HU226977B1 - Kynurenic acid amide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them - Google Patents

Kynurenic acid amide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HU226977B1
HU226977B1 HU0401525A HUP0401525A HU226977B1 HU 226977 B1 HU226977 B1 HU 226977B1 HU 0401525 A HU0401525 A HU 0401525A HU P0401525 A HUP0401525 A HU P0401525A HU 226977 B1 HU226977 B1 HU 226977B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
formula
carbonyl
piperidine
quinolin
Prior art date
Application number
HU0401525A
Other languages
English (en)
Inventor
Istvan Borza
Csilla Horvath
Sandor Dr Farkas
Jozsef Dr Nagy
Sandor Kolok
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Nyrt filed Critical Richter Gedeon Nyrt
Priority to HU0401525A priority Critical patent/HU226977B1/hu
Publication of HU0401525D0 publication Critical patent/HU0401525D0/hu
Priority to MX2007001057A priority patent/MX2007001057A/es
Priority to CA002574167A priority patent/CA2574167A1/en
Priority to CNA2005800247588A priority patent/CN1989127A/zh
Priority to EP05764169A priority patent/EP1771436A1/en
Priority to AU2005266162A priority patent/AU2005266162A1/en
Priority to JP2007523163A priority patent/JP2008508250A/ja
Priority to AP2006003842A priority patent/AP2006003842A0/xx
Priority to US11/658,690 priority patent/US20090012118A1/en
Priority to BRPI0513912-0A priority patent/BRPI0513912A/pt
Priority to PCT/HU2005/000080 priority patent/WO2006010967A1/en
Priority to GEAP20059895A priority patent/GEP20084493B/en
Priority to KR1020077000265A priority patent/KR20070043965A/ko
Priority to EA200700364A priority patent/EA011636B1/ru
Priority to IL179487A priority patent/IL179487A0/en
Publication of HUP0401525A2 publication Critical patent/HUP0401525A2/hu
Priority to ZA200700321A priority patent/ZA200700321B/en
Priority to TNP2007000015A priority patent/TNSN07015A1/en
Priority to MA29706A priority patent/MA28819B1/fr
Priority to NO20071111A priority patent/NO20071111L/no
Publication of HU226977B1 publication Critical patent/HU226977B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Description

HU 226 977 Β1
A találmány tárgyát új kinurénsav-amid-származékok képezik, amelyek NMDA-receptor-antagonista hatású anyagok, vagy azok előállítása során használt intermedierek.
A találmány háttere
Az N-metil-D-aszpartát- (NMDA-) receptorok az idegsejtek sejtmembránjába ágyazott ligandumok által modulált kation csatornák. Az NMDA-receptorok természetes ligandumuk, a glutamát által túlaktivált állapotba kerülhetnek, ami a sejtek kalcium-túltelítődéséhez vezethet. Ez a sejtben egy olyan folyamatot indít be, amely befolyásolja a sejtműködést és akár az idegsejtek halálához is vezethet [TINS, 10, 299-302 (1987)]. Az NMDA-receptor-antagonisták nagyon sok olyan betegség kezelésére alkalmazhatók, amelyekben a fő ingerületátvivő anyag, a glutamát, feleslegben szabadul fel a központi idegrendszerben.
Az NMDA-receptor legalább 7 alegység kombinációjából épül fel. Az NR1 jelű alegység a funkcionális NMDA-receptor-csatornák elengedhetetlen összetevője. Az NR2 alegységek négy génből tevődnek össze (NR2A-D). A különböző NR2 alegység-tartalmú receptorok különböznek mind a központi idegrendszerbeli eloszlásuk, mind farmakológiájuk tekintetében. Az utóbbi időben NR3A és NR3B alegységekről is beszámoltak. Különösen érdekes ezek közül az NR2B alegység, mivel eloszlása korlátozott (legnagyobb sűrűség az előagyban és a gerincvelő substantia gelatinosa rétegében van). Vannak erre az alegységre szelektíven ható vegyületek, melyek hatékonynak bizonyultak gutaütés [Síroké, 28, 2244-2251. (1997)], traumás agysérülés, [Brain Rés., 792, 291-298. (1998)], Parkinson-kór [Exp. Neurol., 163, 239-243. (2000)], neuropátiás és gyulladásos fájdalom [Neuropharmacology, 38, 611-623. (1999)] állatmodelljeiben a tünetek enyhítésében. Az NMDA-receptor NR2B altípus szelektív antagonistái várhatóan csak kismértékben, vagy egyáltalán nem mutatják azokat a mellékhatásokat, amelyek a nem szelektív NMDA-receptor-antagonistákra jellemzőek, nevezetesen pszichotomimetikus hatások, úgymint szédülés, fejfájás, hallucinációk, rosszullét, valamint a megismerő és a motoros funkciók zavarai.
NR2B altípus szelektív NMDA-antagonista hatást olyan vegyületekkel érhetünk el, amelyek specifikusan kötődnek és hatnak az NR2B alegységet tartalmazó receptor alloszterikusan befolyásolható oldalához. Ez a kötőhely jellemezhető olyan specifikus radioligandumokkal végzett kiszorításos (kötő) kísérletekkel, mint a [125l]-ifenprodil [J. Neurochem., 61, 120-126 (1993)] vagy [3H]-Ro 25,6981 [J. Neurochem., 70, 2147-2155 (1998)]. Mivel az ifenprodil volt az első, habár nem elég specifikus, ismert liganduma ennek a receptornak, ifenprodil kötőhelynek is nevezik.
Az (I) általános képletű kinurénsav-amid-származékok és azok közeli analógjai nem ismertek az irodalomból.
A találmány összefoglalója
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű új kinurénsav-amid-származékok az NR2B alegységet tartalmazó NMDA-receptorok funkcionális antagonistái, míg az NR2A alegységet tartalmazó NMDA-receptorokon nem hatnak. Ezért feltehetőleg ezek a vegyületek NR2B altípus szelektív antagonisták. Néhány vegyület egereken végzett in vivő fájdalom modell kísérletekben is hatékonynak bizonyult orális adagolást követően.
A találmány részletes leírása A találmány tárgyát az (I) általános képletű új kinurénsav-amid-származékok,
- ahol
X és Y egymástól függetlenül hidrogénatomot, hidroxilvagy aminocsoportot, adott esetben egy vagy több halogénatommal tetszőlegesen szubsztituált C-i-C^alkil-szulfonamido-, C-i-C^alkanoil-amido-, C-|—C4-alkoxi- vagy C1-C4-alkoxi-karbonil-csoportot jelent, vagy a szomszédos X és Y csoportok adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző heteroatommal és -CH= és/vagy -CH2- csoportokkal együtt egy tetszőlegesen szubsztituált 4-7 tagú homo- vagy heterociklusos gyűrűt képeznek, mely előnyösen morfolin-, pírról-, pirrolidin-, oxo- vagy tioxo-pirrolidin-, pirazol-, pirazolidin-, imidazol-, imidazolidin-, oxo- vagy tioxo-imidazol- vagy imidazolidin-, 1,4oxazin-, oxazol-, oxazolidin-, oxo- vagy tioxo-oxazolidin-, vagy 3-oxo-1,4-oxazin-gyűrű lehet,
W jelentése oxigénatom, vagy C3—C4-alkilén-, C2-C4alkenilén-, amino-karbonil-, -NH-, —N(alkil)-, -CH2O-, -CH2S-, -CH(OH)-, -OCH2- csoport, ahol az alkilcsoport C-|-C4-alkil-csoportot jelent-, ha a szaggatott vonal (~) egyes C-C kötést jelent, akkor V jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom, vagy ha W jelentése C/-C4-alkilén- vagy C3-C4-alkeniléncsoport, akkor a szaggatott kötések (—) egyike egy további kettős C-C kötést jelent és ebben az esetben V jelentése egy elektronpár, mely részt vesz a kettős kötésben,
Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, C-|—C4-alkil-, C1-C4-alkoxi-, trifluor-metil-, hidroxil- vagy karboxilcsoport -, valamint ezek optikai antipódjai, racemátjai és sói képezik.
A találmányhoz tartoznak továbbá azok a gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazzák, és az (I) általános képletű új
HU 226 977 Β1 kinurénsav-amid-származékok, valamint az ezen készítmények előállítására szolgáló eljárások és azok a kezelési eljárások is, amelyek során a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy sóik gyógyászatilag hatásos dózisát/dózisait juttatjuk be a kezelendő emlősök - beleértve az embert is - szervezetébe önmagában vagy gyógyászati készítmény formájában.
A találmány szerinti (I) általános képletű új kinurénsav-amid-származékok nagyhatású és szelektív antagonistái az NMDA-receptornak, pontosabban a vegyületek legtöbbje szelektív antagonistája az NMDA-receptor NR2B altípusának.
Az (I) általános képletű új kinurénsav-amid-származékok a találmány szerint úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű karbonsavat
- ahol X és Y jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottal - vagy annak egy reaktív származékát egy (III) általános képletű aminnal
- ahol Ζ, V, W és a szaggatott vonal (—) jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottal reagáltatjuk, majd az így kapott (I) általános képletű kinurénsavamid-származékokat- ahol X, Y, Ζ, V, W és a szaggatott vonal (—) jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottal - kívánt esetben további szubsztituensek bevitelével, és/vagy a meglevők módosításával, és/vagy lehasításával az (I) általános képlet fogalmi körén belül eső valamely más vegyületté és/vagy sóvá alakítunk, és/vagy a só formájában kapott (I) általános képletű kinurénsav-amid-származékokat sóikból felszabadítjuk, és/vagy a kapott racemátokat ismert módszerekkel rezolváljuk optikailag aktív savak vagy bázisok alkalmazásával.
A (II) általános képletű karbonsav és a (III) általános képletű amin reakcióját, vagyis az amidkötés kialakítását, előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a (II) általános képletű karbonsavból valamely aktív származékot állítunk elő és ezt reagáltatjuk a (III) általános képletű aminnal előnyösen valamely bázis jelenlétében.
A karbonsav aktív származékká történő átalakítását végrehajthatjuk in situ az amidkötés kialakítása során megfelelő oldószerben (például dimetil-formamidban, acetonitrilben, klórozott szénhidrogénekben vagy szénhidrogénekben). Az aktív származékok lehetnek kloridok (például karbonsavból tionil-kloriddal előállítva), vegyes anhidridek (például karbonsavból klór-hangyasav-izobutil-észterrel bázis, például trietil-amin jelenlétében előállítva), aktív észterek [például karbonsavból hidroxi-benztriazollal és diciklohexil-karbodiimiddel vagy O-benzo-triazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluoro-foszfáttal (HBTU) bázis, például trietil-amin jelenlétében előállítva]. Az aktív származékokat 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten állíthatjuk elő. A megfelelő (III) általános képletű amint bázisként vagy szervetlen savval képzett sójaként adagoljuk a kapott oldathoz vagy szuszpenzióhoz annyi bázis, például trietil-amin jelenlétében amennyi az amin felszabadításához szükséges. A kondenzációs reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. A szükséges reakcióidő 6-20 óra. A reakcióelegy feldolgozása különböző önmagukban ismert módszerekkel történhet.
Amennyiben a reakcióelegy szuszpenzió, a kivált anyagot kiszűrjük és megfelelő oldószerből átkristályosítjuk, hogy a tiszta terméket kapjuk. Ha az átkristályosítás nem eredményez megfelelő tisztaságú anyagot, oszlopkromatográfiás módszert alkalmazhatunk a tisztítására. Az oszlopkromatográfiás tisztításra Kieselgel 60 adszorbenst és különböző oldószerelegyeket, például toluol/metanol, kloroform/metanol vagy toluol/aceton eluenseket használhatunk. Amennyiben a reakcióelegy az acilezés vagy alkilezés lejátszódása után oldat, akkor bepároljuk azt, és a maradékot kristályosítjuk vagy oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, a fentiek szerint. A termékek szerkezetét IR-, NMR- és tömegspektrometriás módszerekkel határoztuk meg.
A kapott (I) általános képletű kinurénsav-amid-származékokat - az előállítás módjától függetlenül - adott esetben további (I) általános képletű származékokká alakíthatjuk újabb szubsztituensek bevezetésével és/vagy a meglévők módosításával és/vagy azok eltávolításával és/vagy savakkal történő sóképzéssel. A kapott savaddíciós sókból bázissal felszabadíthatjuk a (I) általános képletű savamidot és/vagy a szabad (I) általános képletű karbonsavamidot bázissal sóvá alakíthatjuk.
Például a metoxi-, illetve benzil-oxi-származékokból, amelyekben az X, Y és Z helyén állhatnak ezen csoportok, a metil- vagy benzilcsoport eltávolítását elvégezve fenolszármazékokat kapunk. A benzilcsoport eltávolítását például katalitikus hidrogénezéssel vagy jégecetes hidrogén-bromid-oldattal végezhetjük, a metilcsoport leszedését pedig diklór-metános bór-tribromid-oldattal hajthatjuk végre. A szabad fenolos hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű kinurénsavamid-származékokat acil-oxi-származékokká alakíthatjuk különböző acilezőszerekkel. A reakciókat szobahőmérsékleten, klórozott szénhidrogénekben savklorid vagy savanhidrid acilezőszerrel bázis (például trietilamin vagy nátrium-karbonát) jelenlétében hajthatjuk végre. Az aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű kinurénsav-amid-származékokat acil-amido- vagy szulfamidoszármazékokká alakíthatjuk a fenolos hidro3
HU 226 977 Β1 xilcsoportok acilezésénél leírtak szerint. A szabad hidroxilcsoportokat észterezhetjük savanhidridekkel vagy savkloridokkal bázis jelenlétében.
A (II) általános képletű karbonsavak és a (III) általános képletű szekunder aminok vagy kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy különböző ismert módszerekkel előállíthatok. Néhány kereskedelmi forgalomban meg nem vásárolható (II) általános képletű karbonsav és (III) általános képletű szekunder amin szintézisét a példákban adjuk meg.
Kísérleti protokoll
Rekombináns NMDA-receptorok expresszálása
Vegyületeink NR2B szelektív hatásának alátámasztására rekombináns NMDA-receptorokat stabilan expresszáló olyan sejtvonalakon vizsgáltuk meg azokat, amelyeknek alegység összetétele NR1/NR2A vagy NR1/NR2B. Humán NR1-3 és NR2A alegységek cDNAs-ét, amely indukálható emlős expressziós vektorokba volt szubklónozva, kationos lipidmediált transzfekciós módszerrel [Biotechniques, 1997 May; 22(5),: 982-7; Neurochemistry International, 43, 19-29. (2003)] olyan HEK293-sejtekbe vittük be, amelyekből az NMDA-receptorok hiányoztak. Neomicin- és higromicinrezisztenciát alkalmaztunk a mindkét vektorral rendelkező kiónok vizsgálatára és az NMDA által kiváltott legnagyobb választ produkáló klónokból monoklonális sejtvonalakat hoztunk létre. A vegyületeknek az NMDA által kiváltott intracelluláris kalciumkoncentráció-emelkedésre gyakorolt gátlóhatását fluoreszcenciás kalciumméréssel határoztuk meg. A vizsgálatokat 48-72 órával az indukálóanyag adása után végeztük. A citotoxicitás megelőzése érdekében 500 μΜ ketamin jelenlétében végeztük az indukálást.
A vegyületek NMDA-antagonista hatásának megállapítása intracelluláris kalciumkoncentrációmérés alapján, fluoriméteres módszerrel plate reader alkalmazásával rekombináns NMDAreceptorokat expresszáló HEK293-sejteken Mivel ismert, hogy az NMDA-receptorok ingerelt állapotban a kalciumionokra permeábilisak, az NMDA-receptor aktiválásának mértéke, és annak funkcionális antagonistákkal történő inhibíciója jellemezhető a sejtekben az agonista (NMDA) alkalmazását követő intracelluláris kalciumkoncentráció emelkedésének mérésével. Mivel a patkány és az ember NMDA-receptorainak nagyon nagy a szekvenciahasonlósága (99, 95, 97% az NR1, NR2A, illetőleg az NR2B alegységek esetén), farmakológiai érzékenységükben nagyon kicsi a különbség, ha van egyáltalán. Ezért azok az eredmények, amelyeket patkány NMDA- (klónozott vagy természetes) receptorokon kaptunk, jól extrapolálhatók az emberre is.
A [Ca2+]i-méréseket patkány NR1a vagy NR2B vagy NR2A NMDA-receptor-alegység kombinációt stabilan expresszáló HEK293-sejteken hajtottuk végre. A sejteket standard 96 lyukú szövettenyésztő lemezekre (plate-ekre) szélesztjük és a kultúrát 95% levegőt és 5% CO2-ot tartalmazó atmoszférában 37 °C-on tartjuk felhasználásig.
A mérés előtt a sejteket feltöltjük fluoreszcens Ca2+-indikátorral, Fluo-4/AM-rel (2-2,5 μΜ). A feltöltés után a sejteket kétszer mossuk a mérőoldattal (140 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM CaCI2, 5 mM HEPES [4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinetan-szulfonsav], 5 mM HEPES-Na, 20 mM glükóz, 10 μΜ glicin pH=7,4). Ezután kerülnek a sejtekre a tesztelendő anyagok az előző oldatban oldva (90 μΙ/lyuk). Az intracelluláris kalciumkoncentráció-méréseket plate reader fluoriméterrel hajtjuk végre. A növekedést 200 μΜ NMDA Fluo-4fluoreszcensz alkalmazásával váltjuk ki, ami az intracelluláris kalciumkoncentrációt mutatja. A vegyület gátlóhatását különböző koncentrációknál a kalciumfelszabadulás csökkenésének mérésével határozzuk meg.
Egy konkrét koncentrációnál a vegyület gátlóhatását a kontroll NMDA-válasz-gátlás százalékában fejezzük ki. NR1a/NR2B alegységet expresszáló sejtekre koncentráció-inhibíció görbéket készítünk. Szigmoid koncentráció-inhibíció görbéket illesztünk az adatokra és meghatározzuk az IC50-értéket, mely a vegyülettel kiváltható maximális gátlás koncentrációértékének felét jelenti. Az átlag IC50-értékeket legalább három független mérésből határozzuk meg. Az NR1-3/NR2A alegységet expresszáló sejtekre az NMDA által kiváltott intracelluláris kalciumkoncentráció-emelkedés antagonizálását a találmány szerinti vegyületekkel és a referenciavegyületekkel 10 illetőleg 15 μΜ koncentrációban végeztük.
A vegyületek biológiai hatása
Néhány találmány szerinti vegyület NR1a/NR2B alegységekkel transzfektált sejteken meghatározott IC50értékét és NR1a/NR2A alegységekkel transzfektált sejteken 15 μΜ koncentrációban mért százalékos gátlásértéket mutatja be az 1. táblázat. Összehasonlításképpen a legaktívabb ismert referenciavegyületek adatait is meghatároztuk és a 2. táblázatban adjuk meg.
A találmány szerinti vegyületek 15 μΜ-nál kisebb IC50-értékekkel rendelkeznek az NR1-3/NR2B transzfektált sejteken meghatározott funkcionális NMDA-antagonista-tesztekben, míg ugyanebben a koncentrációban hatástalanok az NR1/NR2A transzfektált sejteken, így a találmány szerinti vegyületek és gyógyászati készítmények NR2B alegység specifikus NMDA-antagonisták. Néhány vegyület az ismert referenciavegyületeknél jelentősebb hatással rendelkezik (lásd 1. táblázat).
1. táblázat
A vegyületek flourimetriás módszerrel meghatározott NMDA-antagonista hatása NR1a/NR2B vagy NR1-3/NR2A alegységeket expresszáló sejteken
Példa száma NR1a/NR2B NR1-3/NR2A
IC50 (nM) n %-os gátlás 15 μΜ-ban n
2. 3,7 3 7,0 1
1. 4,0 2 -0,9 1
3. 3,8 2 -2,4 1
HU 226 977 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa száma NR1a/NR2B NR1-3/NR2A
IC50 (nM) n %-os gátlás 15 μΜ-ban n
5. 21,5 2 5,7 1
6. 8,9 2 14,0 1
4. 1,9 2 -5,1 1
7. 5,1 2 5,1 1
8. 3,3 2 -3,5 1
9. 5,6 2 -2,1 1
10. 28,0 2 0,2 1
2. táblázat
A referenciavegyületek flourimetriás módszerrel meghatározott NMPA-antagonista hatása NR1a/NR2B vagy NR1-3/NR2A alegységeket expresszáló sejteken
Referencia- vegyület kódja NR1a/NR2B NR1-3/NR2A
IC50 (nM) n %-os gátlás 10 μΜ-ban n
CI-1041 8,4 4 21,0 1
Co-101244 4,8 3 -8,7 1
EMD 95885 48 1 0,1 1
CP 101,606 30 3 2,5 1
Ro 25.6981 57 4 1,0 1
Ifenprodil 459 5 -2,7 1
MK-801 43 3 YcT 386 nM 2
A referenciavegyületek a következők:
Cl—1041: 6-{2-[4-(4-fluor-benzil)-piperidin-1 -il]-etánszulfinil}3H-benzoxazol-2-on.
Co 101244:1 -[2-(4-hidroxi-fenoxi)-etil]-4-hidroxi-4-(4-metilbenzilj-piperidin.
EMD 95885: 6-[3-(4-fluor-benzil)-piperidin-1 -il]-propionil]-2,3dihidrobenzoxazol-2-on.
CP-101,606: (1S,2S)-1-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-1-propanol.
Co—111103:1-[2-(4-hidroxi-fenoxi)-etil]-4-(4-fluor-benzil)-piperidin.
Ro 256981: R-(R*,S*)-1-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-3-[4-(fenil-metil)-piperidin-1-il]-1-propanol.
Ifenprodil: er/fro-2-(4-benzil-piperidino)-1-(4-hidroxi-fenil)-1 propanol.
MK-801: (+)-5-metil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5,10-imin.
Egér formalinteszt az in vivő hatékonyság megállapítására
Ismert, hogy patkányok vagy egerek hátsó lábába injektált hígított formaiin kétfázisú fájdalommal kapcsolatos viselkedést vált ki, amely a sérült láb nyalogatási/harapdálási idejével mérhető. A második fázist általában úgy definiáljuk, hogy azon fájdalommal kapcsolatos események, amelyek a formaiin injektálását követően 15-60 percen belül jelentkeznek. Ismert, hogy az NMDA-receptorok a formaiin injektálásra adott válasz második fázisában játszanak szerepet és ez a viselkedési válasz az NMDA-receptorok gátlására érzékeny [Dickenson, A. and Besson J. M. (Editors): Chapter 1, pp. 6-7: Animál models of Analgesia; and Chapter 8, pp. 180-183: Mechanism of Central Hypersensitivity: Excitatory Amino Acid Mechanisms and Their Control - In Pharmacology of Pain. Springer-Verlag (Berlin) 1997.]. Ezért mi a formalinteszt második fázisát használtuk, hogy a vegyületek in vivő hatékonyságát jellemezzük. A válasz második fázisának gátlása a kémiailag indukált állandó fájdalommal szembeni analgetikus hatás mértékének tekinthető [Hunskaar, S., et al.: Formaiin Test in Mice, a Useful Technique fór Evaluating Mild Analgesics, Journal of Neuroscience Methods, 14, (1985) 69-76.].
Hím fehér Charles River NMRI-egereket (20-25 g) használtunk. A kísérletek előtt körülbelül 16 órával a szilárd táplálékot megvontuk az állatoktól, de 20%-os glükózoldathoz hozzájuthattak. Az állatok egy órán át akklimatizálódhattak egy körülbelül 15 cm átmérőjű üveghengerben, majd egy azonos hengerbe tettük át őket, amely mögött a megfigyelés elősegítése érdekében tükröt helyeztünk el. A vizsgálandó vegyületeket 5%-os Tween-80-ban szuszpendáltuk (10 ml/testtömeg-kg) és szondán át orálisan adagoltuk 15 perccel a formalininjektálás előtt (20 μΙ 1%-os formaiin 0,9%-os fiziológiás sóoldatban subcutan injektálva a jobb hátsó láb dorzális rétegébe). Az injektált láb nyalogatásával és harapdálásával töltött időt mértük a formalininjektálástól számított 20-25. percben. Az ED50-érték meghatározására a vizsgálandó vegyület különböző dózisait (legalább ötöt) adtuk 5 egérből álló csoportoknak és az eredményeket az azonos napon megfigyelt kontrollcsoportban mért nyalogatási időkhöz viszonyítva %-os gátlásban fejeztük ki. Az ED50-értékeket (vagyis az 50%-os gátlást előidéző dózis) Boltzman szigmoidális görbe illesztéssel számoltuk.
3. táblázat
Néhány vegyület ED50-értéke egér formalintesztben
Példa száma ED50 (mg/kg po.)
2. >20
1. 9,5
3. >20
4. >20
7. >20
8. 8,2
9. >20
Referenciavegyület kódja -
CI-1041 5,3 mg/kg
Co-101244 >20 mg/kg*
HU 226 977 Β1
3. táblázat (folytatás)
Referenciavegyület kódja -
EMD 95885 5,9 mg/kg
CP-101,606 >20 mg/kg*
Co-111103 >20 mg/kg*
Ro-256981 >20 mg/kg*
*: ED50-értéket nem határoztunk meg, ha a gátlás 20 mg/kg, po. dózisban 50%-nál kisebb volt.
A következőkben felsorolt rendellenességek esetében ismert, hogy azok kedvezően befolyásolhatók NR2B szelektív NMDA-antagonistákkal [Loftis; Pharmacology & Therapeutics, 97, 55-85 (2003)]: skizofrénia, Parkinson-kór, Huntington-kór, hipoxia és ischaemia által kiváltott excitotoxicitás, epilepszia, gyógyszerhozzászokás és fájdalom, különösen neuropátiás, gyulladásos és bármilyen eredetű zsigeri fájdalom [Eur. J. Pharmacol., 429, 71-78 (2001)].
A nem szelektív NMDA-antagonistákkal szemben az NR2B szelektív antagonisták kevesebb mellékhatással rendelkeznek, ezért olyan betegségek kezelésében is alkalmazhatók, amelyekben az NMDA-antagonisták hatékonyak lehetnek, úgymint amyotrophic lateral sclerosis [Neurol. Rés., 21, 309-12 (1999)], elvonási tünetek például alkohol, opioidok vagy kokain [Drug and Alcohol Depend., 59, 1-15 (2000)], izomgörcsök [Neurosci. Lett., 73, 143-148 (1987)], bármilyen eredetű dementia [Expert Opin. Investig. Drugs, 9, 1397-406 (2000)], szorongás, depresszió, migrén, hipoglikémia, a retina degeneratív elváltozásai (például CMV retinitis), glaukóma, asztma, fülzúgás, halláskárosodás [Drug News Perspect 11, 523-569 (1998) és WO 00/00197 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés].
Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek hatékony mennyisége előnyösen alkalmazható a következő betegségek kezelésére: az agy vagy a gerincvelő traumás sérülései, fájdalom kezelésére használt opioid hozzászokás és/vagy függőség, elvonási tünetek, például alkohol, opioidok vagy kokain, ischaemiás központi idegrendszeri megbetegedések, krónikus neurodegeneratív betegségek, úgymint Alzheimer-kór, Parkinson-kór, Huntington-kór, fájdalom és krónikus fájdalmi állapotok, mint például neuropátiás fájdalom.
A találmány szerinti vegyületek, valamint azok gyógyászatilag alkalmazható sói használhatók önmagukban vagy előnyösebben gyógyászati készítményekben. Ezek a készítmények (gyógyszerek) lehetnek szilárd, folyékony vagy félfolyékony halmazállapotúak és a gyakorlatban általánosan használt gyógyszermódosító és segédanyagok hozzáadásával készülhetnek. Ilyenek a vivőanyagok, adalékok, hígítóanyagok, stabilizálok, nedvesítőszerek vagy emulgeálók, pH- és ozmózisnyomás-befolyásoló szerek, íz- vagy aromaanyagok, valamint gyógyszer-formulálást könnyítő és lehetővé tevő segédanyagok.
A terápiás hatás kifejtéséhez szükséges dózis széles határok között mozoghat és minden esetben a betegség fokától, a befolyásolni kívánt kórkép súlyosságától, a beteg testtömegétől és a hatóanyaggal szembeni érzékenységétől, a beadás módjától és a napi kezelések számától függ. A mindenkor alkalmazandó hatóanyagdózist a kezelőorvos a kezelendő beteg ismeretében szakismeretei alapján biztonsággal meg tudja határozni.
A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények általában 0,01 és 100 mg közötti hatóanyag mennyiséget tartalmaznak dózisegységenként. Természetesen arra is van lehetőség, hogy az egyes készítményekben a hatóanyag mennyisége, a fent megadott határt akár lefelé, akár felfelé átlépje.
A szilárd gyógyászati készítmények például tabletták, drazsék, kapszulák, ostyázott porkészítmények, vagy injekciók előállítására szolgáló, fagyasztva szárított készítmények lehetnek. A folyékony készítmények az injekciós, infúziós készítmények, a kanalas orvosságok és cseppek. Félfolyékonyak a kenőcsök, balzsamok, krémek, rázókeverékek és kúpkészítmények. Az egyszerű beadás érdekében célszerű, ha a gyógyászati készítmények olyan dózisegységekből állnak, amelyek az egyszerre beadandó hatóanyag-mennyiséget, vagy annak kisszámú többszörösét, illetve felét, harmadát, negyedét tartalmazzák. Ilyen dózisegységek például a tabletták, amelyeket a szükséges hatóanyagmennyiség könnyebb kimérése érdekében a tabletta felezését, vagy negyedelését elősegítő rovátkával láthatunk el, hogy a szükséges hatóanyag pontos adagolását elősegítsük.
A tablettákat annak érdekében, hogy hatóanyagtartalmukat a gyomor után adják le, bevonhatjuk savas közegben nem oldódó réteggel is, így enteroszolvenssé téve azokat. Hasonló hatás érhető el a hatóanyag kapszulázásával is.
Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötővagy granulálóanyagként például karboxi-metilcellulóz-nátriumot, metil-cellulózt, poli(vinil-pirrolidon)-t, vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilopektint vagy formeldehid-kazeint is. Antiadhezív és csúsztatóanyagként például talkumot, kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium- és magnézium-sztearátot alkalmazhatunk.
A tablettát például nedvesgranulálással, majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert hatóés töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos, vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztató és antiadhéziós segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettákat felezővonallal látjuk el.
A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthat6
HU 226 977 Β1 juk. A tabletták kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, mint például a cukor, a cellulózszármazékok (metil- vagy etil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóznátrium-só stb.) a poli(vinil-pirrolidon), a kalcium-foszfát, a kalcium-karbonát, az élelmiszer-színezékek, az élelmiszer-festéklakkok, az aromaanyagok, a vas-oxidpigmentek stb. felhasználásával drazsírozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük.
A folyékony orális készítményként például szuszpenziókat, szirupokat, elixíreket víz, glikolok, olajok, alkoholok, színező- és ízesítőanyagok felhasználásával állíthatunk elő.
Rektális adagoláshoz a készítményt kúp vagy kiizma formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyag masszát, úgynevezett adeps pro suppositorit tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, mint például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavak trigliceridjeit (előnyösen a Witepsol néven védjegyzett vivőanyagokat) használjuk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyagmasszában homogénen eloszlatjuk és öntési eljárással kúpokat készítünk.
Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításánál a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, mint például polioxi-etilén-szorbitán-monolaurát, -monooleát, vagy -monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben és/vagy különböző szerves oldószerekben, mint például glikoléterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerválószereket, mint például etilén-diamin-tetraacetátot, továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, mint például lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, majd töltés után sterilizáljuk.
Amennyiben a hatóanyag hidrolízisre hajlamos, úgy ezt a fagyasztva szárítás műveleti lépésével lehet stabilizálni.
A találmány szerinti vegyületek és készítmények előállítását részletesebben a következő példákkal mutatjuk be a találmány korlátozásának szándéka nélkül.
1. példa
2-[4-(4-Fluor-benzil)-piperídin-1-karbonil]-6-hidroxi1 H-kinolin-4-on
0,5 g (2,4 mmoi) 6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidrokinolin2-karbonsav [J. Med. Chem., 17, 685-690. (1974)], 0,75 ml (5,4 mmoi) trietil-amin, 0,6 g (2,6 mmoi) 4-(4-fluor-benzil)-piperidin-hidroklorid [J. Med. Chem., 35, 4903. (1992)], 1,0 g (2,6 mmoi) HBTU [O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorofoszfát (Advanced Chem. Tech.)] és 15 ml dimetilformamid keverékét 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk Kieselgel 60 adszorbens (Merck) és toluol:metanol=4:1 eluens használatával. így 0,18 g (19%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 190 °C (dietil-éter).
2. példa
2-(4-Benzil-piperidin-1-karbonil)-6-hidroxi-1Hkinolin-4-on
A cím szerinti vegyületet 6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsavból és 4-benzil-piperidinből állítjuk elő az 1. példában leírt módszer szerint. Op.: 127 °C (dietil-éter).
3. példa
6-Hidroxi-2-[4-(4-metil-benzil)-piperidin-1-karbonil]1 H-kinolin-4-on
A cím szerinti vegyületet 6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsavból és 4-(4-metil-benzil)-piperidinből [J. Org. Chem., 64, 3763. (1999)] állítjuk elő az 1. példában leírt módszer szerint. Op.: 152 °C (dietil-éter).
4. példa
2-[4-(4-Klór-benzil)-piperídin-1-karbonil]-6-hidroxi1 H-kinolin-4-on
A cím szerinti vegyületet 6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsavból és 4-(4-klór-benzil)-piperidinből (C. A. 77, 34 266 w) állítjuk elő az 1. példában leírt módszer szerint. Op.: 194 °C (dietil-éter).
5. példa
2-(4-Benzil-oxi-piperidin-1 -karbonil)-6-hidroxi-1Hkinolin-4-on
A cím szerinti vegyületet 6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsavból és 4-benzil-oxi-piperidinből [Tetrahedron Lett., 36, 3465. (1995)] állítjuk elő az 1. példában leírt módszer szerint. Op.: 103 °C (dietil-éter).
6. példa
6-Hidroxi-2-(4-fenoxi-metil-piperidin-1-karbonil)-1Hkinolin-4-on
A cím szerinti vegyületet 6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsavból és 4-fenoxi-metil-piperidinből [DE 254 999 (1977)] állítjuk elő az 1. példában leírt módszer szerint. Op.: 130 °C (dietil-éter).
7. példa
2-[4-(4-Klór-fenoxi)-piperídin-1-karbonil]-6-hidroxi1 H-kinolin-4-on
a) 4-(4-Klór-fenoxi)-piperidin-1-karbonsav-tercbutil-észter
Argon alatt, 10,0 g (49,7 mmoi) 4-hidroxi-piperidin1-karbonsav-terc-butil-észter [Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 2815 (2000)] 80 ml dimetil-formamiddal készült kevert oldatához 3,0 g (60%, 75 mmoi) nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet 40 °C-on keverjük 1 órán át, majd 20 °C-on 5,3 ml (49,7 mmoi) 1 -klór-4-fluor-benzolt (Aldrich) csepegtetünk hozzá 20 ml dimetilformamidban oldva. A reakcióelegyet 80 °C-on keverjük 4 órán át, ezután 20 °C-ra hűtjük, 1 ml etanolt csepegtetünk hozzá, 100 ml vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan
HU 226 977 Β1 tisztítjuk Kieselgel 60 (Merck) adszorbens és etil-acetát eluens használatával. így 11,07 g (75,5%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: olaj.
b) 4-(4-Klór-fenoxi)-piperidinhidroklorid
150 ml 2,5 mólos etil-acetátos hidrogén-klorid-oldathoz 11,07 g (37,5 mmol) 4-(4-klór-fenoxi)-piperidin1-karbonsav-terc-butil-észtert adunk. A reakcióelegyet 20 ’C-on keverjük 3 órán át, majd 50 ml-re bepároljuk. A kivált kristályokat szűrjük és etil-acetáttal mossuk, így 7,0 g (75,2%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 194-196 ’C.
c) 2-[4-(4-Klór-fenoxi)-piperidin-1-karbonil]-6hidroxi-1 H-kinolin-4-on
A cím szerinti vegyületet 6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsavból és 4-(4-klór-fenoxi)-piperidinböl állítjuk elő az 1. példában leírt módszer szerint. Op.: 91 ’C (dietil-éter).
8. példa
6-Hidroxi-2-(4-p-tolil-oxi-piperidin-1-karbonil)-1Hkinolin-4-on
A cím szerinti vegyületet 6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsavból és 4-p-tolil-oxi-piperidinből [J. Med. Chem., 21, 309. (1978)] állítjuk elő az 1. példában leírt módszer szerint. Op.: 258-260 °C (dietiléter).
9. példa
6-(4-Benzil-piperidin-1-karbonil)-1,5dihidrooxazolo[4,5-g]kinolin-2,8-dion
a) 2-(2-Oxo-2,3-dihidrobenzoxazol-6-il-amino)-but2-éndisav-dimetil-észter
1,0 g (6,66 mmol) 6-amino-3H-benzoxazol-2-on (US 2806853), 0,9 ml (7,3 mmol) dimetil-acetiléndikarboxilát (Aldrich) és 15 ml metanol elegyét 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük, a kivált kristályokat szűrjük és metanollal mossuk, így 1,7 g (87%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 172 ’C.
b) 2,8-Dioxo-1,2,5,8tetrahidrooxazolo[4,5-g]kinolin-6-karbonsav-metilészter ml forrásban lévő, kevert Dowtherm A-ba (difenil és difenil-oxid eutektikus elegye) (Fluka) kis részletekben 1,7 g (5,8 mmol) 2-(2-oxo-2,3-dihidrobenzoxazol6-il-amino)-but-2-éndisav-dimetil-észtert adagolunk. A beadagolás után a reakcióelegyet 10 percig forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált terméket szűrjük és hexánnal mossuk. így 1,16 g (76%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 297 ’C.
c) 2,8-Dioxo-1,2,5,8-tetrahidrooxazol[4,5-g]kinolin6-karbonsav
1,16 g (4,4 mmol) 2,8-dioxo-1,2,5,8-tetrahidrooxazolo[4,5-g]kinolin-6-karbonsav-metil-észter, 40 ml metanol, 10 ml víz és 1,25 g (31,2 mmol) nátrium-hidroxid elegyét 20 °C-on keverjük 1 órán át. A metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, a reakcióelegyet 2 mólos sósavval megsavanyítjuk, a kivált kristályokat szűrjük és vízzel mossuk. így 0,9 g (82%) cím szerinti terméket kapunk. Op. >300 °C.
d) 6-(4-Benzil-piperidin-1 -karbonil)-1,5dihidrooxazolo[4,5-g]kinolin-2,8-dion A cím szerinti terméket 2,8-dioxo-1,2,5,8-tetrahidrooxazolo[4,5-g]kinolin-6-karbonsavból és 4-benzil-piperidinből állítjuk elő az 1. példában leírt módszer szerint. Op.: 215 ’C (dietil-éter).
10. példa
6-Hidroxi-2-(4-fenoxi-piperidin-1-karbonil)-1 Hkinolin-4-on
A cím szerinti vegyületet 6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsavból és 4-fenoxi-piperidinbői [J. Med. Chem., 17, 1000-1003. (1974)] állítjuk elő az 1. példában leírt módszer szerint. Op.: 270 ’C (dietil-éter).
11. példa
2-(4-Benzil-4-hidroxi-piperidin-1-karbonil)-6-hidroxi1 H-kinolin-4-on
A cím szerinti vegyületet 6-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsavból és 4-benzil-piperidin-4-olból [J. Med. Chem., 42, 2087-2104. (1999)] állítjuk elő az
1. példában leírt módszer szerint. Op.: 178 °C (dietiléter).
12. példa
2-(4-Benzil-4-hidroxi-piperidin-1-karbonil)-7-hidroxi1 H-kinolin-4-on
a) 2-(4-Benzil-piperidin-1-karbonil)-7-benzil-oxi-1Hkinolin-4-on
A cím szerinti terméket 7-benzil-oxi-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-2-karbonsavból [J. Med. Chem., 34, 1243-1252. (1991)] és 4-benzil-piperidinből állítjuk elő az 1. példában leírt módszer szerint. Op.: 228 ’C (izopropanol).
b) 2-(4-Benzil-4-hidroxi-piperidin-1-karbonil)-7hidroxi-1 H-kinolin-4-on
0,5 g (1,1 mmol) 2-(4-benzil-piperidin-1-karbonil)-7benzil-oxi-1 H-kinolin-4-on, 20 ml tetrahidrofurán, 20 ml metanol, 0,2 g 10%-os Pd/C katalizátor elegyét 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk Kieselgel 60 abszorbens (Merck) és toluol:metanol=4:1 eluens használatával. így 0,32 g (80,7%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 174 °C (dietil-éter).
13. példa
Gyógyászati készítmények előállítása a) Tabletták
0,01-50% hatóanyagot, 15-50% laktózt, 15-50% burgonyakeményítőt, 5-15% poli(vinil-pirrolidon)-t, 1-5% talkumot, 0,01-3% magnézium-sztearátot, 1-3% kolloid szilícium-dioxidot és 2-7% ultraamilopektint
HU 226 977 Β1 összekeverünk, majd nedvesgranulálás és préselés útján tablettákat állítunk elő.
b) Drazsék, filmtabletták
A fenti módon készült tablettákat ismert módon entero- vagy gasztroszolvens filmből, vagy cukorból, festékből és talkumból álló réteggel vonjuk be. A drazsékat méhviasz és karnaubaviasz keverékével polírozzuk.
c) Kapszulák
0,01-50% hatóanyagot, 1-5% nátrium-lauril-szulfátot, 15-50% keményítőt, 15-50% laktózt, 1-3% kolloidális szilícium-dioxidot és 0,01-3% magnézium-sztearátot alaposan összekeverünk, majd a keveréket átszitáljuk és keményzselatin-kapszulába töltjük.
d) Szuszpenziók
Szuszpenziót a következő komponensekből állítunk elő: hatóanyag 0,01-15%, nátrium-hidroxid 0,1-2%, citromsav 0,1-3%, nipagin (4-hidroxi-benzoesav-metilészter-nátrium-só) 0,05-0,2%, nipasol 0,005-0,02%, carbopol (poliakrilsav) 0,01-0,5%, 96%-os etanol 0,1-5%, aromaanyag 0,1-1%, szorbit (70%-os vizes oldat formájában) 20-70% és desztillált víz 30-50%.
A nipagin és citromsav 20 ml desztillált vízzel készült oldatába kis részletekben, intenzív keverés közben beadagoljuk a karbopolt és az oldatot 10-12 órán át állni hagyjuk. Ezután becsöpögtetjük a fenti mennyiségű nátrium-hidroxid 1 ml desztillált vízzel készült oldatát, a szorbit vizes oldatát, végül az etanolos málnaaroma-oldatot keverés közben. Ehhez a vivőanyaghoz kis részletekben hozzáadjuk a hatóanyagot és bemerülő homogenizátorral szuszpendáljuk. Végül a szuszpenziót desztillált vízzel végtérfogatra kiegészítjük és a szuszpenziós szirupot kolloidmalmon átbocsátjuk.
e) Kúpok
Egy kúpra számolva 0,01-15% hatóanyagot és 1-20% laktózt alaposan összekeverünk, majd 50-95% kúpalapanyagot (például Witepsol 4-et) megolvasztunk, 35 °C-ra visszahűtjük és homogenizátor segítségével elkeverjük benne a hatóanyag és a laktóz keverékét. A kapott keveréket hűtött kúp formákban öntjük.
f) Liofilezett porampullás készítmény
Injekció készítésre alkalmas kétszer desztillált vízzel 5% koncentrációjú mannit- vagy laktózoldatot készítünk. Az oldatot sterilre szűrjük. Ugyancsak injekció készítésére alkalmas kétszer desztillált vízzel 0,01-5% koncentrációjú oldatot készítünk a hatóanyagból is. Ezt az oldatot is sterilre szűrjük. A két oldat aszeptikus körülmények között elegyítjük, és 1 ml-es adagokban ampullákba töltjük, majd az ampullák tartalmát liofilizáljuk, és az ampullákba nitrogéngázt töltve leforrasztjuk azokat. Beadás előtt az ampullák tartalmát vízzel vagy 0,9%-os (fiziológiás) steril desztillált vizes nátrium-klorid-oldatban oldjuk.

Claims (9)

1. Az (I) általános képletű új kinurénsav-amid-származékok,
- ahol
X és Y egymástól függetlenül hidrogénatomot, hidroxilvagy aminocsoportot, adott esetben egy vagy több halogénatommal tetszőlegesen szubsztituált C1-C4-alkil-szulfonamido-, C-i-C^alkanoil-amido-, Ci-C4-alkoxi- vagy Ci-C4-alkoxi-karbonil-csoportot jelent, vagy a szomszédos X és Y csoportok adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző heteroatommal és -CH= és/vagy -CH2- csoportokkal együtt egy tetszőlegesen szubsztituált 4-7 tagú homovagy heterociklusos gyűrűt képeznek, mely előnyösen morfolin-, pírról-, pirrolidin-, oxo- vagy tioχο-pirrolidin-, pirazol-, pirazolidin-, imidazol-, imidazolidin-, oxo- vagy tioxo-imidazol- vagy imidazolidin-, 1,4-oxazin-, oxazol-, oxazolidin-, oxovagy tioxo-oxazolidin-, vagy 3-oxo-1,4-oxazingyűrű lehet,
W jelentése oxigénatom, vagy C-,—C4-alkilén-, C-|-C4alkenilén-, amino-karbonil-, -NH-, —N(alkil)-, -CH2O-, -CH2S-, -CH(OH)-, -OCH2- csoport, ahol az alkilcsoport C1-C4-alkil-csoportot jelent —, ha a szaggatott vonal (—) egyes C-C kötést jelent, akkor V jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom, vagy ha W jelentése Cq—C4-alkilén vagy C3-C4-alkeniléncsoport, akkor a szaggatott kötések (—) egyike egy további kettős C-C kötést jelent és ebben az esetben V jelentése egy elektronpár, mely részt vesz a kettős kötésben,
Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, C1-C4-alkil-, Cq—C4-alkoxi-, trifluor-metil-, hidroxil- vagy karboxilcsoport valamint ezek optikai antipodjai, racemátjai és sói.
2. Az 1. igénypont oltalmi körébe tartozó (I) általános képletű vegyületek
- ahol
X jelentése hidrogénatom és
Y jelentése hidroxil- vagy benzil-oxi-csoport, vagy a szomszédos X és Y csoportok egy -NH-CO-O- láncot képeznek,
W jelentése oxigénatom, vagy egy C1-C4-alkilén-, -CH2O-, vagy -OCH2- csoport,
V jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom,
Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy egy C1-C4-alkil-csoport és a szaggatott kötések (—) egyes C-C kötést jelentenek.
HU 226 977 Β1
3. Az 1. igénypont oltalmi körébe tartozó alábbi kinurénsav-amid-származékok egyike: 2-[4-(4-fluor-benzil)-piperidin-1 -karbonil]-6-hidroxi-1 Hkinolin-4-on,
2-(4-benzil-piperidin-1-karbonil)-6-hidroxi-1 H-kinolin4-on,
6-h id roxi -2-[4-(4-me ti l-ben zi I )-pi perid i n-1 -karbon i I]-1Hkinolin-4-on,
2-[4-(4-klór-ben zi I )-pi pe ri di n-1 -karbon il]-6-h i droxi-1Hkinolin-4-on,
2-(4-benzil-oxi-piperidin-1 -karbonil)-6-hidroxi-1Hkinolin-4-on,
6-hidroxi-2-(4-fenoxi-metil-piperidin-1 -karboni l)-1 Hkinolin-4-on,
2-[4-(4-klór-fe noxi)-p i perid i n-1 -karbon i l]-6-hid roxi-1Hkinolin-4-on,
6-hidroxi-2-(4-p-tol i l-oxi-pi perid i n-1 -karbon i I )-1 Hkinolin-4-on,
6-(4-benzil-piperidin-1-karbonil)-1,5dihidrooxazolo[4,5-g]kinolin-2,8-dion,
6-hidroxi-2-(4-fenoxi-piperidin-1 -karbonil)-1 H-kinolin4-on,
2-(4-benzil-4-hidroxi-piperidin-1-karbonil)-6-hidroxi-1Hkinolin-4-on, és
2-(4-benzil-4-hidroxi-piperidin-1 -karbonil)-7-hidroxi-1 Hkinolin-4-on.
4. NR2B altípus szelektív NMDA-receptor-antagonista hatású gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletű kinurénsav-amid-származék - ahol X, Y, W, V, Z és a szaggatott kötések (-) jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - vagy optikai antipódjai vagy racemátjai vagy sói biológiailag hatásos dózisát tartalmazzák a szokásos formulázási segédanyagok, úgymint vivőanyagok, adalékok, hígítóanyagok, stabilizálok, nedvesítőszerek vagy emulgeálók, pH- és ozmózisnyomás-befolyásoló szerek, íz- vagy aromaanyagok, valamint gyógyszer-formulálást könnyítő és lehetővé tevő segédanyagok mellett.
5. Eljárás az (I) általános képletű kinurénsavamid-származékok - ahol X, Y, W, V, Z és a szaggatott kötések (—) jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű karbonsavat
- ahol X és Y jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - vagy annak egy reaktív származékát egy (III) általános képletű aminnal
- ahol Z, V, W és a szaggatott vonal (—) jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - reagáltatunk, majd az így kapott (I) általános képletű kinurénsavamid-származékokat - ahol X, Y, Z, V, W és a szaggatott vonal (—) jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - kívánt esetben további szubsztituensek bevitelével, és/vagy a meglevők módosításával, és/vagy lehasításával az (I) általános képlet fogalmi körén belül eső valamely más vegyületté és/vagy sóvá alakítjuk, és/vagy a só formájában kapott (I) általános képletű kinurénsav-amid-származékokat sóikból felszabadítjuk, és/vagy a kapott racemátokat ismert módszerekkel rezolváljuk optikailag aktív savak vagy bázisok alkalmazásával.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű karbonsavakat - ahol X és
Y jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - a (III) általános képletű aminokkal - ahol Z, V, W és a szaggatott vonal (—) jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - előnyösen valamely bázis jelenlétében reagáltatjuk.
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű karbonsavakat - ahol X és
Y jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - a (III) általános képletű aminokkal - ahol Z, V, W és a szaggatott vonal (—) jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - trietil-amin és O-benzo-triazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluoro-foszfát (HBTU) jelenlétében, dimetil-formamidban reagáltatjuk.
8. Eljárás NR2B altípus szelektív NMDA-receptorantagonista hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletű kinurénsav-amid-származékot ahol X, Y, Z, V, W és a szaggatott vonal (—) jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - vagy optikai antipódjait vagy racemátját vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savakkal és bázisokkal képzett sóját a szokásos formulázási segédanyagokkal, úgymint vivőanyagokkal, adalékokkal, hígítóanyagokkal, stabilizálókkal, nedvesítőszerekkel vagy emulgeálókkal, pH- és ozmózisnyomás-befolyásoló szerekkel, ízvagy aromaanyagokkal, valamint gyógyszer-formulálást könnyítő és lehetővé tevő segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
9. Az (I) általános képletű új kinurénsav-amid-származék - ahol X, Y, Z, V, W és a szaggatott vonal (—) jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal
- vagy optikai antipódjai vagy racemátja vagy valamely gyógyászatilag elfogadható savakkal és bázisokkal képzett sója alkalmazása traumás agy- vagy ge10
HU 226 977 Β1 rincvelő-sérülések, HIV-fertőzés következtében fellépő idegsérülések, amiotrofikus laterális szklerózis, az opioidokkal történő kezelés során kialakuló tolerancia, illetve dependencia kezelésére, elvonási tünetek például alkohol, opioidok vagy kokain, ischaemiás CNS- 5 rendellenességek, krónikus neurodegeneratív rendellenességek, úgymint Alzheimer-kór, Parkinson-kór, Huntington-kór, fájdalom és krónikus fájdalmi állapotok, úgymint neuropatiás fájdalom vagy rákos fájdalom, epilepszia, szorongás, depresszió, migrén, pszichózis, izomgörcsök, különböző eredetű dementia, hipoglikémia, a retina degenerativ rendellenességei, glaukóma, asztma, tinnitus, amino-glikozid-antibiotikum által kiváltott halláskárosodás kezelésére, illetve tüneteik enyhítésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelős vezető: Szabó Richárd osztályvezető Windor Bt., Budapest
HU0401525A 2004-07-29 2004-07-29 Kynurenic acid amide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them HU226977B1 (en)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0401525A HU226977B1 (en) 2004-07-29 2004-07-29 Kynurenic acid amide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
EA200700364A EA011636B1 (ru) 2004-07-29 2005-07-21 Производные амида кинуреновой кислоты как антагонисты nr2b подтипа рецептора nmda
US11/658,690 US20090012118A1 (en) 2004-07-29 2005-07-21 Kynurenic Acid Amide Derivatives as Nr2b Receptor Antagoni
PCT/HU2005/000080 WO2006010967A1 (en) 2004-07-29 2005-07-21 Kynurenic acid amide derivatives as nr2b receptor antagonists
CNA2005800247588A CN1989127A (zh) 2004-07-29 2005-07-21 作为nr2b受体拮抗剂的犬尿烯酸酰胺衍生物
EP05764169A EP1771436A1 (en) 2004-07-29 2005-07-21 Kynurenic acid amide derivatives as nr2b receptor antagonists
AU2005266162A AU2005266162A1 (en) 2004-07-29 2005-07-21 Kynurenic acid amide derivatives as NR2B receptor antagonists
JP2007523163A JP2008508250A (ja) 2004-07-29 2005-07-21 Ｎｒ２ｂ受容体アンタゴニストとしてのキヌレン酸アミド誘導体
AP2006003842A AP2006003842A0 (en) 2004-07-29 2005-07-21 Kynurenic acid amide derivatives as NR2B receptor antagonists
MX2007001057A MX2007001057A (es) 2004-07-29 2005-07-21 Nuevos derivados amida de acido quinurenico como antagonistas del receptor nr2b.
BRPI0513912-0A BRPI0513912A (pt) 2004-07-29 2005-07-21 derivados de amida de ácido cinurênico como antagonistas do receptor nr2b
CA002574167A CA2574167A1 (en) 2004-07-29 2005-07-21 Kynurenic acid amide derivatives as nr2b receptor antagonists
GEAP20059895A GEP20084493B (en) 2004-07-29 2005-07-21 Kynurenic acid amide derivatives as nr2b receptor antagonists
KR1020077000265A KR20070043965A (ko) 2004-07-29 2005-07-21 Ｎｒ2ｂ 수용체 길항물질인 키뉴렌산 아미드 유도체
IL179487A IL179487A0 (en) 2004-07-29 2006-11-22 Kynurenic acid amide derivatives as nr2b receptor antagonists
ZA200700321A ZA200700321B (en) 2004-07-29 2007-01-11 Kynurenic acid amide derivatives as NR2B receptor antagonists
TNP2007000015A TNSN07015A1 (en) 2004-07-29 2007-01-17 Kynurenic acid amide derivatives as nr2b receptor antagonists
MA29706A MA28819B1 (fr) 2004-07-29 2007-02-22 Derives amides d'acide kynurenique utilises en tant qu'antagonistes de recepteurs de nr2b
NO20071111A NO20071111L (no) 2004-07-29 2007-02-27 Kynurensyreamidderivater som NR2B-reseptorantagonister

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0401525A HU226977B1 (en) 2004-07-29 2004-07-29 Kynurenic acid amide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU0401525D0 HU0401525D0 (en) 2004-09-28
HUP0401525A2 HUP0401525A2 (en) 2006-11-28
HU226977B1 true HU226977B1 (en) 2010-04-28

Family

ID=89985410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0401525A HU226977B1 (en) 2004-07-29 2004-07-29 Kynurenic acid amide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20090012118A1 (hu)
EP (1) EP1771436A1 (hu)
JP (1) JP2008508250A (hu)
KR (1) KR20070043965A (hu)
CN (1) CN1989127A (hu)
AP (1) AP2006003842A0 (hu)
AU (1) AU2005266162A1 (hu)
BR (1) BRPI0513912A (hu)
CA (1) CA2574167A1 (hu)
EA (1) EA011636B1 (hu)
GE (1) GEP20084493B (hu)
HU (1) HU226977B1 (hu)
IL (1) IL179487A0 (hu)
MA (1) MA28819B1 (hu)
MX (1) MX2007001057A (hu)
NO (1) NO20071111L (hu)
TN (1) TNSN07015A1 (hu)
WO (1) WO2006010967A1 (hu)
ZA (1) ZA200700321B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2608476A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-04 Bausch & Lomb Incorporated Preparations comprising arylazine substituted with a carbonylic moiety to increase the activity of gelatinase a in ocular cells
EP1988077A4 (en) 2006-02-23 2009-09-02 Shionogi & Co NUCLEIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES SUBSTITUTED BY CYCLIC GROUPS
US8008253B2 (en) 2007-07-03 2011-08-30 Andrew Tasker Treatment for anxiety
US9051296B2 (en) 2009-11-16 2015-06-09 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as TTX-S blockers
SG181733A1 (en) * 2009-12-15 2012-07-30 Neurop Inc Compounds for the treatment of neurologic disorders
KR20120123089A (ko) 2010-02-16 2012-11-07 화이자 인코포레이티드 5-ＨＴ₄ 수용체의 부분 효능제인 (Ｒ)-4-((4-((4-(테트라히드로푸란-3-일옥시)벤조［ｄ］이속사졸-3-일옥시)메틸)피페리딘-1-일)메틸)테트라히드로-2Ｈ-피란-4-올
HU230366B1 (hu) * 2010-06-29 2016-03-29 Szegedi Tudományegyetem Kinurénsavamid származékok alkalmazása Huntington-kór kezelésére
ES2627541T3 (es) 2012-04-20 2017-07-28 Ucb Pharma, S.A. Métodos para tratar la enfermedad de Parkinson
HUP1600179A2 (hu) 2016-03-04 2017-09-28 Univ Szegedi Új típusú C-3 szubsztituált kinurénsavszármazékok hatékonyabb neuroprotektív aktivitással

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6713490B2 (en) * 2002-04-26 2004-03-30 Pfizer, Inc. 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one compounds as NR2B receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US20090012118A1 (en) 2009-01-08
NO20071111L (no) 2007-02-27
CA2574167A1 (en) 2006-02-02
CN1989127A (zh) 2007-06-27
AP2006003842A0 (en) 2006-12-31
GEP20084493B (en) 2008-09-25
JP2008508250A (ja) 2008-03-21
MX2007001057A (es) 2007-04-16
AU2005266162A1 (en) 2006-02-02
BRPI0513912A (pt) 2008-05-20
WO2006010967A8 (en) 2007-01-18
IL179487A0 (en) 2007-05-15
MA28819B1 (fr) 2007-08-01
KR20070043965A (ko) 2007-04-26
HU0401525D0 (en) 2004-09-28
EA200700364A1 (ru) 2007-06-29
EP1771436A1 (en) 2007-04-11
EA011636B1 (ru) 2009-04-28
TNSN07015A1 (en) 2008-06-02
WO2006010967A1 (en) 2006-02-02
HUP0401525A2 (en) 2006-11-28
ZA200700321B (en) 2008-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7375116B2 (en) Amide derivatives as NMDA receptor antagonists
JP4814880B2 (ja) 新規な４−ベンジリデン−ピペリジン誘導体
CZ2004233A3 (cs) Nové amidové sloučeniny karboxylové kyseliny
CA2574155A1 (en) Indole-2 -carboxamidine derivatives as nmda receptor antagonists
AU2005266164A1 (en) New heterocyclic carboxylic acid amide derivatives
US20090012118A1 (en) Kynurenic Acid Amide Derivatives as Nr2b Receptor Antagoni
JP5628937B2 (ja) ５−ｈｔ６受容体リガンドとしてのスルホン化合物
KR20070039033A (ko) 신규 벤조일 우레아 유도체
HU226978B1 (en) New carboxylic acid amide compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: RICHTER GEDEON NYRT., HU

Free format text: FORMER OWNER(S): RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., HU