HU212581B - Eljárás 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentánsav előállítására - Google Patents

Abstract

A jelen találmány tárgya új eljárás az (I) képletű, lipidszint-csökkentő hatású 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetilfenoxi)-pentánsav (gemfibrozil) előállítására. Atalálmány szerint az (I) képletű vegyületet egy új intermedier, a (II) képletű 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetilfenoxi)-3-transz-pentánsav katalitikus hidrogénezése útján állítják elő.

Description

A jelen találmány tárgya új eljárás az (II) képletű 2,2dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentánsav (gemfibrozil) előállítására.

Ismeretes, hogy a 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentánsav a vér lipidszintjének csökkentésére használható. Ezáltal a vegyület értékes gyógyászati hatóanyag (lásd például a 3 674 836 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást).

Az (I) képletű vegyület előállítására többféle szintézismódszer ismeretes.

A célvegyületet elsőként ismertető 1 925 423 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás, illetve az ezzel ekvivalens 3 674 836 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárás abban áll, hogy először 2,5-dimetil-fenolból aprotikus oldószerben nátrium-hidriddel sót képeznek, ezt egy 1,3-dihalogén-alkánnal reagáltatják, és a kapott haloalkil-aril-étert tetrahidrofuránban izovajsavból vagy észteréből képzett alfa-karbanionnal reagáltatják.

Mezilezett köztiterméket alkalmaznak az 534 473 számú spanyol szabadalmi leírás szerint, és az izovajsavval végzett zárólépést dimetil-szulfoxidban, nátrium-hidrid jelenlétében, 50 ’C hőmérsékleten hajtják végre. Miután a dimetil-szulfoxid/nátrium-hidrid rendszer 50-60 *C hőmérsékleten robbanásveszélyes lehet (lásd például V. Jager in: Houben-Weyl: Die Methoden dér organischen Chemie, 5/2a. kötet, 360. oldal), e módszer ipari megvalósításra nem ajánlható.

Egy további szintézis-változat szerint a 2,5-dimetilfenolsóból 1,3-dihalogén-alkánnal képezett halogénalkil-éterből Grignard-reagenst készítenek, és ezt acetonnal reagáltatják. A kapott karbinolt tionil-klrodidal reagáltatják, majd a kapott vegyületből újabb Grignaid-reagens képzése után, széndioxiddal való reakció útján jutnak el a kívánt (I) képletű célvegyülethez (549 470 számú spanyol szabadalmi leírás).

A további analóg szintézisváltozatokban az izovajsav vagy származéka helyett izopropil-aldehidet vagy -nitrilt, vagy a megfelelő Schiff-bázist alkilezik 2,5-dimeül-fenoxi-haloalkil-éterrel, majd az így kapott köztitermékből önmagában ismert módszerekkel alakítják ki az (I) képletű vegyületet (3 759 986 számú és 3 847 994 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások).

A 4 665 226 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint (magyar ekvivalense: 195 635 sz. magyar szabadalmi leírás) az izovajsav valamely rövid szénláncú alkil-észterét, előnyösen izobutil-észterét tetrahidrofuránban, lítium-diizopropil-amid jelenlétében l-bróm-3-klór-propánnal alkilezik, majd a kapott halogénezett észtert toluol és dimetil-szulfoxid elegyében, nátrium-jodid mint katalizátor jelenlétében 2,5-dimetil-fenol vízmentes nátrium-sójával reagáltatják, és végül az így előállított gemfibrozil-észtert elkülönítés nélkül, közvetlenül a reakcióelegyben, fölös lúggal (illetve az említett magyar ekvivalens szerinti savval) elhidrolizálják.

A 205 891 lsz. magyar szabadalmi bejelentés szerint izovajsav 1,3-propilén-glikol-diésztert alkileznek tetrahidrofuránban, lítium-diizopropil-amid jelenlétében 1,3-bróm-propánnal, az így kapott kétértékű észtert 2,5-dimetil-fenol egy alkálifém-sójával reagáltatják és a kapott in situ hidrolizálják.

Valamennyi eddig ismert eljárás fémorganikus reagens felhasználását teszi szükségessé. Az ismert szintézisek ipari méretekben történő alkalmazása éppen ezért speciális technológiát igényel, hiszen fémorganikus vegyület reagáltatakor nyomnyi mennyiségű víz sem lehet jelen a rendszerben, tehát mind a reagensek, mind pedig a berendezések vízmentesítését biztosítani kell. Ez valamennyi eddig ismert szintézis ipari alkalmazhatóságát nehézkessé teszi.

Kutatásaink során célul tűztük ki olyan gemfibrozil-gyártó eljárás kidolgozását, amely nem igényel különleges technológiát, és könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból, üzemszerűen szokványos módszerekkel, ugyanakkor gazdaságosan és nagy tisztaságú végterméket eredményezve teszi lehetővé a gemfibrozil előállítását.

Azt találtuk, hogy a fenti elvárásoknak eleget tesz a célvegyületnek egy típusában új intermedier, a (Π) képletű 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-3-transzpentánsav katalitikus hidrogénezése útján történő előállítása.

Az 5-ariloxi-2,2-dimetil-5-3-penténsavak típusukban új vegyületek, az irodalomban eddig nem voltak ismeretesek. A (Π) képletű 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetilfenoxi)-3-transz-penténsavat valamennyi ismert és könnyen előállítható (III) általános képletű - a képletben R 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - 2,2-dimetil-4-penténsav-alkil-észterből állítjuk elő oly módon, hogy azt N-bróm-szukcinimiddel brómozzuk, a kapott (IV) általános képletű 2,2-dimetil-3-bróm-4-penténsav-alkil-észtert - a képletben R jelentése a fent megadott vagy a belőle in situ termikus átrendeződés során keletkező (V) általános képletű 2,2-dimetil-5bróm-3-transz-penténsav-alkil-észtert 2,5-dimeúl-fenol alkálifém - vagy alkáliföldfém-sójával - reagáltatják és a keletkező (VI) általános képletű - a képletben R jelentése a fent megadott - észtert - előnyösen in situ hidrolizáljuk. [A (II) képletű vegyület előállítását a T/69 165 sz. közzétett magyar szabadalmi bejelentés ismerteti].

Gemfibrozilt a (II) képletű új vegyületből találmányunk szerint oly módon állítunk elő, hogy azt katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá.

Katalizátorként valamely nemesfémet (rádiumot, palládiumot vagy platinát), előnyösen palládiumot alkalmazunk. A katalizátor hordozója szilikagél, csontszén vagy kovasav lehet. A katalizátort a hidrogénezendő anyagra számítva 1-20 tömeg%, előnyösen 1-5 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk.

A reakciót valamely alkalmas oldószerben végezzük. Erre a célra valamely alifás karbonsavat (pl. ecetsav, propionsav), alifás alkoholt (pl. metanol, etanol, izopropanol), vagy előnyösen valamely klórozott alifás szénhidrogént (pl. diklór-metán, kloroform, széntetraklorid) alkalmazunk.

A katalitikus hidrogénezést 1,01310⁵ Pa -»

101,3110⁵ Pa nyomáson, előnyösen légköri nyomá2

HU 212 581 Β són, 1-100 C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.

A (II) képletű penténsav-származékból a fentiek szerint eljárva kb. 90%-os hozammal állítható elő az (I) gemfibrozil, amelyet önmagában ismert módszerekkel (szűrés, bepárlás) ynerünk ki a reakcióelegyből. A kapott termék átkristályosítás után gyógyszerkészítésre alkalmas tisztaságú.

A (III) általános képletű 2,2-dimetil-4-penténsavalkil-észtereket a kereskedelemből beszerezhető izovajsav-allil-észter nátrium-hidriddel kiváltható átrendeződése, és az így kapott 4-penténsav észteresítése útján állítjuk be.

A fentiek szerinti eljárással könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból, egyszerű, ipari méretekben is könnyen, szokványos technológiával megvalósítható reakciólépésekkel és megfelelő tisztaságban állítható elő az (I) képletű gemfibrozil.

A találmányunk szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy oltalmi igényünket a példákra korlátoznánk. Az op.-k nem korrigáltak. Az IR felvételeket BRUKER IFS-113Y készüléken, az ’HNMR felvételeket BRUKER WM-250 készüléken, ^l3C-NMR felvételeket BRUNER WP-8084 és WM250 készüléken, míg a tömegspektrumokat KRATOS MS-25 RFA készüléken vettük fel.

1. példa

2.2- Dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-pentánsav g 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi)-3-traszpenténsavat 50 ml diklór-metánban és 0,5 g csontszénre lecsapott palládium katalizátor jelenlétében, légköri nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A reakciót VRK segítségével követjük (toluol :metanol 8:2). Kiinduló vegyület R_F: 0,45, a keletkező gemfibrozil Rp: 0,6. A hidrogénezés befejeződése után a reakcióelegyet szűrjük, az oldatot bepároljuk, így 9 g nyers terméket nyerünk, melyet kétszeres mennyiségű n-hexánból átkristályosítunk. Ily módon: 8,9 g (89%) cím szerinti terméket nyerünk.

Op: 61-62 ’C (n-hexán) Op: 61-63 ’C.

2. példa

2.2- Dimetil-5-(2,5-dimetil-fenoxi )-3-transz-penténsav

31,2 g (200 mM) 3. példa szerint előállított 2,2-dimetil-4-penténsav-etil-észtert 200 ml vízmentes szén-tetrakloridban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 35,6 g (200 mM) N-bróm-szukcinimidet és 0,3 g benzoil-peroxidot. A szuszpenziót óvatosan visszafolyásog melegítjük, míg a reakció beindul, amit a hőfejlődésből vehetünk észre. Ekkor a fűtést megszüntetjük, a szuszpenzió gyengén forr. Az átalakulás akkor fejeződik be, amikor a nehezebb fajsúlyú N-bróm-szukcinimid a könnyebb fajsúlyú szukcinimiddé alakul, mely a reakcióelegy felületén úszik. Lehűlés után a reakcióelegyet szüljük, majd 40 ’C-on vákuumban bepároljuk. 47 g nyers terméket kapunk, melynek GC analízise 60 tömeg%-os monobrómszármazéktartalmat mutat, kb. 20 tömeg% kiinduló észter és egyéb melléktermékek mellett.

14,7 g 2,5-dimetil-fenol (120 mM) 80 ml dimetilformamidos oldatához hozzáadunk 13,4 g (120 mM) kálium-tercier-butilátot. Hőfejlődés közben képződik a fenol káliumsója. A reakcióelegyet még fél óráig kevertetjük, majd hozzáadagoljuk a fenti nyers terméket és 100 ’C-os olajfurdőn 5-10 órán át kevertetjük. A reakció lefutását VRK-val követjük (futtatóelegy: toluoLmetanol 8:2). A fenol Rp értéke: 0,7, az észter Rp értéke: 0,8. A reakcióelegyet hűtjük, a kivált káliumbromidot (kb. 12 g) szűrjük, kevés dimetil-formamiddal mossuk. Az egyesített szűrleteket 40 ’C-on (53,2 Pa) nyomáson bepároljuk. A ynert olajat 300 ml dietil-éterben felvesszük, a kiváló anyagtól szűrjük, 3 x 50 ml tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az éteres oldatot bepároljuk, a kapott 27 g olajos anyagot oldjuk 100 ml 20 tömeg%-os metanolos kálium-hidroxi oldatban és az oldatot visszacsepegés közben 1,52 órán keresztül forraljuk. Az észter-hidrolízist VRKval követjük (toluokmetanol 8:2). A keletkező sav Rp értéke: 0,5.

A reakció befejeződése után az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 200 ml desztillált vízzel oldatba visszük, majd hűtés közben 20 tömeg%-os sósav-oldattal a pH-t 1-re állítjuk, a kiváló olajos 2,2-dimetil-5(2,5-dimetil-fenoxi)-3-transz-penténsavat 3 x 70 ml éténél extraháljuk. A kapott éteres oldatot csontszénen derítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyag kevés n-hexán hozzáadására szárazjeges-acetonos hűtés hatására kristályosodik. A kivált kristályokat szűrjük, majd kétszeres mennyiségű n-hexánból átkristályosítjuk. Ily módon: 24 g (50%) cím szerinti terméket nyerünk.

Op.: 60-61 ’C (n-hexán)

Fp: 142-145 ’C (6,65 Pa)

C₁₅H₂₀O₃

C: 72,60 tömeg% (Számított: 72,20 tömeg%)

H: 8,06 tömeg% (Számított: 7,91 tömeg%)

VRK: toluol-metanol (8:2) Rf: 0,43

IR (KBr) v c=o=1703 cm¹; v o-H= 3500-2400. ’NMR (CDC1₃): 1,36 (6H, s C-CH₃); 2,19, 2,23, 2 x s, (2 x 3H, Ar-CH₃; 4,51 (2H, dd, 5,4 és 1,3 Hz OCH₂); 5,8 (IH, td, 16,6,6 Hz CH₂-CH=); 6,05 (IH, d, 16 Hz CH=CH-C); 6,63 (IH, d, 1 Hz Ar-H); 6,66 (IH, dd, 8 és 1 Hz Ar-H₄); 7,00 (IH, d, 8 Hz Ar-H₃) δ= 10,8 (IH, s-COOH).

¹³CNMR/CDC1₃ = δ 24,6 (CH₃); 43,9 (C_qual); 68,4 (O-CH₂); 124 (CH₂-CH=); 136 (CH=CA-c);

182,5 (COOH).

Ms: Cl Μ + 1 = 249

El 248 (1,9); 122 (98); 107 (82,9); 67 (82,7); 44 (100).

3. példa

2,2-Dimetil-4-penténsav-etil-észter

a) A szabad sav előállítása g nátrium-hidrid (1,4 mól) 50 tömeg%-os olajos szuszpenzióját n-hexánnal mossuk és 300 ml xilolban szuszpendáljuk egy 2 literes négy nyakú, keverővei,

HU 212 581 Β hűtővel, adagoló tölcsérrel ellátott gömblombikban. A reakcióelegyet felmelegítjük 120 ’C-ra, majd 3-3,5 óra alatt hozzáadagolunk 178 g (1,04 mól) izovajsav-allilésztert. A reakció végén a szuszpenzió nehezebben kevertethető, ezért még 100 ml xilolt beadagolunk. A reakcióban keletkező hidrogént jól húzó fülkében elvezetjük. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után még 2 órán át 120 ’C-on tartjuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre és hozzáadagolunk 50 ml metanolt az esetleges el nem reagált nátrium-hidrid elbontására.

Ezután cc. sósav segítségével a pH-t 1-re állítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist még 300 ml xilollal extraháljuk, az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, így 175,6 g nyers terméket nyerünk, melyet vákuumban Vigreux kolonnán keresztül frakciónál va 126 g 2,2-dimetil-4-penténsavat nyerünk.

Fp: 72-78 ’C (106,4 Pa)

Termelés: 80% (irodalmi termelés: 60%) b) Észterezés:

Egy 1 literes gömblombikba, melyet elláttunk vízleválasztó feltéttel és visszafolyós hűtővel, bemérünk 103 g (800 mM) fentiek szerint előállított 2,2-dimetil4-penténsavat, 72 g (800 mM) etil-alkoholt, 100 ml kloroformot és 3,9 g (40 mM) cc. kénsavat. A reakcióelegyet 4-5 órán keresztül forrásban tartjuk, miközben leválik 19 ml víz. A reakcióelegyet hűtés után mossuk 2 x 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 2 x 100 ml só-oldattal. A kapott oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 125 g nyers terméket kapunk, melyet vákuumban Vigreux kolonnán keresztül desztillálunk. Fp. 51-52 ’C (1596 Pa). Ily módon 112 g (90%) cím szerinti terméket kapunk.

Irodalmi termelés: 70% [M. Goudemar: Tetr. Lettr. 24, 2749 (1983)].

Claims (2)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) képletű 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetilfenoxi)-pentánsav (gemfibrozil) előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) képletű 2,2-dimetil-5-(2,5-dimetilfenoxi)-3-transz-penténsavat katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként, valamely nemesfémet - előnyösen palládiumot - alkalmazunk.