HU222373B1 - Eljárás hidrofil csoportot tartalmazó szerves vegyületek oldhatóvá tételére zsírrendszerekben, valamint e vegyületek komplexei - Google Patents
Eljárás hidrofil csoportot tartalmazó szerves vegyületek oldhatóvá tételére zsírrendszerekben, valamint e vegyületek komplexei Download PDFInfo
- Publication number
- HU222373B1 HU222373B1 HU9602513A HU9602513A HU222373B1 HU 222373 B1 HU222373 B1 HU 222373B1 HU 9602513 A HU9602513 A HU 9602513A HU 9602513 A HU9602513 A HU 9602513A HU 222373 B1 HU222373 B1 HU 222373B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fatty acid
- saturated
- acid residue
- compounds
- complexes
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát olyan eljárás képezi, amelynek segítségével alegalább egy hidrofil csoportot tartalmazó vegyületekzsírrendszerekben oldhatóvá tehetők. A találmány szerinti megoldásnála zsírban oldhatatlan szerves vegyületeket egy hordozóanyagsegítségével zsírban jól oldódó kémiai komplexszé alakítják át. Akomplexképzéshez szerves vegyületként egy vagy több funkcióscsoportot, mégpedig hidroxi-, amino-, mono- vagy diszubsztituáltamino-, karboxi-, nitro-, merkapto-, oxo-, imino-, ciano- és/vagyamidocsoportot tartalmazó vegyületet, és hordozóként egy (I) általánosképletű polihidroxi-alkán-zsírsav-észter-származékot használnak, ahola képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy –CH2OR5, R2 jelentésehidrogénatom vagy –CH2OR6, azzal a megkötéssel, hogy R1 és R2 közül azegyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, R3, R4, R5 és R6 jelentéseegymástól függetlenül telített vagy telítetlen 4–30 szénatomoszsírsavmaradék vagy 1–3 szénatomos telített zsírsavmaradék, azzal afeltétellel, hogy R3, R4, R5 és R6 közül legalább kettő jelentésetelített, 1–3 szénatomos zsír- savmaradék. A találmány tárgyáhoztartoznak a fenti módon előállított kémiai komplexek, továbbá a fentikomplexeket tartal- mazó gyógyászati, kozmetikai, élelmiszer-ipari ésegyéb kémiai technológiával előállított készítmények is. ŕ
Description
A találmány tárgyát olyan eljárás képezi, amelynek segítségével a hidrofil csoportot hordozó szerves vegyületek zsírrendszerben oldhatóvá tehetők. A találmány tárgyához tartoznak továbbá ezen eljárással előállított új kémiai komplexek, valamint ezen komplexek alkalmazása különféle alább részletezett célokra.
A találmány szerinti megoldásban a hidrofil vegyületeket egy lipofil hordozóanyaggal keverjük össze, és zsíroldható komplexszé alakítjuk át.
Hagyományos módon a vegyületeket oly módon tesszük zsíroldhatóvá, hogy a vegyületeket zsíroldható származékká alakítjuk, vagyis a vegyületeket kémiailag módosítjuk. Ennek érdekében például a vegyületekre egy alifás oldalláncot kapcsolunk, ami a vegyület lipofil jellegét felerősíti, [lásd Drug Formuládon, I. Rácz, 4. fejezet, John Wiley and Sons (1989)]. Ezen irodalmi helyen a megfelelő zsírsavakkal történő észterezést említik mint alkalmas módszert arra, hogy a vegyületek lipofil jellegét fokozzák. Azonban a származékképzés számos problémát vet fel. A kémiai átalakítást követően ugyanis a vegyületek gyakran eltérő mértékű biológiai hatást mutatnak, előfordulhat, hogy a kívánt hatás elvész. Előadódhat továbbá, hogy egy ismert ártalmatlan vegyület átalakításával olyan új vegyületet kapunk, amelynek toxicitását alapvetően újra kell vizsgálni, ami időigényes és költséges művelet.
Az 1960-as években a liposzómák felfedezése nagy figyelmet keltett. A liposzómák egy vagy több koncentrikus gömbből állnak, amelyek lipid kettős rétegből épülnek fel, és vizes szakaszokat zárnak körül. A liposzómákat általában arra használják, hogy hidrofil vegyületeknek vizes oldatát ily módon kapszulázzák, és javítsák ezáltal az oldatok stabilitását vagy biológiai felvételét, mint például kozmetikumok esetében. Abban az esetben, ha liposzómákat zsíros fázisban inkorporálunk, úgy a hidrofil vegyületek a zsírfázistól elválasztva maradnak, minthogy a hidrofil vegyület valójában heterogén diszperzióként van jelen. Gyakorlati szempontból a gyógyászati készítmények esetében a liposzómák eredményessége meglehetősen korlátozott [lásd Drug Targeting and Delivery, 6. kötet, kiadó Junginger H. W., Ellis Horwood (1992)].
A liposzómák nem képeznek alternatívát jelen megoldás szempontjából, hiszen a liposzómák nem alakítják lipofillé a hidrofil vegyületeket. A vegyületeknek liposzómákban történő inkorporálása további problémákat vet fel és szükségessé teszi a vegyületek derivatizálását.
A gyógyászati készítményekkel foglalkozó irodalomban a komplexek képzését is megemlítik, azonban csak mint a vegyületek vízoldékonyságát javító műveletként, valamint némely gyógyszer-kombináció szedimentációjával kapcsolatos megoldásként tárgyalják.
Számos, a természetben előforduló fenolos vegyület, így például flavonszármazékok, flavon-glikozidok, fenolos di- és triterpének, gyömbérből nyert származékok és egyéb anyagok zsírban és vizes rendszerben egyaránt mérsékelten oldódnak. így annak ellenére, hogy számos vegyület igen figyelemreméltó kémiai és farmakológiai tulajdonságot mutat, mégis csak kismértékben alkalmazhatók hatóanyagként például gyógyszerkészítményekben, élelmiszerekben vagy kozmetikai termékekben. így a gyömbér (Zingiber officinale) számos olyan 4-hidroxi-3-metoxi-fenil (HMP)-vegyületet tartalmaz, amelyek figyelemre méltó kémiai és farmakológiai tulajdonságot mutatnak, mint például hatásos antioxidánsként viselkednek vagy bizonyos immunsejtek funkcióit módosítják, azonban e vegyületek kedvező hatása alacsony oldékonyságuk következtében csak szűk területen hasznosítható.
A labiatae családhoz tartozó fűszernövények, mint a zsálya, rozmaring és kakukkfű (thymus), fenolos diterpéneket tartalmaznak [lásd Schwarz és Temes, Z. Lebensmitteluntersuch. und Forsch., 195, 99 (1992)], e növényeket extrahálva olyan antioxidánst nyerünk, amely az általában alkalmazott BHA antioxidánsok (butilezett hidroxi-anizol) erősségéhez hasonlítható. A fent említett fenolos vegyületeket a növényekből nyerhető olajos gyanta (illóolajok és gyanták elegye) extrakciójával állíthatjuk elő. Általában az olajos gyantákat valamely szerves oldószerrel, így etanollal vagy metanollal extrahálják, amit azután ledesztillálnak. Az olajos gyanták egy kíméletesebb extrakciós módja szerint CO2-dal szuperkritikus extrakciót végeznek [lásd az 5 017 397 számú amerikai szabadalmi leírást, Nguyen és munkatársai].
A gyömbérből extrahálható HMP-vegyületek közé tartozik az 5-hidroxi-l-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-3dekanon (6-gyömbér-alkohol) és az l-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-4-dekén-3-on (6-shoga-alkohol).
Nemcsak a fentiekben említett, a természetben előforduló fenolos vegyület, de számos egyéb szerves vegyület is, amely hidrofil csoportokat tartalmaz, zsíros rendszerekben vagy teljes mértékben oldhatatlan vagy csak igen kis mértékben oldódik. Ezért ezen vegyületek értékes tulajdonságai igen gyakran nem hasznosíthatók.
Jelen találmány feladata, hogy hidrofil csoportokat tartalmazó szerves vegyületeket, ideértve a természetben előforduló anyagokat is, oldhatóbbá, következésképpen különféle hasznosításra alkalmassá tegyük. Közelebbről a találmány szerinti megoldásnál szerves vegyületeket, vivőanyagot (komplexképző szert) alkalmazva ezeket új komplexformává alakítjuk, amely vivőanyag
1. a szerves vegyületeket különféle polaritásé növényi és állati zsírokban oldhatóvá teszi,
2. a szerves vegyületeket biológiailag kompatibilisebbé teszi, miáltal a vegyületek az élő szervezetben könnyebben abszorbeálódnak, és
3. megkönnyíti a szerves vegyületeknek gyógyászati, kozmetikai készítményekben és különféle élelmiszerekben való inkorporálódását.
A fenti feladatot a találmány szerinti megoldással úgy oldjuk meg, hogy a legalább egy hidrofil csoportot tartalmazó szerves vegyületet zsírrendszerben oldhatóvá teszünk oly módon, hogy a szerves vegyületet bizonyos hordozók segítségével kémiai komplexszé alakítjuk át. Meglepő módon azt találtuk, hogy a kettőnél több hidroxilcsoportot tartalmazó hidroxi-alkánok zsírsavval képzett észterei közül egy csoport különösen
HU 222 373 Bl eredményesen alkalmazható hordozóanyagként a találmány szerinti megoldáshoz, ezen kedvező csoporthoz tartozó észtereket az (I) általános képlettel írhatjuk le; az (I) általános képletben
R, jelentése hidrogénatom vagy -CH2OR5,
R2 jelentése hidrogénatom vagy -CH2OR6, azzal a megkötéssel, hogy Rj és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő,
R3, R4, R5 és R^ jelentése egymástól függetlenül telített vagy telítetlen 4-30 szénatomos zsírsavmaradék vagy 1-3 szénatomos telített zsírsavmaradék, azzal a feltétellel, hogy R3, R,, R5 és Ré közül legalább kettő jelentése telített, 1-3 szénatomos zsírsavmaradék.
A glicerin-zsírsav-észterek közül előnyösek azok a (II) általános képletű észtervegyületek, ahol a képletben
R7, R8 vagy Rg jelentése telített vagy telítetlen 4-30 szénatomos, előnyösen 10-22 szénatomos zsírsavmaradék, és R7, Rg vagy Rg közül kettő jelentése
1-3 szénatomos telített zsírsavmaradék.
Azok a szerves vegyületek, amelyeket fenti vivőanyagokkal komplexszé alakítunk, egy vagy több funkciós csoportot hordoznak: hidroxi-, (-OH), amino(-NH2), mono- vagy diszubsztituált amino- (-NHR és -NR2), karboxi- (-COOH), nitro- (-NO2), merkapto(-SH), oxo- (=0), imino- (=NH), ciano- (-CN) és amidocsoport (-CONH2). Fenti vivőanyagok segítségével olyan lipofileket is komplexszé alakíthatunk, amelyek egy vagy több hidrofil csoportot tartalmaznak, mint például az E-vitamin (tokoferolok), A-vitamin (retinolok), valamint a Q10 koenzim.
Mint a fentiekben említettük, a találmány szerinti hordozóanyagokhoz igen sokféle szerves vegyületet kapcsolhatunk. Különösen figyelmet érdemel némely fenolvegyület, amelyek közül az alábbiakat említjük meg:
a) 4-hidroxi-3-metoxi-fenil-vegyületek, mint például a Curcuma longából nyert kurkuminoidok és a gyömbérből származó gyömbér- és shogaol-alkoholok;
b) a növényekből vagy egyéb természetes forrásból nyerhető fenolsavak és ezek származékai;
c) propoliszból, növényekből vagy egyéb természetes forrásokból kinyert flavonoidfrakciók.
Vizsgálataink azt mutatták, hogy a találmány szerinti komplexek, különösen a fenti a)-c) anyagokhoz kapcsolt (I) általános képletű ecetsav-észterek stabilak még extrém pH-értékek között is. Ezenkívül ezen komplexek különféle zsíranyagokban jól oldódnak annak ellenére, hogy a komplexképzést megelőzően a fenolszármazékok gyakorlatilag oldhatatlanok voltak ugyanebben a zsíranyagban.
Feltételezésünk szerint a meglepően hatásos és stabil találmány szerinti komplexek képzése annak tulajdonítható, hogy a HMP-vegyületen lévő szomszédos hidroxi-metoxi-csoportok, valamint a hordozóban lévő ecetsavrészen lévő nukleofil oxigénatomok között egy nem kovalens kölcsönhatás (dipol-dipol) alakul ki. Ezen utóbb említett nukleofil rész komplexképzésre képes az ecetsavban lévő rövid szénlánc következtében. Ezért nem jön létre komplex trigliceridekkel vagy hosszú szénláncú zsírsavakkal. A kísérleteink alapján feltételezzük, hogy az acetilezett monogliceridek általában képesek zsíroldható komplexek képzésére bármely olyan hidrofil csoportot tartalmazó vegyülettel, amely képes a hordozóban lévő nukleofil résszel kölcsönhatásba lépni.
A fentiekben bemutatott (I) általános képletű észterek igen sokféle szerves vegyülettel tudnak komplexet képezni. Ezen komplexek különféle zsírokban oldhatók és stabilak még igen nagy koncentrációértéknél is, mint azt az alábbiakban a kísérletes részben részletesen bemutatjuk. A találmány szerinti komplexeknek ezen speciális tulajdonsága számos alkalmazási lehetőséget biztosít.
Élelmiszer-ipari célra alkalmas antioxidánsok és színezékek
Az élelmiszerekben antioxidánsokat alkalmaznak az avasodás megelőzésére. Antioxidánsként növényekből extrahált fenolszármazékokat alkalmaznak, így például kamozolt, rozmanolt, bizonyos flavonoidszármazékokat és fenolsavakat. Azonban ezen antioxidánsok élelmiszerben való alkalmazását az igen csekély zsíroldékonyság akadályozza.
Amennyiben ezen antioxidánsokból az (I) általános képletű észterek segítségével komplexeket képzünk, e vegyületek zsíroldékonysága számottevően megnövekszik és igen hatásos antioxidánsként élelmiszerek konzerválására használhatók. Az élelmiszerek konzerválására széles körben alkalmazott antioxidánst a dl-a-tokoferolt összehasonlítottuk HMP-vegyületeket tartalmazó találmány szerinti komplexekkel, ahol a HMP-vegyületeket gyömbérből nyerjük ki, az összehasonlításnál ellenőriztük az antioxidáns hatást, ennek során vizsgáltuk 37 °C hőmérsékleten a 30 óra alatt jelentkező linolsavvá történő oxidációt. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti komplex antioxidáns hatása lényegesen magasabb volt, mint az azonos mennyiségű dl-a-tokoferolé. Ezekből az eredményekből arra következtethetünk, hogy a találmány szerinti komplexképzés alkalmazható a növényekből kinyert fenolos élelmiszer-színezékek esetében is, amely hatásos színezékek, mint a flavonoidok és a kurkuminoidok, jelenleg csak mérsékelten nyernek alkalmazást alacsony oldékonyságuk és kisfokú diszpergálhatóságuk miatt.
Élelmiszer-kiegészítő anyagok és perorálisan beadott gyógyszerek hatóanyagai
A növényekből nyert, rosszul oldódó vegyületek között nagy számban találunk figyelemre méltó farmakológiái tulajdonságot mutató anyagokat, amelyek például gyulladásgátló hatást, továbbá antioxidáns hatást fejtenek ki. Jelentős problémát okoz azonban az, hogy ezen vegyületek kevéssé szívódnak fel a gyomorból vagy bélből, minthogy az abszorpció feltétele, hogy a vegyületek oldatban legyenek. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű észterekkel képzett komplexek e problémát megoldják. így a találmány szerinti komplexek a kielégítő felszívódás alapvető feltételeit teljesítik:
1. A komplexek epesavsók jelenlétében micellákat képeznek;
2. a komplexek elegyednek/kompatibilisek a gyomorban és béltraktusban jelenlévő zsíranyagokkal;
HU 222 373 Β1
3. in vitro körülményeket szimulálva azt találtuk, hogy a gyomor- és béltraktus döntő szerepet játszó első részében, tipikus környezeti feltételek között a komplexek stabilnak bizonyultak.
Fentiek alapján feltételezhető, hogy a komplexek micellákat képeznek, így a hatóanyagok minimális mértékben választódnak ki a szervezetből. A hatóanyag a micellákból a bélfalon keresztül diffúzió útján szívódik fel.
A perorális gyógyszerekkel kapcsolatosan a komplexképzést az alábbiak szerint hasznosíthatjuk:
1. Tiszta anyagokkal, például gyógyászati hatóanyagokkal történő komplexképzés. Ezt a feladatot eredményesen oldottuk meg különféle vegyületekkel, így például tiszta flavonokkal, flavonolokkal, kurkuminoidokkal, Q10 koenzimmel, továbbá a-tokoferollal;
2. Élelmiszer-ipari adalékanyagok vagy természetes gyógyszerek céljára használt teljes növényi extraktummal végzett komplexképzés. Ezt a feladatot eredményesen oldottuk meg propolisz és különféle növényi eredetű anyagok extraktumaival, ezek közül említjük meg például a gyömbért, kurkumát, gingko bilobát, paprikát, rozmaringot, zsályát és oregánót.
Kozmetikai célra használható hatóanyagok
Az elmúlt évtizedben a kozmetikai termékekben széles körű alkalmazást nyertek az antioxidánsok, minthogy ezek megakadályozzák a nap hatására fellépő oxidációs folyamatokat.
A természetes antioxidánsok (így például gyömbéralkoholok) komplexei, amelyeket komplex formájában az (I) általános képletű észterekkel kapcsolunk össze, feltételezhetően jó eredménnyel alkalmazhatók hatóanyagként a bőrápoló szerekben. Egy vegyület bőrön keresztül történő felszívódásának az a feltétele, hogy a vegyület a bőr zsírfalán át tudjon hatolni. A találmány szerinti komplexek teljes mértékben kompatibilisek a bőrben lévő zsíranyagokkal.
Gyógyászati készítmények speciális alakjai
A találmány szerinti komplexek alkalmasak gyógyászati készítményekben történő felhasználásra függetlenül a készítmény speciális alakjától vagy a beadás módjától. Ez az eredmény annak tudható be, hogy a találmány szerinti komplexek biológiailag jobb kompatibilitást mutatnak, mint a komplexképzéshez felhasznált alapvegyületek. Példaként említjük meg a perkután felhasználásra szánt gyógyászati készítményeket, vagyis azokat a gyógyszereket, amelyek a bőrön keresztül abszorbeálódnak. A találmány szerinti komplexképzés feltételezésünk szerint fokozni fogja azon gyógyszerek alkalmazását, amelyek transzdermálisan szívódnak fel.
Kémiai technológiai alkalmazások
A találmány szerinti komplexek alkalmazást nyernek egyéb különféle kémiai technológiai területen, mint például festékek, antioxidánsok és egyéb festékadalékok, műanyagok, petrokémiai termékek vonatkozásában. A találmány szerinti komplexek nagy előnye, hogy elkerülhető a kérdéses vegyületek származékainak a képzése, ami nélkül is zsírkompatibilissé tehetők a vegyületek; ez sok vegyület esetében különféle technológiai alkalmazást tesz lehetővé.
Azt találtuk, hogy a kurkumin sárga színezéket eredményesen oldható komplexszé alakíthatjuk, noha a kurkumin önmagában véve zsírrendszerben mérsékelten oldható. Ezzel szemben a kurkuminnal képzett komplexek többféle zsiradékban teljes mértékben oldhatók,
A találmány szerinti megoldást az alábbi példákkal világítjuk meg.
1. példa
A) Komplexképzés és értékelés
Az alábbiakban vizsgáljuk a találmány szerinti komplexek képződését, stabilitását és zsírral szembeni kompatibilitását.
Komplexek előállítása g vizsgálati vegyületet önmagában vagy etanolos oldatban 20 g alábbiakban felsorolt vivőanyaggal elegyítünk. Az elegyet erélyesen keverjük, majd az etanolt elpárologtatjuk.
Vivőanyagként két diacetilezett monogliceridet használunk:
1. Diacetilezett monoglicerid (a továbbiakban C-12), amely a monogliceriden az alábbi összetételű zsírsavakat hordozza: mintegy 50% laurinsavat (12:0), 20% mirisztinsavat (14:0), 15% kapril/kaprinsavat (8:0 és 10:0) továbbá 10% palmitinsavat (16:0);
2. diacetilezett monoglicerid (a továbbiakban C-18), amely a monogliceriden az alábbi összetételű zsírsavakat hordozza: 80% oleinsav (18:1), továbbá 10% sztearinsav (18:0).
A komplexképzést az alábbi vizsgálati vegyületekkel végezzük el:
- gyömbérből nyert HMP-vegyületek koncentrátuma (kínai gyömbérből származó);
- propoliszból nyert fenolfrakció-koncentrátum (PFP) magas flavonoidtartalommal;
- gingko biloba extraktum, amelyben magas %-ban flavon-glikozidok és terpén-laktonok vannak jelen;
- kurkuma, azaz sárga gyömbérgyökér-extraktum magas kurkumatartalommal;
- paprika (azaz Capsaicum annuum)-extraktum magas kapszaicintartalommal;
- tiszta Q10 koenzim.
Alábbi vizsgálatokkal igazoljuk, hogy a komplexképződés eredményesen ment végbe:
1. A komplexképzést követően a mintát 800 G-vel 15 percig centrifugáljuk. Mikroszkópos vizsgálattal (400-900-szoros nagyítás fáziskontraszt alkalmazásával) csak kis mennyiségű szedimentáció észlelhető;
2. a komplexet kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük (vékonyréteg-kromatográfia és reverz fázisú HPLC segítségével), a komplexképzést a vizsgálati vegyületek kvantitatív szolubilizálásával támasztjuk alá.
pH-változással szemben mutatott stabilitás
A komplex semleges, savas és bázikus miliőben mutatott stabilitását az alábbi vizsgálatokkal ellenőrizzük:
1.0,5 g komplexet adunk mágneses keverő alkalmazása mellett 50 ml 0,2 mol/liter koncentrációjú sósavol4
HU 222 373 Β1 dathoz. 15 perc, majd 120 perc eltelte után értékeljük a komplexből készült diszperzió stabilitását;
2. mágneses keverő vei végzett keverés közben 0,5 g komplexet 50 ml 0,2 mol/liter koncentrációjú NaOH-oldathoz adunk. A komplexből készült diszperzió stabilitását 15 perc, majd 120 perc eltelte után értékeljük;
3. mágneses keverővei végzett keverés közben 0,5 g komplexet 50 ml vízhez adunk (milli-Q). A komplexből képzett diszperzió stabilitását 15 perc, majd 120 perc eltelte után értékeljük. Azt találtuk, hogy a fentiekben vizsgált komplexek semleges, savas és lúgos miliőben egyaránt stabilaknak mutatkoztak.
A különféle zsírrendszerben mutatott szolubilitás vizsgálata
A komplexeknek zsíranyaggal szemben mutatott kompatibilitását az alábbiak szerint értékeljük.
0,100 g komplexet 0,900 g alábbi zsíranyaggal elegyítünk:
1. Földimogyoró-olaj („Aextreff CT”, Aarhus Oliefabrik A/S);
2. propilénglikolnak kaprilsavval és kaprinsavval képzett észterei;
3. cetearil-oktanoát;
4. folyékony paraffin.
A komplexek szolubilitását erélyes keverés után mikroszkóp segítségével (900-szoros nagyítás fáziskontraszt alkalmazásával) vizuálisan ellenőrizzük, miután a mintákat 15 percig 1500 G-vel centrifugáljuk.
A komplexképzést megelőzően a vizsgált vegyületek igen csekély oldékonyságot mutatnak a vizsgált zsírrendszerekben. Minden egyes vizsgált zsírrendszerben a komplexképzés segítségével az oldékonyság jelentékeny mértékben megjavult; az oldékonyság teljes mértékű volt a hosszú láncú triglicerid és a propilénglikolnak kapril/kaprinsawal készült észterei esetében; az oldékonyság jónak mutatkozott, marginális mértékű szilárd anyag képződése mellett a cetearil-oktanoát és folyékony paraffin alkalmazása esetében.
B) A biológiai alkalmazhatóság szimulálása
Igen sok vegyület kismértékű biológiai felhasználhatóságot mutat a bélben észlelhető csekély mértékű oldékonysága vagy diszpergálhatósága következtében. Az alábbi kísérletekkel ellenőrizzük, hogy a találmány szerinti komplexek képzése javítja-e a vizsgált vegyületeknek a gyomor- és bélrendszerből történő abszorpcióját és biológiai felhasználhatóságát.
Komplexek képzése g vizsgálati vegyületet önmagában vagy etanolos oldatban 5-20 g alább felsorolt vivőanyaggal elkeverünk. Erélyes keverést követően az etanolt elpárologtatjuk.
Az alábbi vivőanyagokat használjuk: dialkilezett monoglicerid, amely a monogliceriden az alábbi összetételű zsírsavakat hordozza: mintegy 50% laurinsavat (12:0), 20% mirisztinsavat (14:0), 15% kaprilsav/kaprinsavat (8:0 és 10:0), továbbá 10% palmitinsavat (16:0).
Az alábbi vizsgálati vegyületeket használjuk:
- gyömbérből nyert HMP-vegyületek koncentrátuma (a továbbiakban HMP), kínai gyömbérből származó,
- propoliszból nyert fenolos frakció (a továbbiakban PFP), koncentrátum magas flavonoidtartalommal,
- tiszta Q10 koenzim (a továbbiakban Q10).
A bélben lévő viszonyok utánzása
Standard bélközeget készítünk az alábbi komponensek elegyítésével: 2,00 g epeextraktum (B-8631, Sigma Chemical Company, St. Loius, MO, USA), 0,14 g pankreatin (P-1750 Sigma Chemical Company, St. Louis MO, USA), 3,00 g nátrium-hidrogén-karbonát (E. Merck, Darmstadt, Németország), továbbá 200 ml víz (milli-Q). Az elegy pH-ját 8,3-ra állítjuk.
0,500 g komplexet és 50 ml fenti standard bélfolyadékot 100 ml lombikban elkeverünk, majd az elegyet 37 °C hőmérsékletű vízfürdőre helyezzük és enyhén rázatjuk. A kontrollvizsgálathoz 0,500 g komplex helyett ezen 0,500 g-nak megfelelő mennyiségű vegyületet használunk.
60, 120, 180 és 240 perc eltelte után 1,000 ml térfogatú mintákat veszünk le. A mintákat 1,5 ml 1-butanollal extraháljuk. A bélfolyadékban lévő vizsgálati vegyület koncentrációját megfelelő módszerrel határozzuk meg (spektrofotometriásán vagy HPLC segítségével).
Eredmények
Az eredményeket az 1-3. ábrán mutatjuk be. Az ábrán feltüntetjük a vizsgált vegyületnek a bélfolyadékban mért koncentrációját az adott időpontban (két vizsgálat átlagértéke).
A HMP-re vonatkozó eredményeket az 1. ábra tünteti fel. A HMP biológiai hozzáférhetősége 1,6-szer volt nagyobb komplex formában, mint tiszta HMP alakjában (átlagértékeket adunk meg az egész kísérlet során).
A PFP-re vonatkozó eredményeket a 2. ábra tünteti fel. A PFP biológiai hozzáférhetősége 5,6-szer nagyobb volt komplex formájában, mint tiszta PFP alakjában (átlagértékeket adunk meg az egész kísérlet során).
A Qjo-re vonatkozó eredményeket a 3. ábra szemlélteti. A Q,o biológiai hozzáférhetősége 2,2-szer volt nagyobb komplex formájában, mint tiszta Q10 alakjában (átlagértékek az egész kísérletre vonatkozóan).
Fentiekből következően megállapítható, hogy a komplexképzés következtében a hatóanyag biológiai hozzáférhetősége nagymértékben megnövekedett az egész kísérletsorozat alatt, igazolva a kedvezőbb biológiai hatás lehetőségét.
Fenti kísérletekhez hasonlóan több hagyományos gyógyászati vivóanyagot hasonlítunk össze a találmány szerinti vivőanyagokkal. Azt találtuk, hogy például a hosszú láncú és közepes hosszúságú trigliceridek és a poli(oxi-etilén-szorbitán-monooleát) (poliszorbát 80) csak igen kis mértékben javította a vizsgálati vegyületek biológiai felhasználhatóságát, ezért ezek nem jelentenek alternatívát a találmány szerinti megoldáshoz viszonyítva.
2. példa
Az alábbiakban a találmány szerinti vivőanyagoknak komplexképző képességét vizsgáljuk, ahol is a kü5
HU 222 373 Β1 lönféle funkciós csoportokat hordozó szerves vegyületekkel képzett komplexeket ellenőrizzük. Közelebbről, vizsgáljuk az aromás hidroxi-, amino-, nitro- és karbonsavszármazékokat tartalmazó vivőanyagok komplexképző képességét.
Komplexek képzése
50,0 mg vizsgálati vegyületet 450,0 mg vivőanyaggal elegyítünk, majd az elegyet 30 percig forró vízfürdőn tartjuk. Az elegyet minden 10 percben erélyesen megrázzuk.
Vivőanyagként kétféle típusú acetilezett monogliceridet használunk:
1. Diacetilezett monogliceridet (a továbbiakban C-18), amely a monogliceriden az alábbi összetételű zsírsavakat hordozza: mintegy 80% oleinsav (18:1) és 10% sztearinsav (18:0);
2. diacetilezett monogliceridet (a továbbiakban C-12), amely a monogliceriden az alábbi összetételű zsírsavakat hordozza: 50% laurinsav (12:0), 20% mirisztinsav(14:0), 15%kaprilsav/kaprinsav(8:0és 10:0),továbbá 10% palmitinsav (16:0).
Az alábbi vizsgálati vegyületek komplexképzését vizsgáljuk:
1,2,3-trihidroxi-benzol
1.2- dihidroxi-benzol
1.3- dihidroxi-benzol
1.4- dihidroxi-benzol
1,2-diamino-benzol
1.4- diamino-benzol
3- nitro-fenol
4- nitro-fenol
4-metoxi-fenol
4-amino-fenol
2-amino-4-nitro-fenol
4-amino-2-nitro-fenol
2- nitro-anilin
3- nitro-anilin
4- nitro-anilin
2.4- diamino-toluol
2,6-diamino-toluol
2-amino-benzoesav
2-nitro-benzoesav
-nitro-benzoesav
4-nitro-benzoesav
2- hidroxi-benzoesav
3- hidroxi-benzoesav
3.4- dihidroxi-benzoesav kurkumin
Az előállított komplexek vizsgálata
1. Komplexképzés után a mintákat lehűtjük és 15 percig 800 G-vel centrifugáljuk.
2. Mikroszkóp segítségével ellenőrizzük (400-900szoros nagyítás fáziskontraszt alkalmazásával) az esetleg jelen lévő látható részecskéket.
3.100 mg komplexet 400 mg földimogyoró-olajban feloldunk (,Aextreff CT”, Aarhus Oliefabrik A/S), a vizsgálati vegyületek kevés kivétellel ezen olajban oldhatatlanok. Mikroszkóp segítségével (400-900-szoros nagyítás, fáziskontraszt alkalmazásával) ellenőrizzük, hogy észlelhető-e a vizsgálati vegyület kicsapódása.
4. A komplexbe vitt vegyületet vékonyréteg-kromatográfia és nagynyomású folyadékkromatográfia (HPLC) segítségével kinyeqük.
Eredmények
A komplexképzésre vonatkozó vizsgálati eredményeket a 4-7. ábrák szemléltetik. Az ábrákon feltüntettük, hogy a vizsgálati vegyület hány %-a képzett komplexet a két vivőanyaggal (C-12 és C-18).
a) A különféle hidroxivegyületekből képzett komplexekre vonatkozó adatokat a 4. ábra mutatja be. A vizsgálatokhoz az alábbi hidroxiszármazékokat alkalmaztuk:
A: 1,2,3 -trihidroxi-benzol
4B: 1,2-dihidroxi-benzol
4C: 1,3-dihidroxi-benzol
4D: 1,4-dihidroxi-benzol
4E: kurkumin.
b) Az aminovegyületekkel képzett komplexekre vonatkozó adatokat az 5. ábra tünteti fel. A vizsgálatokhoz az alábbi aminoszármazékokat használtuk:
5A: 1,2-diamino-benzol
5B: 1,4-diamino-benzol
5C: 2,6-diamino-toluol
5D: 2,4-diamino-toluol
5E: 4-amino-fenol.
c) Nitrovegyületekkel képzett komplexekre vonatkozó adatokat mutat be a 6. ábra. A vizsgálatokhoz az alábbi nitroszármazékokat alkalmaztuk:
6A: 3-nitro-fenol
6B: 4-nitro-fenol
6C: 4-nitro-anilin
6D: 3-nitro-anilin
6E: 2-nitro-anilin.
d) A különféle karbonsavakkal képzett komplexekre vonatkozó eredményeket a 7. ábra mutatja be. A vizsgálatokhoz az alábbi karbonsavakat használtuk:
7A: 2-amino-benzoesav
7B: 2-nitro-benzoesav
7C: 3-nitro-benzoesav
7D: 4-nitro-benzoesav
7E: 2-hidroxi-benzoesav
7F: 3-hidroxi-benzoesav
7G: 3,4-dihidroxi-benzoesav.
A találmány szerinti komplexképzést igen sokféle aromás vegyülettel elvégeztük és vizsgáltuk. Az (I) általános képletű vegyületek stabil komplexeket képeztek különféle hidroxi-, amino- és nitroszármazékokkal, továbbá karbonsavakkal.
Legtöbb esetben a komplexképzés hozama 25% és 100% között volt. A komplexképzés végbement azon esetekben is, ahol a vegyület különféle helyzetében egy vagy több hidroxilcsoport volt jelen.
A C-12 vivőanyag több esetben jobb eredményeket adott, mint a C-18 vivőanyag. Ezért feltételezhető, hogy optimális vivőanyagot lehet találni olyan vegyületek számára, amelyek például a fenti kísérletek esetében csak kismértékű komplexképzést mutattak.
Az eredmények igazolják, hogy a találmány szerinti megoldás széles körben alkalmazható.
Claims (14)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás legalább egy hidrofil csoportot hordozó szerves vegyületek zsírrendszerekben való oldhatóvá tételére oly módon, hogy a szerves vegyületet egy polihidroxi-alkán-zsírsav-észter-származék típusú hordozóanyaggal kémiai komplexszé alakítjuk, azzal jellemezve, hogy szerves vegyületként egy vagy több funkciós csoportot, mégpedig hidroxil-, amino-, monovagy diszubsztituált amino-, karboxil-, nitro-, merkapto-, oxo-, imino-, ciano- és/vagy amidocsoportot tartalmazó vegyületet, és hordozóként egy (I) általános képletű polihidroxi-alkán-zsírsav-észter-származékot használunk, ahol a képletbenRj jelentése hidrogénatom vagy -CH2OR5,R2 jelentése hidrogénatom vagy -CH2OR6, azzal a megkötéssel, hogy R] és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, ésR3, R4, R5 és R^ jelentése egymástól függetlenül telített vagy telítetlen 4-30 szénatomos zsírsavmaradék vagy 1-3 szénatomos telített zsírsavmaradék, azzal a feltétellel, hogy R3, R4, R5 és R6 közül legalább kettő jelentése telített, 1-3 szénatomos zsírsavmaradék.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a komplexképzéshez hordozóként valamely (II) általános képletű, glicerinnek zsírsavakkal képzett észtereit alkalmazzuk, ahol a képletben R7, Rg és Rg közül az egyik jelentése 4-30, előnyösen 10-22 szénatomos telített vagy telítetlen zsírsavmaradék, továbbá R7, Rg és R9 közül kettő jelentése 1-3 szénatomos telített zsírsavmaradék.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves vegyületként egy fenolszármazékot, előnyösen 4-hidroxi-3-metoxi-fenil-vegyületeket, fenolos diterpéneket, flavonoidffakciókat, továbbá növényekből, mint gyömbérből, gingko bilobából, kurkumából, azaz sárga gyömbérgyökérből, paprikából, ginzengből, zsályából, rozmaringból vagy propoliszból extrahált egyéb frakciókat alkalmazunk.
- 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben 1-3 szénatomos telített zsírsavmaradékként acetát van jelen.
- 5. Legalább egy hidrofil csoportot hordozó szerves vegyületnek egy hordozóval képzett kémiai komplexe, amely hordozóként valamely (I) általános képletű polihidroxi-alkán-zsírsav-észtert tartalmaz, ahol a képletbenR, jelentése hidrogénatom vagy -CH2OR5,R2 jelentése hidrogénatom vagy -CHjORé, azzal a megkötéssel, hogy R] és R2 közül az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő,R3, R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül telített vagy telítetlen 4-30 szénatomos zsírsavmaradék vagy 1-3 szénatomos telített zsírsavmaradék, azzal a feltétellel, hogy R3, R4, Rs és R6 közül legalább kettő jelentése telített, 1-3 szénatomos zsírsavmaradék.
- 6. Az 5. igénypont szerinti komplex, amely vivőanyagként (II) általános képletű glicerin-zsírsav-észtert tartalmaz, ahol a képletbenR7, Rg és R9 közül az egyik jelentése 4-30, előnyösen 10-22 szénatomos telített vagy telítetlen zsírsavmaradék és R7, Rg és Rg közül kettő jelentése 1-3 szénatomos telített zsírsavmaradék.
- 7. A 6. vagy 7. igénypont szerinti komplex, amely szerves vegyületként fenolszármazékokat, előnyösen4-hidroxi-3-metoxi-fenil-származékokat, fenolos diterpéneket, flavonoidfrakciókat, továbbá növényekből, mint gyömbérből, gingko bilobából, kurkumából, paprikából, ginzengből, zsályából, rozmaringból vagy propoliszból extrahált egyéb frakciókat tartalmaz.
- 8. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti komplex, amely 1-3 szénatomos telített zsírsavmaradékként acetátot tartalmaz.
- 9. Az 5-8. igénypontok bármelyike szerinti kémiai komplexek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.
- 10. Gyógyászati készítmény, amely egy, 5-8. igénypontok bármelyike szerinti kémiai komplexet tartalmaz.
- 11. Kozmetikai készítmény, azzal jellemezve, hogy egy, 5-8. igénypontok bármelyike szerinti kémiai komplexet tartalmaz.
- 12. Élelmiszer vagy táplálék, azzal jellemezve, hogy egy, 5-8. igénypontok bármelyike szerinti kémiai komplexet tartalmaz.
- 13. Élelmiszer-adalék vagy természetes gyógyszer, azzaljellemezve, hogy egy, 5-8. igénypontok bármelyike szerinti kémiai komplexet tartalmaz.
- 14. Kémiai technológiával előállított készítmény, azzal jellemezve, hogy egy, 5-8. igénypontok bármelyike szerinti kémiai komplexet tartalmaz.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK29694 | 1994-03-14 | ||
| PCT/DK1995/000118 WO1995025084A1 (en) | 1994-03-14 | 1995-03-14 | A method of rendering organic compounds soluble in fatty systems, novel chemical complexes of such compounds and various applications of the complexes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9602513D0 HU9602513D0 (en) | 1996-11-28 |
| HUT76420A HUT76420A (en) | 1997-08-28 |
| HU222373B1 true HU222373B1 (hu) | 2003-06-28 |
Family
ID=8091955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9602513A HU222373B1 (hu) | 1994-03-14 | 1995-03-14 | Eljárás hidrofil csoportot tartalmazó szerves vegyületek oldhatóvá tételére zsírrendszerekben, valamint e vegyületek komplexei |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6087391A (hu) |
| EP (1) | EP0750604B1 (hu) |
| JP (1) | JP3802927B2 (hu) |
| CN (1) | CN1114589C (hu) |
| AT (1) | ATE161527T1 (hu) |
| AU (1) | AU680355B2 (hu) |
| BR (1) | BR9507080A (hu) |
| DE (1) | DE69501325T2 (hu) |
| ES (1) | ES2113738T3 (hu) |
| GR (1) | GR3026479T3 (hu) |
| HU (1) | HU222373B1 (hu) |
| RU (1) | RU2145320C1 (hu) |
| WO (1) | WO1995025084A1 (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2767062B1 (fr) * | 1997-08-11 | 2000-03-17 | Andre Pierre Morice | Composition comprenant de la propolis |
| US7416749B2 (en) * | 2000-06-12 | 2008-08-26 | Access Business Group International Llc | Dietary supplement and related method |
| US7939115B2 (en) * | 2000-06-12 | 2011-05-10 | Access Business Group International Llc | Dietary supplement and related method |
| US7438936B2 (en) * | 2000-06-12 | 2008-10-21 | Access Business Group International Llc | Dietary supplement and related method |
| WO2004000333A1 (en) * | 2002-06-20 | 2003-12-31 | Astion Dermatology A/S | Novel complexes of fatty acid esters of polyhydroxyalkanes and pyridine carboxy derivatives |
| US20040195549A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-07 | Clifford Adams | Lipid-soluble formulations containing mixtures of antioxidants |
| EP2192160B1 (de) * | 2008-12-01 | 2016-08-17 | Aquanova Ag | Micellar integrierter Oxidationsschutz für natürliche Farbstoffe |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53107408A (en) * | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
| ES2071332T3 (es) * | 1990-08-13 | 1995-06-16 | David W Yesair | Particulas coloidales de lipidos mixtos-bicarbonato para administrar farmacos o calorias. |
| AU9020991A (en) * | 1990-11-12 | 1992-06-11 | Fileco | Antiviral use of a 2,6-di-t-butylphenol compound substituted in position 4, particularly in relation to herpesviruses and papillomaviruses |
-
1995
- 1995-03-14 JP JP52378895A patent/JP3802927B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-14 BR BR9507080A patent/BR9507080A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-03-14 RU RU96118607A patent/RU2145320C1/ru active
- 1995-03-14 CN CN95192088A patent/CN1114589C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-14 DE DE69501325T patent/DE69501325T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-14 AU AU19459/95A patent/AU680355B2/en not_active Expired
- 1995-03-14 HU HU9602513A patent/HU222373B1/hu active IP Right Grant
- 1995-03-14 EP EP95912148A patent/EP0750604B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-14 AT AT95912148T patent/ATE161527T1/de active
- 1995-03-14 ES ES95912148T patent/ES2113738T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-14 WO PCT/DK1995/000118 patent/WO1995025084A1/en active IP Right Grant
- 1995-03-14 US US08/716,444 patent/US6087391A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-27 GR GR980400665T patent/GR3026479T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT76420A (en) | 1997-08-28 |
| RU2145320C1 (ru) | 2000-02-10 |
| AU680355B2 (en) | 1997-07-24 |
| JP3802927B2 (ja) | 2006-08-02 |
| DE69501325T2 (de) | 1998-09-03 |
| CN1143949A (zh) | 1997-02-26 |
| GR3026479T3 (en) | 1998-06-30 |
| US6087391A (en) | 2000-07-11 |
| AU1945995A (en) | 1995-10-03 |
| ATE161527T1 (de) | 1998-01-15 |
| HU9602513D0 (en) | 1996-11-28 |
| WO1995025084A1 (en) | 1995-09-21 |
| BR9507080A (pt) | 1997-09-16 |
| JPH09510224A (ja) | 1997-10-14 |
| EP0750604B1 (en) | 1997-12-29 |
| ES2113738T3 (es) | 1998-05-01 |
| EP0750604A1 (en) | 1997-01-02 |
| CN1114589C (zh) | 2003-07-16 |
| DE69501325D1 (de) | 1998-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100193980B1 (ko) | 수중유 유화액 | |
| JP4463551B2 (ja) | 改良された生物学的利用能を有する製剤における高分子量で親油性で経口摂取可能な生物活性物質 | |
| JP2619491B2 (ja) | アスタキサンチン含有組成物 | |
| US20240050381A1 (en) | Complexes comprising collagen peptides and curcuminoids and compositions thereof | |
| US10588866B2 (en) | Stable solid lipid particle composition for improved bioavailability of lipophilic compounds for age-related diseases | |
| HU222373B1 (hu) | Eljárás hidrofil csoportot tartalmazó szerves vegyületek oldhatóvá tételére zsírrendszerekben, valamint e vegyületek komplexei | |
| Maghraby et al. | Nanoencapsulated extract of a red seaweed (Rhodophyta) species as a promising source of natural antioxidants | |
| WO2017021974A2 (en) | Novel and synergistic composition of lecithin and lysolecithin for improving bioavailability and solubility of hydrophobic compounds and extracts | |
| Maduabuchi et al. | Phytochemical analysis of stem bark extracts of pterocarpus mildbraedii (harms) using advanced gas-chromatography-mass spectroscopic techniques | |
| Sianipar et al. | Anticancer activity of nanoemulsion formulation of rodent tuber mutant extract (Typhonium flagelliforme) on human breast cancer cell line | |
| Azhar et al. | Screening and selection of formulation components of nanostructured lipid carriers system for Mitragyna Speciosa (Korth). Havil drug delivery | |
| JP2000129257A (ja) | 植物性抗酸化剤、及び、胃潰瘍等治療薬 | |
| WO2011038472A1 (pt) | Estrato vegetal padronizado, processo para preparaçâo de extrato de plantas do gênero sclerolobium, composiçâo cosmética, composição farmacêutica e uso do referido extrato | |
| JP2006232807A (ja) | 西洋わさび抽出物を含む抗酸化剤 | |
| EP2117533B1 (en) | Pharmaceutical composition on the basis of stachytarpheta sp., a process for obtaining the same and its use for treating vitiligo | |
| RU2131266C1 (ru) | Эмульсия типа "масло в воде", носитель на ее основе и фармацевтическая композиция | |
| Ramadan et al. | Chemistry, Functionality, and Techno-Applications of Pheno-phospholipids | |
| Wang et al. | Hydrolysis and Transport Characteristics of Phospholipid Complex of Alkyl Gallates: Potential Sustained Release of Alkyl Gallate and Gallic Acid | |
| Manosroi et al. | Comparison of antioxidant activity of extract from seeds of white pepper (piper nigrum, linn.) to commercial antioxidants in 2% hydroquinone cream | |
| Soman et al. | Phytosomes-A novel approach for herbal drug delivery | |
| Ramadan | Pheno-phospholipids and Lipo-phenolics: Novel Structured Antioxidants | |
| WO2006106705A1 (ja) | 発癌抑制用油脂含有組成物 | |
| AU2021392316A1 (en) | Eutectic matrix for nutraceutical compositions | |
| Zeiger et al. | Saw palmetto (Serenoa repens) and one of its constituent sterols-sitosterol | |
| Kocher et al. | 15 Bioavailability and Antioxidant Activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: EUROVITA A/S, DK |
|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030417 |