HU218789B - Rifamicin-36-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra - Google Patents
Rifamicin-36-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU218789B HU218789B HU9401940A HU9401940A HU218789B HU 218789 B HU218789 B HU 218789B HU 9401940 A HU9401940 A HU 9401940A HU 9401940 A HU9401940 A HU 9401940A HU 218789 B HU218789 B HU 218789B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- methyl
- alkyl
- rifamycin
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
A találmány (I) általános képletű rifamicin antibiotikumszármazékokra és 4-helyzetben oxidált származékaikra vonatkozik, amelyek a 36-helyzetben R szubsztituensként halogénatomot, hidroxilcsoportot, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoportot, di(l -4 szénatomos)alkil-amino-csoportot vagy (a) általános képletű helyettesített 4-oxo-3-piridinil-karbonil-oxi-csoportot tartalmaznak, és amelyeket előnyösen rifamicinből és egy alkalmasan helyettesített malonsavból állítanak elő. A találmány szerinti vegyületek mikrobaellenes hatásúak, és főként Gram-pozitív baktériumok és komplex tápanyagigényű Gram-negatív baktériumok ellen hatnak, emellett figyelemre méltó hatást mutatnak rifampicinrezisztens mikroorganizmustörzsekkel szemben is. HU 218 789 B A leírás terjedelme 30 oldal (ezen belül 6 lap ábra)
Description
A leírás terjedelme 30 oldal (ezen belül 6 lap ábra)
HU 218 789 Β
A találmány új, (I) általános képletű rifamicin antibiotikumszármazékokra és azok (la) általános képletű oxidált származékaira vonatkozik, a képletben R halogénatom, hidroxilcsoport, 1 -4 szénatomos alkiltio-csoport, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport,
1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l —4 szénatomos)alkil-amino-csoport vagy (a) általános képletű csoport, a képletben
R3 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport;
R4 -NR6R7 általános képletű csoport, a képletben R6 és R7 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, öt- vagy hattagú telített heterogyűrűs csoportot alkot, amely adott esetben egy további oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmaz, és a nitrogénatom adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített;
R5 hidrogénatom; vagy
R4 és R5 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak és (b), (c) vagy (d) általános képletű csoporttal együtt kondenzált gyűrűt képeznek, a képletekben
R8 hidrogénatom vagy halogénatom;
R9 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, a nitrogénatomján kapcsolódó, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó telített hattagú heterogyűrűs csoport;
R1 az (I) általános képletben hidroxilcsoport, az (la) általános képletben oxigénatom;
R2 hidrogénatom, a nitrogénatomon kapcsolódó, egy nitrogénatomot tartalmazó öt- vagy hattagú telített heterogyűrűs csoport, amely adott esetben további heteroatomként egy oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmaz, vagy egy -CH=N-R10 általános képletű csoport, a képletben
R10 jelentése a nitrogénatomján 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 5-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó telített hattagú heterogyűrűs csoport; vagy
R1 és R2 együttes jelentése =N-(CHRH)-X-, mely a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódik, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l—4 szénatomos)alkil-amino-csoporttal helyettesített kondenzált heterogyűrűt képez, ahol a képletben X kénatom;
R11 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport vagy di( 1 -4 szénatomos)alkil-amino-csoport;
és gyógyászatilag elfogadható bázisaddíciós sóikra vonatkozik.
A jelen leírásban az R*-R14 helyettesítők jelentésének meghatározására használt fogalmak a szakterületen szokásos jelentéssel bírnak. Ennek megfelelően az 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó csoport, például
-CH3,
-ch2-ch3,
-ch2-ch2-ch3,
-CH(CH3)2,
-CH2-CH2-CH2-CH3,
-CH(CH3)-CH2-CH3,
-C(CH3)2-CH2-CH3,
-CH2-CH(CH3)-CH3,
-C (CH3)3;
a halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; az 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport 1-4 szénatomos karbonsavcsoport, például
-O-CO-H,
-O-CO-CH3,
-O-CO-CH2-CH3,
-O-CO-CH2-CH2-CH3,
-O-CO-CH(CH3)3;
az 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport egyenes vagy elágazó láncú tioétercsoport, amely 1-4 szénatomot tartalmaz, ilyen például az
-S-CH3,
-s-ch2-ch3,
-S-CH2-CH2-CH3,
-S-CH(CH3)2,
-s-ch2-ch2-ch2-ch3,
-S-CH(CH3)-CH2-CH3,
-S-CH2-CH(CH3)-CH3,
-S-C(CH3)3;
az 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport, így
-NH-CH3,
-NH-CH2-CH3,
-nh-ch2-ch2-ch3,
-NH-CH(CH3)2,
-nh-ch2-ch2-ch2-ch3,
-NH-CH(CH3)-CH2-CH3,
-NH-CH2-CH(CH3)-CH3,
-NH-C(CH3)3;
a di(l — 4 szénatomos)alkil-amino-csoport olyan aminocsoportot jelent, amely két egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített, ilyen például a
-N-(CH3)2,
-N(CH3)-CH2-CH3,
-N (CH2-CH3)2,
-N(CH3)-CH2-CH2-CH3,
-N(CH2-CH3)-CH2-CH2-CH3,
-N(CH2-CH2-CH3)2,
-N(CH3)-CH(CH3)2,
-N(CH2-CH3)-CH(CH3)2,
-N(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH3,
-N(CH2-CH3)-CH2-CH2-CH2-CH3,
-N(CH2-CH2-CH3)-CH2-CH2-CH2-CH3,
-N(CH2-CH2-CH2-CH3)2,
-N(CH2-CH2-CH2-CH3)-CH(CH3)2;
a 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomot tartalmazó gyűrűs szénhidrogéncsoport, például ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport,
HU 218 789 Β ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport.
Egy öt- vagy hattagú telített heterogyűrű, amely egy vagy két, oxigén-, nitrogén- és kénatom közül választott heteroatomot tartalmaz (az R6, R7 vagy R9 helyettesítő meghatározásának megfelelően) például az (e), (f), (g), (h), (o), (p), (r), (v), (w) általános képletű csoport lehet.
Egy két vegyértékű alkilénlánc, amely adott esetben egy vagy két nitrogénatomot tartalmaz, R4 és R5 együttes jelentése esetén olyan csoport, amely a két szomszédos szénatommal hattagú aromás heterogyűrűt, például (z), (aa) vagy (ab) általános képletű csoportot képez, amelyben az R8 és R9 jelentése az (I) általános képletre megadott.
Egy =N-(CHRH)-X- vagy -N=(CRH)-X- általános képletű csoport a szomszédos, 3- és 4-helyzetben levő szénatomokkal (ac), (af) általános képletű csoportot alkothat, a képletben
R11 jelentése a fenti;
természetesen a nitrogénatom és a 4-helyzetű szénatom közötti kettős kötés csak akkor lehetséges, amikor a rifamicin oxidált formában van.
A di(l — 4 szénatomos)alkil-amino-csoport két egyenes vagy elágazó láncú, 1,2,3 vagy 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport, ilyen például a -N(CH3)2,
-N(CH3)(CH2-CH3),
-N(CH2-CH3)2,
-N(CH3)(CH2-CH2-CH3),
-N(CH2-CH3)(CH2-CH2-CH3),
-N(CH2-CH2-CH3)2,
-N(CH3)[CH(CH3)2],
-N(CH2-CH3)[CH(CH3)2],
-N(CH3)(CH2-CH2-CH2-CH3),
-N(CH2-CH3)(CH2-CH2-CH2-CH3),
-N(CH2-CH2-CH3)(CH2-CH2-CH2-CH3),
-N(CH2-CH2-CH2-CH3)2,
-N(CH2-CH2-CH2-CH3)[CH(CH3)2],
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható bázisaddíciós sói az alkálifémmel, alkáliföldfémmel, 1-4 szénatomos alkil-aminokkal, 1-4 szénatomos alkanol-aminokkal vagy bázikus aminosavakkal alkotott rifamicinsók.
Amint az a szakterületen ismert, az (I) általános képletű vegyület naftalingyűrűjének 1- és 4-helyzetében kapcsolódó hidroxilcsoportok redukált formában (ebben az esetben R1 hidroxilcsoport) vagy oxidált formában (R1 ebben az esetben oxocsoport) létezhetnek.
Ezek a vegyületek a rifamicin SV, illetve a rifamicin S származékai. A rifamicin egyik formájából a másikba alakítása és visszaalakítása a szakterületen jól ismert oxidáló- vagy redukálószerekkel könnyen megvalósítható; például az oxidáció mangán-dioxiddal vagy kálium-hexaciano-ferrát(III)-tal kloroformban, míg a redukció aszkorbinsavval vagy nátrium-aszkorbáttal alkoholos közegben végezhető.
Az 1-helyzetű hidroxilcsoport akkor is oxidált formában van, amikor R1 és R2 együtt [az (I) általános képletű vegyületben] =N-(CHRn)-X- általános képletű csoportot alkot, a képletben X és R11 jelentése a fentebb meghatározott; ebben az esetben az 1-helyzetű oxocsoport képződése a nitrogénatom és a 4-helyzetű szénatom közötti kettős kötés létrejöttének következménye.
Ezért amikor olyan speciális helyettesítők nincsenek jelen, amelyek a redukált formából az oxidált formába vagy az oxidált formából a redukált formába való alakulást gátolják, a jelen leírás további részében a rifamicin S-származékokat úgy tekintjük, mint amelyek az SV formába, és a rifamicin SV-származékokat úgy, mint amelyek az S formába átalakíthatok.
A leírásban a „rifamicinek” fogalom a szakterületen ismert minden rifamicin- és rifamicinszerű vegyületet, így a rifamicin S-, SV-, P-vegyületeket, ezek 3és/vagy 4-származékait és gyógyászatilag elfogadható sóit is magában foglalja.
Az antibiotikus hatású rifamicinvegyületek a szakterületen jól ismertek, mivel a vegyületeket Mycobacteria és Gram-pozitív mikroorganizmusok által okozott fertőzések kezelésére és bizonyos Gram-negatív fertőzések megelőzésére hosszú idő óta, széles körben alkalmazzák. Ennek az antibiotikumcsaládnak a legjobban ismert tagja a rifampicin, amely egyike a Mycobacterium tuberculosis által okozott tüdőbetegség kezelésére választható antibiotikumoknak.
A rifamicin SV olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben a 36-helyzetű R csoport hidrogénatom, R2 hidrogénatom és R1 hidroxilcsoport; a rifamicin S a rifamicin SV oxidált formája, ahogy fentebb említettük; a rifamicin P 4-dezoxi-tiazolo[5,4-c]rifamicin S; a rifampicin a 3-{[(4-metil-l-piperazinil)-imino]-metil}rifamicin SV.
A rifamicin SV-t úgy kaphatjuk, hogy az ATCC 13685 azonosítási számú Nocardia mediterránéi (előzőleg Streptomyces mediterránéi, most újra elnevezve Amycolatopsis mediterránéi) különféle tenyészeteit, például a Nocardia mediterránéi ATCC 21271 törzset a The Journal of Antibiotics, 22 (12), 637 (1969) irodalmi helyen leírt módon fermentáljuk.
A 3884763 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás rifamicin SV vagy rifamicin előállítására a Micromonospora chalcea ATCC 21994 törzs vizes közegben történő, aerob fermentálását ismerteti.
A rifamicin S és SV a 3301753 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt rifamicin B kémiai módosításával is előállítható. A rifamicin B-t először a 3150046 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon, a Streptomyces mediterránéi ATCC 13685 törzs fermentálásával, egy rifamicinkomplex komponenseként kapták; a rifamicin B egyedüli komponensként is előállítható, ha a Streptomyces mediterránéi ATCC 13685 törzs tenyészetéhez nátrium-etil-barbiturátot adnak, erről a 2 988490 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban számolnak be, vagy ha az ATCC 13685 törzs különféle tenyészeteit, például a 3871965 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti ATCC 21796 törzset fermentálják.
A rifamicin P vagy a Streptomyces mediterránéi ATCC 31064, ATCC 31065 vagy ATCC 31066 törzsek fermentálásával a 4263404 számú vagy a rifami3
HU 218 789 Β cin S kémiai módosításával a 4144234 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítható elő.
A 4880789 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a rifamicin P 2’-N,N-dialkil-amino-származékait ismertetik, amelyeket rifamicin P és dialkil-amin etil-acetátban történő reagáltatásával állítanak elő; ilyen származékok a 3-bróm-rifamicin S és Ν,Ν-dialkil-tio-karbamid reakciójával is megkaphatok a Cavalleri B. és munkatársai által a J. of Med. Chem., 1990, 33, 1470-1476 irodalmi helyen leírt módszerrel.
A rifampicin, amely a 3-helyzetben [(4-metil-l-piperazinil)-imino]-metil-csoportot hordozó rifamicin SV, úgy állítható elő, hogy rifamicin SV-t N-metilénterc-butil-aminnal (amelyet formaldehidből és tercbutil-aminból állítanak elő) mangán-dioxid jelenlétében, majd l-amino-4-metil-piperazinnal reagáltatnak a 3542762 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint.
A rifamicinek gyógyászatilag elfogadható sói is jól ismertek a szakterületen, és könnyen előállíthatok a sóvá nem alakított rifamicinszármazék és a kívánt bázis reagáltatásával.
Például a 3301753 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a rifamicin SV alkálifém- és alkáliföldfémsóit ismertetik; a 4312866 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a rifamicin SV bázikus aminosavakkal, így argininnel, lizinnel és hisztidinnel alkotott sóinak előállításáról számolnak be.
A 25-O-dezacetil-3-morfolino-rifamicin-S-21,23acetonid és malonsav reakcióját W. Wehrli és munkatársai (Journal of Antibiotics, Tokyo, 1987,40,1733) írták le. A kapott 25-O-dezacetil-25-O-malonsav-3-morfotino-rifamicin S-21,23-acetonidot azután hidroxi-benzotriazollal tetrahidrofuránban, majd 3-(hidroxi-metil)1-metil-piperidinnel diciklohexil-karbodimid jelenlétében tovább reagáltatták, így 36-{[(l-metil-3-piperidinil)-metoxi]-karbonil}-3-morfolino-rifamicin S-t kaptak.
A szakterületen ismert, hogy a fertőzések kezelésében egy antibiotikus anyag hosszú időn át tartó és kiterjedt alkalmazása azzal a hátránnyal jár, hogy a patogén mikroorganizmus olyan mutáns törzsei fejlődnek ki, amelyek rezisztensek a speciális antibiotikumra. Ezért kívánatos olyan antibiotikus hatású anyagokat előállítani, amelyek hatásosak mind a fő kórokozóval, mind annak mutáns törzseivel szemben, mely utóbbiakban az eredeti antibiotikummal szemben rezisztencia alakult ki.
A jelen találmány szerint új rifamicinszármazékokat adunk közre, amelyek főként Gram-pozitív baktériumokkal és Gram-pozitív, valamint Gram-negatív anaerobokkal szemben hatásosak, és mikrobaellenes hatást mutatnak a rifamicinre rezisztens törzsekkel szemben is.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, di(l—4 szénatomos)alkil-amino-csoport vagy egy (a) általános képletű csoport, a képletben R3 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport;
R4 (ah) általános képletű csoport, a képletben
R12 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R5 hidrogénatom vagy halogénatom; vagy
R4 és R5 a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, együtt két vegyértékű alkilénláncot képez, és a (b), (c) vagy (d) általános képletű csoportokkal kondenzált gyűrűt képeznek, a képletben R9 1-4 szénatomos alkilcsoport, (ai) általános képletű csoport, a képletben R13 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy (aj) általános képletű csoport, a képletben R14 és R151-4 szénatomos alkilcsoport;
R1 hidroxilcsoport a redukált formában vagy oxigénatom az oxidált formában;
R2 hidrogénatom, hattagú telített, a nitrogénatomon kapcsolódó, egy nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrűs csoport, amely adott esetben további heteroatomként oxigén-, nitrogén- vagy kénatom közül választott heteroatomot tartalmaz, benne a gyűrű egy szén- vagy nitrogénatomja adott esetben 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, vagy egy (ak) általános képletű csoport, a képletben R16 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy
R1 és R2 együtt -N=CRn-S- általános képletű csoportot alkot, ebben R11 di(l — 4 szénatomos)alkil-aminocsoport.
A fentiek közül továbbá azokat az (I) általános képletű vegyületeket részesítjük előnyben, amelyekben R fluor-, bróm-, klór-, jódatom, hidroxil-, formil-oxi-, acetil-oxi, metil-tio-, dietil-amino-csoport vagy egy (a) általános képletű csoport, a képletben
R3 etil- vagy ciklopropilcsoport,
R3 4-metil-l-piperazinil-csoport és
R5 hidrogénatom; vagy
R4 és R5 az (al), (am), (an) vagy (ao) képlettel jellemezhető;
R1 hidroxilcsoport a redukált formában vagy oxigénatom az oxidált formában;
R2 hidrogénatom, 4-morfolinilcsoport, {[(4-metil-l-piperazinil)-imino]-metil} - vagy {[(4-ciklopentil-1 -piperazinil)-imino]-metil}-csoport; vagy
R1 és R2 a kapcsolódó szénatomokkal együtt (ap) képletű csoportot alkot.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R bróm-, klór-, jódatom, hidroxilcsoport vagy (a) általános képletű csoport, a képletben R3 etilcsoport, R4 4metil-l-piperazinil-csoport és R5 hidrogénatom; vagy R4 és R5 együtt két vegyértékű (al) képletű alkilénláncot alkot,
R1 hidroxilcsoport a redukált formában vagy oxigénatom az oxidált formában, és
R2 hidrogénatom, 4-morfolinilcsoport vagy {[(4-metil1 -piperazinil)-imino]-metil} -csoport.
HU 218 789 Β
A találmány szerinti vegyületekre példaként az alábbiakat említjük;
36-bróm-rifamicin S 36-fluor-rifamicin S 36-klór-rifamicin S 36-jód-rifamicin S 36-(metil-tio)-rifamicin S 36-(etil-tio)-rifamicin S 36-hidroxi-rifamicin S 36-formil-oxi-rifamicin S 36-acetil-oxi-rifamicin S 36-(dietil-amino)-rifamicin S 36-bróm-3-(4-morfolinil)-rifamicin S 36-bróm-3-[4-(2-etil)-morfolinil]-rifamicin S 36-klór-3-[4-(2-etil)-morfolinil]-rifamicin S 36-bróm-3-( 1 -piperidilj-rifamicin S 36-bróm-3-[3-( 1 -metil)-piperidil]-rifamicin S 36-jód-3-[l-(3-metil)-piperidil]-rifamicin S 36-klór-3-[l -(3-metil)-piperidil]-rifamicin S 36-acetil-oxi-3-(l-piperazinil)-rifamicin S 36-bróm-3-[l-(3-metil)-piperazinil)-rifamicin S 36-hidroxi-3-[l-(3-metil)-piperazinil]-rifamicin S 36-fluor-3-(4-morfolinil)-rifamicin S 36-klór-3-(4-morfolinil)-rifamicin S 36-(metil-tio)-3-(4-morfolinil)-rifamicin S 36-hidroxi-3-(4-morfolinil)-rifamicin S 36-formil-oxi-3-(4-morfolinil)-rifamicin S 36-acetil-oxi-3-(4-morfolinil)-rifamicin S 36-(dietil-amino)-3-(4-morfolinil)-rifamicin S 36-bróm-3-(4-tiomorfolinil)-rifamicin S 36-jód-3-(4-tiomorfolinil)-rifamicin S 36-bróm-3-[4-(3-etil)-tiomorfolinil)-rifamicin S 36-fluor-3-(3-tiomorfolinil)-rifamicin S 36-klór-3-(2-tiomorfolinil)-rifamicin S 36-(metil-tio)-3-(4-tiomorfolinil)-rifamicin S 36-formil-oxi-3-(4-tiomorfolinil)-rifamicin S 36-bróm-rifamicin P 36-fluor-rifamicin P 36-klór-rifamicin P 36-jód-rifamicin P 36-hidroxi-rifamicin P 36-(metil-tio)-rifamicin P 36-formil-oxi-rifamicin P 36-acetil-oxi-rifamicin P
36-etil-rifamicin P, nem a találmány szerinti vegyület 36-(dietil-amino)-rifamicin P 36-bróm-2’-(metil)-rifamicin P 36-fluor-2 ’ -(dietil-amino)-rifamicin P 3 6-klór-2 ’-(dietil-amino)-rifamicin P 36-(metil-tio)-2’-(dietil-amino)-rifamicin P 36-formil-oxi-2 ’-(dietil-amino)-rifamicin P 36-bróm-2 ’-(dietil-amino)-rifamicin P 36-hidroxi-2’-etil-rifamicin P 36-klór-2 ’-(etil-amino)-rifamicin P 36-bróm-2’-butil-rifamicin P 36-acetil-oxi-2’-(butil-amino)-rifamicin P 36-bróm-2’-(etil-metil-amino)-rifamicin P 36-klór-2’-etil-rifamicin P
36-{[l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolinil]-karbonil-oxi} -rifamicin S
36-[( 1 -etil-1,4-dihidro-7-metil-4-oxo-1,8-naftiridin-3il)-karbonil-oxi]-rifamicin S
36-{[8-etil-5,8-dihidro-2-(4-metil-l-piperazinil)-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-karbonil-oxi}-rifamicin S 36-{[l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(2,6-dimetil-4piridinil)-4-oxo-3-kinolinil]-karbonil-oxi} -rifamicin S 3 6 - {[ 1 - éti 1 -1,4-dihidro-6-(4-metil-1 -piperazinil)-4oxo-3-piridinil]-karbonil-oxi}-rifamicin S 36- {[ 1 -etil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(4-metil-1 -piperazinil)-4-oxo-3-kinolinil]-karbonil-oxi}-3-(4-morfolinil)-rifamicin S
36-[( 1 -etil-1,4-dihidro-7-metil-4-oxo-1,8-naftiridin-3il)-karbonil-oxi]-3-(4-morfolinil)-rifamicin S 36-{[8-etil-5,8-dihidro-2-(4-metil-l-piperazinil)-5oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-karbonil-oxi}-3-(4morfolinilj-rifamicin S
36-{[l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(2,6-dimetil4-piridinil)-4-oxo-3-kinolinil]-karbonil-oxi}-3-(4morfolinilj-rifamicin S
36- {[ 1 -etil-1,4-dihidro-6-(4-metil-1 -piperazinil)-4-oxo3- piridinil]-karbonil-oxi}-3-(4-morfolinil)-rifamicin S 36- {[ 1 -etil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(4-metil-1 -piperazinil)-4-oxo-3-kinolinil]-karbonil-oxi }-3- {[(4-metil-1 piperazinil)-imino]-metil} -rifamicin SV
6-[(1 -etil-1,4-dihidro-7-metil-4-oxo-1,8-naftiridin-3il)-karbonil-oxi]-3-([(4-metil-l-piperazinil)-imino]-metil}-rifamicin SV
36-{[8-etil-5,8-dihidro-2-(4-metil-l-piperazinil)-5oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-karbonil-oxi}-3-{[(4metil-1 -piperazinil)-imino]-metil} -rifamicin SV 36- {[ 1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(2,6-dimetil4- piridinil)-4-oxo-3-kinolinil]-karbonil-oxi}-3-{[(4-metil-1 -piperazinil)-imino]-metil} -rifamicin SV
36- {[ 1 -etil-1,4-dihidro-6-(4-metil-1 -piperazinil)-4-oxo3- piridinil]-karbonil-oxi} -3- {[(4-metil- 1-piperazinil)iminoj-metil}-rifamicin SV
36- {[ 1 -etil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(4-metil-1 -piperazinil)-4-oxo-3-kinolinil]-karbonil-oxi}-3-{[(4-ciklopentil-1 -piperazinil)-imino]-metil} -rifamicin SV 3 6-[(1 -etil-1,4-dihidro-7-metil-4-oxo-1,8-naftiridin-3il)-karbonil-oxi]-3 - {[(4-ciklopentil-1 -piperazinil)imino]-metil}-rifamicin S
36-{[8-etil-5,8-dihidro-2-(4-metil-l-piperazinil)-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-karbonil-oxi}-3-{[(4-ciklopentil-1 -piperazinil)-imino]-metil} -rifamicin SV 36-{[l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(2,6-dimetil4- piridinil)-4-oxo-3-kinolinil]-karbonil-oxi}-3-{[(4ciklopentil-1 -piperazinil)-imino]-metil} -rifamicin SV 36- {[ 1 -etil-1,4-dihidro-6-(4-metil-1 -piperazinil)-4-oxo3-piridinil]-karbonil-oxi} -3- {[(4-ciklopentil-1 -piperazinil)-imino]-metil)-rifamicin SV
36- {[1 -etil-1,4-dihidro-6-(dimetil-amino)-4-oxo-3-piridinil]-karbonil-oxi} -3- {[(4-ciklopentil-1 -piperazinil)iminoj-metil}-rifamicin SV
36- {[ 1 -etil-1,4-dihidro-6-(dimetil-amino)-5-fluor-4-oxo3- piridinil]-karbonil-oxi}-3-{[(4-ciklopentil-l-piperazinil)-imino]-metil}-rifamicin SV
6- {[ 1 -etil-1,4-dihidro-6-(4-metil-1 -piperazinil)-5-fluor4- oxo-3-piridinil]-karbonil-oxi}-3-{[(4-ciklopentil-l-piperazinil)-imino]-meti 1} -rifamicin SV
HU 218 789 Β
36- {[1 -etil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(4-metil-1 -piperazinil)-4-oxo-3-kinolinil]-karbonil-oxi} -rifamicin P 36-[(l-etil-l,4-dihidro-7-metil-4-oxo-l,8-naftiridin-3il)-karbonil-oxi}-2’-(dietil-amino)-rifamicin P 36- {[8-etil-5,8-dihidro-2-(4-metil-1 -piperazinil)-5-oxopirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-karbonil-oxi] -rifamicin P 36-{[l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(2,6-dimetil-4piridinil)-4-oxo-3-kinolinil]-karbonil-oxi} -rifamicin P 36- {[ 1 -etil-1,4-dihidro-6-(4-metil-1 -piperazinil)-4-oxo3-piridinil]-karbonil-oxi}-2’-(dietil-amino)-rifamicin P.
Az (I) és (la) általános képletű vegyületek előnyös gyógyászatilag elfogadható sói az alkálifémmel vagy bázikus amínosavakkal képezett rifamicinsók; a legelőnyösebbek a nátrium-, arginin-, lizin- vagy hisztidinsók.
A jelen találmány egy további tárgya eljárás az (I) és (la) általános képletű vegyületek előállítására.
Általában a szakterületen ismert minden alkalmas rifamicin használható kiindulási anyagként a jelen találmány szerinti vegyületek előállítására.
A fenti rifamicinek további kémiai átalakításai, amelyekkel a találmány szerinti vegyületek előállítására alkalmas kiindulási anyagok kaphatók, a szakterületen ismertek vagy a szakember által könnyen előállíthatok az általános tudásának megfelelően.
Például a 4086225 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 4-dezoxi-imidazolo[4,5c]rifamicin-származékok előállítását ismertetik rifamicin S-ből kiindulva; a 4880789 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a rifamicin P 2’-(dialkilamino)-származékainak szintézisét közlik.
Más esetben a 36-helyettesített rifamicin S- vagy rifamicin SV-származékok a jelen találmány szerinti eljárással kaphatók, míg a kívánt helyettesítőket a molekula más helyzeteibe csak azután vezetjük be. Előnyösen ezt az eljárást követjük, amikor a további helyettesítők megakadályoznák a reakció normál lefutását, vagy önmaguk nem kívánt kémiai átalakuláson mennének át a 36-származékok jelen találmány szerinti módszerrel történő előállításakor.
Például a -CH=N-R10 általános képletű csoport jelenléte, a képletben R10 jelentése az (I) általános képletre megadott, a 3-as helyzetben megakadályozná a rifamicinmolekula 21- és 23-helyzetének megvédését [azaz a gyűrűs 21,23-(l-metil-etilidén-acetál) képzését], amely védelem szükséges a jelen találmány szerinti kiindulási anyag előállításához. Ezért, miután a rifamicin SV kívánt 36-származékát megkaptuk, amint azt a későbbiekben leiijuk, a vegyületet tovább reagáltatjuk, például Nmetilén-terc-butil-aminnal terc-butil-amin és mangándioxid jelenlétében, majd NH2-R10 általános képletű vegyülettel, hogy a 3-helyzetbe a kívánt -CH=N-R10 általános képletű helyettesítőt bevezessük.
Az általános ismereteknek megfelelően a szakember eldönti, hogy az ilyen további helyettesítőket a jelen találmány szerinti eljárás előtt vagy után vezeti-e be a molekulába, attól függően, hogy a kívánt helyettesítőnek milyenek a speciális jellemzői.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy kaphatjuk, hogy a megfelelő 25-O-dezacetilezett rifamicint egy megfelelő malonsavszármazékkal kondenzálószer jelenlétében reagáltatjuk.
A rifamicin 25-helyzetben való dezacetilezését könnyen megvalósíthatjuk a szakterületen általánosan ismert hidrolízismódszerekkel; például a 4188321 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 25-O-dezacetil-rifamicin S vagy származékainak előállítását ismertetik, ennek megfelelően a rifamicin S-t vagy annak származékait nátrium-hidroxiddal vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljáráshoz a fenti rifamicin kiindulási anyagokat nem használhatjuk fel úgy, ahogy vannak, hanem a 21- és 23-helyzeteket meg kell védeni a reagáltatás előtt. Az ilyen védést a szakterületen a geminális hidroxilcsoportok megvédésére ismert módszerekkel végezzük, és ennek eredményeként a 21- és 23-helyzetű hidroxilcsoportok két oxigénatomját gyűrűbe zárjuk. Általában előnyös a 25-helyzetű dezacetilezést a védési reakció után elvégezni.
Például a 25-O-dezacetil-rifamicin S gyűrűs 21,23(l-metil-etilidén-acetál)-t, amelyben R1 oxocsoport és R2 hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy rifamicin S-t acetonnal és vízmentes réz(II)-szulfáttal vagy 2,2-dimetoxi-propánnal és kénsavval reagáltatjuk, majd nátrium-hidroxiddal hidrolizáljuk, ahogy azt W. Kump és H. Birchel a Helv. Chim. Acta, 1973,56,2323 irodalmi helyen leírta; a 25-O-dezacetil-3-(4-morfolinil)-rifamicin S gyűrűs 21,23-(l-metil-etilidén-acetál)-ját, amelyben R1 oxocsoport és R2 morfolinilcsoport, 3-(4-morfolinilj-rifamicin S és 2,2-dimetoxi-propán vízmentes acetonban való reagáltatásával, majd a termék nátrium-hidroxiddal történő hidrolízisével állítjuk elő W. Wehrli és munkatársai által a Journal of Antibiotics, 1957, 40,1733 irodalmi helyen leírt módszernek megfelelően.
A védett rifamicin P-hez úgy jutunk, hogy a 25-Odezacetil-rifamicin S gyűrűs 21,23-(l-metil-etilidénacetál)-ját N-bróm-szukcinimiddel és 1,1-dietil-tiokarbamiddal dimetil-formamidban reagáltatjuk, és így a megfelelő 25-O-dezacetil-rifamicin P gyűrűs 21,23-(1metil-etilidén-acetál)-t kapjuk.
A jelen találmány szerinti a) eljárás ennek megfelelően abból áll, hogy
i) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben R1 és R2 jelentése az (la) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy R2 nem lehet -CH=N-R10 általános képletű csoport, kondenzálószer jelenlétében egy (III) általános képletű malonsavszármazékkal reagáltatunk, a képletben R jelentése a fenti;
ii) a 21- és 23-helyzetű védőcsoportot az acetonidmolekula-rész savas hasításával eltávolítjuk;
iii) a szabaddá tett közbenső vegyületet egy réz(I)sóval vagy -oxiddal, vagy a kettő keverékével közömbös szerves oldószerben reagáltatjuk.
A fenti eljárás első lépésének megfelelően a malonsav két karboxilcsoportja közül az egyik a (II) általános képletű vegyület 25-helyzetű hidroxilcsoport]ával reagál, így ebben a helyzetben egy észtercsoportot képez. Ennek a molekularésznek a második szénatomja a szokásnak megfelelő számozás szerint a 36-os számot viseli.
HU 218 789 Β
Ezt a reakciót általában olyan közömbös szerves oldószer jelenlétében végezzük, amely előnytelenül nem befolyásolja a reakció menetét, és legalább részben képes oldani az antibiotikus anyagot.
A fenti közömbös szerves oldószerek a szakterületen gyakran alkalmazott oldószerek lehetnek, ilyenek például az alkil-amidok, alkil-nitrilek, telített egyenes láncú vagy gyűrűs éterek, glikol-éterek, foszforamidok, szulfoxidok, klórozott oldószerek vagy ezek elegyei.
Előnyös közömbös szerves oldószerek a dimetilformamid, acetonitril, dimetoxi-etán, tetrahidrofúrán, hexametil-foszforamid, dimetil-szulfoxid, kloroform és metilén-diklorid vagy ezek elegyei; a legelőnyösebb a tetrahidrofúrán.
A kondenzálószer bármely, az észterezési reakciókhoz általánosan használt anyag lehet, amelyet a karboxi-diimidek, dialkil-amino-piridinek, karbonilimidazolok, szén-tetrakloridos trifenil-foszfin, helyettesített ditiokarbonátok és difenil-foszforil-azidok közül választunk. A fenti kondenzálószerekre példaként a 4(dimetil-amino)-piridint, az N,N’-karbonil-bisz(imidazol)-t, S,S’-bisz(l-fenil-lH-tetrazol-5-il)-ditiokarbonátot és az 1,3-diciklohexil-karbodiimidet említjük.
Előnyös kondenzálószerek a karbodiimidszármazékok, a legelőnyösebb az 1,3-diciklohexil-karbodiimid.
A fenti reakciót előnyösen 0 és 35 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le, a reakcióidő 1 és 2 óra között változik. Még előnyösebben az elegyet 0 °C-on körülbelül 15 percig és azután körülbelül 1 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni.
A 21- és 23-helyzeteket áthidaló acetonidinmolekula-részt enyhe savas körülmények között, a fentebb meghatározott közömbös szerves oldószer jelenlétében távolítjuk el.
Az ilyen molekularész hasításához általában használt savak a jelen reakcióban is alkalmazhatók; ezeknek a savaknak hígított formában kell lenniük, hogy a szubsztrát lebomlását elkerüljük. Megfelelő savak az ásványi savak, például a hidrogén-klorid, kénsav, vagy a szerves szulfonsavak, például a p-toluolszulfonsav, ezek közül előnyös a kénsav.
A reakciót 30 és 50 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le, a reakció ideje 14 és 18 óra között változhat. Általában előnyös, ha a reakciót körülbelül 40 °C-on és körülbelül 16 órán át végezzük.
A jelen eljárás iii) lépése lehetővé teszi a 36-os szénatomhoz kapcsolódó szabad karboximolekula-rész eltávolítását, és így a megfelelő (I) általános képletű vegyület képződését.
A dekarboxilezési reakcióhoz a réz(I)-ion bármely sóját vagy oxidját, vagy azok keverékét használhatjuk. Ilyen vegyületek például a Cu2O, Cu2S, CuCl, CuBr és Cu2SO4, legelőnyösebb a réz(I)-oxid.
Noha minden réz(I)vegyület jó dekarboxilezőszer, a CuCl és CuBr alkalmazását el kell kerülnünk, ha a malonsavszubsztrát brómatommal vagy klóratommal helyettesített, mivel ioncserélődési mellékreakciók lehetségesek. Természetesen ez a probléma csak akkor jön szóba, ha a terméket tiszta formában kell kapnunk, míg ha a halogénezett származékok keverékét kívánjuk előállítani, CuCl- vagy CuBr-vegyületeket is használhatunk.
Az alkalmazott közömbös szerves oldószernek legalább részben oldania kell az antibiotikus anyagot, és nem befolyásolhatja kedvezőtlenül a reakció lefutását. A szakember képes kiválasztani a legalkalmasabb oldószert a szakterületen általánosan alkalmazottak közül. A megfelelő oldószerek a fentebb említettek, és azok közül e reakció szempontjából az acetonitril előnyös.
A reakció-hőmérséklet 50 és 75 °C között, előnyösen 60 és 70 °C között változik.
A reakcióidő a malonsavmolekula-részen levő helyettesítők természetétől függ. A legreakcióképesebb vegyület esetében a reakcióidő körülbelül 1 óra, míg a legkevésbé reakcióképes esetében 20 óra is lehet.
Noha a fentebb leírt eljárással a találmány szerinti új rifamicinszármazékok közvetlenül előállíthatok, közülük néhányat azonban más eljárással előnyösebben kaphatunk meg. E szerint egy 36-halogén-rifamicin-származékot, amelyet a fenti eljárással állítunk elő, egy megfelelő reaktánssal reagáltatunk a kívánt R helyettesítő 36-helyzetbe való bevezetése érdekében.
Ezen alternatív eljárás esetében nem szükséges a speciálisan helyettesített (III) általános képletű malonsavszármazékot R minden jelentésének megfelelően előállítani, hanem a halogén-malonsavból kiindulva a legtöbb találmány szerinti vegyület könnyen megkapható.
Ez az eljárás különösen alkalmas akkor, amikor a rifamicin 36-helyzetében a kívánt helyettesítő hidroxilcsoport, jódatom, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1 -4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l -4 szénatomos)alkil-amino-csoport vagy (a) általános képletű csoport.
Ezen új rifamicinszármazékok előállítására alkalmas további reakciók mind az előzőekben leírt i)—iii) lépéseket követik, és vagylagosak vagy egymást követőek lehetnek; ezeket a további lépéseket mindenfajta helyettesítőre a következőkben mutatjuk be.
Amikor R jelentése jódatom, az i)—iii) lépésekben kapott 36-klór- vagy 36-bróm-rifamicin-származékokat alkálifém-jodid acetonos oldatával reagáltatjuk.
A 36-jód-rifamicin-származékok előállítására alkalmas halogénion-kicserélési reakciót könnyen megvalósíthatjuk oly módon, hogy a megfelelő 36-halogén-rifamicin-származékot egy alkálifém-jodiddal, előnyösen nátrium-jodiddal aceton jelenlétében reagáltatjuk, ahogy az a szakterületen általánosan ismert.
Az ilyen reakciót általában szobahőmérsékleten, 3-5 órán át végezzük.
Amikor R jelentése 1 -4 szénatomos alkanoil-oxicsoport, a fenti eljárással kapott 36-klór-, -bróm- vagy -jód-rifamicin származékot egy 1-4 szénatomos alkánsavsóval reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben.
Az 1-4 szénatomos alkánsavsó előnyösen alkálifém-, legelőnyösebben kálium- vagy ezüstsó, míg a közömbös szerves oldószert a fentebb említettek közül választjuk, ez előnyösen vízmentes dimetil-formamid.
A reakciót általában szobahőmérsékleten, 16-26 órán át végezzük.
HU 218 789 Β
Ha R 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport vagy di(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoport, a fentebb leírt módon kapott 36-klór-, -bróm- vagy jód-rifamicin-származékot a megfelelő alkil- vagy dialkil-aminnal visszük reakcióba közömbös szerves oldószer jelenlétében.
A közömbös szerves oldószer előnyösen tetrahidrofurán, és a komponenseket általában szobahőmérsékleten, 2-6 órán át reagáltatjuk.
Ha R jelentése hidroxilcsoport, a fentebb leírt módon kapott 36-(formil-oxi)-rifamicin-származékot bázikus körülmények között hidrolizáljuk.
A hidrolízist hidroalkoholos oldatban, enyhén bázikus körülmények között, szobahőmérsékleten, körülbelül 10-16 órán át végezzük. Előnyösen a reakciót kálium-hidrogén-karbonáttal, víz és metanol 1:2-től 1:3 térfogatarányig változó elegyével valósítjuk meg.
Végül, ha R jelentése (a) általános képletű csoport, a fentebb leírt eljárással kapott 36-klór-, -bróm- vagy -jód-rifamicin-származékot egy (IV) általános képletű 4-oxo-3-piridinil-karbonsav-sóval visszük reakcióba közömbös szerves oldószer jelenlétében, a képletben R3, R4 és R5 jelentése az (I) és (la) általános képletre megadott.
A reakcióhoz előnyösen a 4-oxo-3-piridinil-karbonsav lítium-, nátrium-, kálium- vagy ezüstsóját alkalmazzuk.
A 4-oxo-3-piridinil-karbonsav-származékok a kereskedelmi forgalomban Pefloxacin®, Nalidixsav vagy Nmetil-pipemidinsav néven beszerezhetők, ismertek, például az 5075319 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, vagy az (Va) vagy (Vb) általános képletű vegyületekből származtatott új vegyületek, a képletekben Hal klór vagy brómatom és Y hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport. Az (Va) és (Vb) általános képletű vegyületek a megfelelő 4,6dihalogén-nikotinsav vagy a 9,6-dihalogén-nikotinsav kevés szénatomos alkil-észterének elszappanosításával kaphatók, amint az a 44327/2 számú izraeli szabadalmi leírásban ismertetésre került.
Az (Va) általános képletű vegyületeket először előnyösen alkilezőszerrel reagáltatjuk, így a megfelelő N(1-4 szénatomos)alkil- vagy N-(3-6 szénatomos)cikloalkil-származékokhoz jutunk; ezután ezeket az N-alkilezett vegyületeket egy alkalmas aminnal visszük reakcióba a halogénatomnak a kívánt -NR6R7 általános képletű csoporttal való helyettesítése céljából, a képletben R6 és R7 jelentése az (1) általános képletre megadott.
A jelen találmány szerinti eljáráshoz alkalmas kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IVa) általános képletű N-alkil-származékot N-metilpiperazinnal reagáltatunk.
A jelen eljárásban alkalmazható közömbös szerves oldószernek legalább részben oldania kell az antibiotikus anyagot, és nem befolyásolhatja károsan a reakció lefutását. A szakember képes kiválasztani a szakterületen általánosan alkalmazott oldószerek közül a legmegfelelőbbet, különösen a jelen leírás kitanításainak figyelembevételével. Azok az oldószerek megfelelőek, amelyeket az előzőekben a malonsavszármazék és rifamicin reakciójával kapcsolatosan felsoroltunk. Különösen előnyös a dimetil-formamid.
A reakciót általában 15 és 40 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. A reakcióidő 10 és 24 óra között változhat.
Előnyösen úgy járunk el, hogy a (IV) általános képletű vegyület sóját először a közömbös szerves oldószerhez adjuk, és szobahőmérsékleten körülbelül 30 percig keverjük az elegyet, adott esetben aktivált molekulaszita, például 4A típusú Union Carbide (Fluka) jelenlétében; ezután a megfelelő 36-klór-, -bróm- vagy -jód-rifamicin-származékot adjuk az oldathoz, és az elegyet 14-20 órán át keverjük szobahőmérsékleten.
Az ebben az eljárásban alkalmazható 36-halogénrifamicin-származékok közül a 36-jód-származékok az előnyösek, és az előnyös karbonsavsó a káliumsó.
A jelen találmány szerinti eljárás különböző lépéseiben kapott reakciótermékek elválasztása és tisztítása önmagában ismert módszerekkel történik.
A reakciótermékek elválasztását előnyösen vízzel nem elegyedő oldószerrel való extrakcióval vagy kicsapószer hozzáadásával végezzük.
A „vízzel nem elegyedő oldószer” meghatározást a jelen bejelentésben a szakterületen szokásos értelemben használjuk, és olyan oldószerekre utal, amelyek az alkalmazás körülményei között csekély mértékben vagy gyakorlatilag nem elegyednek vízzel ésszerűen tág koncentrációhatárok között, és a célnak megfelelnek.
Vízzel nem elegyedő szerves oldószerek, amelyek a találmány szerinti antibiotikus anyagok vizes fázisból való extrakciójára használhatók, például a szokásos szénhidrogén oldószerek, amelyek lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, vagy gyűrűsek, mint például a hexán vagy ciklohexán; halogénezett szénhidrogének, mint a kloroform, szén-tetraklorid, metilén-diklorid, etilén-diklorid, fluor-bróm-etán, metilén-dibromid, triklór-propán, klór-trifluor-oktán és hasonlók; aromás szénhidrogének, mint a benzol, toluol, xilol és hasonlók; a legalább négy szénatomot tartalmazó észterek, mint az etil-acetát, propil-acetát, etil-butirát és hasonlók; legalább négy szénatomot tartalmazó alkanolok, amelyek lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, vagy gyűrűsek, mint a butanol, 1-pentanol, 2-pentanol,
3- pentanol, 1-hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, 3,3-dimetil-l-butanol, 4-metil-1-pentanol; 3-metil-1-pentanol, 2,2-dimetil-3-pentanol, 2,4-dimetil-3-pentanol, 4,4-dimetil-2-pentanol, 5-metil-2-hexanol, 1-heptanol, 2-heptanol, 5-metil-l-hexanol, 2-etil-1-hexanol, 2-metil-3hexanol, 1-oktanol, 2-oktanol, ciklopentanol, 2-ciklopentil-etanol, 3-ciklopentil-l-propanol, ciklohexanol, cikloheptanol, ciklooktanol, 2,3-dimetil-ciklohexanol,
4- etil-ciklohexanol, ciklooktil-metanol, 6-metil-5-heptén-2-ol, 1-nonanol, 2-nonanol, 1-dekanol, 2-dekanol és 3-dekanol; egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléterek és ezek elegyei, például a petroléter, etil-éter, propil-éter, butil-éter és hasonlók; és ezek elegyei és funkciós származékai; az előnyös ezek közül az etilacetát.
A kicsapószerekre példaként a petrolétert és a kevés szénatomos alkil-étereket, így a dietil-étert, dipropil8
HU 218 789 Β étert és dibutil-étert említjük; az előnyös kicsapószer a petroléter.
A reakciótermékeket kicsapószerrel való kicsapással vagy kromatográfiás módszerekkel tisztíthatjuk.
A tisztításra alkalmas kicsapószerek a fentebb felső- 5 roltak.
A jelen találmány szerinti eljárás reakciótermékeinek tisztítására megfelelő kromatográfiás módszerek a szakterületen általánosan ismertek, és a megoszlási kromatográfiát, a fordított fázisú megoszlási kromatográfiát, ioncserélő kromatográfiát, a gyorskromatográfiát, affinitáskromatográfiát, a HPLC-eljárást és hasonlókat foglalnak magukban. Előnyös a gyorskromatográfiás eljárás. A maradék tisztítását előnyösen gyorskromatográfiás eljárással végezzük; álló fázisként különösen a szi- 15 likagélt, eluálószerként pedig a metanolt tartalmazó diklór-etánt részesítjük előnyben.
A jelen találmány szerinti vegyületek mikrobaellenes hatását egy sor standard in vitro vizsgálattal szemléltettük.
A mikroorganizmusokra vonatkozó minimális gátlókoncentrációt (MIC) tenyészetmikrohígításos módszerrel határoztuk meg. Az inokulumok körülbelül 104 telepképző egység/ml (CFU/ml) koncentrációjúak voltak, kivéve a Bacteroides fragilis, Glostridium perfringens és a Propionibacterium acnes törzseket (105 CFU/ml).
Az inkubálást 37 °C-on végeztük. A Neisseria gonorrhoeae és Haemophilus influenzáé törzseket 5% szén-dioxidot tartalmazó levegőben; a C. perfringens, P. acnes és B. fragilis törzseket nitrogén-széndioxid : hidrogén=80:10:10 gázelegyben; más törzseket levegőn inkubáltunk. Az inkubálás ideje az N. gonorrhoeae, a H. influenzáé, a P. acnes és a B. fra10 gilis esetében 48 óra, más organizmusok esetében 20-24 óra volt.
A növesztéshez használt táptalajok a következők voltak: Iso-Sensitest táptalaj (Oxoid) a Staphylococcusok, az Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Proteus vulagris, Klebsiella pneumoniae és a Pseudomonas aeruginosa törzsek esetében; Todd Hewitt táptalaj (Difco) a Streptococcusok esetében; GC Base táptalaj (Difco)+1 térfogat% IsoVitaleX (BBL) az N. gonorrhoeae törzs esetében; agy-szív infúziós táptalaj 20 (Difco)+1% supplement C (Difco) a H. influenzáé törzs esetében; Wilkins-Chalgren-táptalaj (Difco) a C. perfringens, P. acnes és a B. fragilis törzsek esetében.
A következő I. táblázat a találmány szerinti vegyületek képviselőinek mikrobaellenes hatását mutatja.
I. táblázat
| Törzs | Belső kód | A vegyület MlC-értéke (pg/ml) | ||||||
| Cl | C2 | C3 | C4 | C5* | C6* | C7* | ||
| Staphylococcus aureus | L 165 | 0,004 | 0,015 | 0,004 | 0,008 | 0,06 | 0,06 | 0,25 |
| Staphylococcus aureus rifa-r*1* | L 721 | 0,25 | n. t. | 1 | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. |
| Staphylococcus aureus rifa F2* | L1282 | 2 | 64 | 16 | 32 | 64 | >128 | >64 |
| Staphylococcus aureus Smith | L 819 | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. |
| Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 | L 147 | 0,004 | 0,015 | 0,008 | 0,001 | 0,06 | 0,06 | 0,06 |
| Staphylococcus haemolyticus rifa-F2* | L 602 | 32 | >128 | 64 | 128 | >128 | >128 | >128 |
| Streptococcus pyogenes | L 49 | 0,03 | 0,008 | 0,016 | 0,008 | 0,03 | 0,06 | 0,13 |
| Streptococcus pneumoniae | L 44 | 0,03 | 0,015 | 0,03 | 0,002 | 0,06 | 0,06 | 0,13 |
| Enterococcus faecalis ATCC 7080 | L 149 | 1 | 1 | 0,25 | 0,5 | 1 | 4 | 16 |
| Propionibact. acnes ATCC 6919 | L1014 | 0,016 | 0,13 | 0,03 | 0,06 | 0,06 | 0,06 | 0,06 |
| Clostridium perfringens | L 290 | 0,0003 | n.t. | 0,0003 | n.t. | n.t. | n.t. | n. t. |
| Bacteroides fragilis ATCC 23745 | L1010 | n. t. | 2 | n. t. | 0,5 | 1 | 2 | n. t. |
| Bacteroides fragilis ATCC 25285 | L1011 | 1 | n. t. | 0,13 | n. t. | n. t. | n. t. | 8 |
| Neisseria gonorrheae | L 997 | 1 | 2 | 0,13 | 0,5 | 1 | 0,5 | 2 |
HU 218 789 Β
I. táblázat (folytatás)
| Törzs | Belső kód | A vegyület MIC-értéke (pg/ml) | ||||||
| Cl | C2 | C3 | C4 | C5* | C6* | C7* | ||
| Moraxella catarr. ATCC 8178 | L 76 | 0,008 | n. t. | 0,008 | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. |
| Haemoph. influenzáé ATCC 19418 | L 970 | 1 | 2 | 1 | 1 | 2 | 4 | >128 |
| Escherichia coli | L 47 | 32 | 128 | 32 | 64 | 128 | >128 | >128 |
| Escherichia coli K12 hyperpermeable | G1640 | 0,25 | 1 | 0,25 | 0,51 | 2 | 4 | >128 |
| Escherichia coli K12 rifa-ri') | G1064 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 |
| Escherichia coli K12 wild type | G 210 | n. t. | >128 | n. t. | 64 | >128 | >128 | n. t. |
| Proteus vulgáris ATCC 881 | L 79 | 16 | 32 | 8 | 8 | 32 | >128 | >128 |
| Klebsiella pneumoniae | L 142 | 128 | n. t. | 64 | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. |
| Pseudomonas aerug. ATCC 10145 | L 4 | 32 | 64 | 32 | 32 | 64 | >128 | >128 |
rifa-r: rifampicinnel szemben rczisztcns törzs;
0>: mérsékelten rezisztens;
<2>: nagyon rezisztens; n. t.: nem vizsgáltuk;
*; a találmány tárgyát nem képező összehasonlító minták.
1. táblázat (folytatás)
| Törzs | Belső kód | A vegyület MIC-értéke (pg/ml) | ||||||
| C8 | C9 | CIO | C12 | C13 | C15 | C22 | ||
| Staphylococcus aureus | L 165 | 0,002 | 0,06 | 0,06 | 0,03 | 0,002 | 0,002 | 0,06 |
| Staphylococcus aureus rifa-ri1' | L 721 | 0,5 | 8 | n. t. | n. t. | 0,25 | 2 | 0,13 |
| Staphylococcus aureus rifa-r<2> | L1282 | 0,5 | >128 | 32 | 32 | 4 | 4 | 1 |
| Staphylococcus aureus Smith | L 819 | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | 0,06 |
| Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 | L 147 | 0,001 | 0,06 | 0,06 | 0,008 | 0,001 | 0,001 | 0,06 |
| Staphylococcus haemolyticus rifar*2> | L 602 | 16 | >128 | 64 | 64 | 32 | 4 | 0,5 |
| Streptococcus pyogenes | L 49 | 0,06 | 0,13 | 0,015 | 0,06 | 0,008 | 0,03 | 0,06 |
| Streptococcus pneumoniae | L 44 | 0,03 | 0,13 | 0,03 | 0,03 | 0,008 | 0,016 | 0,06 |
| Enterococccus faecalis ATCC 7080 | L 149 | 0,5 | 2 | 2 | 0,25 | 0,13 | 0,5 | 2 |
| Propionibact. acnes ATCC 6919 | L1014 | 0,004 | 0,006 | 0,13 | 0,5 | 0,03 | 0,016 | n. t. |
| Clostridium perfingens | L 290 | 0,001 | n. t. | n. t. | n. t. | 0,0005 | 0,001 | n. t. |
HU 218 789 Β
1. táblázat (folytatás)
| Törzs | Belső kód | A vegyület MIC-értéke (pg/ml) | ||||||
| C8 | C9 | CIO | C12 | C13 | C15 | C22 | ||
| Bacteroides fragilis ATCC 23745 | L1010 | n. t. | 0,13 | 0,5 | 2 | n. t. | n. t. | 0,13 |
| Bacteroides fragilis ATCC 25285 | L10U | 0,03 | n. t. | n. t. | n. t. | 0,5 | 0,03 | n. t. |
| Neisseria gonorrheae | L 997 | 0,03 | 0,5 | 16 | 1 | 0,25 | 0,03 | 0,25 |
| Moraxella catarr. ATCC 8178 | L 76 | 0,002 | n. t. | n. t. | n. t. | 0,004 | 0,002 | n. t. |
| Haemoph. influenzáé ATCC 19418 | L 970 | 0,13 | 0,25 | 4 | 1 | 0,5 | 0,06 | 0,5 |
| Escherichia coli | L 47 | 8 | 16 | 64 | 32 | 16 | 8 | >128 |
| Escherichia coli KI 2 hyperpermeable | G1640 | <0,13 | 2 | 1 | <0,13 | <0,13 | <0,13 | n.t. |
| Escherichia coli K12 rifa-rW | G1064 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | n.t. |
| Escherichia coli K12 wild type | G 210 | n. t. | n. t. | 128 | 64 | n. t. | n. t. | n. t. |
| Proteus vulgáris ATCC 881 | L 79 | 8 | 32 | 32 | 8 | 8 | 8 | 64 |
| Klebsiella pneumoniae | L 142 | 16 | n. t. | n. t. | n. t. | 64 | 8 | n. t. |
| Pseudomonas aerug. ATCC 10145 | L 4 | 16 | 16 | 32 | 32 | 32 | 16 | 32 |
rifa-r: rifampicinnel szemben rezisztens törzs; 0>: mérsékelten rezisztens;
(2): nagyon rezisztens; n. t.: nem vizsgáltuk.
I. táblázat (folytatás)
| Törzs | Belső kód | A vegyület MIC-értckc (pg/ml) | |||||||
| C23 | C24 | C25 | C26 | C27 | C28 | C29 | C30 | ||
| Staphylococcus aureus | L 165 | 0,06 | 0,06 | 0,06 | 0,06 | 0,03 | 0,06 | 0,03 | 0,016 |
| Staphylococcus aureus rifa-rO) | L 721 | 0,06 | 0,06 | 0,13 | 0,13 | 0,25 | 0,13 | 0,5 | 0,5 |
| Staphylococcus aureus rifa-ri2* | L1282 | 1 | 0,13 | 1 | 2 | 16 | 2 | 2 | 1 |
| Staphylococcus aureus Smith | L 819 | n. t. | 0,06 | 0,06 | 0,13 | 0,016 | 0,06 | 0,03 | 0,016 |
| Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 | L 147 | 0,06 | 0,008 | 0,13 | 0,06 | 0,016 | 0,06 | 0,03 | 0,016 |
| Staphylococcus haemolyticus rifa—r<2> | L 602 | 4 | 0,13 | 1 | 0,5 | 16 | 4 | 8 | 4 |
| Streptococcus pyogenes | L 49 | 0,004 | 0,06 | 0,03 | 0,03 | 0,008 | 0,016 | 0,016 | 0,016 |
| Streptococcus pneumoniae | L 44 | 0,004 | 0,008 | 0,016 | 0,03 | 0,008 | 0,008 | 0,016 | 0,008 |
HU 218 789 Β
I. táblázat (folytatás)
| Törzs | Belső kód | A vegyület MIC-értéke (pg/ml) | |||||||
| C23 | C24 | C25 | C26 | C27 | C28 | C29 | C30 | ||
| Enterococcus faecalis ATCC 7080 | L 149 | 0,13 | 0,13 | 2 | 4 | 2 | 8 | 2 | 0,25 |
| Propíonibact. acnes ATCC 6919 | L1014 | 2 | 0,06 | n. t. | 0,13 | 0,03 | 0,06 | 0,06 | 0,03 |
| Clostridium perfringens | L 290 | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. |
| Bacteroides fragilis ATCC 23745 | L1010 | 8 | 0,13 | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. |
| Bacteroides fragilis ATCC 25285 | L1011 | n. t. | n. t. | 2 | 1 | 0,13 | 1 | 0,13 | 0,06 |
| Neisseria gonorrheae | L 997 | 8 | 0,06 | 0,5 | 0,13 | 0,13 | 0,25 | 0,25 | 0,13 |
| Moraxella catharralis ATCC 8178 | L 997 | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. |
| Haemoph. Influenzáé ATCC 19418 | L 970 | 2 | 0,13 | 1 | 1 | 0,25 | 2 | 0,25 | 1 |
| Escherichia coli | L 47 | 128 | 16 | 64 | 2 | 32 | 64 | 16 | 16 |
| Escherichia coli K12 hyperpermeable | G1640 | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. |
| Escherichia coli K.12 rifa-iO) | G1064 | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. |
| Escherichia coli K12 wild type | G 210 | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. |
| Proteus vulgáris ATCC 881 | L 79 | 128 | 16 | 64 | 2 | 16 | 64 | 128 | 16 |
| Klebsiella pneumoniae | L 142 | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. | n. t. |
| Pseudomonas aerug. ATCC 10145 | L 4 | >128 | 16 | 128 | 32 | 32 | 128 | >128 | 32 |
rifa-r: rifampicínnel szemben rczisztens törzs; mérsékelten rezisztens;
O: nagyon rczisztens;
n. t.: nem vizsgáltuk.
A C22, C24, C25 és C30 vegyületeket a különböző, rifampicinrezisztens 5. aureus törzs klinikai izolátumával szemben is megvizsgáltuk, és a legtöbb esetben a MIC-értékük 0,125 és 2 pg/ml között változott.
A C30 vegyület hatását még Micohacterium tuber- 50 culosis és Mycobacterium aviutn törzsekkel szemben is tanulmányoztuk a következő módszert követve.
M. tuberculosist 2-3 héten át Lowenstein-Jensenközegen (Sclavo) és M. aviumot 2 héten át 7H10 agáron (Difco) növesztettünk. A tenyészeteket 7H9 tápta- 55 lajban (Difco) szuszpendáltuk, Becton Dickinson hígítófolyadékkal hígítottuk és Bactec 12B csövekbe (Becton Dickinson) leoltottuk.
Az inokulom a kontroll- (vizsgálandó anyag nélküli) csövek esetében 102-103 cfu/ml volt; a C30 vegyü- 60 letet tartalmazó csöveket százszor ennyi sejttel oltottuk be. A csöveket 37 °C-on inkubáltuk és naponta egy Bactec 460 műszerben leolvastuk.
A M. tuberculosist az antibiotikum egy adott koncentrációjára akkor tekintettük érzékenynek, ha a növekedési index az egymást követő napokon kisebb volt, mint a kontrolié. Az M. avium törzset egy adott antibiotikumkoncentrációra akkor tekintettük érzékenynek, ha a növekedési indexe kisebb volt, mint a kontrolié.
A C30 vegyület gátlókoncentrációját mindkét törzs esetében 0,2 pg/ml-nél kisebbnek találtuk.
A találmány szerinti vegyületek közül néhányat Staphylococcus aureus Smith (belső kód L819) törzzsel fertőzött egérben kísérletes baktériumvérűség esetében is megvizsgáltunk.
HU 218 789 Β
Erre a célra öt egérből álló csoportokat intraperitoneálisan, 0,5 ml Difco bakteriológiai mucinban szuszpendált, körülbelül 1 x 106 CFU 5. aureus Smith törzszsel fertőztünk.
A kezeletlen állatok 48 órán belül elpusztultak.
A többi állatot egyszer kezeltük közvetlenül a fertőzés után. A 7. napon az Ed50-értéket (mg/kg-ban kifejezve) Spearman-Kárber módszerével számítottuk (Finney, D. J., Statistical method in biological assay, 254. oldal, C. Griffin Ltd., London, 1952), az egyes dózisok esetében túlélő állatok százaléka alapján.
Az eredményeket a II. táblázatban foglaltuk össze.
II. táblázat
Kísérletes baktériumvérűség S. aureus Smith (L819) törzzsel fertőzött egerekben
| Vegyület | ED50 (mg/kg) | |
| Szubkután | Intravénásán | |
| C22 | 5,3 | 0,7 |
| C23 | 32,9 | n. t. |
| C24 | >50 | 3,8 |
| C25 | 4,7 | 2,9 |
| C26 | 1,6 | 0,95 |
| C30 | 1,6 | 0,72 |
n. t.: nem vizsgáltuk.
Amint az a II. táblázatból látható, amikor a találmány szerinti vegyületeket szubkután vagy intravénásán adagoltuk, általában jó hatást figyeltünk meg. A fenti vegyületek hatása azonban orális adagolást követően elhanyagolható.
A találmány szerinti vegyületek tulajdonságaik alapján emberek vagy állatok kezelésére alkalmas gyógyszerek előállításánál hatóanyagként alkalmazhatók.
Közelebbről az (I) általános képletű antibiotikus vegyületek főképpen Gram-pozitív baktériumokkal és komplex tápanyagigényű Gram-negatív baktériumokkal szemben fejtenek ki mikrobaellenes hatást.
A találmány szerinti vegyületek továbbá figyelemre méltó hatást mutatnak olyan törzsekkel szemben is, amelyekben rifampicinrezisztencia fejlődött ki.
A találmány szerinti antibiotikus anyagok fő terápiás indikációja az arra érzékeny mikroorganizmusok jelenlétével kapcsolatos fertőzések kezelése.
A „kezelés” a megelőzést, gyógykezelést és a gyógyítást is magában foglalja.
A kezelésben részesülő beteg bármely állat, többek között főemlősök, különösen emberek és más emlősök, így ló, tehén, sertés és birka; és baromfi és kedvencállat lehet.
A találmány szerinti vegyületeket önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható hordozókkal keverve és más, a szakterületen rifamicinantibiotikumokkal párhuzamosan alkalmazott mikrobaellenes szerrel kapcsoltan is adagolhatjuk. A kapcsolt kezelés a hatásos vegyületeknek az egymást követő, az egyidejű vagy külön történő adagolását foglalja magában, oly módon, hogy az első vegyület terápiás hatása még nem szűnt meg teljesen, amikor a következő vegyületet beadjuk.
Az elkészített dózisformában a hatóanyag mennyisége bizonyos mértékig a hatóanyagnak a fertőzés okozójával szembeni minimális gátlókoncentrációjától és a készítmény speciális típusától függ.
A dózist nyilvánvalóan a fertőzés súlyosságának, a beteg típusának, korának és állapotának, az adagolásra kiválasztott készítménynek, az adagolás rendjének és más tényezőknek megfelelően állítjuk be.
A betegből izolált mikroorganizmus érzékenységének meghatározására végzett kísérleti vizsgálatok is hasznos útmutatást adhatnak a megfelelő dózis kiválasztásához.
Rendszerint a hatásos mikrobaellenes dózisokat egyetlen egységdózis formájában alkalmazzuk.
Általában az ismételt, például a napi 2-6 alkalommal történő adagolást részesítjük előnyben. A hatásos dózis általában 0,5 és 100 mg/kg testtömeg/nap, előnyösen 5 és 50 mg/kg testtömeg/nap között változik.
A gyógyszert felíró orvos mindenképpen meg tudja határozni az adott beteg esetében és az adott helyzetben optimális dózist.
A találmány szerinti antibiotikus hatású vegyületeket parenterálisan (intramuszkulárisan, intravénásán, szubkután stb.) vagy orálisan adagolhatjuk; a vegyület természete meghatározza az adagolás speciális, alkalmazható módját. Ha a vegyület nem inaktiválódik, és a gyomor-bél traktusból felszívódik, általában az orális adagolási mód előnyös; más esetben, és akkor is, ha a beteg nincs tudatánál vagy nincs együttműködésre képes állapotban, a hatóanyag parenterális adagolása könnyebben megvalósítható.
Orális adagolásra a találmány szerinti vegyületeket szilárd vagy folyékony készítményekké, így kapszulákká, pilulákká, tablettákká, pasztillákká, porokká, oldatokká, szuszpenziókká vagy emulziókká alakíthatjuk.
Például a szilárd egységdózisforma lehet a szokásos zselatinkapszula, amely síkosítóanyagot és közömbös töltőanyagot, így laktózt, szacharózt és kukoricakeményítőt tartalmaz. Más megvalósítási mód esetén az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos tablettaalapokkal, így laktózzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel, kötőanyagokkal, például akácmézgával, kukoricakeményítővel vagy zselatinnal, szétesést elősegítő szerekkel, így burgonyakeményítővel vagy alginsavval és síkosítóanyagokkal, például sztearinsavval vagy magnézium-sztearáttal tablettázhatjuk.
Az orálisan adagolható egységdózis például 50 és 700 mg közötti, előnyösen körülbelül 150 és 500 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazhat.
Parenterális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket alkalmas injektálható készítményekké alakítjuk, amelyek folyékony vivőanyagot tartalmaznak. Az ilyen vivőanyagoknak általában nincs terápiás hatásuk, és nem lehetnek mérgezőek. Injektálható dózisformák találmány szerinti vegyületekből történő előállítására alkalmas vivőanyagok például a víz, a vizes vivőanyagok (például a nátrium-klorid-injekciók, dextrózinjekciók stb.), vízzel elegyedő oldószerek (például etil-alkohol,
HU 218 789 Β polietilénglikol, propilénglikol stb.) és nemvizes vivőanyagok (például hőre nem módosuló növényi olajok, így a kukoricaolaj, gyapotmagolaj, földimogyoró-olaj és szezámolaj). Adott esetben az injektálható készítmény még puffereket is tartalmazhat az oldat stabilizálására (például citrátokat, acetátokat és foszfátokat) és/vagy antioxidánsokat (például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot).
A találmány szerinti vegyületek parenterális adagolása esetén is meghatározza a termék természete az adagolás speciális (például intramszkuláris, intravénás vagy szubkután) alkalmazási módját. Ezzel szemben az adagolás kívánt módja a készítménnyel szemben támaszt követelményeket. Például a szuszpenziók nem adagolhatok közvetlenül a véráramba, mivel fennáll a veszélye annak, hogy az oldatlan részecskék a kapillárisokat eltömik, míg a szubkután adagolandó oldatok esetében nagy figyelmet kell fordítani a tonicitás beállítására, ellenkező esetben az anatómiai területen levő idegvégeket irritálja, és ez kifejezett fájdalmat eredményez.
A megfelelő parenterális és orális dózisformák előállítására vonatkozóan hasznos útmutatások találhatók a Remington’s Pharmaceutical Sciencesben, 17th Edition, 1985 (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania).
A találmány szerinti vegyületek a humán és állatgyógyászatban való alkalmazás mellett az állatok esetében növekedésserkentőként is használhatók.
Erre a célra a találmány szerinti vegyületeket orálisan, egy alkalmas takarmányban adjuk be. Az alkalmazott pontos koncentráció a növekedés elősegítése szempontjából hatásos hatóanyag-mennyiségtől és a normális körülmények között elfogyasztott takarmánymennyiségtől függ.
A találmány szerinti hatásos vegyületet az állati takarmányhoz előnyösen úgy adjuk, hogy egy megfelelő takarmánypremixet készítünk, amely a hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazza, és ezt a premixet keverjük bele a teljes takarmányba. Eljárhatunk úgy is, hogy egy, a hatóanyagot tartalmazó közbenső koncentrátumot vagy takarmánykiegészítőt keverünk bele a takarmányba.
Annak a módját, hogy hogyan állíthatók elő ilyen takarmánypremixek és teljes takarmányok, referenciakönyvekben írják le (ilyen például az „Applied Animál Nutrition”, W. H. Freedman and Co., San Francisco, USA, 1969 vagy „Livestock Feeds and Feeding”, O and B books, Corvallis, Oregon, USA, 1977).
A jelen találmány jobb bemutatása céljából az (I) általános képletű vegyületek szintézisére adunk példákat.
Az áttekinthetőség kedvéért a kiindulási anyagok, a közbenső termékek és az (I), (la) általános képletű vegyületek előállítását a következőképpen osztjuk meg:
- A)-G) előállítás a kiindulási anyagok előállítására utal (a kapott vegyületeket P betűvel jelöljük, azaz P1-P7 vegyületek);
- az A)—I) példák a közbenső termékek előállítására utalnak (a kapott vegyületeket E betűvel jelöljük, azaz E1-E9 vegyületek);
- az 1 -30. példák az (I) általános képletű vegyületek előállítására utalnak (a kapott vegyületeket C betűvel jelöljük, azaz C1-C30 vegyületek).
A következő példákban a reakciókat vékonyrétegkromatográfiás lemezek segítségével (szilikagél 60 F254, előre gyártott, 5x10 cm-es lemezek, vastagság: 0,25, Merck) követjük; a kapott termékeket gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélen (32-63, 60A; ICN Biomedicals GmbH), eluálószerként metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használunk.
A) előállítás
25-O-Dezacetil-3-(4-morfolinil)-rifamicin S gyűrűs 21,23-(l-metil-etilidén-acetál) (Pl vegyület)
a) 15 g rifamicin S, 40 ml morfolin és 40 ml dioxán elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jeges vízben lehűtjük, 45 ml 5 N sósavat adunk hozzá, és 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer lepárlása után olajos anyag marad vissza, amelyet 100 ml kloroformban oldunk, és 2 órán át 100 ml 25%-os vizes kálium-hexaciano-ferrát(III)oldattal keverünk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használunk. Dietil-éter és petroléter elegyéből végzett kristályosítás után 13,8 g tiszta 3-(4-morfolinil)-rifamicin S-t kapunk, amely 180-185 °C-on bomlás közben olvad.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=5:95): fekete folt, Rf: 0,39.
b) 11 g 3-(4-morfolinil)-rifamicin S, 11 ml 2,2-dimetoxi-propán és 120 ml száraz aceton elegyéhez két csepp tömény kénsavat adunk. A reakcióelegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1 g vízmentes nátrium-karbonátot adunk hozzá, és a keverést még 5 percig folytatjuk. Az oldatot szűrjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk; eluálószerként 1% metanolt tartalmazó metiléndikloridot használunk. Ily módon 7,3 g tiszta 3-(4morfolinil)-rifamicin S gyűrűs 21,23-(1-metil-etilidénacetál)-t különítünk el, amelyet ezután 100 ml hideg, 5%-os metanolos nátrium-hidroxid-oldatban oldunk. A keletkezett elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml jeges vízzel hígítjuk, citromsavval körülbelül 4-es pH-ra savanyítjuk, és 3x100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat megszárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot dietiléter és petroléter elegyéből kristályosítva 6,4 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 171-174 °C-on bomlás közben olvad.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=5:95): fekete folt, Rf: 0,33.
Elemanalízis a C42H54N2Oi2 összegképlet (molekulatömeg: 778,904) alapján:
számított: C: 64,76%; H: 6,99%; N: 3,59%;
talált: C: 64,57%; H: 7,01%; N: 3,39%.
B) előállítás
25-O-Dezacetil-rifamicin S gyűrűs 21,23-(1-metil-etilidén-acetál) (P2 vegyület)
HU 218 789 Β
A cím szerinti vegyületet W. Kump és H. Birchel által a Helv. Chim. Acta, 1973, 56, 2323 irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő.
C) előállítás
25-O-Dezacetil-2 ’-(dietil-amino)-rifamicin P gyűrűs 21,23-(l-metil-etilidén-acetál) (P3 vegyület)
3,3 g P2 vegyület és 1,25 g trietil-amin 25 ml dimetil-formamiddal készült hideg, 5 °C-os oldatába lassan 2,2 g N-bróm-szukcinimid 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevetjük, majd 4 ml dimetil-formamidban 1,8 g 1,1-dietil-tiokarbamidot adunk hozzá. A keverést még 1,5 órán át folytatjuk, ezután 5 ml vízben 2,6 g aszkorbinsavat adunk az oldathoz. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, utána 300 ml vízbe öntjük, és 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 200 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot gyorskromatográfás eljárással tisztítjuk, eluálószerként 1,8% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használunk. így 6,5 g tiszta, cím szerinti vegyületet különítünk el.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=l:9): narancsszínű folt, Rf: 0,54.
Elemanalízis a C43H57N30O10S összegképlet (molekulatömeg: 808,031) alapján:
számított: C: 63,92%; H: 7,11%; N: 5,20%;
talált: C: 63,59%; H: 7,26%; N: 5,06%.
D) előállítás l-Etil-l,4-dihidro-6-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3piridinkarbonsav-dihidroklorid (P4 vegyület)
a) 17 g etil-4,6-diklór-nikotinátot 400 ml 24%-os kénsavval 4 órán át forralunk. A kivált fehér kristályokat a forró oldatból kiszűrjük, és így 6 g, 299-300 °C-on olvadó 4-klór-6-hidroxi-nikotinsavat kapunk; a savas oldatot egy éjszakán át a hűtőszekrényben hagyjuk állni. A kikristályosodott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, és vákuumban szárítjuk, így 4,6 g 6-klór-4hidroxi-nikotinsavat kapunk, amely 231-233 °C-on olvad.
b) 4 g 6-klór-4-hidroxi-nikotinsav, 120 ml abszolút etanol, 60 ml toluol és 13 ml kénsav elegyét 8 órán át visszafolyatás közben enyhén forraljuk. Lehűtés után az oldószert az elegyből kidesztilláljuk, és a maradékot 100 ml jeges vízzel kezeljük. Az oldatot tömény nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd 3 χ 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és azután szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml fonó dietil-éterben oldjuk, majd 10 ml petrolétert adunk az oldathoz; hűtésre 3,8 g etil-6-klór-4-hidroxi-nikotinát válik ki, amely 59-61 °C-on olvad.
c) 3,7 g etil-6-klór-4-hidroxi-nikotinát, 3,7 g porított kálium-karbonát, 5 ml jód-etán és 50 ml dimetil-formamid elegyét 7 órán át 90 °C-on alaposan keverjük. Hűtés után a reakcióelegyet szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 30 ml jeges vízzel kezeljük, és 2 x 30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 18 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldattal 90 percig forraljuk. Hűtés után az oldatot 30 ml dietil-éterrel extraháljuk, amelyet azután elöntünk. Az alkalikus oldatot kis térfogatra bepároljuk, lehűtjük és 1 N sósavval pH=4-re savanyítjuk. A kivált fehér anyagot összegyűjtjük és etanolból kristályosítjuk, így 3 g 6-klór-l,4dihidro-1 -etil-4-oxo-3-piridinkarbonsavat kapunk, amely 155-157 °C-on olvad.
d) 1,8 g 6-klór-l,4-dihidro-l-etil-4-oxo-3-piridin-karbonsav és 5 ml N-metil-piperazin elegyét 5 órán át 130 °C-on keverjük. Az amin feleslegét kidesztilláljuk, és a maradékot 10 ml 1 mólos sósavban oldjuk. A savas oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot 4 ml etanolból kristályosítjuk. Az alkoholos oldatot egy éjszakán át a hűtőszekrényben tartjuk, így 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 224-226 °C-on olvad. Elemanalízis a C13H19N3O3.2HC1 összegképlet (338,236 móltömeg) alapján:
számított: N: 12,42%; Cl: 20,96%;
talált: N: 11,97%; Cl: 20,80%.
E) előállítás l-Ciklopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-6-fluor-l,4dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav (P5 vegyület)
a) 30 g l-bróm-2,5-difluor-benzol és 53 g alumíniumtriklorid 60 °C-ra melegített és argon alatt tartott elegyéhez keverés közben, lassan 17 ml acetil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet ezután 90 percig 95 °C-on keverjük, majd 40 °C-ra hűtjük, és óvatosan 400 g tört jég és 35 ml tömény sósav keverékére öntjük. A kapott elegyet néhány percig keveqük, majd 2x250 ml dietiléterrel extraháljuk. Az éteres oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és belőle az oldószert lepároljuk. Az olajos maradék desztillációjával 21,2 g 4’-bróm-2’,5’difluor-acetofenont kapunk, amely 66 Pa nyomáson 60 °C-on forr.
b) 20,8 g 4’-bróm-2’,5’-difluor-acetofenon dietil-karbonáttal készült és 5 °C-ra hűtött oldatához erőteljes keverés közben, kis részletekben 7,1 g 55%-os ásványolajos nátrium-hidridet adunk. A keletkezett elegyet 10 percig 5 °C-on és 90 percig 80 °C-on keverjük, majd hűtés után 800 g tört jég és 35 ml ecetsav keverékére öntjük. Az elegyet 3 x 200 ml dietil-éterrel extraháljuk, és az egyesített extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 450 g szilikagélből (szilikagél 60, részecskeméret 0,063-0,200 mm, Merck) készült oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. 18% etil-acetátot tartalmazó petroléterrel eluálva elválasztjuk a kevésbé poláros vegyületet, amelyet n-hexánból átkristályosítunk, így 5,6 g, 49-52 °C-on olvadó 4-bróm-2,6-difluor-benzoil-acetátot kapunk.
c) 5,4 g 4-bróm-2,6-difluor-benzoil-acetát 15 ml száraz tetrahidrofuránnal készült, kevert oldatához lassan
2,4 ml dimetil-formamid-dimetil-acetált csepegtetünk. A keverést szobahőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk, majd az oldószert lepároljuk. A vöröses olajos maradékot 22 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk, 0 °C-ra hűtjük, és 1,3 ml ciklopropil-amin hozzáadása után a keletkezett oldatot 1 órán át 0 °C-on keveijük. Az oldó15
HU 218 789 Β szert szobahőmérsékleten, vákuumban lepároljuk. A maradékot 25 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 1 órán át 100 °C-on 4,5 g vízmentes kálium-karbonáttal keveqük. Lehűtés után az elegyet szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot vízzel eldolgozzuk, szűréssel összegyűjtjük, és etanolból átkristályosítjuk. így 3,2 g etil-7-bróml-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarboxilátot kapunk, amely 251-253 °C-on olvad.
d) 48 g 2,6-lutidin-N-oxid-hidroklorid és 110 ml foszfor-oxi-klorid elegyét 6,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, és hűtés után óvatosan 1 kg tört jégre öntjük. Miközben a hőmérsékletet 15 °C alatt tartjuk, tömény ammónium-hidroxiddal az elegy pH-ját 8-ra állítjuk. A kivált terméket 2x500 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 400 ml etanolban oldjuk, és 3 órán át 20 ml trietilaminnal forraljuk. Hűtés után az oldatot szárazra pároljuk, 200 ml vízzel kezeljük, és 4x 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot desztilláljuk, így 25 g 4-klór-2,6-dimetil-piridint kapunk, amely 20 kPa nyomáson 67-69 °C-on forr.
g, 30%-os toluolos nátriumdiszperzió 40 ml vízmentes dimetoxi-etánnal készült és jégfurdőben, argon alatt tartott keverékéhez 6 ml dimetoxi-etánban 12,1 g trimetil-ón-kloridot adunk egy óra alatt, miközben a hőmérsékletet 0 °C-on tartjuk. Az elegyet 2,5 órán át 0 °C-on keverjük, majd lassan 7 g 4-klór-2,6-dimetilpiridin dimetoxi-etánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A keverést még egy órán át folytatjuk, majd az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután 100 ml dietil-éterrel hígítjuk és szüljük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 100 ml dietiléterben oldjuk, utána ismét szűrjük. Az oldószer lepárlása után a maradékot desztilláljuk, így 8,8 g 2,6-dimetil-4-(trimetil-ón)-piridint kapunk, amely 20 kPa nyomáson 130-140 °C-on fon.
e) 3,1 g etil-7-bróm-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-3-kinolinkarboxilát, 55 ml dioxán és 2,6 ml hexametilén-foszforamid argon alatt tartott elegyéhez keverés közben, lassan 2,6 g 2,6-dimetil-4-(trimetil-ón)-piridin 6 ml dioxánnal készült oldatát csepegtetjük. A kevert elegyhez 0,4 g diklór-bisz(trifenil-foszfin)-palládiumot adunk, és 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Hűtés után az elegyet 200 ml vízbe öntjük, és metilén-dikloriddal többször extraháljuk. A szerves extraktumokat szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk, így 2,4 g etil-l-ciklopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4oxo-3-kinolinkarboxilátot kapunk, amely 196-199 °Con olvad.
f) 2,3 g etil-l-ciklopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridinil)-6fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarboxilát 50 ml 1,5%-os nátrium-hidroxiddal készült szuszpenzióját
2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot 1 g aktív szénnel derítjük, majd jégfurdőben hűtjük, és ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, és etanol és kloroform elegyéből kristályosítjuk. így 1,66 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 300-303 °C-on olvad.
F) előállítás l-Etil-l,4-dihidro-6-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-piridinkarbonsav-kálium-só (P6 vegyület)
A P4 vegyület káliumsóját úgy állítjuk elő, hogy 676 mg (2 mmol) szabad sav-dihidroklorid 5 ml vízzel készült oldatához 6 ml 1 N kálium-hidroxid-oldatot adunk. A vizes oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot 20 ml forró etanollal kezeljük. Az oldatlan anyagot (kálium-kloridot) kiszűrjük, és az alkoholos oldatot ismét szárazra pároljuk. A szilárd maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk, szűréssel összegyűjtjük, és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk, így 575 mg kívánt káliumsót kapunk.
G) előállítás l-Ciklopropil-7-(2,6-dimetil-4-piridil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav-kálium-ső (P7 vegyület)
A P5 vegyület káliumsóját úgy állítjuk elő, hogy 705 mg (2 mmol) szabad sav 10 ml etanollal készült oldatához 2 ml 1 N kálium-hidroxid-oldatot adunk. A kapott oldatot szárazra pároljuk, és a szilárd maradékot dietil-éter és etanol 1:1 térfogatarányú elegyével eldolgozzuk, szűréssel összegyűjtjük és vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon 672 mg kívánt káliumsót kapunk.
A) példa
36-Bróm-36-karboxi-rifamicin S (El vegyület)
a) 940 mg (1,4 mmol) P2 vegyület, 840 mg (4,6 mmol) bróm-malonsav és 15 ml száraz tetrahidrofurán elegyét 0 °C-ra hűtjük, és keverés közben 950 mg (4,6 mmol) 1,3-diciklohexil-karbodiimid 2 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 15 percig 0 °C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződött diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és az oldatot szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 20 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 2x20 ml vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton való szárítás után az oldószert lepároljuk, és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, amelyhez eluálószerként 4% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használunk. így 680 mg tiszta (36-bróm-36-karboxi)rifamicin S-gyűrűs 21,23-(l-metil-etilidén-acetál)-t kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=15:85): Rf0,34.
b) 680 mg előző lépésben kapott vegyület, 8 ml tetrahidrofurán és 3 ml 3%-os kénsav elegyét 16 órán át 40 °C-on keverjük, majd hűtés után 20 ml vízbe öntjük, és 2 χ 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, azután szárítjuk, és kis térfogatra bepároljuk. Petroléterrel való hígítás hatására barnás csapadék válik ki, amelyet összegyűjtünk, és vákuumban szárítunk. így 490 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=15:85): Rf0,27.
Elemanalízis a CjgH^BrNO^ összegképlet (818,682 molekulatömeg) alapján:
számított: C: 55,75%; H: 5,41%; N: 1,85%; Br: 9,76%;
HU 218 789 Β talált: C: 55,85%; H: 5,60%; N: 1,70%;
Br: 8,98%.
B) példa
36-Karboxi-36-fluor-rifamicin S (E2 vegyület)
Az A) példában leírt eljárást követve, de 0,7 g P2 vegyületből és fluor-malonsavból kiindulva 0,22 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=15:85): Rf0,20.
Elemanalízis a C3gH44FNO14 összegképlet (757,771 molekulatömeg) alapján:
számított: C: 60,23%; H: 5,85%; N: 1,71%; talált: C: 60,00%; H: 5,94%; N: 1,70%.
C) példa
36-Karboxi-36-klőr-rifamicin S (E3 vegyület)
Az A) példában leírt eljárást követve, de 9,6 g P2 vegyületből és klór-malonsavból kiindulva 9,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=2:8): Rf0,45.
Elemanalízis a C^H^CINO^ összegképlet (774,226 molekulatömeg) alapján
| számított: C: 58,95%; Cl: 4,58%; | H: 5,73%; | N: 1,81%; |
| talált: C: 58,49%; | H: 5,61%; | N: 1,73%; |
| Cl: 4,80%. |
D) példa
36-Karboxi-36-(metil-tio)-rifamicin S (E4 vegyület)
Az A) példában leírt eljárást követve, de 0,96 g
P2 vegyületből és (metil-tio)-malonsavból kiindulva 0,47 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=2:8): Rf0,39.
Elemanalízis a C39H47NO14S összegképlet (785,873 molekulatömeg) alapján:
számított: C: 59,61%; H: 6,03%; N: 1,78%;
S: 4,08%;
talált: C: 59,14%; H: 6,10%; N: 1,76%;
S: 3,70%.
E) példa
36-Karboxi-36-etil-rifamicin S (E5 vegyület)
Az A) példában leírt eljárást követve, de 0,96 g
P2 vegyületből és etil-malonsavból kiindulva 0,40 g cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=15:85): Rf0,34.
Elemanalízis a C40H49NO14 összegképlet (767,836 molekulatömeg) alapján:
számított: C: 61,01%; H: 6,43%; N: 1,82%; talált: C: 60,58%; H: 6,50%; N: 1,79%.
F) példa
36-Karboxi-36-butil-rifamicin S (E6 vegyület)
Az A) példában leírt eljárást követve, de 0,96 g
P2 vegyületből és butil-malonsavból kiindulva 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=l:9): Rf0,51.
Elemanalízis a C42H53NO14 összegképlet (795,889 molekulatömeg) alapján:
számított: C: 63,38%; H: 6,71%; N: 1,76%; talált: C: 62,96%; H: 6,75%; N: 1,70%.
G) példa
36-Karboxi-36-oktil-rifamicin S (E7 vegyület)
Az A) példában leírt eljárást követve, de 0,96 g P2 vegyületből és oktil-malonsavból kiindulva, 0,66 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=l:9): Rf0,55.
Elemanalízis a C46H61NO,4 összegképlet (851,998 molekulatömeg) alapján:
számított: C: 64,85%; H: 7,22%; N: 1,64%; talált: C: 64,47%; H: 7,30%; N: 1,62%.
H) példa
36-Bróm-36-karboxi-3-(4-morfolind)-rifamicin S (E8 vegyület)
Az A) példában leírt eljárást követve, de 32 g Pl vegyületből és bróm-malonsavból kiindulva 26 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=2:8): Rf0,43.
Elemanalízis a C42H5iBrN2O15 összegképlet (903,787 molekulatömeg) alapján:
| számított: C: 55,82%; Br: 8,84%; | H: 5,69%; | N: 3,10%; |
| talált: C: 55,30%; | H: 5,70%; | H: 3,04%; |
| Br: 8,46%. |
1) példa
36-Bröm-36-karboxi-2 ‘-(dietil-amino)-rifamicin P (E9 vegyület)
Az A) példában leírt eljárást követve, azonban 3,3 g P3 vegyületből és 2,5 g bróm-malonsavból kiindulva 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=25:75): narancsszínű folt, Rf 0,35.
Elemanalízis a C43H54BrN3O13S összegképlet (932,894 molekulatömeg) alapján:
| számított: C: 53,36%; Br: 8,61%; | H: 5,83%; | N: 4,50%; |
| talált: C: 54,01%; | H: 5,93%; | N: 4,61%; |
| Br: 8,04%. |
1. példa
36-Bróm-rifamicin S (Cl vegyület)
3,6 g El vegyület 40 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát nagyon lassan 100 mg réz(I)-oxid (Cu2O) 160 ml vízmentes acetonitrillel készült, 60 °C-ra melegített és argon alatt tartott szuszpenziójához adjuk. A kapott elegyet 1 órán át 60-70 °C-on keverjük, majd lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 40 ml etil-acetátban oldjuk, 3 x 20 ml 1 N sósavval extraháljuk, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk. A szer17
HU 218 789 Β vés fázist szárítjuk, az oldószert belőle lepároljuk, és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással, 1,2% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva tisztítjuk. így 1,6 g tiszta, cím szerinti vegyületet különítünk el.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=l:9): Rf0,61.
Elemanalízis a C^H^BrNO^ összegképlet (774,673 molekulatömeg) alapján:
| számított: C: Br: | 57,36%; 10,31%; | H: 5,73%; | N: 1,80%; |
| talált: C: | 57,60%; | H: 6,10%; | H: 1,76%; |
| Br: | 10,24%. |
2. példa
36-Fluor-rifamicin S (C2 vegyület)
Az 1. példában leírt eljárást követve, de 0,14 g
E2 vegyületből és 0,01 g Cu2O-ból kiindulva 0,04 g cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=l :9): Rf0,65.
Elemanalízis a C^H^FNO^ összegképlet (713,763 molekulatömeg) alapján: számított: C: 62,26%; H: 6,21%; N: 1,96%;
talált: C: 61,60%; H: 6,34%; N: 2,04%.
3. példa
36-Klór-rifamicin S (C3 vegyület)
Az 1. példában leírt eljárást követve, de 18,6 g
E3 vegyületből és 0,48 g Cu2O-ból kiindulva 9,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=l:9): Rf0,68.
Elemanalízis a C^H^CINO^ összegképlet (713,217 molekulatömeg) alapján:
| számított: C: 60,86%; Cl: 4,85%; | H: 6,07%; | N: 1,92%; |
| talált: C: 61,00%; | H: 6,30%; | N: 1,76%; |
| Cl: 4,73%. |
4. példa
36-(Metil-tio)-rifamicin S (C4 vegyület)
Az 1. példában leírt eljárást követve, de 0,43 g E4 vegyületből és 0,03 g Cu2O-ból kiindulva 0,22 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=l:9): Rf0,54.
Elemanalízis a C38H47NO12S összegképlet (741,863 molekulatömeg) alapján:
számított: C: 61,52%; H: 6,38%; N: 1,88%;
S: 4,32%;
talált: C: 61,54%; H: 6,75%; N: 1,90%;
S: 4,30%.
5. példa
36-Etil-rifamicin S (C5 vegyület) (nem képezi a találmány tárgyát)
Lényegében az 1. példában leírt eljárást követjük, azonban a reakcióelegyet 8 órán át visszafolyatás és keverés közben forraljuk. 0,23 g E5 vegyületből és 0,02 g
Cu2O-ból kiindulva 0,038 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=l:9): Rf0,52.
Elemanalízis a C39H49NOI2 összegképlet (723,726 molekulatömeg) alapján:
számított: C: 64,72%; H: 6,82%; N: 1,93%;
talált: C: 63,98%; H: 6,90%; N: 2,13%.
6. példa
36-Butil-rifamicin S (C6 vegyület) (nem képezi a találmány tárgyát)
Lényegében az 1. példában leírt eljárást követjük, de a reakcióelegyet 20 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. 0,40 g E6 vegyületből és 0,035 g Cu2O-ból kiindulva 0,030 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=l:9): Rf0,7.
Elemanalízis a C4IH53NOi2 összegképlet (751,879 molekulatömeg) alapján:
számított: C: 65,49%; H: 7,10%; N: 1,86%;
talált: C: 65,57%; H: 7,40%; N: 2,02%.
7. példa
36-Oktil-rifamicin S (C7 vegyület) (nem képezi a találmány tárgyát)
Az 5. példában leírt eljárást követve, de 0,65 g E7 vegyületből és 0,050 g Cu2O-ból kiindulva 0,150 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=l:9): Rf0,75.
Elemanalízis a C45H61NO12 összegképlet (807,988 molekulatömeg) alapján:
számított: C: 66,89%; H: 7,61%; N: 1,73%;
talált: C: 66,56%; H: 7,69%; N: 2,01%.
8. példa
36-Bróm-3-(4-morfolinil)-rifamicin S (C8 vegyület)
Az 1. példában leírt eljárást követve, de 26 g E8 vegyületből és 0,70 g Cu2O-ból kiindulva 11,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=l:9): Rf0,61.
Elemanalízis a C41H51BrN2O13 összegképlet
| (859,777 molekulatömeg) | alapján: | |
| számított: C: 57,27%; | H: 5,99%; | N: 3,26%; |
| Br: 9,29%; | ||
| talált: C: 56,91%; | H: 6,03%; | N: 3,07%; |
| Br: 8,81%. |
9. példa
36-Bróm-2 ’-(dietil-amino)-rifamicin P (C9 vegyület)
Az 1. példában leírt eljárást követve, de 1,6 g E9 vegyületből és 80 mg Cu2O-ból kiindulva 0,69 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid= 1:9): narancsszínű folt, Rf 0,5.
Elemanalízis a C42H54BrN3OHS összegképlet (888,884 molekulatömeg) alapján:
HU 218 789 Β
| számított: C: 56,75%; Br: 8,99%; | H: 6,12%; | N: 4,72%; |
| talált: C: 55,89%; | H: 6,05%; | N: 4,68%; |
| Br: 9,30%. |
10. példa
36-Jöd-rifamicin S (CIO vegyület)
1,12 g Cl vegyület 8 ml acetonnal készült oldatához
0,47 g nátrium-jodid 3 ml acetonnal készült oldatát adjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveqük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. 1,4% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva 1,1 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=l:9): Rf0,59.
Elemanalízis a C37H44INO12 összegképlet (821,668 molekulatömeg) alapján:
számított: C: 54,08%; H: 5,40%; N: 1,70%; talált: C: 54,01%; H: 6,00%; N: 1,85%.
11. példa
36-Jód-3-(4-morfolinil)-rifamicin S (Cll vegyület)
A 10. példában leírt eljárást követjük, azonban
1,25 g C8 vegyületből és 0,5 g nátrium-jodidból kiindulva 1,05 g cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid= 1:9): fekete folt, Rf 0,6.
Elemanalízis a C4iH51IN2O13 összegképlet (906,772 molekulatömeg) alapján számított: C: 54,31%; H: 5,67%; N: 3,09%; talált: C: 53,82%; H: 5,75%; N: 2,79%.
12. példa
36-(Dietil-amino)-rifamicin S (C12 vegyület)
300 mg Cl vegyület, 100 mg di etil-amin és 5 ml tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 25 ml vízbe öntjük, és 3x15 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használunk. így 135 mg tiszta, cím szerinti vegyületet különítünk el. Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid= 1:9): fekete folt, Rf 0,5.
Elemanalízis a C41H54N2O12 összegképlet (766,993 molekulatömeg) alapján:
számított: C: 64,20%; H: 7,10%; N: 3,65%;
talált: C: 63,64%; H: 6,95%; N: 3,38%.
13. példa
36-(Acetil-oxi)-rifamicin S (C13 vegyület)
180 mg CIO vegyület, 250 mg ezüst-acetát és 18 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert 40 °C-on vákuumban lepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként 1,2% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használunk. Kevésbé poláros vegyületként 66 mg reagálatlan CIO vegyületet és 41 mg tiszta, cím szerinti vegyületet különítünk el.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=l:9): Rf0,52.
Elemanalízis a C39H47NO14 összegképlet (753,809 molekulatömeg) alapján:
számított: C: 62,14%; H: 6,28%; N: 1,86%; talált: C: 61,48%; H: 6,40%; N: 1,85%.
14. példa
36-(Formil-oxi)-3-(4-morfolinil)-rifamicin S (Cl4 vegyület)
11,5 g kálíum-formiát, 800 ml dimetil-formamid és 30 g 4A-s aktivált molekulaszita keverékét 20 percig keverjük. Ezután kis részletekben 11,5 g C8 vegyületet adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten még 24 órán át folytatjuk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletből az oldószert 40 °C-on, vákuumban eltávolítjuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként 1,5% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használunk. így 8,6 g tiszta, cím szerinti vegyületet különítünk el.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=l:9): Rf0,42.
Elemanalízis a C42H52N2Oi5 összegképlet (824,886 molekulatömeg) alapján:
számított: C: 62,15%; H: 6,35%; N: 3,40%; talált: C: 60,41%; H: 6,37%; N: 3,30%.
15. példa
36-Hidroxi-3-(4-morfolinil)-rifamicin S (C15 vegyület)
8,2 g C14 vegyületet 450 ml metanolban oldunk, és az oldathoz lassan 18 g kálium-hidrogén-karbonát 180 ml vízzel készült oldatát adjuk. A kapott elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 °C-on, vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz óvatosan 10 tömeg/térfogat%-os citromsavoldatot adunk, majd 2 χ 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumból az oldószert lepároljuk, és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluálószerként 1,8% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használunk. Dietil-éterből való kristályosítás után 4,3 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, amely 168-171 °C-on bomlás közben olvad.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=5:95): fekete folt, Rf 0,33.
Elemanalízis a C41H52N2O14 összegképlet (796,876 molekulatömeg) alapján:
számított: C: 61,79%; H: 6,58%; N: 3,51%;
talált: C: 61,30%; H: 6,56%; N: 3,22%.
16. példa
36-Jód-2’-(dietil-amino)-rifamicin P (Cl6 vegyület)
0,55 g C9 vegyület 4 ml acetonnal készült oldatához 2 ml acetonban oldott 0,2 g nátrium-jodidot adunk. A keletkezett elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveqük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként 1,4% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használunk. így 0,48 g tiszta, cím szerinti vegyületet különítünk el. Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid = 1:9): narancsszínű folt, Rf 0,48.
HU 218 789 Β
Elemanalízis a 642^41^0^ összegképlet (953,879 molekulatömeg) alapján:
számított: C: 53,90%; H: 5,82%; N: 4,49%;
S: 3,42%;
talált: C: 54,04%; H: 5,82%; N: 4,48%;
S: 3,21%.
17. példa
36-Bróm-3-{[(4-metil-l-piperazinil)-imino]-metil}-rifamicin SV (Cl 7 vegyület)
a) 3,3 g Cl vegyület 25 ml tetrahidrofuránnal készült és 15 °C-ra hűtött oldatához lassan 1,92 g N-metilénterc-butil-amint csepegtetünk. 0,4 ml terc-butil-amin hozzáadása után a reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd 1,7 g mangán-dioxidot adunk hozzá, és a keverést 48 °C-on egy éjszakán át folytatjuk. Az elegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet 15 ml 16%-os kénsavoldat, 3 g aszkorbinsav és 5 ml tetrahidrofurán 0 °C-os elegyébe csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át 45 °C-on keverjük, majd 150 ml jeges vízbe öntjük, végül 3x5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként 3% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használunk, így 500 mg tiszta 36-bróm-3-formil-rifamicin SV-t különítünk el.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=85:15): Rf0,44.
Elemanalízis a C38H46BrNO13 összegképlet (804,699 molekulatömeg) alapján:
számított: C: 56,72%; H: 5,76%; N: 1,74%;
Br: 9,93%;
talált: C: 56,06%; H: 5,94%; N: 2,00%;
Br: 10,10.
b) Az előző lépésben kapott 300 mg vegyület 7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 50 mg 1-amino-4-metil-piperazint adunk. Az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Petroléter hozzáadására 280 mg tiszta, cím szerinti vegyület válik ki.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid = 1:9): narancsszínű folt, Rf 0,65.
Elemanalízis a C43H57BrN4OI2 összegképlet (901,862 molekulatömeg) alapján:
| számított: C: Br: | 57,27%; 8,86%; | H: 6,37%; | N: 6,21%; |
| talált: C: | 56,45%; | H: 6,40%; | N: 5,90%; |
| Br: | 8,34%. |
18. példa
36-Klór-3-{[(4-metil-l-piperazinil)-imino]-metil (-rifamicin SV (C18 vegyület)
a) A 17. példa a) lépésében leírt eljárást követjük, azonban 4,1 g C3 vegyületből, 2,6 g N-metilén-terc-butilaminból, 0,5 ml terc-butil-aminból és 2,3 g mangándioxidból indulunk ki, így 3,9 g 36-klór-3-formil-rifamicin SV-t kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfía (metanol: metilén-diklorid= 15:85): vörös folt, Rf 0,47.
Elemanalízis a C38H46C1NO13 összegképlet (760,243 molekulatömeg) alapján:
számított: C: 60,03%; H: 6,10%; N: 1,84%;
Cl: 4,66%;
talált: C: 59,61%; H: 6,22%; N: 1,80%;
Cl: 4,45%.
b) A 17. példa b) lépésében leírt eljárást követjük, de az előző lépésben kapott 3,9 g vegyületből és 0,67 g 1amino-4-metil-piperazinból indulunk ki, így 2,92 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid= 15:85): narancsszínű folt, Rf0,61.
Elemanalízis a C43H57C1N4O12 összegképlet
| (857,406 molekulatömeg) | alapján: | |
| számított: C: 60,23%; | H: 6,70%; | N: 6,53%; |
| Cl: 4,13%; | ||
| talált: C: 59,94%; | H: 6,42%; | N: 6,36%; |
| Cl: 4,40%. |
19. példa
36-Jód-3-{[(4-metil-l-piperazinil)-imino]-metil}-rifamicin SV (Cl9 vegyület)
300 mg C17 vegyület 3 ml acetonnal készült oldatához 110 mg nátrium-jodidot adunk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként 3% metanolt tartalmazó metiléndikloridot használunk. így 160 mg tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.
Eljárhatunk úgy is, hogy 2,9 g Cl8 vegyületet reagáltatunk 1 g nátrium-jodiddal a fentebb leírt módon, így 2,83 g tiszta, cím szerinti vegyülethez jutunk. Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid= 15:85): narancsszínű folt, Rf0,63.
Elemanalízis a C43H57IN4O12 összegképlet (948,857 molekulatömeg) alapján:
számított: C: 54,43%; H: 6,05%; N: 5,90%; talált: C: 54,70%; H: 6,20%; N: 5,49%.
20. példa
36-Bróm-3- {[(4-ciklopentil-l-piperazinil)-imino]-metil }-rif amicin SV (C20 vegyület) a) A 17. példa b) lépésében leírt eljárást követjük, de 0,65 g 36-bróm-3-formil-rifamicin SV-ből és 0,14 g 1amino-4-ciklopentil-piperazinból indulunk ki, így 0,64 g cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=15:85): narancsszínű folt, Rf 0,64.
Elemanalízis a C47H63BrN4O12 összegképlet (955,955 molekulatömeg) alapján:
| számított: C: Br: | 59,05%; 8,36%; | H: 6,64%; | N: 5,86; |
| talált: C ; | 58,38%; | H: 6,39%; | N: 5,60%; |
| Br: | 7,61%. |
21. példa
36-Jód-3-{[(4-ciklopentil-l-piperazinil)-imino]-metil}rifamicin SV (C21 vegyület)
b) A 19. példa szerinti eljárást követjük, azonban 730 mg C20 vegyületből és 250 mg nátrium-jodidból
HU 218 789 Β indulunk ki, így 432 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
22. példa
36-{[l-Etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolinil]-karbonil-oxi}-2’-(dietil-amino)rifamicin P (C22 vegyület)
440 mg [l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(4-metil-lpiperazinil)-4-oxo-3-kinolinil]-karbonsav- (Pefloxacin kereskedelmi néven forgalmazott termék) káliumsót 44 ml dimetil-formamidban oldunk, és 30 percig 4,4 g 4A-s molekulaszitával (Union Carbide, 4A típus, Fluka) keverünk. Ezután az elegyhez 440 mg Cl6 vegyületet adunk kis részletekben, és a keverést egy éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet szűrjük, majd 40 °C-on, vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként 8% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használunk. így 380 mg tiszta, cím szerinti vegyületet különítünk el.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid= 1:9): narancsszínű folt, Rf 0,4.
Elemanalízis a C59H73FN6O14S összegképlet (1141,313 molekulatömeg) alapján:
számított: C: 62,09%; H: 6,45%; N: 7,36%;
S: 2,81%;
talált: C: 61,20%; H: 6,36%; N: 7,05%;
S: 2,44%.
23. példa
36-{2-[l-Etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolinil]-karbonil-oxi}-rifamicin S (C23 vegyület)
250 mg pefloxacin-kálium-sót 25 ml dimetilformamidban 250 mg CIO vegyülettel reagáltatunk a 22. példában leírtak szerint. Ily módon 178 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid = 1:9): barna folt, Rf 0,38.
Elemanalízis a C54H63FN4O15 összegképlet (1027,120 molekulatömeg) alapján: számított: C: 63,14%; H: 6,18%; N: 5,45%;
talált: C: 62,50%; H: 5,98%; N: 5,06%.
24. példa
36-{[l-Etil-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolinil]-karbonil-oxi}-3-(4-morfolinil)rifamicin S (C24 vegyület)
460 mg C8 vegyületet 460 mg pefloxacin-káliumsóval 46 ml dimetil-formamidban reagáltatunk a 22. példában leírtak szerint. A maradékot gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként 6% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használunk. így 354 mg tiszta, cím szerinti vegyületet különítünk el. Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid= 1:9): fekete folt, Rf 0,42.
Elemanalízis a C58H70FN5O16 összegképlet (1112,225 molekulatömeg) alapján:
számított: C: 62,63%; H: 6,34%; N: 6,29%;
talált: C: 61,72%; H: 6,37%; N: 5,95%.
25. példa
36-{[l-Etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolinil]-karbonil-oxi}-3-{[(4-metil-lpiperazinil)-imino]-metil}-rifamicin SV (C25 vegyület)
650 mg pefloxacin-kálium-sót 650 mg C19 vegyülettel 65 ml dimetil-formamidban reagáltatunk, a 22. példában leírtak szerint. A terméket két alkalommal gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, amelyhez eluálószerként 4-től 15%-ig változó mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használunk, így 480 mg cím szerinti vegyületet különítünk el.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=2:8): narancsszínű folt, Rf 0,47.
Elemanalízis a C60H76FN7O15 összegképlet (1154,310 molekulatömeg) alapján: számított: C: 62,43%; H: 6,63%; N: 8,49%;
talált: C: 62,06%; H: 6,18%; N: 8,17%.
26. példa
3-{[(4-Ciklopentil-l-piperazinil)-imino]-metil}-36-{[letil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil)-4oxo-3-kinolinil]-karbonil-oxi}-rifamicin SV(C26 vegyület)
A 25. példában leírt eljárást követve, azonban 400 mg C21 vegyületből és 400 mg pefloxacin-káliumsóból kiindulva 280 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid=2:8): narancsszínű folt, Rf 0,60.
Elemanalízis a C64H82FN7O15 összegképlet (1208,403 molekulatömeg) alapján: számított: C: 63,61%; H: 6,84%; N: 8,11%;
talált: C: 63,70%; H: 7,00%; N: 8,02%.
27. példa
36-[(l-Etil-l,4-dihidro-7-metil-4-oxo-l,8-naftiridin-3-il)-karbonil-oxi]-3-{[(4-metil-l-piperazinil)imino]-metil}-rifamicin SV (C27 vegyület)
A 25. példában leírt eljárást követve, azonban 500 mg C19 vegyületből és 500 mg 1-etil-1,4-dihidro7-metil-4-oxo-l,8-naftiridin-3-il-karbonsav- (nalidixsav) káliumsóból kiindulva 452 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid = 1:9): vörös-narancsszínű folt, Rf 0,49. Elemanalízis a C55H6gN6O15 összegképlet (1053,186 molekulatömeg) alapján:
számított: C: 62,72; H: 6,51; N: 7,98;
talált: C: 61,86; H: 6,43; N: 7,79.
28. példa
36-{[8-Etil-5,8-dihidro-2-(4-metil-l-piperazinil)-5oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-karbonil-oxi}-3-{[(4metil-l-piperazinil)-imino]-metil}-rifamicin SV (C28 vegyület)
A 25. példa szerint eljárva, azonban 400 mg Nmetil-piperidinsav-kálium-sóból és 400 mg C19 vegyületből kiindulva 275 mg tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid = 15:85): vörös-narancsszínű folt, Rf 0,36.
HU 218 789 Β
Elemanalízis a C58H75N9O15 összegképlet (1138,295 molekulatömeg) alapján: számított: C: 61,20%; H: 6,64%; N: 11,07%;
talált: C: 60,89%; H: 6,60%; N: 10,71%.
29. példa
36-{[l-Ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(2,6-dimetil4-piridinil)-4-oxo-3-kinolinil]-karbonil-oxi)-3-{[(4-metil-l-piperazinil)-imino]-metil}-rifarnicin SV (C29 vegyület)
A 25. példa szerint eljárva, de 500 mg P7 vegyületből és 500 mg C19 vegyületből kiindulva 420 mg tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid= 1:9): vörös-narancsszínű folt, Rf 0,45. Elemanalízis a C63H73FN6O15 összegképlet (1173,313 molekulatömeg) alapján:
Számított: C: 64,49%; H: 6,27%; N: 7,16/;
talált: C: 64,47%; H: 6,38%; N: 7,10%.
30. példa
36-{[l-Etil-l,4-dihidro-6-(4-metil-l-piperazinil)-4oxo-3-piridinilJ-karbonil-oxi}-3-{[(4-metil-l -piperazinil)-imino]-metil}-rifamicin SV (C30 vegyület)
A 25. példa szerint eljárva, azonban 500 mg P6 vegyületből és 500 mg C19 vegyületből kiindulva 320 mg tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfia (metanol: metilén-diklorid= 15:85): vörös-narancsszínű folt, Rf 0,44. Elemanalízis a υ56Η75Ν7Ο15 összegképlet (1086,260 molekulatömeg) alapján: számított: C: 61,92%; H: 6,96%; N: 9,02%;
talált: C: 62,00%; H: 6,96%; N: 8,91%.
Claims (15)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek és (la) általános képletű oxidált származékaik, a képletben R halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkiltio-csoport, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport,1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoport vagy (a) általános képletű csoport, a képletbenR3 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport;R4 -NR6R7 általános képletű csoport, a képletben R6 és R7 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, öt- vagy hattagú telített heterogyűrűs csoportot alkot, amely adott esetben egy további oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmaz, és a nitrogénatom adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített;R5 hidrogénatom; vagyR4 és R5 a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak és (b), (c) vagy (d) általános képletű csoporttal együtt kondenzált gyűrűt képeznek, a képletekbenR8 hidrogénatom vagy halogénatom;R9 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, a nitrogénatomján kapcsolódó egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó telített, hattagú heterogyűrűs csoport;R1 az (I) általános képletben hidroxilcsoport, az (la) általános képletben oxigénatom;R2 hidrogénatom, a nitrogénatomon kapcsolódó, egy nitrogénatomot tartalmazó öt- vagy hattagú telített heterogyűrűs csoport, amely adott esetben további heteroatomként egy oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmaz, vagy egy -CH=N-R10 általános képletű csoport, a képletbenR10 jelentése a nitrogénatomján 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 5-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal helyettesített egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó telített, hattagú heterogyűrűs csoport; vagyR1 és R2 együttes jelentése =N-(CHRH)-X- általános képletű csoport, mely a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódik, 1-4 szénatomos alkilamino- vagy (1-4 szénatomos)alkil-amino-csoporttal helyettesített kondenzált heterogyűrűt képez, ahol a képletbenX kénatom;R11 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport vagy di(l — 4 szénatomos)alkil-amino-csoport; és gyógyászatiig elfogadható bázisaddíciós sóik.
- 2. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyekbenR halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, di(l — 4 szénatomos)alkil-amino-csoport vagy (a) általános képletű csoport, a képletbenR3 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport;R4 (ah) általános képletű csoport, a képletben R12 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;R5 hidrogénatom; vagyR4 és R5 a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, és a (b), (c) vagy (d) általános képletű csoportokkal együtt kondenzált gyűrűt képeznek, a képletben R9 1 -4 szénatomos alkilcsoport, (ai) általános képletű csoport, a képletben R13 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy (aj) általános képletű csoport, a képletben R14 és R15 1 -4 szénatomos alkilcsoport;R1 hidroxilcsoport a redukált formában vagy oxigénatom az oxidált formában;R2 hidrogénatom, hattagú telített, a nitrogénatomon kapcsolódó, egy nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrűs csoport, amely adott esetben további heteroatomként oxigén, nitrogén- vagy kénatom közül választott heteroatomot tartalmaz, vagy egy (ak) általános képletű csoport, a képletben R16 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport; vagyHU 218 789 ΒR1 és R2 együtt -N=(CRH)-S- általános képletű csoport, amely a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódik, kondenzált heterogyűrűt képez, amelyben R11 di(l—4 szénatomos)alkil-amino-csoport.
- 3. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyekbenR fluor-, bróm-, klór-, jódatom, hidroxil-, formil-oxi-, acetil-oxi-, metil-tio-, dietil-amino- vagy (a) általános képletű csoport, a képletben R3 etil- vagy ciklopropilcsoport, R4 4-metil-l-piperazinil-csoport és R5 hidrogénatom; vagy R4 és R5 együtt két vegyértékű, (al), (am), (an) vagy (ao) képletű alkilénláncot képez;R1 hidroxilcsoport a redukált formában, és oxigénatom az oxidált formában;R2 hidrogénatom, 4-morfolinil-, {[(4-metil-l-piperazinil)-imino]-metil} - vagy {[(4-ciklopentil- 1-piperazinil)-imino]-metil}-csoport; vagyR1 és R2 a kapcsolódó szénatomokkal együtt (ap) képletű csoportot alkot.
- 4. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek, amelyekbenR bróm-, klór- vagy jódatom, hidroxil- vagy (a) általános képletű csoport, a képletben R3 etilcsoport, R4 4-metil-l-piperazinil-csoport és R5 hidrogénatom; vagy R4 és R5 együtt két vegyértékű, (al) képletű alkilénláncot képez;R1 hidroxilcsoport a redukált formában és oxigénatom az oxidált formában; ésR2 hidrogénatom, 4-morfolinilcsoport vagy {[(4-metil1 -piperazinil)-imino]-metil} -csoport.
- 5. Az 1., 2., 3. vagy 4. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóját alkálifémmel, alkáliföldfémmel, 1-4 szénatomos alkil-aminokkal, 1-4 szénatomos alkanol-aminokkal vagy bázikus aminosavakkal képezzük.
- 6. Eljárás (I) és (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése az 1. igénypont szerinti vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, R1 és R2 pedig az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogya) R2 jelentésében -CH=N-RH csoporttól eltérő (la) általános képletű vegyületek előállítására (i) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben R1 és R2 jelentése az (la) általános képletre megadott, azzal a megkötéssel, hogy R2 jelentése a -CH=N-R10 általános képletű csoporttól eltér, kondenzálószer és inért oldószer jelenlétében egy (III) általános képletű malonsavszármazékkal reagáltatunk, a képletben R jelentése a fenti; majd (ii) a 21- és 23-helyzetű védőcsoportot az acetonidmolekula-rész savas hasításával inért szerves oldószerben eltávolítjuk; majd (iii) a védőcsoportoktól megszabadított közbenső vegyületet egy réz(I)sóval vagy -oxiddal, vagy a kettő keverékével közömbös szerves oldószerben reagáltatjuk; vagyb) olyan (I) és (la) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R jelentése az 1. igénypont szerinti, R1 oxigénatom, illetve hidroxilcsoport és R2 -CH=N-R10 általános képletű csoport, ebben R10 jelentése az 1. igénypontban megadott, egy olyan (I) vagy (la) általános képletű vegyületet, amelyben R és R1 jelentése a fenti és R2 hidrogénatom, terc-butil-amin és mangán-dioxid jelenlétében N-metilén-terc-butilaminnal, majd egy H2N-R10 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R10 jelentése a fenti; vagyc) olyan (I) és (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jódatom és R1 és R2 jelentése a fenti, egy olyan (I) vagy (la) általános képletű vegyületet, amelyben R klóratom vagy brómatom és R1 és R2 jelentése a fenti, egy alkálifém-jodid acetonos oldatával reagáltattuk; vagyd) olyan (I) és (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R 1-4 szénatomos alkanoil-oxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport vagy di(l — 4 szénatomos)alkil-amino-csoport vagy (a) képletű csoport és R1 és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti, egy olyan (I) vagy (la) általános képletű vegyületet, amelyben R klór-, bróm- vagy jódatom és R1 és R2 jelentése a fenti, egy 1-4 szénatomos alkánsav-sóval, 1-4 szénatomos alkil-aminnal, di(l—4 szénatomos)-alkil-aminnal vagy egy (IV) általános képletű 4-oxo-3piridinil-karbonsav-származék sójával, a képletben R3, R4 és R5 jelentése a fenti, közömbös szerves oldószer jelenlétében reagáltatunk; vagye) olyan (I) és (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R hidroxilcsoport és R1 és R2 jelentése a fenti, egy olyan (I) vagy (la) általános képletű vegyületet, amelyben R formil-oxi-csoport és R1 és R2 jelentése a fenti, enyhén bázikus körülmények között, alkoholos oldatban hidrolizálunk.
- 7. A 6. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az (i), (ii) és (iii) lépésekhez a közömbös szerves oldószert alkil-amidok, alkil-nitrilek, telített egyenes láncú vagy gyűrűs éterek, glikol-éterek, foszforamidok, szulfoxidok, klórozott oldószerek és ezek elegyei közül választjuk.
- 8. A 6. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az (i) lépéshez a kondenzálószert karboxi-diimidek, dialkil-amino-piridinek, karbonil-diimidazol, trifenil-foszfin, helyettesített ditiokarbonátok és difenil-foszforil-azidok közül választjuk.
- 9. A 6. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az (ii) lépésben az acetonidmolekula-rész savas hasítását hígított ásványi savval vagy szerves szulfonsavval végezzük.
- 10. A 6. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az (iii) lépéshez a dekarboxilezőszert Cu2O, Cu2S, CuCl, CuBr és Cu2SO4 vagy ezek keverékei közül választjuk.
- 11. A 8-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) eljárásban az (i) műveletben a reakció-hőmérsékletet 0 és 35 °C között, az (ii) műveletben a reakció-hőmérsékletet 30 és 50 °C között, és az (iii) műveletben a reakció-hőmérsékletet 50 és 75 °C között választjuk meg.
- 12. A 6. igénypont szerinti a), b), c) vagy d) eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.HU 218 789 Β
- 13. A 6. igénypont d) eljárása, azzal jellemezve, hogy (1-4 szénatomosjalkánsav-sóként vagy 4-oxo-3piridinil-karbonsav-származékként a megfelelő savak alkálifém- vagy ezüstsóját alkalmazzuk.
- 14. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyag- 5 ként egy 1., 2., 3., 4. vagy 5. igénypont szerinti vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt tartalmaznak.
- 15. Eljárás az 1., 2., 3., 4. igénypont szerinti vegyületeket tartalmazó, mikroorganizmusok jelenlétével kapcsolatos fertőzések kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) vagy (la) általános képletű vegyületeket - a képletben a szubsztituensek jelentése a tárgyi kör szerinti - ismert adalék- és/vagy segédanyagokkal gyógyászati készítményekké dolgozzuk fel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939310933A GB9310933D0 (en) | 1993-05-24 | 1993-05-24 | Multi-vac |
| GB939312031A GB9312031D0 (en) | 1993-06-29 | 1993-06-29 | Catwatch-ultrasonic cat deterrent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401940D0 HU9401940D0 (en) | 1995-03-28 |
| HUT70843A HUT70843A (en) | 1995-11-28 |
| HU218789B true HU218789B (hu) | 2000-12-28 |
Family
ID=26302955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401940A HU218789B (hu) | 1993-05-24 | 1994-05-05 | Rifamicin-36-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU218789B (hu) |
-
1994
- 1994-05-05 HU HU9401940A patent/HU218789B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT70843A (en) | 1995-11-28 |
| HU9401940D0 (en) | 1995-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5786350A (en) | 36-derivatives of rifamycins and their use as antimicrobial agents | |
| US6031102A (en) | Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives | |
| EP0375658A1 (en) | Quinoline derivatives and processes for preparation thereof | |
| EP0242789A2 (en) | Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof | |
| EP0140116A1 (en) | A 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl-quinoline-3-carboxylic acid derivative and the method for preparing the same | |
| EP1070713B1 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives or salts thereof | |
| US5696132A (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives | |
| HU187449B (en) | Process for producing new quiniline-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| EP0115049B1 (en) | 1-ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(1-imidazolyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for preparing the same and anti-microbial compositions | |
| US5385906A (en) | Antibacterial quinolone compounds | |
| EP0387802A2 (en) | 5-Substituted-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents | |
| EP0178388A1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| JPH04502317A (ja) | 抗菌性キノロン化合物 | |
| EP0312085B1 (en) | Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them | |
| EP0286089B1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives, a composition comprising the same, process for preparing the same, and the use of the same for the manufacture of medicaments | |
| JPH0826030B2 (ja) | ピリドベンゾオキサジアジン誘導体 | |
| US5990106A (en) | Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof | |
| JPH02290870A (ja) | 対掌体的に純粋な７‐（３‐アミノ‐１‐ピロリジニル）‐キノロン‐および‐ナフチリドンカルボン酸 | |
| HU218789B (hu) | Rifamicin-36-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra | |
| CS270600B2 (en) | Method of new quinoline derivatives production | |
| EP0700399B1 (en) | 36-derivatives of rifamycins and their use as antimicrobial agents | |
| US5164392A (en) | Quinoline derivatives and antibacterial agent containing them | |
| CA2549561C (en) | 36- derivatives of rifamycins | |
| JPH0441152B2 (hu) | ||
| JPH037674B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS BULK S.P.A., IT |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: SANOFI AVENTIS SPA, IT Free format text: FORMER OWNER(S): GRUPPO LEPETIT S.P.A., IT; AVENTIS BULK S.P.A., IT |
|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): S.B.G.& K. SZABADALMI ES UEGYVEDI IRODAK, IFJ. SZENTPETERI ADAM, HU Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: S.B.G.& K. SZABADALMI ES UEGYVEDI IRODAK, IFJ., HU |