HUP0302884A2 - Methods of drug delivery to hepatocytes and treatment of flaviviridae infections - Google Patents
Methods of drug delivery to hepatocytes and treatment of flaviviridae infections Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0302884A2 HUP0302884A2 HU0302884A HUP0302884A HUP0302884A2 HU P0302884 A2 HUP0302884 A2 HU P0302884A2 HU 0302884 A HU0302884 A HU 0302884A HU P0302884 A HUP0302884 A HU P0302884A HU P0302884 A2 HUP0302884 A2 HU P0302884A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- drug
- transporter
- virus
- medicament
- use according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 13
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 title description 9
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title description 3
- 208000004576 Flaviviridae Infections Diseases 0.000 title description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 52
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 claims abstract description 39
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 claims abstract description 35
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 claims abstract description 34
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 230000032258 transport Effects 0.000 claims abstract description 20
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims abstract 4
- NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N taribavirin Chemical group N1=C(C(=N)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NHKZSTHOYNWEEZ-AFCXAGJDSA-N 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 31
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 23
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 18
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 13
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 12
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 11
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 claims description 10
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 8
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 claims description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 5
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 claims description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 claims description 4
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 3
- 241000710778 Pestivirus Species 0.000 claims description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001173 tumoral effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 3
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 abstract description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- 229950006081 taribavirin Drugs 0.000 description 40
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 15
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 13
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 13
- -1 phosphonate ester Chemical class 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 7
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101001122938 Homo sapiens Lysosomal protective protein Proteins 0.000 description 4
- 102100028524 Lysosomal protective protein Human genes 0.000 description 4
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- DYCJFJRCWPVDHY-LSCFUAHRSA-N NBMPR Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(SCC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)=C2N=C1 DYCJFJRCWPVDHY-LSCFUAHRSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- IWUCXVSUMQZMFG-RGDLXGNYSA-N 1-[(2s,3s,4r,5s)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,2,4-triazole-3-carboxamide Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-RGDLXGNYSA-N 0.000 description 2
- XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(O)=C1C=O XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 4-acetamidobenzoic acid;9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one;1-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical class C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 101000600434 Homo sapiens Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Proteins 0.000 description 2
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 2
- 102100037401 Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 108091006527 nucleoside transporters Proteins 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229950009795 tucaresol Drugs 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- SJCDBQHCQSIZHN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrotriazole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1NNC=C1 SJCDBQHCQSIZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYKLQMNSFPAPLZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound CC1=CC(=O)C(C)=CC1=O MYKLQMNSFPAPLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002913 Asialoglycoproteins Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 206010014596 Encephalitis Japanese B Diseases 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028701 General vesicular transport factor p115 Human genes 0.000 description 1
- 102000058063 Glucose Transporter Type 1 Human genes 0.000 description 1
- 108030000917 Glutamine-pyruvate transaminases Proteins 0.000 description 1
- 241000711557 Hepacivirus Species 0.000 description 1
- 101000767151 Homo sapiens General vesicular transport factor p115 Proteins 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 201000005807 Japanese encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000178323 Kokobera virus Species 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000710770 Langat virus Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005805 Murray valley encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 102000019055 Nucleoside Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006764 Organic cation transporters Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108091006296 SLC2A1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940033350 aclovate Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- DJHCCTTVDRAMEH-DUUJBDRPSA-N alclometasone dipropionate Chemical compound C([C@H]1Cl)C2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DJHCCTTVDRAMEH-DUUJBDRPSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940005486 antimigraine preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004656 cell transport Effects 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008266 deoxy sugars Chemical class 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- BOBLHFUVNSFZPJ-JOYXJVLSSA-N diflorasone diacetate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(C)=O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O BOBLHFUVNSFZPJ-JOYXJVLSSA-N 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007247 enzymatic mechanism Effects 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical class C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229940063190 flagyl Drugs 0.000 description 1
- 229940085863 florone Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940087973 lomotil Drugs 0.000 description 1
- 229940063175 lotrimin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 1
- BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- FPTPAIQTXYFGJC-UHFFFAOYSA-N metronidazole hydrochloride Chemical group Cl.CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO FPTPAIQTXYFGJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 102000037831 nucleoside transporters Human genes 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940027035 oxsoralen Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940097191 phazyme Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- SDWIOXKHTFOULX-PDNLFSCWSA-N ribavirin monophosphate Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](COP(O)(O)=O)O1 SDWIOXKHTFOULX-PDNLFSCWSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004546 thiabendazole Drugs 0.000 description 1
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010296 thiabendazole Nutrition 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N tiazofurine Chemical compound NC(=O)C1=CSC([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960003723 tiazofurine Drugs 0.000 description 1
- 241001147422 tick-borne encephalitis virus group Species 0.000 description 1
- 229960004880 tolnaftate Drugs 0.000 description 1
- FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N tolnaftate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035306 topicort Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány tárgya gyógyszer alkalmazása májsejtek vírusos vagydaganatos betegségei kezelésére szolgáló orvosság előállítására, ahola gyógyszer azzal jellemezhető, hogy karboxamidin-csoportot tartalmaz,továbbá ahol a májsejt egy transzportert tartalmaz, amely a gyógyszerta májsejt plazmamembránján keresztül átszállítja, amelygyógyszertranszportot a ribavirin jelentősen nem gátolja, és ahol atranszporter egy membránhoz kapcsolódó fehérje vagy fehérje-komplex,amely elősegíti a gyógyszer átjutását a plazma membránon keresztül ésezáltal a gyógyszer eljut a májsejtbe. ÓThe subject of the invention is the use of a drug for the production of a medicine for the treatment of viral or tumor diseases of liver cells, where the drug can be characterized by the fact that it contains a carboxamidine group, furthermore, where the liver cell contains a transporter that transports the drug through the plasma membrane of the liver cell, which drug transport is not significantly inhibited by ribavirin, and where A transporter is a membrane-bound protein or protein complex that facilitates the passage of the drug through the plasma membrane and thus the drug reaches the liver cell. HE
Description
PÜO 02884PÜO 02884
Módszer hepatocitába való gyógyszerbejuttatásra és flaviridae fertőzések kezeléséreMethod for drug delivery into hepatocytes and treatment of flaviridae infections
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNYPUBLICATION COPY
A találmány a gyógyszerészet tárgykörébe tartozik.The invention belongs to the field of pharmacy.
Számos gyógyászatilag aktív molekulát orálisan vagy parenteralisan adagolunk egy adott rendszerbe - gyakran egy emlősnek, tipikusan embernek -, azonban a molekulák kívánt hatásukat gyakran intracelluláris részekben, pl. a citoplazmában vagy a magban fejtik ki. Ennek megfelelően a molekuláknak át kell jutniuk a sejtmembránon, hogy elérjék a hatáshelyüket. Számos gyógyászatilag aktív molekula között a vírusellenes gyógyszerek bejuttatása a citoplazmába és/vagy a magba különösen fontos a kellő antivirális aktivitás érdekében.Many pharmacologically active molecules are administered orally or parenterally into a given system - often to a mammal, typically a human - but the molecules often exert their desired effects in intracellular compartments, e.g. the cytoplasm or nucleus. Accordingly, the molecules must cross the cell membrane to reach their site of action. Among many pharmacologically active molecules, delivery of antiviral drugs to the cytoplasm and/or nucleus is particularly important for adequate antiviral activity.
Számos módosítás ismert ilyen molekulák célsejtbe való transzportjának könynyítésére. Például ilyen módosítások érinthetik egy sejttranszporter szubsztrátjának (pl. a glukóz a GLUT-1, a többszörösen bázikus aminosavak az asialoglikoprotein etc. esetében) egy részét vagy egészét. Sajnos ilyen módosítások gyakran megnövelik a molekulatömeget vagy nemkívánatos módon növelik a gyógyászatilag aktív molekula anyagcsere terhelését. A molekula kémiai szerkezetétől vagy a módosítás típusától függően a receptor-közvetített felvétel számos membrántranszporteren keresztül jöhet létre. Például különböző egyszeresen karboxilezett gyógyszer felvételéért egy egyszeresen karboxilezett transzporter lehet felelős, míg néhány endogén amin és xenobiotikum sejtbe való bejutását egy szerves kationtranszporter végzi. Egyéb más transzporterek pedig nukleozidokat szállítanak a sejtbe koncentrációvagy energiafuggő módon. A különböző mebrántranszporterekről Lee V.H. és mts. (Eur. J. Pharm. Sci., 11, Suppl2/2000: 41-50. oldalak) egy összefoglalót jelentettek meg, melyet a továbbiakban referenciaként felhasználunk.Many modifications are known to facilitate the transport of such molecules into the target cell. For example, such modifications may affect part or all of the substrate of a cellular transporter (e.g., glucose for GLUT-1, polybasic amino acids for asialoglycoprotein, etc.). Unfortunately, such modifications often increase the molecular weight or undesirably increase the metabolic burden of the pharmacologically active molecule. Depending on the chemical structure of the molecule or the type of modification, receptor-mediated uptake can occur through a variety of membrane transporters. For example, a monocarboxylated transporter may be responsible for the uptake of various monocarboxylated drugs, while an organic cation transporter is responsible for the entry of some endogenous amines and xenobiotics into the cell. Other transporters transport nucleosides into the cell in a concentration- or energy-dependent manner. For a review of the various membrane transporters, see Lee V.H. et al. (Eur. J. Pharm. Sci., 11, Suppl2/2000: pp. 41-50) published a summary, which will be used as a reference in the following.
Az egyéb módosítások közé tartoznak a régió- vagy szervspecifikus változtatások. Például epesavval komplexeket képezhetünk gyógyászatilag aktív molekulákból, hogy fokozzuk azok keringését a máj-epe rendszerben. Azonban az ilyen módosítások csökkenthetik az oldékonyságot, és ily módon mérsékelhetik a maximálisanOther modifications include region- or organ-specific changes. For example, bile acid complexes can be formed with pharmacologically active molecules to enhance their circulation in the hepatobiliary system. However, such modifications can reduce solubility and thus limit the maximum
98388-9353 TF elérhető koncent rációt. Egy másik példa szerint egy foszfátcsoporton történő módosítás (pl. foszfonát-észter képzés) egy gyógyszert visszaalakíthat egy elővegyületté (prodrug), melyet egy relatíve nagyfokú szervspecifikus gyógyszerré egy szervspecifikus enzimrendszernek kell visszalakítania (lásd US 6 225 460 vagy US 6 110 903 számú szabadalmi iratokat). További módosításokban egy antitestet vagy annak egy töredékét alkalmazzák egy gyógyászatilag aktív molekulához kapcsolva, annak célsejt-specificitásának fokozására. Az antitestek aránylag nagyfokú szelektivitása ellenére azonban immunogenitásuk, illetve előállításuk és/vagy tisztításuk problémákat okozhatnak.98388-9353 TF available concentration. In another example, modification at a phosphate group (e.g., phosphonate ester formation) can convert a drug back into a prodrug that must be converted back into a relatively highly organ-specific drug by an organ-specific enzyme system (see US 6,225,460 or US 6,110,903). In further modifications, an antibody or a fragment thereof is used linked to a therapeutically active molecule to enhance its target cell specificity. However, despite the relatively high selectivity of antibodies, their immunogenicity, production, and/or purification can pose problems.
Noha a szakirodalomban a gyógyászatilag aktív molekulák számos módosítása ismert, valamennyi vagy majdnem valamennyi egy vagy több hátránnyal rendelkezik. Ezért változatlanul szükség van alkalmasabb módszerekre és készítményekre a gyógyászatilag aktív molekulák specificitásának növelésére.Although numerous modifications of pharmaceutically active molecules are known in the literature, all or almost all of them have one or more disadvantages. Therefore, there is a continuing need for more suitable methods and compositions for increasing the specificity of pharmaceutically active molecules.
A jelen találmány hepatocitába való gyógyszerbejuttatás és flaviridae fertőzések sejtes rendszerekben való gátlásának módszereire irányul.The present invention is directed to methods of drug delivery to hepatocytes and inhibition of flaviridae infections in cellular systems.
A találmány egyik vonatkozásában az első lépésben egy módszert szolgáltat egy gyógyszer máj sejtbe való bejuttatására, melynek során egy karboxamidin-csoporttal bíró antivirális vagy antineoplasztikus vegyületet állítunk elő. Egy további lépésben megbizonyosodunk arról, hogy a májsejt a vegyületet a plazma membránján átszállító transzporterrel rendelkezik, melyet a ribavirin jelentősen nem gátol; egy még további lépésben a transzporterhez hozzáadjuk a vegyületet.In one aspect of the invention, in a first step, a method is provided for delivering a drug to a liver cell, comprising providing an antiviral or antineoplastic compound having a carboxamidine group. In a further step, the liver cell is ensured to have a transporter for the compound across its plasma membrane that is not significantly inhibited by ribavirin; in a still further step, the compound is added to the transporter.
A találmány egy másik vonatkozásában az adott vegyület egy cukorhoz kapcsolt heterociklikus bázissal rendelkező nukleozid, melyben a bázis előnyösen egy monociklusos bázis (pl. 1,2,4-triazol) és a cukor összetevő pedig előnyösen egy béta-ribofuranóz. Különösen előnyös vegyületekben D- és L-viramidin is van.In another aspect of the invention, the compound is a nucleoside having a heterocyclic base linked to a sugar, wherein the base is preferably a monocyclic base (e.g., 1,2,4-triazole) and the sugar moiety is preferably a beta-ribofuranose. Particularly preferred compounds include D- and L-viramidine.
A találmány egy még további vonatkozásában az adott vegyületek karboxamidin-csoportja a májsejtben karboxamiddá alakul át, és előnyösen a vegyület enzimatikusan foszforlilálódik és ezáltal halmozódik a hepatocitában. Különös figyelmet fordítunk a megbetegedett máj sejtekre (pl. virusinfekció vagy -támadás).In yet another aspect of the invention, the carboxamidine group of the compounds is converted to a carboxamide in the liver cell, and preferably the compound is enzymatically phosphorylated and thereby accumulates in the hepatocyte. Particular attention is paid to diseased liver cells (e.g., viral infection or attack).
A vizsgálandó transzporterek közé specifikusan ATP-fuggő transzporterek és transzmembrán fehérjék tartoznak.The transporters to be examined specifically include ATP-dependent transporters and transmembrane proteins.
A találmány további vonatkozásában a flaviridae családba tartozó vírusok növekedését egy sejtes rendszerben gátló módszerben van egy lépés, melynek során karboximidin-csoporttal rendelkező gyógyászati készítményt szolgáltatunk. Egy másik lépésben a sejtes rendszerben levő sejthez hozzáadjuk a gyógyászati készítményt, melynek során a vegyület a plazma membránon keresztül a sejtbejut, mely transzportot a ribavirin jelentősen nem gátolja.In a further aspect of the invention, a method for inhibiting the growth of viruses of the Flaviridae family in a cellular system comprises a step of providing a pharmaceutical composition having a carboxymidine group. In another step, the pharmaceutical composition is added to a cell in the cellular system, whereby the compound enters the cell through the plasma membrane, which transport is not significantly inhibited by ribavirin.
A találmány számos célja, jellegzetessége, vonatkozásai és előnyei nyilvánvalóbbá válnak a találmány előnyös megvalósítási módozatai alábbi részletes ismertetéseiből, továbbá a kísérő ábrákból.The numerous objects, features, aspects and advantages of the invention will become more apparent from the following detailed description of preferred embodiments of the invention, as well as from the accompanying drawings.
Az ábrákat az alábbiakban ismertetjük röviden.The figures are briefly described below.
Az 1. ábra a nukleozidfelvételt mutatja különböző máj sejtvonalakban.Figure 1 shows nucleoside uptake in different liver cell lines.
A 2. ábra HepG2 sejtekben mutatja a [3H]-ribavirin felvétel versengését a nem jelzett ribavirinnel és viramidinnel.Figure 2 shows the competition of [ 3 H]-ribavirin uptake with unlabeled ribavirin and viramidine in HepG2 cells.
A 3. ábra HepG2 sejtekben mutatja a [3H]-viramidin felvétel versengését a nem jelzett ribavirinnel és viramidinnel.Figure 3 shows the competition of [ 3 H]-viramidine uptake with unlabeled ribavirin and viramidine in HepG2 cells.
Az l-béta-D-ribofuranozil-l,2,4-triazol-3-karboxamid (ribavirin) humán vörösvértestbe való transzportjának vizsgálata azt mutatta, hogy a ribavirin a vörösvértestekbe a 6-[(4-nitrobenzil)tio]-9-béta-D-ribofuranozilpurin (NBMPR)-érzékeny nukleozid transzporter segítségéveljut be; a ribavirin vörösvértestbe való transzportját gátló NBMPRIC50 koncentrációja kb. 0,99 nM-nak bizonyult, (lásd pl. Jarvis és mts., 1998).Studies of the transport of l-beta-D-ribofuranosyl-l,2,4-triazole-3-carboxamide (ribavirin) into human red blood cells have shown that ribavirin enters red blood cells via the 6-[(4-nitrobenzyl)thio]-9-beta-D-ribofuranosylpurine (NBMPR)-sensitive nucleoside transporter; the concentration of NBMPRIC 50 that inhibits the transport of ribavirin into red blood cells was found to be approximately 0.99 nM (see e.g. Jarvis et al., 1998).
Meglepetésükre a feltalálók azt észlelték, hogy a szorosan rokon vegyület, az l-béta-D-ribofuranozil-l,2,4-triazol-3-karboxamidin (viramidin) májsejtbe való transzportja egy eltérő transzporteren keresztüljön létre, mint a ribaviriné. Az (1) és a (2) képlet a ribavirin és a viramidin szerkezetét mutatja.To their surprise, the inventors discovered that the transport of the closely related compound, l-beta-D-ribofuranosyl-l,2,4-triazole-3-carboxamidine (viramidine), into the liver cell occurs through a different transporter than that of ribavirin. Formulae (1) and (2) show the structures of ribavirin and viramidine.
Ezen kívül a feltalálók azt is észlelték, hogy a viramidin máj sejtbe való felvételének üteme, valamint a teljes koncentrációja szignifikánsan magasabb volt aIn addition, the inventors also observed that the rate of uptake of viramidine into liver cells, as well as its total concentration, was significantly higher in the
ribavirinnel összehasonlítva, amely egy új utat nyitott meg egy antivirális készítmény tényleges koncentrációjának fokozására máj sejtben.compared to ribavirin, which opened a new way to increase the effective concentration of an antiviral drug in liver cells.
Feltalálok számos kísérletet végeztek annak meghatározására, hogy a ribavirin és a viramidin vajon hasonló módon jut-e be az emberi májsejtbe. Elsősorban különböző máj sejtvonalakat (Hep3B, HepG2 és Huh7) inkubáltak különböző nukleotid analógokkal [pl. ribavirin, levovorin (a ribavirin L-izomerje) és a viramidin]; a nukleozidfelvétel kísérleti eredményeit az 1. ábra mutatja. Az eredmények világosan azt jelezték, hogy mindhárom triazol típusú nukleozid analógot felveszi valamennyi vizsgált májsejtvonal, noha eltérő ütemben és/vagy mennyiségben. Pontosabban a ribavirin D-izomerjének felvétele hatékonyabb volt, mint az L-izomeré. Ennél lényegesebb, hogy a karboxamidint tartalmazó nukleozid analóg, a viramidin felvétele szignifikánsan magasabb volt mindhárom sejtvonalban, a karboxamid tartalmú nukleozid analógok D- és L-izomerjeihez képest.The inventors conducted several experiments to determine whether ribavirin and viramidine enter human hepatocytes in a similar manner. First, different liver cell lines (Hep3B, HepG2, and Huh7) were incubated with different nucleotide analogs [e.g., ribavirin, levovorin (the L-isomer of ribavirin), and viramidine]; the results of the nucleoside uptake experiments are shown in Figure 1. The results clearly indicated that all three triazole-type nucleoside analogs were taken up by all liver cell lines tested, although at different rates and/or amounts. Specifically, the D-isomer of ribavirin was more efficiently taken up than the L-isomer. More importantly, the uptake of the carboxamidine-containing nucleoside analog, viramidine, was significantly higher in all three cell lines compared to the D- and L-isomers of the carboxamide-containing nucleoside analogs.
Fenti és egyéb (itt be nem mutatott) kísérletek azt jelezték a feltalálók számára, hogy a ribavirin és a viramidin nukleozidok felvétele ténylegesen különböző felvételi mechanizmussal történik. Utóbbi kérdés megválaszolására feltalálók kompetíciós felvételi kísérleteket végeztek, melyben a jelzett ribavirin vagy a viramidin versengett utóbbiak nem jelzett formáival. Ezen kísérletek eredményeit a 2. és a 3. ábrák mutatják. Meglepetésünkre mindkét kísérlet legalább részleges kompetíciót igazolt a ribavirin és a viramidin között, amely világosan felvetette a két vegyület eltérő mechanizmusú felvételének lehetőségét a máj sejtben.The above and other experiments (not shown here) indicated to the inventors that the uptake of ribavirin and viramidine nucleosides is indeed by different uptake mechanisms. To answer this latter question, the inventors performed competition uptake experiments in which labeled ribavirin or viramidine competed with the unlabeled forms of the latter. The results of these experiments are shown in Figures 2 and 3. To our surprise, both experiments demonstrated at least partial competition between ribavirin and viramidine, which clearly raised the possibility of different uptake mechanisms of the two compounds in the liver cell.
Fentiek alapján feltalálók úgy vélik, hogy a májsejtben létezik egy sejtes felvételi és/vagy transzport rendszer a viramidin vagy egyéb karboxamidin tartalmú vegyületek számára, amely részben, vagy teljesen különbözik a ribavirint szállító rendszertől (azaz a NBMPR-érzékeny nukleozid transzportéitól). Ezért úgy gondoljuk, hogy a májsejtet megcélozhatjuk olyan gyógyászati molekulákkal, melyek szelektíven a viramidin felvételi és/vagy transzportrendszert használják. A „transzporter rendszer” és a „transzporter” fogalmakat szinonimaként használjuk, és egy membránhoz kapcsolódó (transzmembrán fehérje vagy olyan fehérje, amely a sejtmemb5 ·' t’ J. *J: ·.·· rán külső vagy belső felszínéhez van lehorgonyozva) fehérjét vagy fehérje-komplexet jelöl, melyek elősegítik egy vegyületnek a sejt plazma membránján keresztül való átjutását. Tipikusan az ilyen transzporterek energiafüggők (pl. ATP-függő), és az adott transzportereket számos egyéb tényező is szabályozhatja (pl. membránpotenciál, Ca++-koncentráció, cGTP stb.). Továbbá úgy véljük, hogy a megfelelő transzportereket gátolhatjuk egy második, karboxamidin-csoportot tartalmazó vegyülettel.Based on the above, the inventors believe that there is a cellular uptake and/or transport system for viramidine or other carboxamidine-containing compounds in the liver cell that is partially or completely different from the system that transports ribavirin (i.e., the NBMPR-sensitive nucleoside transporters). Therefore, we believe that the liver cell can be targeted with therapeutic molecules that selectively utilize the viramidine uptake and/or transport system. The terms “transporter system” and “transporter” are used synonymously and refer to a membrane-associated protein (transmembrane protein or a protein that is anchored to the outer or inner surface of the cell membrane) or protein complex that facilitates the passage of a compound across the plasma membrane of the cell. Typically, such transporters are energy dependent (e.g., ATP dependent) and the transporters may be regulated by a number of other factors (e.g., membrane potential, Ca ++ concentration, cGTP, etc.). Furthermore, we believe that the corresponding transporters may be inhibited by a second compound containing a carboxamidine group.
A vizsgálandó gyógyászati molekulák vonatkozásában értékelünk kell azt, hogy a megfelelő molekulák közé nemcsak a viramidin tartozik, de annak számos módosított változata is. Például egy különösen előnyös módosulat a viramidin L-izomerje. A további módosítások közé tartoznak a viramidin mono-, di- és trifoszfát formái, valamint valamennyi kémiailag és/vagy élettanilag elfogadható elővegyületei. Az utóbbi elővegyületeket a PCT/USO1/08713 számú beadvány ismerteti „Nukleozid vegyületek és alkalmazásuk” címmel (bejelentési nap: 2001 március 15.), melyet a továbbiakban hivatkozásként használunk.With respect to the therapeutic molecules to be tested, it should be appreciated that suitable molecules include not only viramidine but also a number of modified versions thereof. For example, a particularly preferred modification is the L-isomer of viramidine. Further modifications include the mono-, di- and triphosphate forms of viramidine, as well as any chemically and/or physiologically acceptable prodrugs thereof. The latter prodrugs are described in PCT/USO1/08713, entitled “Nucleoside Compounds and Their Uses” (filed March 15, 2001), which is hereby incorporated by reference.
Továbbá úgy véljük, hogy a megfelelő nukleozid és nukleozid-analógok közé tartoznak a karboxamidin-csoportot vagy módosított karboxamidin-csoportot tartalmazók, melyben „a módosított karboxamidin-csoport” fogalma elsősorban az (a) általános képletű csoportokat öleli fel: ahol a képletben Rb R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül lehet H, illetve alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, vagy alkaril-csoport melyek valamennyien lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak -, és egyéb funkciós csoport is. A különösen előnyös funkciós csoportok a következők: poláris, bázikus, savas, elektrofil és nukleofíl csoportok (karboxil-, tiol-, tercier és kvaterner ammónium-csoportok, észterek, hidroxilok, amidok, imidek, éterek, stb.) és halogének. További lehetséges megvalósításokban a megfelelő nukleozid vagy nukleotid analógok bázisai közé természetben előforduló és szintetikus bázisok is beletartoznak, például különösen előnyös bázisok a következők: guanin, hipoxantin, uracil, citidin, adenin, fluorouracil, monociklusos bázisok (pl. 1,2,4-triazol) stb.Furthermore, it is believed that suitable nucleosides and nucleoside analogs include those containing a carboxamidine group or a modified carboxamidine group, wherein the term "modified carboxamidine group" primarily encompasses groups of the general formula (a): where in the formula R b R 2 and R 3 can independently be H, or an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, or alkaryl group, all of which can have a straight or branched carbon chain - and other functional groups. Particularly preferred functional groups are the following: polar, basic, acidic, electrophilic and nucleophilic groups (carboxyl, thiol, tertiary and quaternary ammonium groups, esters, hydroxyls, amides, imides, ethers, etc.) and halogens. In further possible embodiments, the bases of suitable nucleoside or nucleotide analogs include both naturally occurring and synthetic bases, for example, particularly preferred bases include guanine, hypoxanthine, uracil, cytidine, adenine, fluorouracil, monocyclic bases (e.g., 1,2,4-triazole), etc.
,:λ Γ J. '··’,:λ Γ J. '··’
Fentihez hasonlóan a cukor szerkezeti egységek is lehetnek természetesek és/vagy módosított cukrok. Például, ha a természetes cukrokat részesítjük előnyben, nem-ribofuranóz típusú cukrokat, pl. arabinózt lehet beépíteni. Másrészről a nem természetes cukrok előnyösen tartalmazhatnak konformáció szempontjából gátolt vagy lezárt cukrokat, nem-hidroxil szubsztituált cukrokat (pl. etinil-, halogén-, alkil-szubsztituált), vagy deoxi-cukrokat. A különösen előnyös nukleozidok antivirális aktivitásúak flaviridae fertőzésekkel, valamint kiemelten C-típusú hepatitisz vírussal szemben (pl. HCV vírus vagy pestivirus), vagy daganatellenes aktivitásúak daganatos máj sejtekben.Similarly, the sugar moieties may be natural and/or modified sugars. For example, if natural sugars are preferred, non-ribofuranose type sugars, e.g. arabinose, may be incorporated. On the other hand, non-natural sugars may advantageously comprise conformationally hindered or capped sugars, non-hydroxyl substituted sugars (e.g. ethynyl, halogen, alkyl substituted), or deoxy sugars. Particularly preferred nucleosides have antiviral activity against flaviridae infections, and in particular against hepatitis C virus (e.g. HCV virus or pestivirus), or have antitumor activity in tumoral liver cells.
Azt is figyelembe kell vennünk, hogy a máj sej teken kívül számos egyéb sejttípus is szóba jöhet (melyek lehetnek daganatos vagy nem daganatos sejtek), melyek közül a megfelelőekben a viramidin felvételét jelentősen nem befolyásolja a ribavirin a 2. és 3. ábrán bemutatott kísérletekben alkalmazott koncentrációtartományban. A Jelentősen nem befolyásolja” meghatározás alapján a viramidin felvétele kevesebb, mint 15%-al, előnyösen kevesebb, mint 10%-al, még előnyösebben kevesebb, mint 8%-al és a legelőnyösebben kevesebb, mint 5%-al csökken. Azonban a megvalósításban alapvetően a máj sejt - különösen a megbetegedett (pl. vírusinfekció vagy támadás) - az előnyben részesített sejttípus.It should also be noted that in addition to liver cells, there are many other cell types (which may be tumorous or non-tumorous cells) in which the uptake of viramidine is not significantly affected by ribavirin in the concentration range used in the experiments shown in Figures 2 and 3. "Not significantly affected" is defined as a reduction in viramidine uptake of less than 15%, preferably less than 10%, more preferably less than 8%, and most preferably less than 5%. However, in the embodiment, liver cells, especially diseased (e.g., viral infection or challenge), are the preferred cell type.
A fentiekben leírtak alapján a nukleozid vagy nukleotid vegyületek toxicitását mérsékelhetjük, ha a vegyületbe beépítünk karboxamidin- vagy módosított karboxamidin-csoportot; a módosított vegyületek célsejtjei egy transzporter rendszert tartalmaznak, amely az egyéb sejtekből hiányzik. Például a vörösvértestek és a máj sejtek könnyen felveszik a ribavirint, melyet intracelluláris foszforileződést követően visszatartanak, ezáltal hemolítikus anémiát okoznak azon betegekben, akik magas dózisú vagy hosszantartó ribavirin kezelésben részesülnek. Azonban érdekes, hogy a vörösvértestek nem veszik fel a viramidint, míg a májsejtek viszont igen. Ezt a különbséget a viramidinfelvétel és/vagy a transzportrendszer hiánya okozhatja. Ténylegesen a kísérletek azt igazolták, hogy a vörösvértestek (be nem mutatott eredmények) nem veszik fel a viramidint értékelhető mennyiségben.As discussed above, the toxicity of nucleoside or nucleotide compounds can be reduced by incorporating a carboxamidine or modified carboxamidine group into the compound; the target cells of the modified compounds contain a transporter system that is absent in other cells. For example, red blood cells and liver cells readily take up ribavirin, which is retained after intracellular phosphorylation, thereby causing hemolytic anemia in patients receiving high-dose or prolonged ribavirin treatment. Interestingly, however, red blood cells do not take up viramidine, while liver cells do. This difference may be due to the lack of viramidine uptake and/or the lack of a transport system. In fact, experiments have shown that red blood cells (results not shown) do not take up viramidine in appreciable amounts.
a · · · · · ,:λ ι ····a · · · · · ,:λ ι ····
A máj sejtek aránylag magas deamináz/deamidáz aktivitása következtében a viramidin átalakul ribavirinné a májban (be nem mutatott eredmények), melyet követően az utóbbi intracellulárisan foszforileződik ribavirin-monofoszfáttá, melyet a májsejtek tipikusan felhalmoznak. Ennek megfelelően ha a molekulába beépítünk egy karboxamidin-csoportot és kihasználjuk a májsejtek aránylag magas deamináz/deamidáz aktivitását, a májba specifikusan tudunk molekulákat irányítani. A -C(NRi)(NR2R3) résszel bíró molekulák vonatkozásában a májsejtek különböző deamináz/deamidáz aktivitása kellően magas az ilyen vegyületek elővegyületekből aktív gyógyszerformává való átalakításához (pl. a gyógyszer aktivitása fokozódik a karboxamid-csoport jelenlétében).Due to the relatively high deaminase/deamidase activity of hepatocytes, viramidine is converted to ribavirin in the liver (results not shown), after which the latter is phosphorylated intracellularly to ribavirin monophosphate, which is typically accumulated by hepatocytes. Accordingly, by incorporating a carboxamidine group into the molecule and exploiting the relatively high deaminase/deamidase activity of hepatocytes, we can target molecules specifically to the liver. For molecules with the -C(NRi)(NR 2 R 3 ) moiety, the activity of various deaminase/deamidase activities of hepatocytes is sufficiently high to convert such compounds from prodrugs to active drug forms (e.g., the drug activity is enhanced in the presence of the carboxamide group).
Anélkül, hogy egy adott teóriára vagy enzimmechanizmusra korlátoznánk magunkat, a karboxamidin tartalmú vegyületek átalakítása karboxamid-csoportot tartalmazóvá létrejöhet egy enzimatikus átalakulás által, és ez az enzim (pl. amely a viramidint ribavirinné alakítja) az aminhidrolázok osztályába tartozik. Ezen aminhidrolázok közé a következők tartoznak: az adenozin- vagy citozin-deamináz, az aril-deamidáz, és a glutamin-piruvát transzamináz.Without being bound by any particular theory or enzymatic mechanism, the conversion of carboxamide-containing compounds to those containing a carboxamide group can be achieved by an enzymatic transformation, and this enzyme (e.g., the one that converts viramidine to ribavirin) belongs to the class of amine hydrolases. These amine hydrolases include: adenosine or cytosine deaminase, aryl deamidase, and glutamine pyruvate transaminase.
Fentiek alapján a feltalálók szerint egy gyógyszer májsejtbe való bejuttatásának módszerének első lépésében egy karboxamidin-csoportot tartalmazó antivirális vagy daganatellenes aktivitású vegyületet kell létrehozni. A következő lépésben feltételezzük, hogy a máj sejtben a vegyületet a plazma membránon átszállító transzportrendszer található, melyet a ribavirin jelentősen nem gátol. A „ribavirin jelentősen nem gátolja ” meghatározás alapján a gátlás kevesebb, mint 20%, előnyösen kevesebb, mint 15% , még előnyösebben kevesebb, mint 10% és a legelőnyösebben kevesebb, mint 8%, melyben a ribavirin koncentrációja a kísérlet során 100 μΜ-2 mM közötti, a kísérleti részben leírtaknak megfelelően. Egy még további lépés során a transzporterhez hozzáadjuk a vegyületet.Based on the above, according to the inventors, the first step of the method for delivering a drug to a liver cell is to provide a compound having antiviral or antitumor activity containing a carboxamidine group. In the next step, it is assumed that the liver cell has a transport system for transporting the compound across the plasma membrane that is not significantly inhibited by ribavirin. By "not significantly inhibited by ribavirin", the inhibition is less than 20%, preferably less than 15%, more preferably less than 10% and most preferably less than 8%, wherein the concentration of ribavirin in the experiment is between 100 μΜ-2 mM, as described in the experimental section. In a still further step, the compound is added to the transporter.
A találmány egy további megvalósítása során feltalálók azt észlelték, hogy egy bizonyos típusú vírus - pontosabban a flaviviridae - növekedését gátolhatjuk sejtet tartalmazó közegben az általunk használt vegyületekkel, különösképpen a viramidin sósavas sójával (l-béta-D-ribofuranozil-l,2,4-triazol-3-karboxamidin-HCl) (be nem mutatott eredmények). A flaviviridae családra az utóbbi időben figyeltek fel az Egyesült Államok keleti partján észlelt számos Nyugat-Nílusi vírus enkefalitisz esetek miatt, amely legalább hét halálesettel és 62 súlyos megbetegedéssel járt. Ezen kívül a C-szerü hepatitisz vírusok (és a HCV ) is a flaviviridae családba tartoznak, melyek tovább fokozzák a flaviviridae jelentőségét mind közegészségügyi, mind az egyéni egészség szempontjából. Anélkül, hogy egy adott teóriára vagy feltételezésre korlátoznánk magunkat, a viramidin-HCl fokozott transzportja különösen előnyös lehet a flaviviridae vírusinfekciók kezelésére.In a further embodiment of the invention, the inventors have discovered that the growth of a certain type of virus, more specifically the flaviviridae, can be inhibited in cell-containing media by the compounds we use, in particular the hydrochloride salt of viramidine (l-beta-D-ribofuranosyl-l,2,4-triazole-3-carboxamidine-HCl) (results not shown). The flaviviridae family has recently received attention due to the numerous cases of West Nile virus encephalitis reported on the East Coast of the United States, which have resulted in at least seven deaths and 62 serious illnesses. In addition, hepatitis C-like viruses (and HCV) are also members of the flaviviridae family, further enhancing the importance of the flaviviridae for both public and individual health. Without being bound by any particular theory or assumption, enhanced transport of viramidine-HCl may be particularly beneficial for the treatment of flaviviridae viral infections.
Ennek megfelelően a viramidin-HCl által kezelendő fertőzések a következők: C-vírus hepatitisz (HCV), Nyugat-Nílusi vírus, sárgaláz vírus, Kokobera vírus, Murray Valley enkefalitisz, Kunjun vírus, Langat vírus, valamint a Tick-közvetített enkefalitisz víruscsoportba tartozó vírusok, a japán enkefalitisz csoport és a Dengue csoport.Accordingly, the infections to be treated by viramidine HCl are: hepatitis C virus (HCV), West Nile virus, yellow fever virus, Kokobera virus, Murray Valley encephalitis, Kunjun virus, Langat virus, as well as viruses belonging to the Tick-borne Encephalitis Virus Group, the Japanese Encephalitis Group and the Dengue Group.
Fentiek alapján a flaviviridae családba tartózó vírusok növekedésének gátlására - sejtes rendszerben - szolgáló módszer első lépésében előállítunk egy karboxamidin-csoportot tartalmazó gyógyászati készítményt. A következő lépésben a sejtes rendszerben a sejtekhez hozzáadjuk a gyógyászati készítményt, melynek során a vegyület transzportját a ribavirin jelentősen nem gátolja. A különösen előnyös sejtes rendszerek között in vitro (pl. Petri-csésze vagy sejttenyészet) és in vivo (pl. emlős, különösképpen az ember) rendszereket találhatunk, és a megfelelő sejtet pedig a vírusfertőzött májsejt jelenti.Based on the above, in the first step of the method for inhibiting the growth of viruses belonging to the flaviviridae family - in a cellular system - a pharmaceutical composition containing a carboxamidine group is prepared. In the next step, the pharmaceutical composition is added to the cells in the cellular system, during which the transport of the compound is not significantly inhibited by ribavirin. Particularly preferred cellular systems include in vitro (e.g. Petri dish or cell culture) and in vivo (e.g. mammalian, especially human) systems, and the appropriate cell is a virus-infected liver cell.
A viramidin-HCl-t (a D- vagy az L-izomert) bármely megfelelő gyógyászati formulációban adagolhatjuk bármely megfelelő protokoll szerint. így adhatjuk orálisan, parenterálisan (beleértve a szubkután, az inravénás, az intramuszkuláris és intrasztemális injekciókat vagy infúziós technikákat), inhalációs spray-vel, rektálisan, bőrön át stb.; az egységdózis formulációk szokványos nem-toxikus gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat, adjuvánsokat és oldószereket tartalmazhatnak. Például a viramidin-HCl formulációban összekeverhetjük egy gyógy ászatilag elfogadható hordozóanyaggal. Például a viramidin-HCl-t adhatjuk orálisan gyógyászatilag elfogadható sók formájában. A viramidin-HC1 többnyire vízben oldható, ezért adagolhatjuk intravénásán fiziológiás sóoldatban, pl. pH 7,2-7,5-re pufferolva, melyhez szokványos puffereket használhatunk, pl. foszfát, hidrogénkarbonát vagy citrát típusúakat. Természetesen a szakemberek módosíthatják a formulációkat a leírás útmutatása alapján számos további, egyéb adagolási formuláció kialakítása érdekében anélkül, hogy a viramidin-HCl instabillá váljon vagy csökkenjen terápiás aktivitása. Tipikusan a viramidin-HCl-t könnyen módosíthatjuk úgy, hogy vízben vagy egyéb oldószerben oldhatóbb legyen, pl. olyan kis módosításokkal (sóképzés, észterezés), melyek jól ismertek a szakemberek számára. Módosíthatjuk ismert módszerekkel a beadási utat és az adagolás módját is, hogy az adott vegyület farmakokinetikai tulajdonságai a legelőnyösebbek legyenek a betegek számára.Viramidine HCl (the D- or L-isomer) may be administered in any suitable pharmaceutical formulation according to any suitable protocol. Thus, it may be administered orally, parenterally (including subcutaneous, intravenous, intramuscular and intrastemal injections or infusion techniques), by inhalation spray, rectally, transdermally, etc.; the unit dose formulations may contain conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and diluents. For example, viramidine HCl may be formulated in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier. For example, viramidine HCl may be administered orally in the form of pharmaceutically acceptable salts. Viramidine HCl is largely water soluble and may therefore be administered intravenously in physiological saline, e.g. buffered to pH 7.2-7.5, for which conventional buffers may be used, e.g. phosphate, bicarbonate or citrate types. Of course, those skilled in the art can modify the formulations to provide a variety of other dosage formulations based on the teachings of the disclosure without rendering viramidine HCl unstable or reducing its therapeutic activity. Typically, viramidine HCl can be readily modified to be more soluble in water or other solvents, e.g., by minor modifications (salt formation, esterification) that are well known to those skilled in the art. The route of administration and the mode of administration can also be modified by known methods to provide the most beneficial pharmacokinetic properties of the compound to patients.
Bizonyos gyógyászati adagolási formákban a vegyületek elővegyületeit részesítjük előnyben - tipikusan ide tartoznak az acilezett (acetilezett vagy egyéb) származékok, a piridin-észterek és a jelen vegyületek számos sói. A szakemberek könynyen felismerhetik, hogy milyen egyszerű a jelen vegyületek elővegyül etekké alakítása, amely elősegítheti az aktív vegyületnek a célhelyre való eljuttatását a gazdaszervezetben vagy a betegben. A szakemberek szintén ki fogják használni az elővegyületek előnyös farmakokinetikai tulajdonságait - ahol azok alkalmazhatóak a jelen vegyületnek a célhelyre való eljuttatására a gazdaszervezetben vagy a betegben, a vegyület kívánt maximális hatásának kialakítása érdekében.In certain pharmaceutical dosage forms, prodrugs of the compounds are preferred - typically including acylated (acetylated or otherwise) derivatives, pyridine esters, and the various salts of the present compounds. Those skilled in the art will readily recognize the ease of converting the present compounds into prodrugs, which can facilitate delivery of the active compound to its target site in the host or patient. Those skilled in the art will also take advantage of the advantageous pharmacokinetic properties of prodrugs - where they can be used to deliver the present compound to its target site in the host or patient, to achieve the maximum desired effect of the compound.
Ezen kívül a viramidin-HCl-t adagolhatjuk önmagában vagy egyéb gyógyszerrel együtt a fenti fertőzések vagy állapotok kezelésére. A jelen találmány szerinti kombinációs kezelés során egy jelen találmány szerinti vegyületet vagy annak funkcionális származékát együtt adagoljuk legalább egy másik gyógyászatilag aktív hatóanyaggal. Az aktív hatóanyago(ka)t és gyógyászatilag aktív gyógyszereket adhatjuk külön vagy együttesen, és előbbi esetben lehet egyidejűleg vagy egymástól időben elválasztva alkalmazni. Az aktív hatóanyag(o)k és gyógyászatilag aktív gyógy.... . >« μ·· * « i · * · 1 • » -* · * '*· szerek mennyisége és az adagolás időzítését úgy választjuk meg, hogy elérjük a kívánt kombinációs terápiás hatást. Előnyösen a kombinációs terápia során a viramidin-HCl-t vagy annak élettanilag funkcionális származékát együtt adjuk az alábbiakban felsorolandó gyógyszerek egyikével.In addition, viramidine HCl may be administered alone or in combination with other drugs for the treatment of the above infections or conditions. In the combination therapy according to the present invention, a compound of the present invention or a functional derivative thereof is administered together with at least one other pharmaceutically active agent. The active agent(s) and pharmaceutically active drugs may be administered separately or together, and in the former case, they may be administered simultaneously or in a time-separated manner. The amount of the active agent(s) and pharmaceutically active drugs.... . >« μ·· * « i · * · 1 • » -* · * '*· agents and the timing of administration are selected to achieve the desired combination therapeutic effect. Preferably, in the combination therapy, viramidine HCl or a physiologically functional derivative thereof is administered together with one of the drugs listed below.
A viramidinnel hatékony kombinációt kialakító egyéb gyógyszerek vagy aktív hatóanyagok a következők:Other drugs or active ingredients that form an effective combination with viramidine include:
antivirális gyógyszerek, pl. különböző interferonok, ideértve nem korlátozó jelleggel a következőket: az a- és γ-interferon, ribavirin, aciklovir, az AZT™;antiviral drugs, e.g. various interferons, including but not limited to: α- and γ-interferon, ribavirin, acyclovir, AZT™;
gombaellenes készítmények, pl. tolnaftát, Fungizon, Lotrimin, Mycelec, Nystatin és az Amphotericin;antifungal medications such as tolnaftate, Fungizon, Lotrimin, Mycelec, Nystatin, and Amphotericin;
féregellenes készítmények, pl. Mintezol, Niclicide, Vermox és Flagyl;anthelmintic drugs such as Mintezol, Niclicide, Vermox and Flagyl;
bélfunkciót módosító készítmények, pl. Immondium, Lomotil és a Phazyme;bowel function modifying drugs, such as Immondium, Lomotil, and Phazyme;
daganatellenes készítmények, pl. a- és a γ- interferon, Adriamycin, Cytoxan, Immuran, Methotrexate, Mithramycin, Tiazofurin, Taxol;antitumor drugs, e.g. α- and γ- interferon, Adriamycin, Cytoxan, Immuran, Methotrexate, Mithramycin, Tiazofurin, Taxol;
bőrgyógyászati készítmények, pl. Aclovate, Cyclocort, Denorex, Florone, Oxsoralen, kátrány és szalicilsav;dermatological preparations such as Aclovate, Cyclocort, Denorex, Florone, Oxsoralen, tar and salicylic acid;
migrénellenes készítmények, pl. az ergotamin vegyületek;anti-migraine preparations, e.g. ergotamine compounds;
szteroidok és a fentiekben nem ismertetett immunszupresszánsok, pl. a ciklosporinok, Diprosone, hidrokortizon, Floron, Lidex, Topicort és a Valosone;steroids and immunosuppressants not listed above, such as cyclosporins, Diprosone, hydrocortisone, Floron, Lidex, Topicort and Valosone;
anyagcsere gyógyszerek, mint pl. az inzulin;metabolic drugs such as insulin;
és egyéb olyan gyógyszerek, melyek nem illeszthetők be a fenti kategóriákba, ideértve a citokineket, pl. IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 és IL-12. Különösen előnyös elsődleges gyógyszerek az AZT, a 3TC, a 8-szubsztituált guanozin-analógok, a 2,3-dideoxinukleozidok, az interleukin-II, az interferonok közül az ΙαΒ-interferonok, a tukarezol, a levamizol, az izoprinozin és a ciklolignánok.and other drugs that do not fit into the above categories, including cytokines, e.g. IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 and IL-12. Particularly preferred first-line drugs are AZT, 3TC, 8-substituted guanosine analogues, 2,3-dideoxynucleosides, interleukin-II, interferons including ΙαΒ-interferons, tucaresol, levamisole, isoprinosine and cyclolignans.
A hasonló terápiás gyógyszerek közé tartoznak az immunrendszert vagy azzal kapcsolatos állapotokat hatékonyan módosító készítmények, pl. az AZT, a 3TC, a 8-szubsztituált guanozin-analógok, a 2,3-dideoxinukleozidok, az interleukin-II, az in11 terferonok közül az α-interferon, a tukarezol, a levamizol, az izoprinozin és a ciklolignánok. A jelen találmány bizonyos vegyületei hatékonyak lehetnek a jelen találmány egyéb készítményei biológiai aktivitásának fokozására, csökkentve utóbbiak metabolizmusát vagy inaktiválva más vegyületeket, és ezen hatásuk miatt alkalmazzuk őket a kombinációkban.Similar therapeutic drugs include agents that effectively modulate the immune system or conditions related thereto, e.g., AZT, 3TC, 8-substituted guanosine analogs, 2,3-dideoxynucleosides, interleukin-II, interferons including α-interferon, tucaresol, levamisole, isoprinosine, and cyclolignans. Certain compounds of the present invention may be effective in enhancing the biological activity of other compounds of the present invention by reducing their metabolism or inactivating other compounds, and are used in combinations for this effect.
Számos alternatív dózis alkalmazása is megfelelő lehet, például az 1 -200 mg/nap vagy ennél kisebbek. Előnyös megvalósítás során a megfelelő dózis 10-200 mg/nap, még előnyösebb megvalósításban 50-200 mg/nap, és a még ennél is előnyösebben pedig 5-100 mg/nap között van. Általában a megfelelő dózis számos tényező függvénye, ide tartoznak a vírusfertőzés típusa, a fertőzés stádiuma, a viramidin kívánt plazmakoncentrációja, a kezelés időtartama stb. Például sikeresen kezelhetünk néhány vírusinfekciót a viramidin aránylag alacsony plazmakoncentrációja mellett, míg más vírusfertőzések aránylag magasabb dózisokat igényelnek.A number of alternative dosages may be suitable, for example, 1-200 mg/day or less. In a preferred embodiment, a suitable dosage is 10-200 mg/day, more preferably 50-200 mg/day, and even more preferably 5-100 mg/day. In general, the suitable dosage will depend on a number of factors, including the type of viral infection, the stage of the infection, the desired plasma concentration of viramidine, the duration of treatment, etc. For example, some viral infections can be successfully treated with relatively low plasma concentrations of viramidine, while other viral infections require relatively higher dosages.
Az aktív vegyületeket adagolhatjuk folyamatosan (intravénás cseppinfúzió) vagy többszörös napi orális dózis alkalmazásával (pl. QID); az egyéb lehetséges adagolási módokhoz tartoznak az orális, a bőrön át adott, a parenterális, az intramuszkuláris, az intravénás, a szubkután, a transzdermális (amelyben lehet a felszívódást elősegítő anyag), a bukkális és a kúp általi adagolási módok.The active compounds may be administered continuously (intravenous drip infusion) or by multiple daily oral doses (e.g., QID); other possible routes of administration include oral, transdermal, parenteral, intramuscular, intravenous, subcutaneous, transdermal (which may contain an absorption enhancer), buccal, and suppository.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmény elkészítéséhez a jelen találmány szerinti egy vagy több vegyület terápiásán hatékony mennyiségét alaposan összekeverjük egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, a szokványosán használt gyógyászati készítmény előállítási technikák szerint. Számos különböző hordozóanyagot használhatunk a beadandó készítmény formájától függően, pl. ez lehet orális vagy parenterális. Orális adagolási formájú gyógyászati készítmény készítésekor bármely általános gyógyászati közeget alkalmazhatunk. Ily módon a folyékony orális készítmények - pl. szuszpenziók, elixirek és oldatok - céljára a megfelelő hordozó- és adalékanyagok közé tartoznak a víz, a glikolok, az olajok, az alkoholok, az ízesítők, a tartósítószerek, a színezékek és ehhez hasonlók. Szilárd orális készítmények - pl. porok, tabletták, kapszulák és egyéb szilárd készítmények Q pl. kúpok céljára a megfelelő hordozó- és adalékanyagok közé tartoznak a keményítők, a cukrok, pl. a dextróz, a mannit, a laktóz és ehhez hasonlók, hígítók, granuláló anyagok, kenőanyagok, kötőanyagok, szétesést fokozó anyagok és ehhez hasonlók. Szükség szerint a tablettákat és a kapszulákat elláthatjuk enterális bevonattal vagy alkalmazhatunk tartós leadást biztosító módszereket.To prepare a pharmaceutical composition of the present invention, a therapeutically effective amount of one or more compounds of the present invention is intimately mixed with a pharmaceutically acceptable carrier according to conventional pharmaceutical formulation techniques. A variety of carriers may be used depending on the form of administration, e.g., oral or parenteral. In preparing a pharmaceutical composition in an oral dosage form, any of the common pharmaceutical media may be used. Thus, for liquid oral compositions, e.g., suspensions, elixirs, and solutions, suitable carriers and additives include water, glycols, oils, alcohols, flavorings, preservatives, colorings, and the like. For solid oral compositions, e.g., powders, tablets, capsules, and other solid compositions, e.g., suppositories, suitable carriers and additives include starches, sugars, e.g., dextrose, mannitol, lactose and the like, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrants and the like. If necessary, the tablets and capsules may be enterically coated or sustained release methods may be employed.
Parenterális formulációkban a hordozóanyag általában lehet steril víz vagy nátrium-klorid vizes oldata, bár egyéb - pl. a diszperziót elősegítő - anyagot is használhatunk. Természetesen ahol steril vizet alkalmazunk - és a sterilitást fenntartjuk -, a készítményeket és a hordozóanyagokat is sterilizálni szükséges. Készíthetünk injekciós szuszpenziókat is, melyben megfelelő folyékony hordozóanyagokat, szuszpendáló anyagokat és hasonlókat alkalmazhatunk.In parenteral formulations, the carrier will generally be sterile water or aqueous sodium chloride solution, although other agents, such as dispersion aids, may also be used. Of course, where sterile water is used - and sterility is maintained - it is necessary to sterilize both the formulations and the carriers. Injectable suspensions may also be prepared using suitable liquid carriers, suspending agents and the like.
PéldákExamples
Ribavirin, viramidin és levovirin felvétele különböző humán máj sejtvonalakban A kísérletekben Hep3B, HepG2 és Huh7 sejtvonalakat használtunk 50000 sejt/lyuk koncentrációban 24-lyukú tenyésztőlemezben, melyeket 4 órán át 37 °C-on inkubáltunk [3H]-mai jelzett ribavirin, viramidin és levovirin (20 μCi/ml), valamint 10 μΜ nem jelzett (hideg) nukleozid jelenlétében. Ezt követően a sejteket PBS-el mostuk, feltártuk és meghatároztuk a radioaktivitást a feltárt sejtoldatban (azaz a sejtek által felvett jelzett nukleozid mennyiségét) egy szcintillációs számlálókészülékben.Uptake of ribavirin, viramidine and levovirin in different human liver cell lines In the experiments, Hep3B, HepG2 and Huh7 cell lines were used at a concentration of 50,000 cells/well in 24-well culture plates, which were incubated for 4 hours at 37 °C in the presence of [ 3 H]-labeled ribavirin, viramidine and levovirin (20 μCi/ml) and 10 μΜ unlabeled (cold) nucleoside. After that, the cells were washed with PBS, lysed and the radioactivity in the lysed cell solution (i.e. the amount of labeled nucleoside taken up by the cells) was determined in a scintillation counter.
Nukleozid kompetíciós vizsgálatNucleoside competition assay
50000 HepG2 sejtet adagoltunk lyukanként egy 24-lyukú tenyésztőlemezen, majd [3H]-mai jelzett nukleoziddal (20 μCi/ml) inkubáltuk. A kompetíció során növekvő koncentrációban (0 μΜ, 100 μΜ, 500 μΜ és 2 mM) alkalmaztuk a nem jelzett versengő nukleozidot; az inkubációt 2 órán át 37 °C-on végeztük. Ezt követően a sejteket PBS-el mostuk és feltártuk. A feltárt sejtoldat radioaktivitást (azaz a sejtek által felvett jelzett nukleozid mennyiségét) egy szcintillációs számlálókészülékben mértük.50,000 HepG2 cells were seeded per well in a 24-well culture plate and incubated with [ 3 H]-labeled nucleoside (20 μCi/ml). During the competition, increasing concentrations of unlabeled competitor nucleoside (0 μΜ, 100 μΜ, 500 μΜ and 2 mM) were used; incubation was performed for 2 hours at 37 °C. After that, the cells were washed with PBS and lysed. The radioactivity of the lysed cell solution (i.e. the amount of labeled nucleoside taken up by the cells) was measured in a scintillation counter.
.:1. > ·:· ··’ *··*.:1. > · : · ··' *··*
A fentiekben bemutattunk gyógyszerek máj sejtbe való bejuttatására szolgáló és flaviviridae fertőzések kezelésére irányuló módszerek specifikus megvalósítási formáit. A szakemberek számára egyértelmű azonban, hogy számos egyéb - a fentiekben nem említett - módosítás is lehetséges anélkül, hogy eltávolodnánk a találmány szellemiségétől. A találmány tárgyát ezért nem szűkítjük, eltekintve a szabadalmi igénypontoktól. Az ismertetések és a szabadalmi igénypontok értelmezésekor a fogalmakat az adott összefüggésben a lehető legszélesebb értelemben alkalmazzuk. Tipikusan a „tartalmazza” és a „beletartozik” meghatározások részekre, összetevőkre vagy lépésekre vonatkoznak nem kizárólagos jelleggel, azt jelezve, hogy az adott részek, összetevők vagy lépések jelen lehetnek és alkalmazhatjuk őket önmagukban, vagy olyan más részekkel, összetevőkkel vagy lépésekkel kombinálva, melyekre külön eddig nem hivatkoztunk.The above has shown specific embodiments of the methods for delivering drugs to liver cells and treating flaviviridae infections. However, it will be apparent to those skilled in the art that many other modifications, not mentioned above, are possible without departing from the spirit of the invention. Therefore, the subject matter of the invention is not limited, except as claimed. In interpreting the descriptions and claims, the terms are to be given the broadest possible meaning in the context. Typically, the terms “comprise” and “include” refer to parts, components, or steps in a non-exclusive manner, indicating that the particular parts, components, or steps may be present and used alone or in combination with other parts, components, or steps not specifically mentioned.
Claims (24)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22686900P | 2000-08-22 | 2000-08-22 | |
| US24062700P | 2000-10-13 | 2000-10-13 | |
| PCT/US2001/026057 WO2002015904A1 (en) | 2000-08-22 | 2001-08-21 | Methods of drug delivery to hepatocytes and treatment of flaviviridae infections |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0302884A2 true HUP0302884A2 (en) | 2003-12-29 |
Family
ID=26920944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0302884A HUP0302884A2 (en) | 2000-08-22 | 2001-08-21 | Methods of drug delivery to hepatocytes and treatment of flaviviridae infections |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1313469A1 (en) |
| JP (1) | JP2004506684A (en) |
| KR (1) | KR20030040416A (en) |
| CN (1) | CN1447692A (en) |
| AU (1) | AU2001292557A1 (en) |
| BR (1) | BR0113388A (en) |
| CA (1) | CA2415793A1 (en) |
| CZ (1) | CZ2003308A3 (en) |
| HU (1) | HUP0302884A2 (en) |
| IL (1) | IL154167A0 (en) |
| MX (1) | MXPA03001529A (en) |
| NO (1) | NO20030794L (en) |
| PL (1) | PL365744A1 (en) |
| RU (1) | RU2003102607A (en) |
| WO (1) | WO2002015904A1 (en) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003037908A1 (en) * | 2001-10-31 | 2003-05-08 | Ribapharm Inc. | Antiviral combination therapy and compositions |
| US7608258B2 (en) | 2002-04-13 | 2009-10-27 | Allan Mishra | Method for treatment of tendinosis using platelet rich plasma |
| US6811777B2 (en) * | 2002-04-13 | 2004-11-02 | Allan Mishra | Compositions and minimally invasive methods for treating incomplete connective tissue repair |
| US20050182252A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
| US20100112081A1 (en) | 2008-10-07 | 2010-05-06 | Bioparadox, Llc | Use of platelet rich plasma composition in the treatment of cardiac conduction abnormalities |
| US20140356893A1 (en) | 2013-06-04 | 2014-12-04 | Allan Mishra | Compositions and methods for using platelet-rich plasma for drug discovery, cell nuclear reprogramming, proliferation or differentiation |
| AU2015217221A1 (en) | 2014-02-13 | 2016-08-11 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| JP2017520545A (en) | 2014-07-02 | 2017-07-27 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Prodrug compounds and their use |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3984396A (en) * | 1971-06-01 | 1976-10-05 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 1-(β,-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole acid esters |
| US5959077A (en) * | 1993-05-26 | 1999-09-28 | Laboratori Balducci S.P.A. | Hepatotropic conjugates of antiviral drugs carriers thereof and pharmaceutical compositions containing them |
-
2001
- 2001-08-21 KR KR10-2003-7002539A patent/KR20030040416A/en not_active Ceased
- 2001-08-21 EP EP01972926A patent/EP1313469A1/en not_active Withdrawn
- 2001-08-21 HU HU0302884A patent/HUP0302884A2/en unknown
- 2001-08-21 PL PL01365744A patent/PL365744A1/en unknown
- 2001-08-21 WO PCT/US2001/026057 patent/WO2002015904A1/en not_active Ceased
- 2001-08-21 CA CA002415793A patent/CA2415793A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-21 CZ CZ2003308A patent/CZ2003308A3/en unknown
- 2001-08-21 AU AU2001292557A patent/AU2001292557A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-21 IL IL15416701A patent/IL154167A0/en unknown
- 2001-08-21 MX MXPA03001529A patent/MXPA03001529A/en unknown
- 2001-08-21 JP JP2002520825A patent/JP2004506684A/en not_active Withdrawn
- 2001-08-21 BR BR0113388-8A patent/BR0113388A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-21 RU RU2003102607/15A patent/RU2003102607A/en not_active Application Discontinuation
- 2001-08-21 CN CN01814399A patent/CN1447692A/en active Pending
-
2003
- 2003-02-20 NO NO20030794A patent/NO20030794L/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL365744A1 (en) | 2005-01-10 |
| CZ2003308A3 (en) | 2004-03-17 |
| CA2415793A1 (en) | 2002-02-28 |
| AU2001292557A1 (en) | 2002-03-04 |
| EP1313469A1 (en) | 2003-05-28 |
| BR0113388A (en) | 2004-02-25 |
| RU2003102607A (en) | 2004-07-27 |
| JP2004506684A (en) | 2004-03-04 |
| IL154167A0 (en) | 2003-07-31 |
| KR20030040416A (en) | 2003-05-22 |
| WO2002015904A1 (en) | 2002-02-28 |
| MXPA03001529A (en) | 2004-04-02 |
| CN1447692A (en) | 2003-10-08 |
| NO20030794D0 (en) | 2003-02-20 |
| NO20030794L (en) | 2003-04-22 |
| WO2002015904B1 (en) | 2002-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2445744C (en) | Antiviral nucleoside derivatives | |
| US6579857B1 (en) | Combination cancer therapy comprising adenosine and deaminase enzyme inhibitors | |
| WO2005018330A1 (en) | Dosing regimen for flaviviridae therapy | |
| Sofia | Nucleotide prodrugs for the treatment of HCV infection | |
| HUP0302334A2 (en) | Antiviral prodrugs | |
| Balzarini et al. | Potentiating effect of ribavirin on the in vitro and in vivo antiretrovirus activities of 2', 3'-dideoxyinosine and 2', 3'-dideoxy-2, 6-diaminopurine riboside | |
| NZ541587A (en) | Use of adenosine receptor agonists in therapy | |
| HUP0302884A2 (en) | Methods of drug delivery to hepatocytes and treatment of flaviviridae infections | |
| JPH08503699A (en) | Pyrimidine nucleotide precursors for the treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis | |
| JP2002080490A (en) | New nucleoside | |
| US20040077563A1 (en) | Methods of drug delivery to hepatocytes and treatment of flaviviridae infections | |
| EP2117563B1 (en) | Amidinoanthracycline antibiotics for use in the treatment of viral infections | |
| ZA200300649B (en) | Methods of drug delivery to hepatocytes and treatment of flaviviridae infections. | |
| ES2298229T3 (en) | MEDICATION FOR THE TREATMENT OF DISEASES CAUSED BY PARASITE PROTOZES. | |
| ES2361185T3 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON INHIBITOR OF INVERSE AND MELDONIUM TRANSCRIPT. | |
| CA2614639C (en) | Pharmaceutical composition for treatment of blood clotting disorder | |
| US8586561B2 (en) | Anti-tumor agent comprising cytidine derivative and carboplatin | |
| Galasso | Promises to keep: clinical use of antiviral drugs | |
| WO2006010256A1 (en) | Compositions and methods comprising vitamin b12 and an impdh inhibitor for treating viral, inflammatory and proliferative diseases | |
| Poordad et al. | Pharmacology and Mechanisms of Action of Antiviral Drugs: Ribavirin Analogs | |
| Upjohn Company | Cytarabine (Cytosar) | |
| MXPA98005083A (en) | Method of treatment of disorders characterizopopor the over-expression of citidina deaminasa or deoxicitidina deamin | |
| HRP20000421A2 (en) | Cytokine related treatments of disease | |
| HK1150151A (en) | Anti-tumor agent comprising cytidine derivative and carboplatin |