01-0,5 mg/kg testtömeg dózist alkalmazunk. Orális alkalmazás esetén a dózis mintegy 0,01-20 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg testtömeg .
- 13 Mégis adott esetben szükséges lehet, hogy az említett mennyiségektől eltérjünk, ami több tényezőn, így a testtömegen, az alkalmazás módján, a gyógyszerre való egyedi reagáláson, a készítmény típusán, valamint az alkalmazás időpontján, illetve időintervallumán múlik. Egyes esetekben a megadott minimális mennyiségnél kisebb dózis is vezethet eredményre, mig más esetekben a megadott felső határ átlépése szükséges. Nagyobb mennyiségek beadása esetén célszerű lehet, ha több, kisebb részdózis formájában kerülnek beadásra .
Kiindulási anyag
1. példa
1- (3-fenil-kinol-5-ilidén)-3-oxo-vajsavnitril (V-l)
15,45 g (66,3 mmol) 3-fenil-kinolin-5-aldehid, 420 ml diklór-metán, 6,97 g (66,4 mmol) 3-oxo-vajsavnitril-nátriumsó (előállítása: 5-metilizoxazolt ekvivalens mennyiségű nátriummetilát-oldatban feloldunk és az oldatot betöményítjük), 4,34 ml ecetsav és 0,66 ml piperidin elegyet vízelválasztó feltét alatt 24 órán át forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet vízzel kétszer mossuk, esetleg kicsapódott kevés mellékterméket kiszűrünk és a szűrletet betöményítjük. A terméket etanollal dörzsölve kristályosítjuk. 12,7 g sárga kristályos anyagot kapunk, amely 142-144 °C-on olvad. Előállítási példák
1. példa (B-eljárás)
2- Amino-l,4-dihidropiridin-5-ciano-6-metil-4-(3-fenil-kinolin-5-il)-3-karbonsav(S)-(1-metoxikarbonil)-etilészter (1) képletű vegyület ··*« · · · · · ·· · • · « · » · * • · · · · · « ·* · · · »·» • · ···· ·· ·
- 14 A-módszer
2,5 g (8,4 mmol) 1-(3-fenil-kinol-5-ilidén)-3-oxo-vajsavnitril, 15 ml izopropanol, 2,2 g (10,1 mmol) 3-imino-3-etoxi-ecetsav-(S)-(1-metoxikarbonil)-etilészter és 1,43 g (18,44 mmol) ammónium-acetát elegyét egy éjszakán át forraljuk, majd betöményítjük és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott diasztereomer-elegyet kovasavgél oszlopon, eluensként diklór-metán és etil-acetát 10:1 és 2:1 közötti gradiensét alkalmazva szétválasztjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és betöményítjük. 1,25 g A-diasztereomert (Rf = 0,27, DC-alutekercs, Merek, Kieselgel 60, F 254) és 778 mg kristályos B-diasztereomert (op.: 274-276 °C, Rf = 0,20) kapunk.
B-módszer (-)-2-amino-l,4-dihidropiridin-5-ciano-6-metil-4-(3-fenil-kinolin-5-il)-3-karbonsav-etilészter (2) képletű vegyület
200 mg (28,3 mmol) lítium 25 ml etanollal készített oldatához 1,3 g (2,76 mmol) 1. példa szerinti B-diasztereomert adunk. Az elegyet 30 percen át forraljuk, majd lehűtjük és betöményítjük. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist kétszer vízzel mossuk, majd betöményít jük. A kapott terméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk és acetonitrillel kristályosítjuk. 678 mg színtelen kristályos anyagot kapunk, amely 195-198 °C-on olvad.
♦ ♦ · · · * · • · · · · * · • · · · · · · · » • · ···· · · · ·
3. példa (A eljárás)
2-amino-l,4-dihidro-5-ciano-6-metil-4-(3-fenil-kinolin-5-il)-piridin-3-karbonsav-izopropilésztér (3) képletű vegyület
4.66 g (20 mmol) 3-fenil-kinolin-5-aldehid 40 ml izopropanollal készített oldatához 1,64 g (20 mmol) 3-aminokrotonsavnitrilt, 3,6 g (20 mmol) amidinoecetsav-izopropilészter-hidrokloridot és 1,64 g (20 mmol) nátrium-acetátot adunk, és az elegyet 20 órán át forraljuk, majd betöményítjük. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist kétszer vízzel mossuk, majd betöményítjük.
A maradékot kovasavgél oszlopon diklór-metán és etil-acetát gradiensével szétválasztjuk. A kívánt frakciókat gyűjtjük és tisztítjuk. A kapott bepárlási maradékot acetonitrillel kristályosítjuk és leszivatjuk. 635 mg cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 227-229 °C.
4. példa
2-amino-l,4-dihidropiridin-5-ciano-6-metil-4-[3-(3-klór-fenil]-kinolin-5-il]-karbonsav-izopropilészter (4) képletű vegyület
1.66 g (5 mmol) l-[3-(3-klór-fenil)-kinol-5-ilidén]-3-oxo-vajsavnitril, 10 ml izopropanol, 905 mg (5 mmol) amidino-ecetsav-izopropilészter-hidroklorid és 410 mg (5 mmol) nátrium-acetát elegyét visszafolyató hütő alatt egy éjszakán át forraljuk, majd betöményítjük. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd kétszer • · · * · · β • · · · · · · • · * · · · · ·« ···· · ·· * vízzel mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot acetonnal elkeverve színtelen kristályokat kapunk, amelyek 264-265 °C-on olvadnak.
5. példa
2-amino-l,4-dihidro-5-ciano-6-metil-4-(3-fenil-kinolin-5-il)-piridin-3-karbonsav-n-propilészter
B eljárás a közbenső termék elkülönítése nélkül (5) képletű vegyület
23,3 g (100 mmol) 3-fenil-kinolin-5-aldehid 200 ml npropanollal készített szuszpenziójához 8,25 ml (100 mmol)
5-metil-izoxazolt, majd cseppenként 2,3 g nátrium 100 ml n-propanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 40-50 °Con 4 órán át keverjük. A kapott barna oldathoz 18,04 g (100 mmol) 18,04 g (100 mmol) amidinoecetsavpropilészterhidrokloridot és 6 ml (100 mmol) ecetsavat adunk és az elegyet 20 órán át forraljuk. Betöményítés után az elegyet etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd kétszer vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml forró acetonitrilben oldjuk, majd hagyjuk kristályosodni. Leszívás után a terméket n-propanolból, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. 6,9 g cím szerinti terméket kapunk, amely 237 °Con olvad.
Az 1-5. példákban leírtak alapján az 1. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.
1. Táblázat (I) általános képletű vegyületek (R1= fenil, amely adott esetben R' szubsztituenst hordoz)
| Példa | R' | R2 | op. °C | enant mer |
| 6 | H | -c2h5 | 174-77 | |
| 7 | H | -ch3 | 230 | |
| 8 | 4-F | -c2h5 | 186-88 | |
| 9 | 4-F | -11-C3H7 | 226-28 | |
| 10 | 4-F | -ch3 | 214-16 | |
| 11 | 4-F | -CH(CH3)2 | 226-28 | |
| 12 | H | -ch2-ch2-o-ch3 | 248 | |
| 13 | H | n-C3H7 | 191-92 | (-) |
| 14 | H | -CH(CH3)2 | 263-65 | (-) |
| ch3 | ||||
| 15 | H | ^COOC^Hs | 262 | (-) |
| 16 | 3-F | n-C3H7 | 219 | |
| 17 | 3-F | -c2h5 | 248 | |
| 18 | H | -CH(CH3)-CH2-CH3 | hctb | (-) |
| 19 | H | -ch3 | ||
| 262 | (-) | |||
| 20 | H | -n-C4H9 | ||
| 188 | (-) | |||
| 21 | H | η*^5Ηπ | 120 | (-) |
| ch3 | ||||
| 22 | H | ! -^^COO-CH(CH3)2 | 211-12 | |
| 23 | 4-OCH3 | -CH(CH3)2 | 264 | |
| 24 | 3-F | -CH(CH3)2 | 204-06 |
A 2. táblázatban szereplő vegyületeket az 1. példa szerint állítjuk elő.
2. Táblázat (I) általános képletű vegyületek, R1 = fenil
Példa R2 op. °C
| 25 | -n-C3H7 | 173-76 |
| 26 | -ch3 | 186-89 |
Az 1-5. példákban leírtak alapján a 3. táblázatban szereplő vegyületeket állítjuk elő.
3. Táblázat (I) általános képletű vegyületek (R1= fenil, amely adott esetben R' szubsztituenst hordoz)
Példa R' op. °C enantimer
| 27 | H | -CH(CH3)2 | 204 hidroklorid | |
| 28 | 2-F | -CH(CH3)2 | 234 | |
| 29 | 2-F | -ch2-ch2-ch3 | 204-5 | |
| 30 | 4-F | -nC3H7 | 217-19 | (-) |
| 31 | 4-F | -CH(CH3)2 | 270-71 | (-) |
| 32 | H | -(CH2)2-OC2H5 | 189 | (-) |
| 33 | H | -CH2-CH(CH3)2 | 197 | (-) |
| 34 | H | -ch2-ch2-c6h5 | 145 | (-) |
- 19 A 3. táblázat folytatása
Példa R' op. °C enantimer
| 35 | H | -CH2-C6H5 | 225 | (-) | ||
| 36 | H | 225 | (-) | |||
| 37 | H | -(CH2)2-O-C6H5 | 150 | (-) | ||
| Domlás | (-) | |||||
| 38 | H | -(CH2)2-O-CH3 | 155 | |||
| 39 | H | -(CH2)2-OH | 179 | (-) | ||
| 40 | 3-NO2 | -(CH2)2-CH | 1 | 183 | ||
| 41 | 3-NO2 | -CH(CH3)2 | 248 | |||
| 42 | H | hab | (-) | |||
| 43 | H | -ch2-<Q_ | 260 | 0 | ||
| 44 | 2-CF3 | -CH(CH3)2 | 212 | |||
| 45 | 2-CF3 | n-C3H-] | 182 | |||
| 46 | 3,4-OCH3 | -CH(CH3)2 | 264 |
··»« 9 ·*·· «« ·
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok1. (I) általános képletű 2-amino-5-ciano-4-kinolin-l,4- dihidropiridin-származékok - az (I) általános képletben R1 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, nitro-, ciano-, trifluormetil-, trifluormetoxi- és/vagy trifluormetiltiocsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport (amely maga is adott esetben 6-10 szénatomos arilcsoporttal lehet helyettesítve) vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkoxi- vagy alkoxikarbonilcsoporttal, karboxil-, amino- vagy -NR4R5 általános képletű csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan azonosan vagy eltérően szubsztituált, aholR4 és R5 azonos vagy eltérő jelentésű, és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport lehet vagy tienilcsoportot jelent,R2 jelentése hidrogénatom vagy 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, legfeljebb 10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncű alkil-, alkenil-, alkadienil- vagy alkinilcsoport, amely csoportok adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően halogénatommal, hidroxil-, karboxil-, ciano-, nitrovagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkiltio-, alkoxi-, alkoxikarbonil-, • ·- 21 acil- vagy aciloxicsoporttal, vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, fenoxi- vagy fenilcsoporttal szubsztituáltak,( mimellett a fenil- és fenoxicsoport egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően halogénatommal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- és/vagy alkoxicsoporttal helyettesítve lehet), vagy -NR4R5 általános képletű szubsztituenst hordoznak, ahol R4 és R5 jelentése a fenti, ésR3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, valamint e vegyületek fiziológiailag elviselhető sói.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekbenR1 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy eltérően halogénatommal, nitro-, ciano-, trifluormetilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, benzilcsoporttal vagy -NR4R5 általános képletű csoporttal szubsztituált, aholR4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport lehet vagyR1 tienilcsoportot jelent,R2 jelentése hidrogénatom, ciklopentil- vagy ciklohexil• ·- 22 csoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 10 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxil-, karboxil-, cianocsoporttal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkiltio-, alkoxikarbonil-, alkoxi-, acil- vagy aciloxicsoporttal, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, fenoxi- vagy fenilcsoporttal (amely halogénatommal, metil-, metoxi- vagy etoxicsoporttal lehet helyettesítve) vagy -NR4R5 csoporttal szubsztituált, ahol R4 és R^ jelentése a fenti,R3 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, valamint a fenti vegyületek fiziológiailag elfogadható sói.
- 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek, amelyekbenRÍ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően fluor-, klóratommal, nitro-, trifluormetilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy -NR4R5 általános csoporttal szubsztituált, ahol R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport vagy R1 jelentése tienilesöpört, R2 jelentése hidrogénatom vagy ciklopentilcsoport,- 23 legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben fluor-, klóratommal, hidroxil-, karboxil-, ciano- vagy legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxikarbonil-, alkoxi- vagy aciloxicsoporttal, továbbá fenil-, fenoxi-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoporttal vagy -NR4R5 képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 és R5 jelentése a fenti,R3 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, valamint e vegyületek fiziológiailag elfogadható sói.
- 4. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - az (I) általános·képletbenR1 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, nitro-, ciano-, trifluormetil-, trifluormetoxi- és/vagy trifluormetiltiocsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport (amely maga is adott esetben 6-10 szénatomos arilcsoporttal lehet helyettesítve) vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkoxi- vagy alkoxikarbonilcsoporttal, karboxil-, amino- vagy -NR4R5 általános képletű csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan azonosan vagy eltérően szubsztituált, aholR4 és R5 azonos vagy eltérő jelentésű, és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szén» · · • * · · · · · • · · · · · · ··· · ····· «· ···· · ·· ·- 24 atomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport lehet vagy tienilcsoportot jelent,R2 jelentése hidrogénatom vagy
- 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, legfeljebb 10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkenil-, alkadienil- vagy alkinilcsoport, amely csoportok adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően halogénatommal, hidroxil-, karboxil-, ciano-, nitrovagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkiltio-, alkoxi-, alkoxikarbonil-, acil- vagy aciloxicsoporttal, vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, fenoxi- vagy fenilcsoporttal szubsztituáltak,( mimellett a fenil- és fenoxicsoport egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően halogénatommal, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- és/vagy alkoxicsoporttal helyettesítve lehet), vagy -NR4R5 általános képletű szubsztituenst hordoznak, ahol R4 és r5 jelentése a fenti, ésR3 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogys) e9Y (II) általános képletű aldehidat - a (II) általános képletben Rx jelentése a fenti - közvetlenül egy (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben R3 jelentése a fenti - és egy (IV) általános képletü vegtyülettel vagy annak (IVa) általános képletű tauto* · · · • · · · · • · · · · · ·- 25 merjével - e képletekben R2 jelentése a fenti - közömbös oldószerben 10 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatünk, vagyb) e9Y (v) általános képletű ilidén-vegyületet - az (V) általános képletben R1 és R3 jelentése a fenti - egy (VI) általános képletű vegyülettel vagy annak (Vla) általános képletű tautomerjével - e képletekben R2 jelentése a fenti és X jelentése aminocsoport vagy -0R6 képletű csoport, ahol R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - adott esetben közömbös szerves oldószerben 10 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, amikoris X = -0R6 esetén ammóniumsót, például ammónium-acetátot adagolunk.
- 6. (V) általános képletű ilidén-vegyületek - az (V) általános képletbenR1 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, nitro-, ciano-, trifluormetil-, trifluormetoxi- és/vagy trifluormetiltiocsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport (amely maga is adott esetben 6-10 szénatomos arilcsoporttal lehet helyettesítve) vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkoxi- vagy alkoxikarbonilcsoporttal, karboxil-, amino- vagy -NR4R5 általános képletű csoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan azonosan vagy eltérően szubsztituált, aholR4 és R5 azonos vagy eltérő jelentésű, és hidrogénatom,4 “ i egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szén atomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport lehet vagy tienilcsoportot jelent,R3 jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos, szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, valamint e vegyületek fiziológiailag elviselhető sói.6. Eljárás az (V) általános képletű vegyületek előállítására - az (V) általános képletben R3 jelentése az 5. igénypontban megadott - azzal jellemezve, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet - a (VII) általános képletben R3 jelentése az 5. igénypontban megadott - alkálifémhidroxiddal vagy alkálifémalkoholáttal (VIII) általános képletű alkálifémsóvá alakítunk - a (VIII) általános képletben R3 jelentése az 5. igénypontban megadott - és a sót vagy in situ vagy elkülönítés után egy (II) általános képletű aldehiddal közömbös oldószerben, sav adagolása mellett, adott esetben katalizátor, például piperidin-acetát jelenlétében0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.
- 7. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
- 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak fiziológiailag elviselhető sóját a gyógyszeriparban szokásos hordozó és egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4117750A DE4117750A1 (de) | 1991-05-30 | 1991-05-30 | Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9201799D0 HU9201799D0 (en) | 1992-08-28 |
| HUT61538A true HUT61538A (en) | 1993-01-28 |
Family
ID=6432811
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9201799A HUT61538A (en) | 1991-05-30 | 1992-05-29 | Process for producing new 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| HU95P/P00559P HU211579A9 (en) | 1991-05-30 | 1995-06-29 | 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, and their use in medicaments |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00559P HU211579A9 (en) | 1991-05-30 | 1995-06-29 | 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, and their use in medicaments |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5225558A (hu) |
| EP (1) | EP0515940B1 (hu) |
| JP (1) | JPH05186459A (hu) |
| KR (1) | KR920021530A (hu) |
| AT (1) | ATE140455T1 (hu) |
| AU (2) | AU656374B2 (hu) |
| CA (1) | CA2069860A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ158692A3 (hu) |
| DE (2) | DE4117750A1 (hu) |
| DK (1) | DK0515940T3 (hu) |
| ES (1) | ES2089286T3 (hu) |
| FI (1) | FI922428A (hu) |
| GR (1) | GR3020575T3 (hu) |
| HU (2) | HUT61538A (hu) |
| IE (1) | IE921771A1 (hu) |
| IL (3) | IL116384A (hu) |
| MX (1) | MX9202366A (hu) |
| NO (2) | NO921906L (hu) |
| NZ (2) | NZ242932A (hu) |
| RU (1) | RU2081872C1 (hu) |
| SK (1) | SK158692A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA923935B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2683819B1 (fr) * | 1991-10-28 | 1994-02-11 | Synthelabo | Derives de quinoleine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. |
| DE69224150T2 (de) * | 1991-11-12 | 1998-10-15 | Coatex Sa | Mahl- und/oder Dispersionshilfsmittel auf Basis von Polymeren und/oder teilweise durch Magnesium neutralisierten Kopolymeren für wässerige Suspensionen von mineralen Materialien, welche sich eignen für pigmentäre Anwendungen |
| DE4233586A1 (de) * | 1992-10-06 | 1994-04-07 | Bayer Ag | 3-Imino-3-alkoxy-propionsäurelactate und deren tautomere Acrylsäurelactate |
| DE4313692A1 (de) * | 1993-04-27 | 1994-11-03 | Bayer Ag | 3-Chinolyl substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| DE4313695A1 (de) * | 1993-04-27 | 1994-11-03 | Bayer Ag | 2-Amino-5-cyano-4-chinolyldihydropyridinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| DE4313696A1 (de) * | 1993-04-27 | 1994-11-03 | Bayer Ag | 2-Amino-4-heteroaryl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| DE4313691A1 (de) * | 1993-04-27 | 1994-11-03 | Bayer Ag | 2,6-Disubstituierte 4-Chinolyl-dihydropyridine |
| DE4313693A1 (de) * | 1993-04-27 | 1994-11-03 | Bayer Ag | 2-Amino-4-chinolin-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| DE4313697A1 (de) * | 1993-04-27 | 1994-11-03 | Bayer Ag | Chinolyl-dihydropyridinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
| DE4432378A1 (de) * | 1994-09-12 | 1996-03-14 | Bayer Ag | Injizierbare liposomale Arzneizubereitungen |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2359329A (en) * | 1943-06-18 | 1944-10-03 | Burroughs Wellcome Co | Quinoline substituted dihydropyridines |
| US4001258A (en) * | 1972-03-06 | 1977-01-04 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives |
| US3996234A (en) * | 1972-04-18 | 1976-12-07 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters |
| DE2242786A1 (de) * | 1972-08-31 | 1974-03-14 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-1,4-dihydropyridinen mit einer carbonylfunktion sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US3989708A (en) * | 1972-08-31 | 1976-11-02 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives |
| DE2310747A1 (de) * | 1973-03-03 | 1974-09-12 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von neuen amino-3,4-dihydropyridinen und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4002762A (en) * | 1973-03-03 | 1977-01-11 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Amino-3,4-dihydropyridines used to effect coronary vessel dilation and treat hypertension |
| DE2412750A1 (de) * | 1974-03-16 | 1975-09-18 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-amino2,2,6,6-tetramethyl-piperidin |
| DE2623170C2 (de) * | 1976-05-22 | 1982-03-11 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von α-Cyanzimtaldehyd-Derivaten und 3,4,5-Trimethoxy-α-Cyanzimtaldehyd |
| DE2658804A1 (de) * | 1976-12-24 | 1978-07-06 | Bayer Ag | Kreislaufbeeinflussende mittel |
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| DE3015219A1 (de) * | 1980-04-19 | 1981-10-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 6-amino-4,5-dihydropyridin-3-carbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| DE3134945A1 (de) * | 1981-09-03 | 1983-03-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte 2-amino-3,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimittel |
| US5001381A (en) * | 1987-12-08 | 1991-03-19 | Akio Takahashi | Electro-static motor |
| DE4011105A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Bayer Ag | Neue 4-chinolyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
-
1991
- 1991-05-30 DE DE4117750A patent/DE4117750A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-05-05 AU AU16045/92A patent/AU656374B2/en not_active Ceased
- 1992-05-14 NO NO92921906A patent/NO921906L/no unknown
- 1992-05-18 ES ES92108324T patent/ES2089286T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-18 AT AT92108324T patent/ATE140455T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-18 EP EP92108324A patent/EP0515940B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-18 DE DE59206772T patent/DE59206772D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-18 DK DK92108324.2T patent/DK0515940T3/da active
- 1992-05-20 MX MX9202366A patent/MX9202366A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-05-20 US US07/886,644 patent/US5225558A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-25 JP JP4156248A patent/JPH05186459A/ja active Pending
- 1992-05-26 SK SK1586-92A patent/SK158692A3/sk unknown
- 1992-05-26 CZ CS921586A patent/CZ158692A3/cs unknown
- 1992-05-27 CA CA002069860A patent/CA2069860A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-27 FI FI922428A patent/FI922428A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-05-28 NZ NZ242932A patent/NZ242932A/en unknown
- 1992-05-28 IL IL11638492A patent/IL116384A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-28 NZ NZ264151A patent/NZ264151A/en unknown
- 1992-05-28 IL IL10203292A patent/IL102032A/en active IP Right Grant
- 1992-05-29 HU HU9201799A patent/HUT61538A/hu unknown
- 1992-05-29 ZA ZA923935A patent/ZA923935B/xx unknown
- 1992-05-29 RU SU925011791A patent/RU2081872C1/ru active
- 1992-05-29 KR KR1019920009260A patent/KR920021530A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-07-01 IE IE177192A patent/IE921771A1/en not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-01-21 US US08/006,432 patent/US5380851A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-08-30 US US08/298,013 patent/US5432282A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-30 AU AU16199/95A patent/AU1619995A/en not_active Abandoned
- 1995-06-29 HU HU95P/P00559P patent/HU211579A9/hu unknown
- 1995-12-14 IL IL11638495A patent/IL116384A0/xx unknown
-
1996
- 1996-07-18 GR GR960401870T patent/GR3020575T3/el unknown
-
1997
- 1997-02-07 NO NO970573A patent/NO970573D0/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4707479A (en) | Circulation active dihydropyridine-3-carboxamides | |
| HUT61538A (en) | Process for producing new 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5502062A (en) | 2-amino-4-quinolyl-dihydropyridines, processes for their preparation, and their use | |
| US4937242A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| HU184238B (en) | Process for preparing piperidino-propyl-derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| HUT70488A (en) | Condensed quinolyl-dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the pharmaceutical compositions | |
| HUT70486A (en) | 3-quinolyl-substituted dihydropyridine derivatives, process for producing them and their use for producing pharmaceutical compositions | |
| US4880841A (en) | Process of producing phenethylamine derivatives | |
| US4889866A (en) | Arylsulfonyl dihydropyridine derivatives | |
| US4876255A (en) | Substituted 1,4-dihydropyridines for control of circulation and thromboses | |
| NO884671L (no) | Nye flourmetoksyfenyldihydropyridiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler. | |
| US5198587A (en) | Phenethylamine derivatives | |
| US4886819A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| JPH02169572A (ja) | ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩 | |
| US4898865A (en) | [4-(6-Oxo-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridazinyl) anilino hexyl 1,4-dihydro-2,6 Di methyl 5 nitro 4 aryl pyridine 3-carboxylates | |
| US5508406A (en) | Quinolyl-dihydropyridine esters, processes for their preparation, and their use in medicaments | |
| HUT70487A (en) | 2,6-disubstituted-4-quinolyl-dihydropyridine derivatives, process for producing them and their use for producing pharmaceutocal compositions | |
| US5504209A (en) | 2-amino-5-cyano-4-quinolydihydropyridine esters, processes for their preparation and their use in medicaments | |
| HUT70540A (en) | 2-aminio-4-heteroaryl-1,4-dihidropyridines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them as active component | |
| JPS6261030B2 (hu) | ||
| HU211665A9 (hu) | Az átmeneti oltalom az 1-19. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |