HUT54648A - Process for producing aryl and heteroaryl ethanolpyridyl alkylamines and agent against adipocytes and enhancing animal capacity, comprising the compounds - Google Patents

Process for producing aryl and heteroaryl ethanolpyridyl alkylamines and agent against adipocytes and enhancing animal capacity, comprising the compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT54648A
HUT54648A HU90363A HU36390A HUT54648A HU T54648 A HUT54648 A HU T54648A HU 90363 A HU90363 A HU 90363A HU 36390 A HU36390 A HU 36390A HU T54648 A HUT54648 A HU T54648A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
defined above
compound
compounds
para
Prior art date
Application number
HU90363A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HU900363D0 (en
Inventor
Hans Lindel
Werner Hallenbach
Friedrich Berschauer
Heinrich A Greife
Gernot Klotz
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU900363D0 publication Critical patent/HU900363D0/hu
Publication of HUT54648A publication Critical patent/HUT54648A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új aril- és heteroaril-etanol-piridil-alkil-aminok és a vegyületeket tartalmazó állati telje^O sítményt fokozó és adi'Oiták elleni humán és állatgyógyászati szer előállítására.
Az aril- és heteroaril-etanol-aminok már ismertek. Alkalmasak állatoknál teljesítmény fokozó hatás elérésére. Hatásuk azonban nem minden esetben kielégítő (26 298, 16 856, 170 538, 256 420 számú közzétett európai szabadalmi bejelentések).
Új (I) általános képletű aril- és heteroaril-etanol-piridil-alkil-aminokat és fiziológiailag elfogadható sóit állítottuk elő, ahol
A jelentése =CH- vagy =N-, r0 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R1· jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, hidroxil-, ciano-, alkil-, halogénalkil-, hidroxialkil-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-, mono- vagy dialkil-amino-karbonil-, alkoxi-, halogén-alkoxi-, halogén-alkil-tio-, NHS02-alkil-csoport,
R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkoxi- vagy
-NR^R6 általános képletű csoport,
1
R jelentése azonos R jelentésével,
R^ jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxilcsoport7 8 tál, halogénatommal, alkoxi-, aciloxi- vagy -NR R általános
10 képletű csoporttal, valamint COR vagy -O-Z-R ,
Z jelentése 1-10 szénatomos alkilén-, -alkenilén- vagy -alkinilén-csöpört,
R^ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, jelentése hidrogénatom, alkil-, halogén-alkil- vagy acilcsoport, ahol R^ és R^ a szomszédos nitrogénatommal együtt telített vagy telítetlen heterociklusos 4-, 5- vagy 6tagú gyűrűt képezhet,
R^ jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben szubsztituált alkil- vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport,
7
R jelentése azonos R jelentésével, α 7 g
R jelentése hidroxil-, alkoxi- vagy -NR R általános képletű csoport,
R111 jelentése hidroxil-, alkoxi-, aciloxi- vagy adott esetben szubsztituált ariloxi- vagy aralkiloxi-csoport, és az (I) általános képletű piridil-gyűrűben R szubsztituens és az alkilamino-csoport egymáshoz képest para-helyzetben vannak, valamint előállítjuk az N-oxidokat is, ha A jelentése nitrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása úgy történik, hogy
a) egy (II) általános képletű halogén-metil-ketont - ahol
R1 - R5 és A jelentése a fenti, és Hal jelentése halogénatom (III) általános képletű aminnal - ahol rG és R4 jelentése a fenti és R4 jelentése para-helyzetű az alkil-aminhoz képest reagáltatunk, majd a karbonilcsoportot redukáljuk vagy
b) egy (IV) általános képletű epoxidot - ahol R1 - R^ és
A jelentése a fenti - (III) általános képletű aminnal
- ahol
R° és R4 jelentése a fenti és R^ helyzete az alkil-aminhoz képest para-helyzetű - 4 reagáltatunk, vagy
c) egy (V) általános képletű /9-halogén-etil-vegyületet ahol r! - r} és A jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom (III) általános képletű aminnal - ahol
R0 és R^ jelentése a fenti és R^ az alkil-aminhoz képest para-helyzetű reagáltatunk, vagy
d) abban az esetben, ha R^ hidrogénatom, egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol r! - r3 és A jelentése a fenti (VII) általános képletű ketonnal - ahol
R^ jelentése a fenti és para-helyzetű az acetonilcsoporthoz képest a redukáló körülmények között reagáltatunk, vagy
e) egy (VIII) általános képletű vegyületet - ahol r! - r} és A jelentése a fenti (III) általános képletű aminnal - ahol
R° és R4 jelentése a fenti és R4 helyzete para-helyzetű az alkil-aminhoz képest redukáló körülmények között reagáltatunk, vagy
f) egy (IX) általános képletű vegyületet - ahol
A és rG - R^ jelentése a fenti és R^ és a másik szubsztituens a piridin-gyűrűn a (IX) képletben para-helyzetű egymáshoz képest redukálunk.
A találmány szerint kiindulási anyagként használt (III) általános képletű vegyületek - ahol és R^ jelentése az (I) általános képletnél megadott, de R nem lehet hidrogénatom és a szubsztituensek a piridingyűrűn egymáshoz képest para-helyzetűek - újak. Előállításuk úgy történhet, hogy
a) ha rO hidrogénatom, akkor egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol
R^ jelentése a fenti és a (VII) képletben a piridingyűrűn lévő szubsztituensek egymáshoz képest para-helyzetűek
a) ammónia jelenlétében reagáltatunk, vagy
b) oximmá vagy oxim-éterré vagy -észterré alakítunk, és ezeket ezt követően redukáljuk, vagy
b) ha rO metilcsoport, akkor egy (XXII) általános képletű vegyületet, ahol
R jelentése a fenti, rH jelentése -NH-COCH^ vagy -NH-CHO bázissal reagáltatunk.
Újak továbbá a (IX) általános képletű vegyületek, ahol Y és rG - R4 jelentése a fenti, ahol R4 és a (IX) képletű piridingyűrűben az alkil-amin oldallánc egymáshoz képest para-helyzetű, és a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (X) képletű
4 4 vegyületet - ahol A és R - R jelentése a fenti és R és a piridingyűrűben lévő alkilamin oldallánc egymáshoz képest para-helyzetű - savasan hidrolizálunk.
Újak továbbá a (X) általános képletű vegyületek·, ahol rO - R4 és A jelentése a fenti és R^ és a piridingyűrű alkilamin oldallánca egymáshoz képest para-helyzetű. Előállításuk úgy • · • ·
- 6 történhet, hogy egy (XI) képletű aldehidet, ahol
R·*· - r3 és A jelentése a fenti - (XII) képletű izonitrillel - ahol rO és R^ jelentése a fenti és a (XII) képletben a piridilgyűrű szubsztituensei egymáshoz képest para-helyzetűek - ecetsav jelenlétében reagáltatunk.
Újak a (XII) képletű vegyületek is, ahol rO és R^ jelentése a fenti és a (XII) képletben a szubsztituensek a piridingyűrűn egymáshoz képest para-helyzetben vannak .
Előállításuk úgy történhet, hogyha egy (III) általános képletű amint - ahol rO és R^ jelentése a fenti és a szubsztituensek a (III) képletű piridingyűrűn egymáshoz képest para-helyzetűek önmagában ismert módon először formil-vegyületté alakítunk, majd a kapott vegyületet foszgénnel vagy foszforoxi-kloriddal reagáltatjuk.
Az új (XIII) általános képletű vegyületeket - ahol
R10 és Z jelentése az (1) pontnál megadott, és a (XIII) képletben lévő piridingyűrű szubsztituensei egymáshoz képest para-helyzetűek -
a) ha az acetonilcsoport a 2-es helyzetben van, és az -O-Z-R^Q csoport az 5-ös helyzetben van, akkor egy (XIV) általános képletű vegyületet - ahol
R·^® és Z jelentése a fenti lítiummal kezelünk, majd N,N-dimetil-acetamiddal reagáltatunk, vagy
b) abban az esetben, ha az acetonilcsoport a 3-as helyzetben
van, és az -O-Z-R^^ csoport a 6-os helyzetben van, egy (XV) általános képletű vegyületet - ahol rIG és Z jelentése a fenti redukálunk és hidrolizálunk.
Az új (XVI) általános képletű vegyületeket, ahol
Y jelentése -O-Z-R1·0, kivéve a 2-metoxi-etoxi- vagy 2-etoxi-etoxi-csoportot úgy állítjuk elő, hogy 2-metoxi-5-hidroxi-piridint egy (XVII) képletű vegyülettel - ahol R^ és Z jelentése a fenti és
X jelentése halogénatom, mezilát- vagy tozilátcsoport alkilezünk.
Az új (XV) általános képletű vegyületeket - ahol rIG és Z jelentése a fenti de rIG-Z nem lehet metilcsoport úgy állítjuk elő, hogy egy (XVIII) általános képletű aldehidet
- ahol βΐθ és Z jelentése a fenti nitroetánnal kondenzálunk.
Az új (XVIII) általános képletű vegyületeket, ahol R10 és Z jelentése a fenti, de rIG-Z nem lehet metilcsoport úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (XIX) képletű alkoholt - ahol rIO és Z jelentése a fenti oxidálunk, vagy
b) egy (XXVI) képletű vegyületet (XXI) általános képletű vegyülettel - ahol R1^ és Z jelentése a fenti - bázis ® jelenlétében reagáltatunk.
• · ·
Az új (XIX) általános képletű vegyületeket - ahol rIQ és Z jelentése a fenti és rIG-Z- metilcsoporttól eltérő úgy állítjuk elő, hogy egy (XX) általános képletű karbonsavat
- ahol
R10 és Z jelentése a fenti redukálunk.
Az új (XX) általános képletű vegyületeket - ahol rIG és Z jelentése a fenti, és
R^-Z nem lehet metilcsoport úgy állítjuk elő, hogy 6-klór-nikotinsavat reagáltatunk egy (XXI) általános képletű vegyülettel - ahol rIG és Z jelentése a fenti.
Az új (XXII) általános képletű vegyületeket - ahol
R jelentése a fenti és a (XXII) képletben lévő piridingyűrű szubsztituensei egymáshoz képest para-helyzetűek, és
R·*·! jelentése -NHCHO és nh-c-ch3 úgy állítjuk elő, hogy egy vinil-szubsztituált (XXIII) képletű piridint, ahol
R4 jelentése.a fenti és a szubsztituensek a (XXIII) képletű vegyület piridin-gyűrűjen para-helyzetűek egymáshoz képest szerves nitrillel, alkáli-cianiddal vagy kék savval reagáltatunk szerves vagy szervetlen sav jelenlétében.
Az új (XXIII) általános képletű vegyületeket, ahol
R jelentése a fenti és a szubsztituensek a piridingyűrűn a (XXIII) képletben egymáshoz képest para-helyzetűek *···· ««·· • β·· ··♦ · · · *··· ·· ·· ···· · ·
- 9 úgy állítjuk elő, hogy egy (XXIV) általános képletű piridint, ahol
R4 jelentése a fenti és a szubsztituensek a (XXIV) képlet piridingyűrűjén egymáshoz képest para-helyzetűek
a) protonsav jelenlétében reagáltatunk, vagy
b) először egy halogénezőszerrel, majd egy bázissal reagáltatunk .
Az új (XXIV) általános képletű vegyületeket - ahol
R^ jelentése a fenti és a szubsztituensek a (XXIV) képletű piridingyűrűn egymáshoz képest para-helyzetűek úgy állítjuk elő, hogy egy (XVIII) általános képletű vegyületet, ahol
R jelentése a fenti - egy (XXV) általános képletű Grignard-vegyülettel - ahol
Hal jelentése halogénatom reagáltatunk.
A (I) általános képletű vegyületek, ha A jelentése nitrogén2 atom, tautomerek formájában fordulnak elő. Ilyenek, ha R aminocsoportot jelent, például: az 1. reakcióvázlat, illetve a 2. reakcióvázlat esetei.
Az (I) általános képletű vegyületek előfordulhatnak térbeli és optikailag aktív izomerek formájában is, és egymáshoz képest enantiomer és/vagy diasztereomer formákat képezhetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sóit a következő savakkal képezhetjük:
sósav, kénsav, foszforsav, perklórsav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromsav, ecetsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, aszkorbinsav, almasav, borkősav, maleinsav, fumársav, metán• · • · · · · • ····· ·· · • ····· ·· ♦ ♦ · · ·· ·· · · · · ·· szulfonsav, benzoesav, szubsztituált benzoesavak, hangyasav, naftalinszulfonsav, nikotinsav, palmitinsav, embonsav.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
A jelentése =CH- vagy =N-, rG hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
R1 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, fluor-, klórvagy brómatom, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, hidroxi-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-, mono- vagy di-(l-4 szénatomos alkil-amino-karbonil)-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos halogén-alkoxi-, 1-6 szénatomos halogén-alkil-tio-, NHSO2-(l-6 szénatomos alkil)- csoport,
5 6
R jelentése hidrogénatom, hidroxil-, alkoxi- vagy NR R általános képletű csoport, r3 jelentése azonos R^ jelentésével,
R^ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos aciloxi- vagy
8 9
-NR R általános képletű csoporttal, valamint COR vagy -O-Z-R10 általános képletű csoport,
Z jelentése 1-6 szénatomos alkilén-, 2-6 szénatomos alkenilén- vagy 2-6 szénatomos alkinilén-csoport,
R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R^ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos halogén-alkil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, vagy adott esetben szubsztituált fenil-szulfonil-csoport, • · · · ♦ · · ·· ··· · · · • · · « · · · ♦ · ·· «··· «·
- 11 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituált,
7
R jelentése azonos R jelentésével,
Q
R jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy
8
-NR R általános képletű csoport, rIO jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-,
1-6 szénatomos aciloxi-csoport, adott esetben szubsztituált aril-oxi- vagy aralkoxi-csoport,
R és a piridingyűrű alkil-amino-csoportja egymáshoz képest para-helyzetűek.
A fent felsorolt, adott esetben szubsztituált csoportok szubsztituensei előnyösen a következők: cianocsoport, halogénatom, például fluor- vagyklóratom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, fenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-tio-csoport, abban az esetben, ha a szubsztituensek egy fenilgyűrűn vannak, akkor még lehet előnyösen metilén-dioxi-, etilén-dioxi-, halogén-szubsztituált metilén-dioxi-, halogén-szubsztituált etilén-dioxi-, továbbá fenil-, fenoxicsoport, melyek önmaguk is hordozhatnak egy vagy több fent felsorolt szubsztituenst.
Különösen.előnyösek azok az (I) általános képletű vegyüleek, ahol
A jelentése =CH- vagy =N-, rG jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R1 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxil-, hidroxi-metil-, ciano-, metoxi- vagy etoxi-karbonil-csoport, aminokarbonil-, mono12 vagy diCl-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-,1 - 4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos halogén-alkoxi-csoport, amely 1-5 halogénatomot tartalmazhat, -NHS02“(l-4 szénatomos alkil)-csoport, jelentése hidrogénatom, hidroxilesöpört, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy -NR^R^ képletű csoport, jelentése azonos R^ jelentésével, jelentése hidrogénaom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, mely előnyösen hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-, különösen metoxi-, 1-3 szénatomos aciloxi-, különösen acetoxi7 8 9 vagy -NR R csoporttal szubsztituált, valamint COR vagy
R6
R6
R8
R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilén-, 2-4 szénatomos alkenilén- vagy 2-4 szénatomos alkinilén-csoport, jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport, jelentése hidrogénatom, metil- vagy acetilcsoport, jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, különösen metil- vagy etilcsoport, jelentése hidrogénatom, jelenése hidroxiesoport, 1-3 szénatomos alkoxi-, különö7 8 sen metoxi- vagy etoxiesoport vagy -NR R , jelentése hidroxil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, különösen metoxi- vagy etoxiesoport, 1-3 szénatomos aciloxi-, különösen acetoxi-, adott esetben szubsztituált ariloxivagy aralkoxi-csoport, ben R es a piridilgyűrű alkil-amino-csoportja egymáshoz képest para-helyzetű.
t ·
- 13 Különösen előnyösek azok az (IA) képletű vegyületek, ahol
A jelentése =CH- vagy = N-,
R° - r3 jelentése a fent megadott, vagy az előnyös jelentésűek,
R4 jelentése -O-Z-R10, ahol Z és R10 a fent megadott előnyös jelentésűek.
Különösen az alábbi (I) általános képletű vegyületeket adjuk meg példaszerűen.
(I) általános képletű vegyületek
(a) képletű (b) képletű
csoport csoport
«Ο- <3 N=y
Cl
o
Cl
Br
H^-O- o
Br
Cl \
H2N^yZy N=y
cf3
N==y
cn
• ·« ·
(e) képletű (b) képletű
csoport csoport
ΗΟ o 14=7
ch2oh
ΗΟ ch2oh 14=7
G^ F o 14=7
Gy Cl o 14=7
Cl 0- Cl o 14=7
♦ · « (a) képletű csoport (b) képletű csoport
-<3
-o X=N
* *·«» Μ
(a) képletű (b) képletű
csoport csoport
F o
G^ Cl X=N
Cl G Cl X=N
Cl “G- o
Cl
·· ··« · « · • * ► · · « · ·· ·· »·4· «« ····
(a) képletű (b) képletű
csoport csoport
o
Cl
Η2Ν~νΖ\ o .
Cl
Br
n2<> o
Br
Cl
h2n y— o
cf3
H2*-Q- o
CN
o
ch2oh
>=N -o
CH20H
• «· ··· · < · • ···*· ·· ···· ·♦ ·· ···· ··
(a) képletű csoport (b) képletű csoport
F -o
Cl -o
Cl <Tv >=N e Cl o
Cl o
Cl
• ·<* ··· · · · ·*···» ·· ··»· ·· ·· ···· ·· (a) képletű csoport (b) képletű csoport
Cl
Cl
Cl
ch2oh
och2ch2oh ch2oh • · · ·
(a) képletű (b) képletű
csoport csoport
F —C V-OCH2CH2OH
Cl —V-OCH2CH2OH
Cl ti Cl Cl —V~OCH 2 C H 2 OH
\-och2ch2oh
Cl
• · ·
χ
• ♦ (s) képletű csoport (b) képletű csoport
CN
• · · · « *· · · ·
• · · ·
- 25 (a) képletű csoport (b) képletű csoport
och2ch2oh
(a) képletű (b) képletű
csoport csoport
—( V-och2ch2oh
F
Cl
—och2ch2oh
Cl
CG Cl och2ch2oh
Cl CG Cl och2ch2oh
W9
♦ ♦ · · · ♦ »· · • · · « ••·· ·· ···
(a) képletű (b) képletű
csoport csoport
<G —\-och2ch2och3 14=7
F
Cl
—( S—och2ch2och3
Cl
Ci Cl —( S—och2ch2och3 14==7
Cl u Cl V- och2ch2och3 14=7
• · · ·· ··· · ···
- 29 (ε) képletű csoport (b) képletű csoport
ch2oh
ch2oh
·· ·* • · · · • · · • · · ·*-·· ·«
• · • · ··
(a) képletű (b) képletű
csoport csoport
G/ —( cooc2h5 14=7
F
Cl
y cooch3
Cl
o- y—cooch3
14=7
Cl
Cl
y -/ cooc2h5
Cl
1· ·· • · ··
- 33 A példák mellett a következő (I) általános képletű vegyületeket is megemlítjük:
(I) általános képletű vegyületek (a) képletű csoport
-och2ch2och3
-och2ch2och3
-och2ch2och3
-och2ch2och3
-och2ch2och3
CH20H
-och2ch2och3 ·· ··· «
····
• · · · • ·♦ ·♦·· ·· ·»
·« β
* · · 9 * * 99 ,,t • · · · · ··»· tt • · · · * · · • · · ···♦ «·
(a) képletű csoport R4
F -och2ch2oc2h5
Q- Cl -och2ch2oc2h5
Cl \______k
Cl -och2ch2oc2h5
H?N Cl 2 X____(
-och2ch2oc2h5
Előnyösek a sósavval, kénsavval, oxálsavval, maleinsavval, fumársavval, malonsavval, benzoesavval képezett sók.
Az (I) általános képletű vegyületek az a) - f) eljárásváltozatokkal állíthatók elő.
Ha a 2a) eljárás szerint egy (II) általános képletű halogén-metil-ketonként 2-fluor-3-bróm-acetil-benzolt és a (III) általános képletű aminként 3-(5-metoxi-karboni1-2-piridil)-2-propil-amint alkalmazunk, akkor az a) eljárást a 3. reakcióvázlat mutatja.
A (II) általános képletű vegyületek ismertek például a
615 293 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból, a 4 522 822 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból és a 23 385 számú európai közzétételi iratból. Az R , R , R és A jelentése a (II) képletben előnyösen a fenti. Példaképpen a következő (II) általános képletű vegyületeket adjuk meg:
(2-amino-3-klór-5-piridil)-klór-metil-keton, (2-amino-3-ciano-5-piridil)-klór-metil-keton, (2,4-diklór-3-amino-6-piridil)-bróm-nietil-keton , (2-ciano-3-amino-6-piridil)-bróm-metil-keton, (3-amino-4-ciano-6-piridil)-bróm-metil-keton, (3-amino-4-ciano-5-piridil)-klór-metil-keton, (2-ciano-3-amino-4-klór-6-piridil)-bróm-metil-keton, (2-ciano-3-amino-4-klór-6-piridil)-klór-metil-keton, (2-klór-3-amino-4-trifluor-metil-6-piridil)-bróm-metil-keton, (2-trifluor-metil-3-amino-4-ciano-6-piridil)-bróm-metil-keton, (2-fluor-3-amino-4-ciano-6-piridil)-klór-metil-keton,
Λ - ··· · · ’··· ..· ·..· ,J.. ·..·
4-amino-3,5-diklőr-fenil-bróm-metil-keton, 4-amino-3-klór-5-trifluor-metil-fenil-bróm-metil-keton, 4-amino-3-ciano-fenil-bróm-metil-keton,
6-klór-2-piridil-bróm-metil-keton,
4,6-diklór-2-piridil-bróm-metil-ketón,
2, 6-diklór-4-piridil-bróm-metil-keton,
3-klór-fenil-bróm-metil-keton.
A (III) általános képletű aminok újak, ha nem jelent hidrogénatomot. Előállításukat az alábbiakban közöljük. R^ és R^ jelentése előnyösen a fenti. Példaképpen a következő (III) általános képletű vegyületeket nevezzük meg:
1-/2-( 2-hidroxi-etoxi)-5-piridi/7-2-amino-propSn ,
1-/2-( 2-metoxi-etoxi )-5-piridil_7-2-amino-propán , l-/2-(2-etoxi-etoxi)-5-piridil7-2-amino-propán, l-(2-etoxi-karbonil-5-piridil')-2-amino-propán,
1-/5-(2-hidroxi-etoxi)-2-piridi/7-2-amino-propán,
1-/5-(2-metoxi-etoxi)-2-piridi/7-2-amino-propán,
1-/5-(2-etoxi-etoxi)-2-piridi/7-2-amino-propán,
1-/2-(2-metoxi-etoxi)-5-piridi/7-2-amino-2-metil-propán,
1-/2 - (2-etoxi-etoxi)-5-pirid i/7-2-amino-2-metil-propán.
A 2a) eljáráshoz redukálószerként használhatunk hidrogént és katalizátort, katalizátorkén például piátina-oxidot és palládium-csontszenet;
komplex fémhidrideket, például lítium-alumínium-hidridet, nátrium-bórhidridet vagy nátrium-ciano-bórhidridet.
Különösen előnyösek redukálószerként a nátrium-bórhidrid
Λ - ··· · « · ···· ··· ·..··β<·
- 39 és a nátrium-ciano-bórhidrid.
A 2a) eljárást úgy hajtjuk végre, hogy egy (II) és (III) általános képletű vegyületet közelekvimoláris arányban reagáltatunk hígítószerben. A reakciót -20 és +100 °C között hajtjuk végre előnyösen. Előnyös az atmoszférikus nyomás.
Hígítőszerként valamennyi inért szerves oldószert használhatjuk. Ide tartoznak különösen az alifás és aromás szénhidrogének, például pentán, hexán, ciklohexán, petroléter, ligroin, benzol, toluol, klórozott szénhidrogének, például metilén-klorid, etilén-klorid, kloroform, éterek, például dietil-éter és glikol-dimetil-éter; nitrilek, például acetonitril, propionitril és benzonitril, alkoholok, például metanol, etanol, n- és i-propanol.
Előnyösek az alkoholok, és a közbenső termékek izolálása nélkül azonnal végrehajthatjuk a redukciót.
Ha a 2b) eljárásnál (IV) képletű epoxidként 3-klór-fenil-epoxidot és Cili) képletű aminként l-_/5-(2-metoxi-etoxi)-2-piridiV-2-amino-propánt használunk, akkor a 2b) eljárást a 4. reakcióvázlattal szemléltethetjük.
A (IV) képletű epoxidok ismertek (lásd például a 3 615 293 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat,
522 822 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás
3 és 23 385 számú európai szabadalmi leírások). R , R , R és A jelentése előnyösen a fent megadott. Példaképpen a következő epoxidokat soroljuk fel:
2-amino-3-klórpiridin-5-epoxid, 2-amino-3-klórpiridin-5-epoxid, • ·
2.4- diklór-3-amino-piridin-6-epoxid, 2-klór-3-amino-4-ciano-piridin-6-epoxid, 2-ciano-3-amino-4-klőr-piridin-6-epoxid, 2-ciano-3-amino-piridin-6-epoxid, 2-klór-3-amino-4-trifluor-metil-piridin-6-epoxid, 2-bróm-3-amino-4-ciano-piridin-6-epoxid,
4-amino-3,5-diklór-fenil-epoxid, 4-amino-3-kló-5-trifluor-metil-fenil-epoxid,
4-amino-3-ciano-fenil-epoxid, 2-klór-piridin-6-epoxid,
2.4- diklór-piridin-6-epoxid, 2,6-diklór-piridin-4-epoxid.
A 2b) eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a (IV) képletű epoxidot és a (III) képletű amint ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk egymással hígítószerben.
Általában az amint 1-3 mólos feleslegben, előnyösen
- 1,5 mólos feleslegben használjuk a (IV) képletű epoxidra vonatkoztatva.
A reakciót +20 és +150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre előnyösen.
Előnyös, ha atmoszférikus nyomáson dolgozunk.
Hígítószerként valamennyi inért szerves oldószer szóba jöhet. Ide tartoznak különösen az alifás és aromás, adott esetben halogénezett szénhidrogének, például a penán, hexán, heptán, ciklohexán, petroléter, benzin, ligroin, benzol, toluol, metilén-klorid, etilén-klorid, kloroform, széntetraklorid, klórbenzol és o-diklór-benzol, és éterek, így dietil- és dibuti1-éter, • · • · · · · · · · ···· ·· ·· ···· ··
- 41 glikol-dimetil-éter és diglikol-dimetil-éter, tetrahidrofurán és dioxán, és nitrilek, például acetonitril és benzonitril, amidok, például dimetil-formamid, alkoholok, például metanol, etanol, n- és i-propanol.
Előnyösek az alkoholok.
Ha a 2c) eljárásban a (V) képletű 7-halogén-metil vegyületként 5-metoxi-3-(l-hidroxi-2-klór-etil)-piridint'és (III) képletű aminként l-(5-metoxi-2-piridil)-2-amino-propánt használunk, akkor a c) eljárást az 5. reakcióvázlat mutatja be.
A (V) képlet ^-halogén-etil vegyületek ismertek például a 3 615 293 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratból, a 4 522 822 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból és a 23 385 számú európai szabadalmi leírásból.
3
R , R , R és A a (II) általános képletben előnyösen a fenti előnyös jelentésű.
A következő (V) képletű vegyületeket adjuk meg példaképpen:
l-(2-amino-3-klór-5-piridil)-2-klór-etanol, l-(2-amino-3-ciano-5-piridil)-klór-etanol, l-(2,4-diklór-3-amino-6-piridil)-2-klór-etanol, l-(2-klór-3-amino-4-ciano-6-piridil)-klór-etanol, l-(2-ciano-3-amino-4-klór-6-piridil)-bróm-etanol, l-(2-ciano-3-amino-6-piridil)-2-klór-etanol, l-(3-amino-4-ciano-6-piridil)-2-bróm-etanol, l-(2-klór-3-amino-4-trifluor-metil-6-piridil)-2-klór-etanol, l-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-bróm-etanol, l-(4-amino-3-klór-5-trifluor-metil-fenil)-2-klór-etanol, l-(4-amino-3-ciano-fenil)-2-bróm-etanol, • ·
-42l-(6-klór-2-piridil)-2-bróm-etanol,
1-(4,6-diklőr-2-piridil)-2-bróm-etanol, l-(2,6-diklór-4-piridil)-2-bróm-etanol, l-(3-klór-fenil)-2-bróm-etanol, l-(2-fluor-fenil)-2-bróm-etanol.
A 2c eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a (V) képletű -halogén-etil vegyületet feleslegben lévő (III) képletű aminnal reagáltatjuk, adott esetben hígítószerben. A reakciót +20 és +150 °C között hajtjuk végre, rendszerint atmoszférikus vagy magasabb nyomáson.
Hígítószerként valemennyi inért szerves oldószer alkalmas.
Ide tartoznak különösen az alifás és aromás, adott esetben halogénezett szénhidrogének, például pentán, hexán, ciklohexán, benzol, toluol, metilén-klorid, kloroform, valamint éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán és dioxán, valamint nitrilek, például acetonitril és benzonitril, továbbá amidok, például dimeti1-formamid, valamint alkoholok, például metanol, etanol, n- és izopropanol.
Előnyösen alkoholokat használunk.
Ha a 2d) eljárásnál (VI) képletű vegyületként l-(5-fluor-3-piridil)-2-amino-etanolt és (VII) képletű vegyületként (5-metoxi-2-piridil)-acetont használunk, akkor az eljárást a 6. reakcióvázlat mutatja be.
A (VI) képletű vegyületek ismertek (lásd például a
615 293 és 3 627 663 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratokat, és a 4 522 822 számú amerikai egyesült államokbeli és a 23 385 számú európai szabadalmi leírásokat).
• · ·
- 43 12 3
Az R , R , R és A a (II) képletben előnyösen a fenti jelenésű.
(VI) általános képletű vegyületekre példaképpen a következőket nevezzük meg:
l-(2-amino-3-klór-5-piridil)-2-amino-etanol, l-(2-amino-3-ciano-5-piridil)-2-amino-etanol, l-(2,4-diklór-3-amino-6-piridil)-2-amino-etanol, l-(2-klór-3-amino-4-ciano-6-piridil)-2-amino-etanol, l-(2-ciano-3-amino-6-piridil)-amino-etanol, l-(2-klór-3-amino-4-trifluor-metil-6-piridil)-2-amino-etanol, l-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-amino-etanol, l-(4-amino-3-klór-5-trifluor-metil-fenil)-2-amino-etanol, l-(4-amino-3-ciano-fenil)-2-amino-etanol, l-(6-klór-2-piridil)-2-amino-etanol, l-(4,6-diklór-2-piridil)-2-amino-etanol, l-(2,6-diklór-4-piridil)-2-amino-etanol, l-(3-klór-fenil)-2-amino-etanol, l-(2-fluor-fenil)-2-amino-etanol.
A (VII) képletű vegyületek részben újak. Az új vegyületek előállítását a következőkben részletezzük. R jelentese előnyösen a fenti. A következő (VII) képletű vegyületeket adjuk meg példaképpen :
/5-( 2-hidroxi-etoxi)-2-piridil/-aceton , /5-(2-metoxi-etoxi)-2-piridi/7-aceton, /5-(2-etoxi-etoxi)-2-piridil7-aceton, ·· ···
-44/5-(etoxi-karbonil)-2-piridi17-aceton, /2-(2-hidroxi-etoxi)-5-piridi17-aceton, /2-(2-metoxi-etoxi)-5-piridi17-aceton, /2-(2-etoxi-etoxi)-5-piridil7-aceton.
A 2d) eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a (VI) és (VII) képletű vegyületeket ekvimoláris mennyiségben hígítószerben összekeverjük és az elegyet redukáljuk.
A reakciót 0 °C- 150 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Előnyösen atmoszférikus nyomáson dolgozunk.
Hígítószerként valamennyi inért szerves oldószer szóba jöhet. Ide tartoznak az alifás és aromás, adott esetben halogénezett szénhidrogének, például pentán, hexán, ciklohexán, benzol, toluol, metilén-klorid, kloroform, klór-benzol, és éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, továbbá nitrilek, így például acetonitril és benzonitril, és amidok, például dimetil-formamid, és alkoholok, például metanol, etanol.
Redukálószerként használhatunk hidrogént és katalizátort, katalizátorként például platina-oxidot; komplex fémhidrideket, például lítium-alumínium-hidridet vagy nátrium-ciano-bórhidridet.
Ha a 2e) eljárásban (VIII) képletű vegyületként 2-fluor-fenil-glioxált és (III) képletű aminként l-/5-(2-metoxi-etoxi)-2-piridil)-2-aminopropánt használunk, akkor a reakciót a 7. reakcióvázlattal szemléltetjük
A (VIII) általános képletű vegyületek ismertek (lásd például a 3 615 293 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratot, a 4 522 822 számú amerikai egyesült államokbeli és • · · ·· · · • · · • ·· • ·
- 45 12 j a 23 385 számú európai szabadalmi leírást). R , R , R és
A a (VIII) képletben előnyösen a fenti. A következő (VIII) általános képletű vegyületeket adjuk meg példaképpen:
2-amino-3-klór-5-piridil-glioxál,
2-amino-3-ciano-5-piridil-glioxál,
2,4-diklór-3-amino-6-piridil-glioxál,
2-ciano-3-amino-6-piridil-glioxál,
2- klór-3-amino-5-trifluor-metil-6-piridil-glioxál, 4-amino-3,5-diklór-fenil-glioxál, 4-amino-3-klór-5-trifluor-metil-fenil-glioxál, 4-amino-3-ciano-fenil-glioxál,
6-klór-2-piridil-glioxál,
4.6- diklór-2-piridil-glioxál,
2.6- diklór-4-piridil-glioxál,
3- klór-fenil-glioxál, 2-fluor-fenil-glioxál.
A 2e) eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a (VIII) általános képletű vegyülethez egy hígítószerben ekvivalens mennyisége (III) általános képletű amint adunk, majd a kapott vegyületet redukáljuk.
A reakciót 0 - 100 °C hőmérsékleten hajtjuk végre, előnyösen atmoszférikus nyomáson.
Hígítószerként valamennyi inért szerves oldószer szóba jöhet, különösen használhatók az alifás és aromás szénhidrogének, például pentán, hexán, heptán, ciklohexán, petroléter, benzin, ligroin, benzol, toluol, metilén-klorid, etilén-klorid, • · ··· kloroform, széntetraklorid, klórbenzol és orto-diklór-benzol, valamint éterek, például dietil- és dibutil-éter, glikol-dimetil-éter és diglikol-dimetil-éter, tetrahidrofurán és dioxán, valamint észterek, például ecetsav-metil-észter és -etil-észter, továbbá nitrilek, például acetonitril és propionitri 1, benzonitril, valamint amidok, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon valamint tetrametilén-szulfon és hexametil-foszforsav-triamid, és alkoholok, például metanol, etanol, n- és izopropanol.
Redukálószerként használhatók a hidrogén katalizátor jelenlétében, katalizátorként megadható a platina-dioxid és a palládium-csontszén katalizátor, továbbá komplex fémhidridek, például lítium-alumínium-hidrid és nátrium-bórhidrid.
Ha a 2f) eljárásnál (IX) képletű vegyületként 3-klór-mandulasaV-2-/3-(5-metoxi-2-piridilV-propilamidot használunk, akkor a reakciót a 8. reakcióvázlattal szemléltethetjük.
A (IX) képletű vegyületek újak, előállításukat alább részle0 4 tezzük. Az R - R és A szubsztituensek jelentése a fent megadott előnyös jelentések. Példaképpen a következő vegyületeket nevezzük meg:
3-k lór-mandulasav-2-/3-/5-(2-metoxi-etox i_)_7-2-piridi 17-propil-amid,
2-f luoΓ-mandulasav-2-./3-/.5-(2-metoxi-etoxi27-2-piridΠ7-pΓopil-amid, (6-klór-2-piridil)-hidroxi-ecetsav-2-/3-/5-(2-metoxi-etoxi27-2-piridiU-propilamid,
- 47 ····· · · · · • · · · · * ·· · * ····· · · ···· ·· ·· ·· ·· * · (4,6-diklór-2-piridil)-hidroxi-ecetsav-2-_/3-/_5-(2-etoxi-etoxi_)7-2-piridiU-propilamid, (2, 6-diklór-4-p iridil)-hi drox i-ecetsav-2-/3-/5-(2-met οχ i-etoxiV-2-piridi Aj -propilamid,
3-klór-mandulasav-2-/3 -/5-(2-metoxi-etoxi27-5-piridil.7-propilamid, (6-klór-2-piridil)-hidroxi-ecetsav-2-/2-(2-etoxi-etoxi27-5-piridil_7-propilamid .
A 2f) eljárást úgy hajtjuk végre, hogy egy (IX) képletű vegyületet hígítószerben reagáltatunk feleslegben lévő redukálószerrel .
A reakciót 0 °C - 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, előnyösen atmoszférikus nyomáson.
Hígítószerként valamennyi inért szerves oldószert használhatjuk, különösen az alifás és aromás, adott esetben halogénezett szénhidrogéneket, ilyenek például: pentán, hexán, heptán, ciklohexán, petroléter, benzin, ligroin, benzol, toluol, metilén-klorid, etilén-klorid, kloroform, széntetraklorid, klórbenzol és o-diklór-benzol, és éterek, például dietil- és dibutil-éter, glikol-dimetil-éter és diglikol-dimetil-éter, tetrahidrofurán és dioxán.
Redukálószerként komplex fémhidrideket, például lítium-alumínium-hidridet, boránokat, például diboránt használhatunk.
Ha a 4a eljárásnál (VII) képletű vegyületként (2-metoxi-5-piridil)-acetont használunk, akkor az eljárást a 9. reakcióvázlat mutatja.
····« « · » · • ·· ·♦· · · · • ····· · · ···· ·· ·· ·«·· · *
A (VII) képletű vegyületek részben újak. Az új vegyületek leírását alább részletezzük. R szubsztituens előnyösen a fent megadott jelentésű, és az acetonilcsoporthoz képest para-helyzetű. Példaképpen a következő (VII) képletű vegyületeket adjuk meg:
/5-(2-hidroxi-etoxi)-2-piridil7-aceton, /5-(2-metoxi-etoxi)-2-piridil7-aceton, /5-(2-etoxi-etoxi)-2-piridil7-aceton, (5-etoxi-karbonil-2-piridil)-aceton, /2-(2-hidroxi-etoxi)-5-piridil7-aceton, /2-(2-metoxi-etoxi)-5-piridil7-aceton, /2-(2-etoxi-etoxi)-5-piridil7-aceton.
Az eljárást úgy hajtjuk végre, hogy ismert módon
a) egy (VII) képletű vegyületet ammónia feleslegében katalitikusán redukáljuk /lásd Houben-Weyl, Methoden dér org. Chemié, 11/1. kötet, 602. o. ff7,
b) egy (VII) képletű vegyületet oximmá, oxim-éterévé vagy -észterévé alakítjuk, és ezeket például nátrium-bórhidriddel, nátrium-ciano-bórhidriddel, lítium-alumínium-hidriddel vagy diboránnal redukáljuk /lásd 0. Org. Chem. 34 (1969), 18177.
Ha a 4b) eljárásnál (XXII) képletű vegyületként l-(2metoxi-5-piridil)-2-formilamino-2-metil-propánt használunk, akkor az eljárást a 10. reakcióvázlat mutatja.
A (XXII) képletű vegyületek újak, előállításuk a 24. eljárásnál szerepel részletesen. Előnyösen (XXII) képletű vegyület4 ként olyan vegyületeket használunk, amelyekben R a fent megadott ···· ··
előnyös jelentésű, illetve különösen előnyös jelentésű, és
R11 jelentése -NHCHO és -NHCOCH-j. Példaképpen a következő (XXII) általános képletű vegyületeket nevezzük meg:
1-/2-(2-metoxi-etoxi)-5-piridi17-2-forrnil-amino-2-metil-propán, 1-/2-(2-etőxi-etoxi)-5-piridi17-2-formil-amino-2-metil-propán, 1-/2-(2-etoxi-etoxi)-5-piridil7-2-acetamino-2-metil-propán.
A 4b) eljárást úgy hajtjuk végre, hogy egy (XXII) képletű vegyületet előnyös vízoldékony szerves hígítószer és szervetlen bázis jelenlétében reagáltatjuk.
Bázisként használhatunk alkáli- és alkálitöldfém-hidroxidokat, karbonátokat és hidrogén-karbonátokat.
Bázisként ekvimoláris, vagy legfeljebb 20-szoros, előnyösen
3-10-szeres felesleget használunk a (XXII) képletű vegyületre vonatkoztatva.
Hígítószerként előnyösen vízzel elegyedő szerves oldószereket használhatunk, például alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy dioxánt, etilén-glikol-dimetil-étert, dietilén-glikol-dimetil-étert, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, szulfolánt, N-metil-pirrolidont. 20 és 200 °C, előnyösen 50 és 1Θ0 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
Ha a 6) eljárásnál (X) képletű vegyületként (2-fluor-fenil)-acetoxi-ecetsav-2-/3_/5_(2~metoxi-etoxi)-2-piridil77-propilamidot használunk, akkor az eljárást a 11.reakcióvázlattal szemléltethetjük.
A (X) általános képletű vegyületek újak, előállításukat alább részletezzük. Az R° - R4 és A szubsztituensek jelentése • · · · · ····
V ··· · · · • *«»·· ve • «· 99 ···· ·· a fent megadott előnyös jelentések. Példaképpen a következő (X) általános képletű vegyületeket nevezzük meg:
(3-klór-fenil)-acetoxi-ecetsav-2-/3-/5-(2-metoxi-etoxi)7-2-piridil7-propilamid, (2-fluor-fenil)-acetoxi-ecetsav-2-/3-/5-(2-etoxi-etoxi)7-2-piridil7-propilamid, (6-klór-2-piridil)-acetoxi-ecetsav-2-/3-/5-(2-metoxi-etoxi)7-2-piridil7-propilamid, (4,6-diklór-2-piridil)-acetoxi-ecetsav-2-/3-/5-(2-etoxi-etoxi)7-2-piridil7-propilamid, (2,6-diklór-4-piridil)-acetoxi-ecetsav-2-/3-/5-(2-metoxi-etoxi)7-2-piridil7-propilamid, (3-klőr-fenil)-acetoxi-ecetsav-2-/3-/2-(2-metoxi-etoxi)7-5-piridil7-propilamid, (6-klór-2-piridil)-acetoxi-ecetsav-2-/3-/2-(2-etoxi-etoxi)7-5-piridil7-propilamid.
Az acetilcsoport lehasífásához szervetlen savakat használunk, például hidrogén-halogenideket, így például sósavat, vagy kénsavat és foszforsavat. Az eljárást úgy hajtjuk végre, hogy egy (X) általános képletű vegyületet hígítószerben, szervetlen sav feleslegben lévő vizes oldatával kezeljük. A reakciót 20 - 150 °C-on hajtjuk végre, előnyösen atmoszférikus nyomáson.
Hígítószerként valamennyi inért szerves oldószer szóba jöhet, amely vízzel elegyedik, ilyenek az éterek, például tetrahidrofurán, dioxán, nitrilek, például acetonitril, amidok, például dimetil-formamid, alkoholok, például metanol, etanol, • · · • · ·
- 51 dimetil-szulfoxid.
Ha a 8) eljárásnál (XI) általános képletű vegyületként
2-fluor-benzaldehidet és (XII) képletű izonitrilként 3-(5-metoxi-2-piridil)-2-propil-izonitrilt használunk, akkor a 8) eljárást a 12. reakcióvázlattal szemléltethetjük.
A (XI) képletű vegyületek ismertek, például a 3 615 293 számú német szövetségi közrebocsátási iratból, a 4 522 822 számú amerikai egyesült államokbeli és a 23 385 számú európai szabadalmi leírásból. - R^és A szubsztituensek előnyös jelentései a fent megadottak. Példaképpen a következő (XI) általános képletű vegyületeket nevezzük meg:
2-klór-piridin-4-aldehid,
2-ciano-piridin-4-aldehid,
2,6-diklór-piridin-4-aldehid,
2-amino-piridin-5-aldehid,
2-amino-3-klór-piridin-5-aldehid,
2-amino-3-ciano-piridin-5-aldehid,
2-klór-3-amino-piridin-6-aldehid,
2- ciano-3-amino-piridin-6-aldehid,
2.4- diklór-3-amino-piridin-6-aldehid,
3- amino-4-ciano-piridin-6-aldehid,
2- klór-piridin-6-aldehid,
2.4- diklór-piridin-6-aldehid,
3- klór-benzaldehid,
4- amino-3,5-diklór-benzaldehid,
4-amino-3-ciano-benzaldehid.
• · ·
- 52 A (XII) képletű izonitrilek újak, előállításukat a 10.
4 eljárásnál részletezzük. R és R szubsztituensek jelentése a fent megadott előnyös jelentés. Példaképpen a következő (XII) képletű vegyületeket adjuk meg:
3-/2-(2-metoxi-etoxi)-5-piridil7-2-propil-izonitril,
3-/2-(2-etoxi-etoxi)-5-piridil7-2-propil-izonitril,
3-/5-(2-metoxi-etoxi)-2-piridil7-2-propil-izonitril,
3-/5-(2-etoxi-etoxi)-2-piridil7-2-propil-izonitril.
Az eljárást úgy hajtjuk végre, hogy egy (XI) képletű vegyületet kétszeres moláris mennyiségű (XII) képletű izonitrillel és ecetsavval· reagáltatjuk hígítószerben. A reakciót 0 - 150 °C hőmésékleten végezzük, előnyösen atmoszférikus nyomáson.
Hígítószerként valamennyi inért szerves oldószert használhatjuk, különösen adott esetben halogénezett alifás és aromás szénhidrogéneket, például pentánt, hexánt, ciklohexánt, benzolt, toluolt, metilén-kloridot, klorofomot, klór-benzolt és étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, valamint nitrileket, például acetonitrilt és benzonitrilt alkalmazhatunk.
A 10. eljárásnál a (III) általános képletű vegyületként 1-/5-(2-metoxi-.etoxi)-2-piridil7-2-amino-propán alkalmazása esetén az eljárást a 13. reakcióvázlattal szemléltethetjük. Az új (III) általános képletű vegyületek előállítását már leírtuk.
A reakciót ismert módon végezhetjük oly módon, hogy például egy (III) általános képletű amint először a megfelelő N-formil-vegyületté alakítjuk, majd ez például foszgénnel izonitrillé • · ·
- 53 alakítjuk /0. Ugi és tsai., Angew. Chem. 77 (1965), 4927.
Ha a 12a) eljárásnál (XIV) képletű vegyületként 5-(2-metoxi-etoxi)-2-metil-piridint használunk, akkor az eljárást a 14. reakcióvázlat mutatja.
A (XIV) képletű vegyületek részben újak. Az új vegyületek előállítását az alábbiakban részletezzük. és Z szubsztituensek jelentése a fent megadott előnyös jelentések. Közelebbről a (XIV) képletű vegyületekre az alábbi példákat adjuk meg:
5-metoxi-2-metil-piridin,
5-etoxi-2-metil-piridin,
5-(2-etoxi-etoxi)-2-metil-piridin.
A 12a) eljárást úgy hajtjuk végre, hogy egy (XIV) képletű vegyületet hígítószerben egy lítiumorganikus vegyülettel kezelünk, majd N,N-dimetil-acetamiddal reagáltatjuk . Hígítószerként használhatunk telített vagy telítetlen alifás és aromás szénhidrogéneket, például pentánt, hexánt, heptánt, benzolt, étereket, például dietil-étert és tetrahidrofuránt.
Lítiumorganikus vegyületként előnyösen N-butil-lítiumot használunk.
A reakciót -100 és +50 °C között, atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre.
Ha a 12b) eljárásnál (XV) képletű vegyületként 2-nitro-l-/2-(2-métoxi-etoxi)-5-piridil7-propén-l-t használunk, akkor a reakciót a 15. reakcióvázlat mutatja.
A (XV) képletű vegyületek újak, és az előállításukat alább részletezzük. R·*-0 és Z előnyösen a fenti jelentésű. Példaképpen a következő (XV) képletű vegyületeket adjuk meg:
2-nitro-2-/2-(2-etoxi-etoxi)-5-piridil7-propén-l 2-nitro-l-(2-metoxi-5-piridil)-propén-l
2-nitro-l-(2-etoxi-5-piridil)-propén-l
Az eljárást úgy hajtjuk végre, hogy egy (XV) képletű vegyületet szervetlen vagy szerves sav jelenlétében redukálunk, miközben a közbenső termékként keletkezett oximot közvetlenül ketonná hídrólizáljuk.
A (XV) képletű vegyületet hidrogénnel is redukálhatjuk katalizátor jelenlétében, majd ezt hidrolizálhatjuk.
Redukálószerként vas/sósav vagy cink/jégecet elegyét használjuk.
A katalitikus redukciót előnyösen palládium csontszén katalizátor jelenlétében, piridinnel végezzük, majd a hidrolízist híg ásványi savval, például kénsavval vagy sósavval hajthatjuk végre.
A reakciót szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezzük. Előnyös atmoszférikus nyomáson vagy magasabb nyomáson dolgozni.
Ha a 14. eljárásnál (XVII) képletű vegyületként para-toluolszulfonsav-2-metoxi-etilésztert használunk, akkor az eljárást a 16. reakcióvázlat mutatja.
A (XVII) képletű vegyületek részben ismertek. Példaképpen a következőket nevezhetjük meg:
metánszulfonsav-2-metoxi-etilészter,
- 55 metánszulfonsav-2-etoxi-étilészter p-toluolszulfonsav-2-etoxi-etilészter.
Az eljárást úgy hajtjuk végre, hogy ekvimoláris mennyiségű (XVII) képletű 5-hidroxi-2-metil-piridint ekvimoláris mennyiségű bázis jelenlétében, hígítószer jelenlétében reagáltatunk. Hígítószerkén előnyösen alkoholokat, például metanolt vagy etanolt használunk.
Bázisként alkalmasak a megfelelő alkáli-alkoholátok, például a nátrium-metilát és etilát.
A reakciót szobahőmérsékletről az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre, előnyösen atmoszférikus nyomáson.
Ha a 16) eljárásnál (XVIII) képletű vegyületként 2-etoxi-piridin-5-aldehidet használunk, akkor az eljárást a 17. reakcióvázlat szemlélteti.
A (XVIII) képletű aldehidek részben újak. Az új (XVIII) általános képletű vegyületek előállítását alább a 18 a) és b) eljárásnál írjuk le. R*·8 és Z jelentései a fent megadottak. A következő (XVIII) képletű vegyületeket adjuk meg példaképpen:
2-(2-metoxi-etoxi)-piridin-5-aldehid, 2-(2-etoxi-etoxi)-piridin-5-aldehid.
Az eljárást úgy hajtjuk végre, hogy ekvivalens mennyiségű (XVIII) képletű vegyületet és nitroetánt hígítószerben, bázis hozzáadása mellett kondenzálunk. A reakciót 0 - 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen atmoszférikus nyomáson végezzük.
• · · • · · · · · · • · · · · · · • ·· ·· ····
- 56 Hígítószerként aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, xilolt, alkoholokat, például metanolt, etanolt, szerves karbonsavakat,például ecetsavat használunk.
Bázisként alkalmazhatunk primer aminokat, például metilamint, etil-amint, primer aminok hidrokloridjainak, például metilamin-hidrokloridnak, etilamin-hidrokloridnak, nátrium-karbonáttal képezett kombinációját, szekunder aminokat, például piperidint, tercier aminokat, például trietil-amint, szerves karbonsavak ammóniumsóit, például ammónium-acetátot.
Ha a 18 a) eljárásnál (XIX) képletű vegyületként 2-etoxi-5-piridil-metanolt használunk, akkor az eljárást a 18. reakcióvázlat mutatja.
A (XIX) képletű vegyületek részben újak. Előállításuk alább, a 20. eljárásnál következik. R10 és Z előnyös jelentése a fenti. Példaképpen a következő (XIV) képletű vegyületeket nevezzük meg:
2-(2-metoxi-etoxi)-5-piridil-metanol, 2-(2-etoxi-etoxi)-5-piridil-metanol.
A 18a) eljárásnál oxidálószerként használhatunk: a) aktivált dimetil-szulfoxidot, például dimetil-szulfoxid és acetanhidrid elegyét, dimetil-szulfoxid és tionil-klorid elegyét, dimetil-szulfoxid és oxalil-klorid elegyét, valamint b) mangán-dioxidot.
A 18aa) eljárást úgy hajtjuk végre, hogy egy (XIX) képletű alkoholt 1 - 1,5 ekvivalens oxidálószerrel reagáltatjuk.
A reakciót -70 és +25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre.
• ·· ·
- 57 Hígítószerként inért szerves oldószereket használunk, például adott esetben klórozott szénhidrogéneket, például metilén-kloridot, kloroformot, étereket, például dietil-étert és tetrahidrofuránt.
A 18 ab) eljárást úgy hajtjuk végre, hogy egy (XIX) képletű alkoholt feleslegben lévő mangán-dioxiddal reagáltatunk. A reakciót +20 és 150 °C között, előnyösen atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre.
Hígítószerként használhatunk inért szerves oldószereket, különösen alifás és aromás, adott esetben halogénezett szénhidrogéneket, például pentánt, hexánt, ciklohexánt, benzolt, toluolt, metilén-kloridot, kloroformot, étereket, például dietil-étert és tetrahidrofuránt.
A 18 b) eljárást a (XVIII) képletű vegyületek előállítására A.S. Dainter és munkatársai, Tetrahedron Letters 25 (1984), 5693-5696. oldalon leírtak szerint hajtjuk végre.
Ha a 20. eljárásnál (XX) képletű vegyületként 6-etoxi-nikotinsavat használunk, akkor a reakciót a 19. reakcióvázlattal szemléltethetjük. A (XX) képletű vegyületek részben ismertek, előállításuk az alábbi 22) eljárás szerint történik. és
Z előnyös jelentése a fenti. Példaképpen a következő (XX) képletű vegyületeket nevezzük meg:
6-metoxi-nikotinsav,
6-(2-metoxi-etoxi)-nikotinsav,
6-(2-etoxi-etoxi)-nikotinsav.
Redukálószerként boránokat, például diboránt vagy komplex fémhidrideket, például lítium-alumínium-hidridet használunk.
• · * · · ···· • ····· ·· · • ····· ·· ···· ·· ·· ···· ··
- 58 Az eljárást úgy hajtjuk végre, hogy a (XX) képletű vegyületeket hígítószerben 1-4 moláris mennyiségű redukálószerrel redukáltatjuk.
A reakciót -50 - +100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen atmoszférikus nyomáson végezzük.
Hígítószerként étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt használhatunk.
Ha a 22) eljárásnál (XXI) képletű vegyületként 2-etoxi-etanolt használunk, akkor az eljárást a 20. reakcióvázlat mutatja be.
A (XXI) képletű vegyületek ismertek.és Z előnyös jelentése a fenti. A (XXI) képletű vegyületként a következőket nevezzük meg példaképpen: metanol, etanol, 2-metoxi-etanol, 2-etoxi-etanol.
Az eljárást úgy hajtjuk végre hogy 6-klór-nikotinsavat 1-5-szörös, előnyösen 1,5-2-szeres moláris mennyiségű (XXI) képletű vegyülettel reagáltatunk 2-10-szeres, előnyösen 4-7szeres moláris mennyiségű bázis, és 5-25, előnyösen 10-15 mol% kvaterner ammóniumsó jelenlétében, hígítószerben. Bázisként alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot kálium-hidroxidot, alkáli- és alkáliföldfém-karbonátokat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot használunk. Kvaterner ammóniumsóként előnyösek a tetraalkil-ammónium-halogenidek, például tetrabutil-ammónium-bromid.
Hígítószerként használhatunk telített vagy telítetlen alifás és aromás szénhidrogéneket, például pentán, hexánt, heptánt, ciklohexánt, benzolt, toluolt, étereket, például tetrahidrofuránt, dioxánt, valamint dimetil-formamidot és dimetil-szulfoxidot.
• · • ····· ·· · • ····· · · ···· ·· · · ···· · ·
- 59 A reakciót +20 és +180 °C között, előnyösen az alkalmazott hígítószer forráspontján hajtjuk végre, előnyösen atmoszférikus nyomáson.
Ha a 24. eljárásnál (XXIII) képletű vegyületként l-(2-etoxi-5-piridil)-2-metil-prop-l-ént használunk, akkor az eljárást a 21. reakcióvázlat szemlélteti.
A (XXIII) képletű vegyületek újak, és előállításukat az alábbi 26. eljárásnál részletezzük. R szubsztituens jelentése a (XXIII) képletben előnyösen a fenti. Példaképpen a következő (XXIII) képletű vegyületeket nevezzük meg:
3-/2-(2-metoxi-etoxi)-5-piridil7-2-metil-prop-1-én l-/2-(2-etoxi-etoxi)-5-piridil7-2-metil-prop-l-én.
Szerves nitrilként a reakció végrehajtásához előnyösen használhatunk acetonitrilt, propionitrilt vagy benzonitrilt. A reakciót alkáli- vagy alkáliföldfém-cianidokkal és kéksavval is végrehajthatjuk.
A reakciót savak jelenlétében hajtjuk végre, előnyösen kénsav, perklórsav, foszforsav, polifoszforsav, alkilszulfonsavak, például metánszulfonsav vagy trifluor-metánszulfonsav jelenlétében dolgozunk.
A reakciót -20 - +70 °C, előnyösen -10 - +50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
1-2 ekvivalenst nitrilt illetve cianidot, és 1 - 5 ekvivalens savat használunk 1 mól (XXIII) képletű vegyületre. A reakciót végrehajthatjuk sav feleslegében is, amely egyidejűleg hígítószerként szolgál.
- 60 A reakciót valamennyi, a reakciófelételek között inért szerves hígítószerben végrehajthatjuk, különösen alifás, aromás, adott esetben szubsztituált szénhidrogének, például pentán, hexán, heptán, ciklohexán, petroléter, benzil, ligroin, benzol, toluol, metilén-klorid, etilén-klorid, kloroform, széntetraklorid, klórbenzol, orto-diklór-benzol, éterek, így dietil- vagy dibutiléter, dioxán, ecetsav, propionsav jöhetnek szóba.
A reakciót befejeztével az elegyet vízzel hígítjuk, semlegesítjük, a szilárd termékeket leszűrjük és adott esetben nem elegyedő oldószerrel extraháljuk.
A 26a) eljárásnál (XXIV) képletű vegyületként 2-metoxi-metoxi-5-(l-hidroxi-2-metil-propil)-piridin alkalmazása esetén az eljárást a 22. reakcióvázlat szemlélteti.
A (XXIV) képletű vegyületek újak, előállításuk a 18. eljárásnál szerepel. R a (XXIV) képletben a fenti jelentésű. Példaképpen a (XXIV) képletű vegyületekre a következőket nevezzük meg: 2-(2-metoxi-etoxi)-5-(l-hidroxi-2-metil-propil)-piridin, 2-(2-etoxi-etoxi)-5-(l-hidroxi-2-metil-propil)-piridin.
A reakciót legfeljebb 30 térfogat% protonsav jelenlétében hajtjuk végre a (XXIV) képletű vegyületre vonatkoztatva. Adott esetben a sav hozzáadása elmaradhat. Savként használhatunk hidrogén-halogenideket, például sósavat vagy kénsavat, foszforsavat, alifás és aromás szülfonsavakat, például metánszulfonsavat, para-toluolszulfonsavat, valamint savas ioncserélő gyantákat.
A reakciót 50 - 250, előnyösen 50 - 180 °C hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre.
• ·«··· ·· · • ···«· a· ···· ·· · · · ··· ··
Adott esetben a reakciókörülmények között inért oldószer jelenlétében dolgozhatunk. Ilyenek az alifás és aromás szénhidrogének, például a pentán, hexán, heptán, ciklohexán, petroléter, benzin, ligroin, benzol, toluol, metilénklorid, etilénklorid, kloroform, széntetraklorid, klórbenzol és o-diklór-benzol, továbbá éterek, például dietil- és dibutil-éter, glikoldimetil-éter és diglikol-dimetil-éter, tetrahidrofurán és dioxán, és észterek, például ecetsav-metil-észter és -etil-észter, és nitrilek, például acetonitril és propionitril, benzonitril, és amidok, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid és N-metil-pirrolidon, és tetrametilén-szulfon és hexametil-foszforsav-triamid.
A reakció befejezése után a reakcióelegyet semlegesítjük, az oldószert ledesztilláljuk és a terméket izoláljuk.
o
A 26 b) eljárást két lépésben hajtjuk végre, és a következő reakcióvázlattal szemléltethetjük. Először egy (XXIV) képletű vegyületet halogénezőszerrel a megfelelő halogeniddé alakítunk, majd ezt követően ezt bázis jelenlétében vinil-szubsztituált piridinné alakítjuk. Halogénezőszerként használhatunk szulfonil-kloridot, foszgént, foszforoxi-kloridokat, foszfor-trikloridot, foszfor-pentakloridot, valamint a megfelelő bromidokat. Egy halogénezőszer helyett alkalmazhatunk szulfonilezőszert, például metánszulfonsav-kloridot is.
A halogénezést illetve szülfonilezést -20 - +150 °C, előnyösen 0 - 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük atmoszférikus nyomáson.
mól (XXIV) képletű vegyületre 1-2 ekvivalens halogénezőszert, illetve szulfonilezőszert használunk. Az eljárást a ···· • · · · · · ·· ·· ···· ·«
- 62 23. reakcióvázlat szemlélteti.
A halogénezőszert feleslegben hígítószerként is használhatjuk. További hígítószerek a következők: alifás és aromás szénhidrogének, például pentán, hexán, heptán, ciklohexán, petroléter, benzin, ligroin, benzol, toluol, metilén-klorid, etilén-klorid, kloroform, széntetraklorid, klór-benzol és o-diklór-benzol, és éterek, például dietil- és dibutil-éter, glikol-dimetil-éter és diglikol-dimetil-éter, tetrahidrofurán és dioxán, és észterek, például ecetsav-metil-észter és -etilészter, és nitrilek, például acetonitril és propionitril, benzonitril, és amidok, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid és N-metil-pirrolidon és tetrametilén-szulfon és hexametil-foszforsav-triamid.
A feldolgozás a reakcióelegy semlegesítésével, ismert módon történik.
Az olefinné eliminálási reakcióhoz a következő anyagokat nevezzük meg: alkáli-alkoholátok, például nátrium-metilát, kálium, terc-butilát, alkáli-amidok, például nátrium-amid, lítium-diizopropil-amid, tercier-aminok, például etil-diizopropil-amin, diazabiciklo-undecén, diazabiciklo-nonén, alkáli-hidroxidok, például nátrium- és kálium-hidroxid.
Az eliminálást 20 - 200 °C, előnyösen 50 - 150 °C hőmérsékleten végezzük.
- 1,5 ekvivalens bázist használunk 1 mólra, folyékony bázisokat hígítószerként is használhatunk. További hígítószerként gyakorlatilag valamennyi inért szerves oldószer szóba jöhet, különösen az alifás és aromás, adott esetben halogénezett szénhidrogének, például pentán, hexán, heptán, ciklohexán, ····* · · · · *···« · ·· • 4 4*44 44
4444 ·· ·· ·····4
- 63 petroléter, benzin, ligroin, benzol, toluol, metilén-klorid, etilén-klorid, kloroform, széntetraklorid, klórbenzol és o-diklór-benzol, és éterek, például dietil- és dibutil-éter, glikol-dimetil-éter és diglikol-dimetil-éter, tetrahidrofurán és dioxán, és észterek, például ecetsav-metil-észter és -etilészter, és nitrilek, például acetonitril és propionitril, benzonitril, glutársav-dinitril, és amidok, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid és N-metil-pirrolidon és tetrametilén-szulfon és hexametil-foszforsav-triamid.
A 28. eljárásnál (XVIII) képletű vegyületként 2-(2-etoxi-etoxi)-piridin-5-karbaldehidet használunk, akkor az eljárást a 24. reakcióvázlat mutatja.
A (XVIII) képletű vegyületek újak, az előállítást a 18. eljárásnál részletezzük. Előnyösen a 16. eljárásnál megnevezett (XVIII) képletű vegyületeket használjuk.
A (XXV) képletű Grignard-vegyületek ismertek. 1-2 mól (XXV) képletű Grignard-vegyületet használunk 1 mól (XVIII) képletű vegyületre.
-20 és +100 °C, előnyösen 0 és +80 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
Hígítószerként a következőket használhatjuk: alifás és aromás szénhidrogének, például pentán, hexán, heptán, ciklohexán, petroléter, benzin} ligroin, benzol, toluol, klórbenzol, és o-diklór-benzol, és éterek, így dietil- és dibutil-éter, glikol-dimetil-éter és diglikol-dimetil-éter, tetrahidrofurán és dioxán, valamint hexametil-foszforsav-triamid.
A feldolgozás a reakció befejezése után hidrolízissel, • ·· ··· • · « * · 9 * ···· ·» ·· ··· ·
- 64 semlegesítéssel és extrahálással történik.
A hatóanyagokat állatoknál teljesítményfokozóként, a növekedés fokozására és gyorsítására, a tej- és gyapjútermelés növelésére, a takarmány értékesítésének javítására, a húsminőség javítására és a hús-zsír arány hús irányába történő eltolására alkalmazhatjuk. A hatóanyagokat használhatjuk haszon, tenyész, dísz és hobbiállatoknál, továbbá a túlsúlyos állatok zsír részének csökkentésére, valamint ember és állat adipocitáinak (zsír « testjeinek) kezelésére szolgálnak.
A haszon és díszállatokhoz tartoznak az emlős állatok, például szarvasmarha, sertés, ló, bárány, kecske, nyúl, házinyúl, szarvasfélék, továbbá szőrmés állatok, mint nerc, Chinchilla, szárnyasok, például tyúk, liba, kacsa, gyöngytyúk, galamb, halak, például ponty, pisztráng, lazac, angolna, compó, csuka, hüllők, például kígyó és krokodil
A dísz- és hobbiállatokhoz tartoznak például az emlősök, például a kutya, macska, madarak, például papagáj, kanárimadár, halak, például dísz- és akváriumhalak, például aranyhalak.
A hatóanyagokat az állatok nemétől függetlenül valamennyi növekedési és teljesítési fázisban használhatjuk.
Előnyösen az intenzív növekedési és teljesítő fázisban alkalmazzuk a hatóanyagokat. Az intenzív növekedési és teljesítési fázis állatfajtáktól 1 hónaptól 10 évig tart.
Az állatoknál a kívánt hatás eléréséhez szükséges hatóanyag mennyiséget a hatóanyagok kedvező tulajdonságainál fogva széles határok között változtathatjuk. Előnyösen 0,001- 50 mg/kg, különösen 0,01 - 5 mg/testtömeg kg között változik naponta.
· » · · · · Λ · • ·· ··* » · · • ··<.·· t 9 ···· «· ·· 9999 99
A hatóanyag megfelelő mennyisége, valamint az adagolás megfelelő időtartama különösen az állatok egészségügyi állapotától, fajtájától, korától, nemétől, az állattartás fajtájától és a takarmányozástól függ, és a szakember számára könnyen meghatározható.
A hatóanyagokat szokott módon adagoljuk az állatoknak.
Az adagolás módja különösen az állatok egészségügyi állapotától és viselkedésétől, valamint fajajától függ.
Az adagolás orálisan vagy parenterálisan történik a megfelelő formában vagy tiszta formában. Orális adagolási formák a pook, tabletták, granulátum, diench, bolus valamint takarmányok, takarmány premixek és az ivóvizén keresztül adagolható készítmények.
Az orális készítmények a hatóanyagot 0,01 ppm - 100 %, előnyösen 0,01 ppm - 1 % koncentrációban tartalmazzák.
A hatóanyagokat egyszeri adagban adagolhatjuk, azonban adagolásuk történhet a növekedési és teljesítő fázis egész időtartama alatt, vagy egy része alatt, időlegesen vagy folyamatosan.
A folyamatos adagolásnál naponta egyszer vagy többször adagolhatjuk, rendszeres vagy rendszertelen időközökben.
A hatóanyagokat előállítjuk önmagukban vagy más teljesítmény fokozó hatóanyagokkal, ásványi takarmányokkal, nyomelem vegyületekkel, vitaminokkal, nitrogént szolgáltató nem-fehérje vegyületekkel, színezékekkel, antioxidánsokkal, aroma anyagokkal, emulgeátorokkal, gördülékenységet elősegítő anyagokkal, konzerváló és nyomást elősegítő segédanyagokkal összekeverve.
Más teljesítményt fokozó anyagok lehetnek a következők:
• ·· · • · « »
- 66 például antibiotikumok, például tilozin és virginamicin, ásványi takarmányok, például dikalcium-foszfát, magnézium-oxid, nátrium-klorid, nyomelem-vegyületek, például vasfumarát, nátrium-jodid, kobalt-klorid, réz-szulfát, cinkoxid, vitaminok, például A vitamin, D-j vitamin, E vitamin, B-vitaminok és C vitamin.
A nitrogént szolgáltató nem-fehérje vegyületek például a biuret és a karbamid.
Színezékekre példa a karotinoidok, például citrán-axantin, zeaxantin, capsanthin.
Antioxidánsok, például etoxikvin, butil-hidroxi-toluol. Aromaanyagok, például vanillin.
Emulgeátorok, például tejsav vagy lecitin-észterek. Gördülékenységet elősegítő anyagok, például nátrium-sztearát, kalcium-sztearát.
Konzerválóanyagok, például a citromsav, propionsav. Nyomási segédanyagok, például ligninszulfonátok, cellulózéter.
A hatóanyagokat a takarmánnyal, és/vagy az ivóvízzel együtt is adagolhatjuk.
A takarmányhoz tartoznak a növényi eredetű takarmányok, például széna, répa, gabona melléktermékek, továbbá az állati eredetű takarmányok, mint például hús, zsírok, tejtermékek, csontliszt, haltermékek, továbbá olyan takarmányok, mint vitaminok, proteinek, aminosavak, például DL-metionin, sók, például mész és konyhasó. A takarmányhoz tartoznak a kiegészítő, a kész- és keverék takarmányok. Ezek olyan összetételben tartalmaznak takarmányokat, amely biztosítja a kiegyensúlyozott takar• · ·
- 67 mányozást, az energia- és fehérjeellátást, valamint a vitamin, ásványi sók és nyomelemek ellátása tekintetében.
A hatóanyagok koncentrációja a takamányban rendszerint
0,01 - 500 ppm, előnyösen 0,1 - 50 ppm.
A hatóanyagokat alkalmazhatjuk önmagukban vagy premixek vagy takarmány koncentrátumok formájában, a takarmányhoz adagolva.
Példa egy csibetakarmány összetételére, amely 10 ppm találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmaz:
200 g búza, 340 g kukorica, 361 g szójadara, 60 g marhafaggyú, 15 g dikalcium-foszfát, 10 g kalcium-karbonát, 4 g jódozott konyhasó, 7,5 g vitamin-ásványi elegy, 2,5 g alábbi hatóanyag premix, és alapos elkeverés után 1 kg 10 ppm hatóanyagtartalmú takarmányt kapunk.
kg vitamin-ásványban a következő komponensek vannak:
600 I.E. A vitamin, 100 I.E. vitamin, 10 mg E vitamin, 1 mg K} vitamin, 3 mg Riboflavin, 2 mg piridoxin, 20 mg vitamin, 5 mg kalcium-pantotenát, 30 mg nikotinsav, 200 mg kolinklorid, 200 mg Mn SO^ x F^O, 140 mg Zn SO^ x 7 F^O, 100 mg Fe SO^ x 7 F^O és 20 mg Cu SO^ x 5 F^O.
2,5 g hatóanyag premix tartalmaz például 10 mg hatóanyagot, g DL-metionint, és a maradék szójababliszt.
Egy sertés takarmány összetétele, amely 8 ppm hatóanyagot tartalmaz, például a következő:
630 g takarmány gabona dara (összetétele 200 g kukorica, 150 g árpa, 150 g komló és 130 g búzadara), 80 g halliszt, 60 g szójadara, 60 g tápiókaliszt, 38 g sörélesztő, 50 g vitamin-ásvány elegy sertéseknek, 30 g lenmagpogácsa, 30 g kukorica ragasztó • · · • ·
- 68 takarmány, 10 g szójaolaj, 10 g nyerscukor melasz és 2 g hatóanyag premix (összetétel: lásd a csirketápnál). Alapos keverés után 1 kg 8 ppm hatóanyag-tartalmú takarmányt kapunk.
A megadott takarmány elegyek előnyösen csibék és sertések tenyésztésére alkalmasak. Hasonló, vagy ugyanilyen összetételben azonban más állatok takarmányozására is használhatók.
A Példa
Patkány takarmányozási kísérlet
- 110 g súlyú nőstény laboratóriumi SPF Wistar Hagemann tenyésztésű laboratóriumi patkányoknak tetszés szerint szabvány patkány tápot adunk, amely a kívánt mennyiségű hatóanyaggal van elkeverve. Az egyes kísérleteknél hasonló takarmányt alkalmazunk úgy, hogy a takarmány összetételi különbségek nem befolyásolhatják az eredmények összevethetőségét.
A patkányok tetszés szerint kapnak vizet.
Mindig 12 patkány képez egy kísérleti csoportot, és ezeket a kívánt mennyiségű hatóanyagot tartalmazó takarmánnyal etetjük. Egy kontrollcsoport hatóanyag nélküli takarmányt tartalmaz. Az egyes patkánycsoportokban az átlagos testsúly, valamint a testsúlyok szórása hasonló, úgyhogy a kísérleti csoportok összevethetősége biztosítva legyen.
A 13-napos kísérlet alatt mehatározzuk az állatok súlygyarapodását és takarmány fogyasztását, valamint a relatív súlygyarapodást a kezeletlen kontrolihoz képest kiszámítjuk. A táblázatból kitűnő eredményeket kapjuk.
- 69 1. Táblázat
Patkány takarmányozási kísérlet
Példa száma Hatóanyag felhasznált mennyiség ppm Relatív súlynövekedés % Relatív takarmánycsökkenés %
4. 25 25 20
7. 25 13 15
8. 25 44 25
9. 25 30 20
12. 25 10 17
25
Előállítási példák
Általános előírás a 2a) eljáráshoz
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása a 2a) eljárással mmol (II) képletű vegyületet 0 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 20 mmol (III) képletű amin 15 ml vízmentes etanollal készített oldatához. Hagyjuk az elegyet 10 - 15 °C-ra melegedni, és ezen a hőmérsékleten még egy órát keverjük. Ezután 0 °C-ra lehűtjük, és részletekben hozzáadunk 120 mg (10 mmol) nátrium-bórhidridet. 1 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd ml víz hozzáadása után 30 percig keverjük, bepároljuk, és víz és ecetészter között kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot átkristályosítjuk vagy kromatografáljuk.
• ·· · • · • · · ·
- 70 Általános előírás a 2 b) eljáráshoz (I) általános képletű vegyületek előállítása 2b) eljárással
0,1 mól (IV) képletű vegyületet és 0,11 mól (III) képletű amin 200 ml metanolban melegítünk egész éjjel visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert leszivatjuk, a maradékot átkristályosítjuk vagy kromatografáljuk.
Általános előírás a 2c) eljáráshoz (I) általános képletű vegyületek előállítása a 2c) eljárással mmol (V) képletű vegyületet 10 ml etanolban oldunk, és 20 mmol (III) képletű amint adunk hozzá, és az elegyet 18 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert leszivatjuk, a maradékot 100 ml vízmentes éterben felvesszük. Az oldhatatlan amin hidrohalogenidet leszűrjük, az éteres oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket átkristályosítjuk vagy kromatografáljuk.
Általános előírás a 2d) eljáráshoz (I) általános képletű vegyületek előállítása a 2d) eljárással mmol (VI) képletű vegyületet és 10 mmol (VII) képletű vegyületet 4 g 4 8 molekulaszita 40 ml vízmentes etanollal készített elegyének hozzáadása közben melegítünk 30 percig visszafolyató hűtő alatt. Lehűtjük 0 °C-ra, hozzáadunk 12 mmol nátrim-bórhidridet és 1 óra hosszat keverjük 0 °C hőmérsékleten. Ezután híg sósavval a pH-t 3-ra állítjuk, az etanolt leszivatjuk, a maradékot vízben felvesszük és éterrel mossuk. A vizes fázist híg nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és kloroform• » • ·
- 71 mai extraháljuk. Nátrium-szulfát felett szárítva bepároljuk.
Általános előírás a 2e) eljáráshoz (I) általános képletű vegyületek előállítása 2e) eljárással mmol (VIII) képletű vegyület 50 ml etanollal készített oldatához 10 - 15 °C hőmérsékleten 15 mmol (III) képletű amint csepegtetünk. Hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, majd még 15 percig keverjük, és további 100 ml etanollal hígítjuk, 0-5 °C-on részletekben hozzáadunk 80 mmol nátrium-bórhidridet. Hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, még egy óra hosszat keverjük. Ezután 10 °C hőmérsékleten 200 ml vizet adunk hozzá, 30 percig keverjük, az etanolt lepároljuk, a maradékot 3 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk .
Általános előírás a 2f) eljáráshoz (I) általános képletű vegyületek előállítása a 2f) eljárással
12,4 ml 1 molos borán-tetrahidrofurános oldathoz 2,3 mmol (IX) képletű vegyületet csepegtetünk 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az elegyet 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, jeges vízzel hígítjuk és 50 ml 1 n sósavval elegyítjük. A szerves oldószert lepároljuk, és a savas vizes oldatot 2 x 30 ml éterrel extraháljuk, majd telített nátrium-karbonát oldattal meglúgosí t juk’ és 3 x 30 ml ecetészterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
- 72 A 2a) - 2f) eljárás analógiájára az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
(I) általános képletű vegyületek
Diasztereomer elegyek
Példa száma (a) képletű (b) képletű csoport csoport
KitérrfUJXcS (¾) példa 1H-NMR (OC13, ppm)
1 Cl Cl 60 1,1 (dd, 3H); 2,0-3,3 (m, 7H); 4,6 (m, 1H); 7,2 (m, 4H); 7,6 (m, 1H); 8,5 (m, 1H) .
2 Cl 14=7 86 1,1 (dd, 3H); 1,8-3,3 (m, 7H); 4,6 (m, 1H); 7,2 (m, 6H); 7,6 (m, 1H); 8,5 (m, 1H) .
1,2 (dd, 3H);
3 Cl -o 65 2,2-3,0 (m, 7H); 4,6 (m, 1H); 7,2 (m, 4H); 7,5 (m, 1H); 8,5 (m, 3H) .
4 XT h2n^^n^ o ^=14 61 1,2 (dd, 3H); 2,0-3,0 (m, 7H); 4,5 (m, 1H); 4,9 (s,
2H); 7,2 (m, 1H); 7,5 (m, 1H); 7,9 (m, 1H) ; 8,5 (m, 3H) « * (a) képletű (b) képletű csoport csoport ·· ·· ···· · ·
- 73 Példa száma
Kitermelés (%) pál da ^-NMR (DC1V r J ppm)
1,2 (dd, 3H)
2,2-3,1 i (m,
6H); 3,4 (m,
1H); 4,6 (m,
1H)J 5,0 (s ,
2H); 7,1 (m,
2H); 7,6 (m,
2H); 7,9 (m,
1H); 8,5 (m,
1H) .
1,1 (dd, 3H)
2,2-3,0 (m,
7H); 4,6 (m,
1H); 7,2 (m,
5H); 8,5 (m,
3H) .
1,1 (dd, 3H)
2,2-3,0 (m,
7H); 4,5 (m,
1H); 4,9 (s ,
2H); 7,1 (m,
2H); 7,5 (m,
1H); 7,9 (m,
1H); 8,5 (m,
2H) .
1 >1 (dd , 3H)
1,3 (t, 3H) ;
1,9- -3,1 (m,
3,6 (q, 2H);
3,8 (t, 2H);
4,4 (t, 2H);
4,6 (m, 1H);
6,8 (m, 1H);
7,2 (m, 2H);
7,4 (m, 1H);
7,9 (m, 1H) .
1,1 (dd , 3H)
Q- -<~>-oc2h4oc2h5 1,3 (t , 3H);
9 97 2,1- 3,0 (m, 7H);
2-----' Cl 3,6 <q, 2H) ;
3,8 (t, 2H) ;
4,4 (t, 2H) ;
4,6 (m, 1H) ;
6,7 (m, 1H) ;
7,2- 7,4 (m, 5H);
8,0 (m, 1H) .
Példa (a) képletű (b) képletű Kitér- ^-NMR
száma csoport csoport (DClj,
pclda ppm)
1,1 (dd, , 3H) )
10 -/=y-OC2H4OC2H5 80 1,2 2,03,6 (t, 3,0 (q > 3H) ; (m, 2H) ; 7H)
Cl 3,8 (m, 2H) ;
4,1 (m, 2H) ;
4,6 (m, IH);
7,1- 7,4 (m, 6H)
8,3 (m, IH) .
Cl 1,1 (dd, > 3H)
11 -^-OC2H4OC2H5 97 1,2 1,6- 3,1 (t, 2,9 (m, 3H) ; (m, IH); 6H)
Cl 3,6 (q, 2H);
3,8 (t, 2H);
4,4 (t, 2H);
4,6 (m, IH);
6,7 (m, IH);
7,2 (m, IH);
7,4 (m, 2H);
7,9 (m, IH) .
1.1 (dd, 3H);
1.4 (t, 3H);
2,5-3,1 (m, 3H);
4.4 (q, 2H);
4,65 (m, IH);
7,1-7,4 (m, 5H);
8.2 (m, IH);
9,1 (m, IH).
··
13. Példa
N-/2-(2-Etoxi-etilénoxi)-5-piridil)-l,1-dimetil)-éti17-l-(3-klór-fenil)-2-amino-etanol
0,5 g (2,14 mmol) W-Bróm-3-klór-acetofenon és 2,1 g (4,62 mmol) 2-(2-etoxi-etilénoxi)-5-(2-amino-2-metil-propil)-piridin elegyét 6 ml vízmentes acetonitrilben melegítjük 15 percig visszafolyató hűtő alatt. Ezt követően vákuumban bepároljuk, a maradékot 10 ml vízmentes metanolban felvesszük, 0 °C-ra lehűtjük és 370 mg (9,8 mmol) nátrium-bórhidridet viszünk be részletekben. Még 30 percig keverjük 0 °C-on, majd 200 ml vízre öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. A tisztításhoz kovasavgélen ecetészter és metanol elegyét használjuk a kromatografálás során eluálószerként.
Kitermelés: 620 mg
0p. : 74 °C.
14. Példa
650 mg (2,73 mmol) 2-(2-etoxi-etilénoxi)-5-(2-amino-2-metil-propil)-piridint 510 mg (2,73 mmol) 3-klőr-fenil-glioxál-hidráttal és 2 g 3 8 molekulaszi.tával 4 óra hosszat keverjük 20 ml vízmentes etanolban szobahőmérsékleten. Ezt követően jéggel hűtjük és 300 mg (7,94 mmol) nátrium-bórhidridet adunk hozzá, majd hűtés nélkül keverjük 1 óra hosszat. A feldolgozáshoz leszűrjük,a szűrletet bepároljuk, és a maradékot 200 ml vízzel elegyítjük. Háromszor 70 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk kovasavgélen, ecetészter és metanol elegyével eluálva.
• · ····
- 76 Kitermelés: 580 mg
Op. : 74 °C.
A 13 és 14 példa analógiájára a következő (I) általános képletű vegyületeket kapjuk:
(c) képletű (b) képletű . . Kitermelés 1H-NMR csoport csopor., (CDCl3,$[ppmJ)
C2H4OEt
7,3 (d,lH)
7,25-7,4 (m,6H)
6,72 (d,lH)
4,65 (dd,lH)
4,45 (t,2H)
3,8 (t,2H)
3.6 (q,2H) 2,97(dd,ÍH)
2.7 (dd,lH) 2,61(s,2H)
1,25(t,3H) 1,08(s,6H)
7,9(d,lH), 7,38(dd,lH), 7,3(s,2H), 6,75(d,lH), 4,55(dd,lH), 4,45(t,2H), 3,8(t,2H), 3,6(q,2H), 3,02(dd,lH), 2,6(s,2H), 2,55(dd,lH), l,25(t,3H), 1,08(s,6H)
- 77 • · · · · ···· • ·· ··· · · · * ····· · a ···· ·· ·· ···· ·· (c) képletű csoport (b) képletű csoport
Kitermelés [X] ^H-NMR (CDC13,$[ppm])
kitermelés:
7,9 (d,lH) 7,25-7,4 (m,2H) 7,0 -7,1 (m,2H)
6,72 (d,lH)
X 4,95 (dd,lH)
4,45 (t,2H)
3,8 (t,2H)
3.6 (q,2H)
3,0 (dd,lH)
2.6 (s,2H) 2,65(dd,lH) 1,25(t,3H)
1,08(d,6H)
7,9(d,lH), 7,35(dd,lH) , 7,2(s,2H), 6,75(d,lH), 4,35-4,5(m,3H), 3,8(t,2H), 3,6(q,2H), 3,9(dd,lH), 2,45-2,65 (m,3H), l,25(t,3H),
1,05(s,6H)
Op. 75° C
Op. . 66° C • · • · · w V· • ·*··· • · · · · · ···· ·· ······
7,9(d,lH)f 7,67(t,lH), 7,45(d,lH), 7,35(dd,lH), 7,25(d,lH), 6,7S(d,ÍH), 4,2(dd,lH), 4,45(t,2H), 3,28(t,2H), 3,6(q,2H), 3,15(dd,lH), 2,8(dd,lH),
2,5-2,68(m,2H), l,25(t,3H), l,07(d,6H)
Cl
h 2n-< > N---' - 7—OC2H4OEt X=N 34 Op. 11 1° C
Cl F S~OC2H4OEt 57 Op. 64° C
o- -C >-OC2H4OEt 64 Op. 98° C
Cl
Cl • ·« ··· · « · • · · · » · «« ···· ·· ·· ···· **
- 79 Példa a (VII) képletű vegyületek előállítására a 4b) eljárással g (7,5 mmol) 2-(2-etoxi-etilénoxi)-5-(2-formil-amino-2-metil-propil)-piridint, 1,92 g (21,6 mmol) 45 %-os nátrium-hidroxidot, 20 ml metanolt és 4 ml vizet melegítünk 12 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után vízre öntjük, éterrel extraháljuk és az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
Maradék: 1,66 g sárga olaj (93 %).
ÍH-NMR (CDCIj) ppm: 7,95 (d, 1H, Har0má5); 7,42 (dd, 1H,
6,75 (d, 1H, Haromás); 4,46 (t, 2H, -0-CH2-); 3,8 (t, 2H, Ar-CH2-); 3,1 (q, 2H, -OEt); 2,58 (s, 2H, Ar-CH2-); 1,25 (t, 3H, -OEt); 1,1 (s, 6H, -CHj).
A (VII) illetve (XIII) képletű vegyületek előállítása a 12a) eljárással /5-(2-Etoxi-etoxi)-2-piridil7-aceton g (5,5 mmol) 5-(2-Etoxi-etoxi)-2-metil-piridin 20 ml tetrahidrofurános oldatához 5 °C hőmérsékleten 2,5 ml 2,5 molos n-butil-lítium hexánnal készített oldatát csepegtetjük. 10 percig keverjük 0 - 5 °C hőmérsékeleten, majd hozzáadunk 530 mg (6 mmol) N,N-dimetil-acetamidot, kevés tetrahidrofuránban feloldva. 90 perckeverés után szobahőmérsékleten híg sósavval a pH-t 5-re állítjuk, és a tetrahidrofuránt leszivatjuk. A maradékot ecetészterrel extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk.
Kitermelés: 580 mg (47 %) Gázkromatográfia/tömegspektrum: 75 %.
A (VII) illetve (XIII) képletű vegyületek előállítása a 12b) eljárással /2-(2-Etoxi-etoxi)-5-piridil7-aceton
800 mg (3,2 mmol) l-/2-(2-Etoxi-etoxi)-5-piridil7-2-nitro-propén-1 és 710 mg vaspor 10 ml metanollal készített forrásban lévő szuszpenziójához 6,5 ml koncentrált sósavat csepegtetünk. 30 perc múlva leszűrjük, vízzel hígítjuk. Éterrel mossuk, a pH-t 7-re állítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist 1 %-os vizes nátrium-hidroxiddal majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 420 mg (60 %) halványsárga olajat kapunk.
^-NMR (CDC13, (T(ppm)): 1,2 (t, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,55 (q, 2H),
3.7 (s, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,4 (dd, 1H), 8,0 (d, 1H).
A (XVI) képletű vegyületek előállítása a 14. eljárással
5-(2-Etoxi-etoxi)-2-metil-piridin g (18,4 mmol) 5-hidroxi-2-metil-piridin 20 ml vízmentes metanollal készített oldatához 994 mg (18,4 mmol) nátrium-metilát 20 ml vízmentes metanollal készített oldatát csepegtetjük. 5 percig keverjük, majd hozzáadjuk 5,83 g (23,9 mmol) paratoluolszulfonsav-(2-etoxi)-etilészter 15 ml vízmentes metanollal készített oldatát. Az elegyet 72 óra hosszat melegítjük visszafolyaó hűtő alatt, majd szárazra pároljuk, a maradékot ecetészterben felvesszük, és telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és így 2,1 g (70 %) gyengén sárga olajat kapunk.
^-NMR (CDC13) /(ppm): 1,2 (t, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,6 (q, 2H),
3.8 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H),
8,2 (d, 1H).
• a ··· • · «· «· ·« ·*·· ··
- 81 A (XV) képletű vegyületek előállítása a 16. eljárással
1- /2-(2-Etoxi-etoxi)-5-piridil7-2-nitro-prop-1-én
8.3 g (42,6 mmol) 2-(2-etoxi-etoxi)-piridin-5-aldehid,
5,53 g (73,7 mmol) nitroetán és 3,83 g (49,7 mmol) ammónium-acetát 50 ml jégecettel készített elegyét 7 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután jeges hűtés közben vízzel hígítjuk és a terméket leszivatjuk.
Kitermelés: 4,8 g (45 %)
Op.: 75 °C.
A (XVIII) képletű vegyületek előállítása a 18a) eljárással
2- (2-Etoxi-etoxi)-piridin-5-aldehid g (40,6 mmol) /2-(2-Etoxi-etoxi)-5-piridil7-metanol
200 ml toluollal készített forrásban lévő oldatát 2 órán belül összesen 16 g mangán-dioxiddal elegyítjük részletekben. Forrón leszűrjük és bepároljuk. Világossárga olajat kapunk.
Kitermelés: 7,1 g (90 %).
1H-NMR (CDClj) í(ppm): 1,2 (t, 3H), 3,6 (q, 2H), 3,8 (t, 2H),
4,6 (t, 2H), 6,9 (d, 1H), 8,1 (dd, 1H), 8,6 (d, 1H), 10,0 (s, 1H).
A (XVIII) képletű vegyületek előállítása a 18b) eljárással 2-(2-Etoxi-etilénoxi)-5-formil-piridin
1.3 g (32,5 mmol) porított nátrium-hidroxidot feloldunk ml (0,1 mól) 2-etoxi-etanolban, majd 70 °C hőmésékleten perc alatt 2 g (10 mmól) 3-triklór-metil-piridint csepegtetünk hozzá.
Még két óra hosszat keverjük 80 °C-on, majdszobahőmérsékleten lehűtjük és leszivatjuk. A szűrletet bepároljuk, és a maradékhoz 20 ml vizet adunk. Az elegyet 2 n sósavval pH = 3-ra ·· ·♦· * · • •4 ·
- 82 állítjuk, majd 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 100 ml diklór-metánt adunk hozzá és jól elkeverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk golyós csöves hűtővel ellátott és bepároljuk. A maradékot/olajszivattyúval desztilláljuk.
Kitermelés: 970 mg sárgás olaj, tisztaság: 85 % (gázkromatográfia/tömegspektrum).
1H-NMR (CDClj) / (ppm): 9,6 (d, 1H, J = 2,3 HzHaromág), 8,1 (dd, 1H, = 2,3 Hz); 6,9 (d, 1H, = 8,7 Hz); 4,6 (t,
2H, -0-CH2-); 3,85 (t, 2H, -0-CH2-); 3,6 (q, 2H, -O-Et); 1,25 (t, 3H, -O-Et).
A (XIX) képletű vegyületek előállítása a 20. eljárással /2-(2-Etoxi-etoxi)-5-piridil7-metanol
2,11 g (10 mmol) 6-(2-etoxi-etoxi)-nikotinsav 40 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáf adjuk borán tetrahidrofurános 1 molos oldatát csepegtetéssel.
óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd hűtés közben koncentrált sósavval megsavanyítjuk,még 30 percig keverjük és szárazra pároljuk. A maradékot ecetészter és telített nátrium-karbonát között megosztjuk, a vizes fázist mégegyszer extraháljuk ecetészterrel. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrim-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot pentánnal eldörzsölve kristályosítjuk. Színtelen kristályokat kapunk.
Kitermelés: 1,6 g (81 %).
Op.: 48 °C.
V ·· ··· 9 9 9 · · 9 · · · · ···♦ ·· ·· ···* ·· (XX) képletű vegyületek előállítása a 22. eljárással
6-(2-Etoxi-etoxi)-nikotinsav
13,2 g (84 mmol) 6-klór-nikotinsav, 21,1 g (0,53 moL) porított nátrium-hidroxid, 9,5 g (0,106 mól) 2-etoxi-etanol és 2,64 g (8,2 mmol) tetrabutil-ammónium-bromid 350 ml vízmentes toluollal készített szuszpenzióját 15 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Szárazra pároljuk, a maradékot hűtés közben annyi 10 Vos sósavval elegyítjük, hogy az elegy pHértéke 4-re álljon be.
A kivált savat leszivatjuk.
Kitermelés: 13,6 g (77 %)
Op.: 125 °C.
(XXII) képletű vegyületek előállítása a 24. eljárással 2-(2-Etoxi-etilénoxi)-5-(2-formil-amino-2-metil-propil)-piridin
933 mg (18 mmol) nátrium-cianidot óvatosan beviszünk 0 °C hőmérsékleten 5,5 ml 96 %-os kénsavba. Ezt követőleg 2 g (7,9 mmol) 2-(2-etoxi-etilénoxi)-5-(2,2-dimetil-vinil)-piridint csepegtetünk hozzá 0 °C-on. Az adagolás befejezése után vízfürdőn 20 °C-ra melegítjük és 15 percig keverjük. A feldolgáshoz óvatosan nátrium-hidrogén-karbonát oldatot csepegtetünk bele és kétszer extraháljuk, egyenként 100 ml diklór-metánnal. Nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk kovasavgélen.
Futtatószer: ecetészter
Kitermelés: 1,71 g sárga olaj (81 %) 1H-NMR (DMSO-dg) (Γ(ppm): 7,5 (d, IH, formil); 7,88 (d, IH,
H , ); 7,48 (dd, IH, H n , ); 6,75 (d, IH, H , ); aromas ’ ’ ’ ’ aromas ’ ’ ’ ’ aromas ’ • ·· ··· · · · • « · · · · ·· ···· SS ·· ···· ··
4,32 (t, 2H, -O-CH2-), 3,17 (t, 2H, -O-CH2-); 3,49 (q, 2H, -O-Et); 2,92 (s, 2H, Ar-CH2~); 1,2 (s, 6H, -CH-j);
1,12 (t, 3H, -O-Et).
2-(2-Etoxi-etilénoxi)-5-(2-acetamino-2-metil-propil)-piridin g (4,52 mmol) 2-(2-etoxi-etilénoxi)-5-(2,2-dimetil-vinil)-piridin és 0,48 ml (9,2 mmol) acetonitril elegyét szobahőmérsékleten lassan keverés közben hozzácsepegtejük 2,5 ml 96 %os kénsavhoz. Még 30 percig keverjük, majd az elegyet óvatosan nátrium-hidrogén-karbonát oldatba csepegtetjük. Diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot nátrium-szulfáttal extraháljuk, bepároljuk. Maradék: 0,9 g.
Tisztaság: 95 % (gázkromatográfia/tömegspektrum)
Op. : 87 °C (XXIII) képletű vegyületek előállítása a 26 a) eljárással 2-(2-Etoxi-etilénoxi)-5-(2,2-dimetil-vinil)-píridin g (92 % tisztaságú, 7,7 mmol) 2-(2-etoxi-etilénoxi)-5-(l-hidroxi-2-metil-propil)-piridint, 2 g (10,6 mmol) para-toluolszulfonsav-hidrátot és 200 ml toluolt 6 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlokromatográfiásan kovasavgélen, futtatószerként diklór-metán és ecetészter elegyét használva tisztítjuk.
Kitermelés: 3,84 g (22 %) sárga olaj ^-NMR (CDC13) f(ppm): 8,0 (d, 1H, Haromás); 7,45 (dd, 1H, aromás^ 6’75 (d’ 1H’ Haromás^ 1H> vinil^
4,5 (t, 2H, -0-CH2-); 3,8 (t, 2H, -O-CH2-); 3,6 (q, 2H, • ·
- 85 -O-Et); 1,9 (s, 3H, CH}); 1,25 (t, 3H, -O-Et).
(XXIII) képletű vegyületek előállítása a 26 b) eljárással 2-(2-Etoxi-etilénoxi)-5-(l-klőr-2-metil-propil)-piridin g (86 % tisztaságú, 78 mmol) 2-(2-etoxi-etilénoxi-5-(l-hidroxi-2-metil-propil)-piridint 220 ml vízmentes kloroformhoz adagolunk, majd jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 10,1 ml (0,14 mól) tionil-kloridot. Az adagolás befejezése után még óra hosszat kevertetjük szobahőmérsékleten, majd keverés közben nátrium-hidrogén-karbonát oldatba csepegtetjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk.
Kitermelés: 23,8 g
Tisztaság: 86 % (sárga olaj, gázkromatográfia/tömegspektrum).
^H-NMR (CDCl-j) (ppm): 8,03 (d, 1H, Haromás); 7,6 (dd, 1H, H . ); 6,8 (d, 1H, H,„„ . 4,6 (d, 1H, -CH-C1); 4,5 (t, 2H, -0-CH2-); 3,8 (t, 2H, -0-CH2-); 3,6 (q, 2H, -O-Et);
2,2 (m, 1H, i-propil); 1,25 (t, 3H, -OEt); 1,1 (d, 3H, i-propil); 0,88 (d, 3H, i-propil).
g (87 %-os, 95 mmol) 2-(2-etoxi-etilénoxi-5-(l-klór-2-metil-propil)-piridint 140 ml diazabiciklo-undecénhez adunk és 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés uán nátrim-hidrogén-karbonát oldathoz adjuk és éterrel extrahál juk. Az extraktumot kétszer mossuk nátrium-hidrogén-karbonát oldattal,nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk.
Maradék: 21,2 g sárga olaj
Tisztaság: 87 % (gázkromatográfia/tömegspektrum) • »
- 86 (XXIV) képletű vegyületek előállítása a 28. eljárással
2-(Etoxi-etilén-oxi)-5-(l-hidroxi-2-metil-propil)-piridin
6,5 g (0,271 mól) magnézium-forgácsot száraz éterrel leöntünk és a reakciót néhány csepp 2-bróm-propán hozzáadásával beindítjuk.
Ezután 25,2 ml (0,271 mól) 2-bróm-propánt csepegtetünk hozzá 60 perc alatt 280 ml vízmentes éterben oldva, és még 30 percig keverjük. Ezután 27 g 85 %-os (0,118 mmol) 2-(2-etoxi-etilénoxi)-piridin-5-karbaldehidet 130 ml vízmentes éterben oldva hozzácsepegtetünk, és 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A feldolgozáshoz lehűtjük, 2 liter telített ammónium-klorid oldatra öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk és nátrium-szulfát feletti szárítás után bepároljuk.
Maradék: 30 g sárga olaj, tisztaság 92 % (gázkromatográfia/ tömegspektrum).
1H-NMR (CDClj) (Γ(ppm): 8,0 (d, 1H, Haromás); 7,55 (dd, 1H, “aromás^ 6’8 (d’ 1H’ 4,45 (t,
4,3 (d,
-O-Et);
(d, 3H, ác); 6,8 (d, 1H, Haromás); 4,45 (t, 2H, -0-CH2); 1H, -CH-0H); 3,25 (t, 2H, -O-CH2-); 3,1 (q, 2H, 1,9 (m, 1H, i-propil); 1,25 (t, 3H, -OEt); 1,0 i-propil); 0,75 (d, 3H, i-propil).

Claims (11)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol
    A jelentése =CH- vagy =N-, rQ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R1 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, hidroxil-, ciano-, alkil-, halogénalkil-, hidroxialkil-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-, mono- vagy dialkil-amino-karbonil-, alkoxi-, halogén-alkoxi-, halogén-alkil-tio-, NHSC^-alkil-csoport,
    R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, alkoxi- vagy
    -Nr5r6 általános képletű csoport, jelentése azonos jelentésével,
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxilcsoporttal, halogénatommal, alkoxi-, aciloxi- vagy -NR^R^ általános 9 10 képletű csoporttal, valamint COR vagy -0-Z-R ,
    Z jelentése 1-10 szénatomos alkilén-, -alkenilén- vagy -alkinilén-csoport, jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,
    R^ jelentése hidrogénatom, alkil-, halogén-alkil- vagy acilcsoport, ahol R^ és R^ a szomszédos nitrogénatommal együtt telített vagy telítetlen heterociklusos 4-, 5- vagy 6tagú gyűrűt képezhet,
    R^ jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben szubsztituált alkil- vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport,
    8 7
    R jelentése azonos R jelentésével, • · · · · ···· • ··♦·» a· A • · · · a · a a • · · · ·· a a a a a a · a
    - 88 9 7 8
    R jelentése hidroxil-, alkoxi- vagy -NR R általános képletű csoport, plO jelentése hidroxil-, alkoxi-, aciloxi- vagy adott esetben szubsztituált ariloxi- vagy aralkiloxi-csoport, és az (I) általános képletű piridil-gyűrűben R^ szubsztituens és az alkilamino-csoport egymáshoz képest para-helyzetben vannak, előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű halogén-metil-ketont - ahol
    R1 - r3 és A jelentése a fenti, és Hal jelentése halogénatom (III) általános képletű aminnal - ahol rG és R^ jelentése a fenti és R^ jelentése para-helyzetű az alkil-aminhoz képest reagáltatunk, majd a karbonilcsoportot redukáljuk vagy
    b) egy (IV) általános képletű epoxidot - ahol R^ - R^ és
    A jelentése a fenti - (III) általános képletű aminnal
    - ahol rG és R^ jelentése a fenti és R^ helyzete az alkil-aminhoz képest para-helyzetű reagáltatunk, vagy
    c) egy (V) általános képletű β-halogén-etil-vegyületet - ahol r! - R^ és A jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom (III) általános képletű aminnal - ahol rO és jelentése a fenti és R^ az alkil-aminhoz képest para-helyzetű reagáltatunk, vagy • · · · • · • · · ·
    d) abban az esetben, ha hidrogénatom, egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol
    RÍ - r} és A jelentése a fenti (VII) általános képletű ketonnal - ahol
    R^ jelentése a fenti és para-helyzetű az acetonilcsoporthoz képest a redukáló körülmények között reagáltatunk, vagy
    e) egy (VIII) általános képletű vegyületet - ahol
    RÍ - R·5 és A jelentése a fenti (III) általános képletű aminnal - ahol rO és R4 jelentése a fenti és R4 helyzete para-helyzetű az alkil-aminhoz képest redukáló körülmények között reagáltatunk, vagy
    f) egy (IX) általános képletű vegyületet - ahol
    A és R0 - R^ jelentése a fenti és és a másik szubsztituens a piridin-gyűrűn a (IX) képletben para-helyzetű egymáshoz képest redukálunk.
    ''Sí. El járás (III) általános képletű vegyületek - ahol rG és j^iqntése a fenti, azonban hidrogéntől eltérő, és a szubszxKuensek a piridingyűrűn egymáshoz képest para-helyzetűek előállítására, azzal jel iésije zve, hogy
    a) ha rG hidrogénatom, akkor egy (VlJ) általános képletű vegyületet, ahol
    R^ jelentése a fenti és a (VII) képletben a^iridingyűrűn lévő szubsztituensek egymáshoz képest pá^a-helyzetűek «···
    - 90 X) ammónia jelenlétében reagáltatunk, vagy
    b)\ oximmá vagy oxim-éterré vagy -észterré alakí\tunk, és ezeket ezt követően redukáljuk, vagy
    b) ha r0 metirtesoport, akkor egy (XXII) általános képletű vegyületet, ahol
    4 \
    R jelentése Xa fenti,
    R11 jelentése -NH-COCH-j vagy -NH-CHO bázissal reagáltatok.
  2. 3. Eljárás (IX) (általános képletű vegyületek - ahol
    A és Κθ - R4 jelentése a fer\ti és R4 és a (IX) képletben a piridingyűrű alkil-amin olqallánca egymáshoz képest para-helyzetű - \ előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (X) általános
    0 \ 4 képletű vegyületet - ahol A és R -\R jelentése a fenti és
  3. 4 \
    R és a piridingyűrű alkil-amin oldalXLanca egymáshoz képest para-helyzetű - savasan hidrolizálunk. \
    4. Eljárás (X) képletű vegyületek -Xahol rO - R4 és A jelentése a fenti és R4 és a piridingyűrű alkil-amin oldallánca para-helyzetű egymáshoX képest előállítására, azzal jellemezve, hogy Xgy (XI) képletű aldehidet - ahol \ r! - R^ és A jelentése a fenti - \
    0 4 \ (XII) képletű izonitrillel - ahol R és R jelentése\a fenti és a szubsztituensek a (XII) képletű piridingyűrűn egyísáshoz képest pára-helyzetűek - ecetsav jelenlétében reagáltatukk.
    , s 4 \
  4. 5. Eljárás (XII) képletű vegyületek - ahol R és R je^entese a fenti és a szubsztituensek a (XII) képletű piridingyűrűn \ egymáshoz képest para-helyzetűek - előállítására, azzal j eXI ···· ·· ·· ···· ··
    - 91 lemezve , hogy egy (III) képletű amint - ahol R és R^ jelentése^ fenti és a szubsztituensek a (III) képletű piridingyűrűn para-'taelyzetűek egymáshoz képest, ismert módon először formilvegyüleyté alakítunk, majd ezt foszgénnel vagy foszfor-oxi-kloridda\ reagáltatjuk.
  5. 6. Eljárás (XIII) képletű vegyületek - ahol R1^1 és Z jelentése a fenti,\és a szubsztituensek a (XIII) képletű piridingyűrűn egymáshoz^ képest para-helyzetűek - előállítására, azzal jelleme z\/ e , hogy
    a) ha az acetonilosoport a 2-es helyzetben van, és az -O-Z-R1^ csoport az 5-ös Helyzetben van, akkor egy (XIV) általános képletű vegyületet\ ahol
    R1^ és Z jelentése a\enti lítiummal kezelünk, ma jel N, N-dimetil-acetamiddal reagáltatunk, vagy\
    b) abban az esetben, ha az acewnilcsoport a 3-as helyzetben van, és az -O-Z-R1^ csoport a\6-os helyzetben van, egy (XV) általános képletű vegyületet - ahol
    R1^ és Z jelentése a fenti -\ redukálunk és hidrolizálunk.\
  6. 7. Eljárás (XVI) általános képletű vegyületek - ahol
    Y jelentése.-O-Z-R1^, kivéve a 2-metoxi-et\xi- vagy 2-etoxi-etoxi-csoportot - előállítására,\ azzal jellemezve, hogy 2-metoxi-5-hidroxi^piridint egy (XVII) képletű vegyülettel - ahol R1^ és Z jelentéseya fenti és\
    X jelentése halogénatom, mezilát- vagy tozilátcsoport\^ alkilezünk.
    ··« · ····
    - 92 β. Eljárás (XV) képletű vegyületek - ahol R·^ és Z jelentése a fenti, de R^1^ és Z metilcsoporttól eltérő - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (XVIII) képletű aldehidet, ahol rIO és\Z jelentése a fenti nitroetánnalkondenzálunk.
  7. 9. EljáráX (XVIII) képletű vegyületek - ahol és Z jelentése a fentV de R^^-Z metilcsoporttól eltérő - előállítására -, azzal Xjellemezve , hogy
    a) egy (XIX) képletű alkoholt - ahol
    R10 és Z jelentése, a fenti oxidálunk, vagy \
    b) egy (XXVI) képletű vegyületet (XXI) általános képletű vegyülettel - ahol R^ \s Z jelentése a fenti - bázis jelenlétében reagáltatunk\
  8. 10. Eljárás (XIX) képletű vegyületek, ahol és Z jelentése a fenti, de R^-Z metilcsoporttól eltérő - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (\x) képletű karbonsavat, ahol R1^ és Z jelentése a fenti - redukálunk.
  9. 11. Eljárás (XX) képletű vegyületelX- ahol R^ és Z jelentése a fenti és R^-Z metilcsoporttól eltelő - előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-klór-nikotrnsavat (XXI) képletű vegyületel, ahol R^ és Z jelentése a fenti - ^reagáltatunk.
  10. 12. Eljárás (XXII) képletű vegyületek - ahoSL
    R^ jelentése a fenti és a szubsztituensek a (ΧΧΓΊΙ) képletű piridingyűrűben para-helyzetűek egymáshoz képesxt előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (XXIXII) kép4 \ letű vinil-szubsztituált piridint - ahol R jelentése aXfenti és a piridingyűrű szubsztituensei a (XXIII) képletben egymáshoz \
    « ·· · · * · · ' ♦ ·· ··· · · · • ····· · * ··»· ·· «· «·«· «· képest para-helyzetűek - szerves származékokkal, alkáli-cianidokkal vagy hugysavval reagáltatunk szerves vagy szervetlen savak jelenlétében.
    1\. Eljárás (XXIII) képletű vegyületek - ahol
    4 \
    R jelentése a fenti és a szubsztituensek a piridingyűrűben a (XXMI) képletben egymáshoz képest para-helyzetűek előállításárax. azzal jellemezve, hogy egy (XXIV) képletű vinil-szubsztiruált piridint - ahol
    R^ jelentése a\fenti és a szubsztituensek a piridingyűrűn egymáshoz képe'st para-helyzetűek -
    a) protonsavak jelenlétében reagáltatunk, vagy
    b) először halogénezeszerrel, majd bázissal reagáltatunk.
  11. 14. Eljárás (XXIV) Képletű vegyületek - ahol
    R4 jelentése a fenti és akszubsztituensek a piridingyűrűn para-helyzetűek egymáshok képest előállítására, azzal jeli e\n e z v e , hogy egy (XVIII) képletű vegyületet, ahol \
    4 \
    R jelentése a fenti és a szubsztituensek a piridingyűrűn egymáshoz képest para-helyzetűek\(XXV) képletű Grignard-vegyülettel - aho^
    Hal jelentése halogénatom reagáltatunk.
    Z/zS'. Eljárás állati teljesítményt fokozó valamint ember és állat adipocitái elleni szer előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű aril- vagy heteoaril-etanol-piridil-alkil-amint - ahol A, R^ - R4, Z, R5, r\ R?, R®,
    9 10
    R , R jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászatilag «···· · · « · • ’· ··· · · · • · · · · · · « ···· ·· ·· ··«· ·· elfogadható hordozóval összekeverünk, és állati gyógyászati szerré alakítunk.
    Állati takarmány, állati ivóvíz vagy állati takarmányadalék vagy ivóvíz adalék, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállíott (I) általános képletű arilvagy heteroaril-etanol-piridil-alkil-amint - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - tartalmaz.
HU90363A 1989-01-26 1990-01-26 Process for producing aryl and heteroaryl ethanolpyridyl alkylamines and agent against adipocytes and enhancing animal capacity, comprising the compounds HUT54648A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3902286 1989-01-26
DE3918834A DE3918834A1 (de) 1989-01-26 1989-06-09 Aryl- und heteroarylethanol-pyridylalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer bei tieren und als mittel gegen adipositas

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU900363D0 HU900363D0 (en) 1990-03-28
HUT54648A true HUT54648A (en) 1991-03-28

Family

ID=25877159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU90363A HUT54648A (en) 1989-01-26 1990-01-26 Process for producing aryl and heteroaryl ethanolpyridyl alkylamines and agent against adipocytes and enhancing animal capacity, comprising the compounds

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5028617A (hu)
EP (1) EP0379928A3 (hu)
JP (1) JPH02229160A (hu)
AU (1) AU625545B2 (hu)
CA (1) CA2008439A1 (hu)
DE (1) DE3918834A1 (hu)
HU (1) HUT54648A (hu)
IL (1) IL93135A0 (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3905028A1 (de) * 1989-02-18 1990-08-23 Bayer Ag 2,4-dihalogen-6-pyridylethanolphenylisopropylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur verschiebung des protein-fett-verhaeltnisses zugunsten von protein
DE4204919A1 (de) * 1992-02-19 1993-08-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2-chlor-5-alkylaminomethyl-pyridinen
US5861140A (en) * 1996-11-20 1999-01-19 Hoechst Celanese Corp. Tripodal paramagnetic contrast agents for MR imaging
US5861138A (en) * 1996-11-20 1999-01-19 Hoechst Celanese Corp. Ligands for MRI contrast agent
KR20080004554A (ko) 2005-04-20 2008-01-09 얀센 파마슈티카 엔.브이. 불소화 피리딘 ｎ―옥사이드 트롬빈 모듈레이터 및 질소를함유하는 헤테로아릴의 ｎ―산화 방법
EP2520556A1 (en) 2011-05-03 2012-11-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Radiolabeled amino acids for diagnostic imaging

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3777027A (en) * 1970-09-15 1973-12-04 Smithkline Corp Anorectic compositions comprising n-pyridylalkyl-beta-alkoxy-beta-trifluoro-methylphenalkylamines
US4197302A (en) * 1976-03-04 1980-04-08 Ciba-Geigy Corporation 2-Pyridinecarboxylic acids
IL60530A (en) * 1979-08-16 1984-10-31 American Cyanamid Co Animal feed compositions useful as growth promotors and for reduction of fat in animals,comprising phenylethanolamine derivatives and certain such novel compounds
US4526787A (en) * 1983-03-28 1985-07-02 Sri International N-heterocyclic retinoic acid analogues
JPS6013761A (ja) * 1983-07-05 1985-01-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なピリジルエ−テル誘導体
NZ212204A (en) * 1984-06-04 1988-07-28 Merck & Co Inc Growth-promoting compositions containing hydroxylic compounds
DE3422282A1 (de) * 1984-06-15 1985-12-19 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von (alpha)-methylsubstituierten ketonen
ES8800842A1 (es) * 1985-03-01 1987-12-01 Beecham Group Plc Un procedimiento para preparar una formulacion veterinariamente aceptable de ariletanolaminas promotora del crecimiento.
CA1287061C (en) * 1986-06-27 1991-07-30 Roche Holding Ltd. Pyridine ethanolamine derivatives
DE3627663A1 (de) * 1986-08-14 1988-03-03 Bayer Ag Heteroarylethylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer bei tieren
DE3631009A1 (de) * 1986-09-12 1988-03-24 Bayer Ag Arylethanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur leistungsfoerderung
DE3743265A1 (de) * 1987-12-19 1989-06-29 Boehringer Ingelheim Kg Neue ammoniumverbindungen, ihre herstellung und verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
EP0379928A2 (de) 1990-08-01
AU4788990A (en) 1990-08-02
JPH02229160A (ja) 1990-09-11
AU625545B2 (en) 1992-07-16
EP0379928A3 (de) 1992-04-01
DE3918834A1 (de) 1990-08-02
IL93135A0 (en) 1990-11-05
US5028617A (en) 1991-07-02
HU900363D0 (en) 1990-03-28
CA2008439A1 (en) 1990-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0244728B1 (de) Verwendung von Heteroarylethylaminen zur Leistungsförderung bei Tieren, Heteroarylethylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4636506A (en) 7-heterocyclic-1,4-dihydroquinolones
EP0112707B1 (en) Aminopyrimidinone derivatives as histamine h1-antagonists
SU1158043A3 (ru) Способ получени производных 1-бензоил-3-(арилпиридил)мочевины
US4863939A (en) Heteroarylethylamine as production promoters in livestock
HUT54648A (en) Process for producing aryl and heteroaryl ethanolpyridyl alkylamines and agent against adipocytes and enhancing animal capacity, comprising the compounds
US4847291A (en) Arylethanol-hydroxylamines for promotion of livestock production
US4920136A (en) Substituted pyridylethanolamine livestock production promoters
US4845262A (en) Novel arylethanolamines for promoting livestock production
US4960783A (en) Use of benzimidazole derivatives as yield promoters
US4311710A (en) Anticoccidial formulation and method
US5216170A (en) (2-aminopropyl) pyridines useful as intermediates
US4988694A (en) 4-bromo-6-chloro-5-amino-2-pyridyl-ethanolamines and their use as yield promoters
EP0033580B1 (en) Novel benzenamines, their preparation and fungicide and anticoccidial compositions containing them
US5010091A (en) 2,4-dihalogeno-6-pyridylethanolphenylisopropylamines for shifting the protein-fat ratio of animals in favor of protein
US4904679A (en) Pyrrolophenylalkanolamines as animal yield promoters
DE3529692A1 (de) Verwendung von lactamamiden als leistungsfoerderer bei tieren
SI8710473A8 (sl) Postopek za pridobivanje novih piridinskih spojin

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment