HU212499B - Process for preparing 1,4-substituted piperidine-derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for preparing 1,4-substituted piperidine-derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU212499B HU212499B HU9204117A HU9204117A HU212499B HU 212499 B HU212499 B HU 212499B HU 9204117 A HU9204117 A HU 9204117A HU 9204117 A HU9204117 A HU 9204117A HU 212499 B HU212499 B HU 212499B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- alkyl
- piperidine
- naphtho
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű, új 1,4-diszubsztituált piperidin-származékok - ahol XésY jelentése egymástól eltérően nitrogénatom vagy kénatom, R jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, W jelentése karbonil- vagy hidroxi-metilén-cso- port, Z jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, vagy halogénatom n jelentése egész szám, melynek értéke 0 vagy 1 és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyomorsavszekréció-gátló hatásúak. HU 212 499 B A leírás terjedelme: 6 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
Description
A találmány tárgya (I) általános képletű új 1,4-diszubsztituált piperidin-származékok - ahol X és Y jelentése egymástól eltérően nitrogénatom vagy kénatom,
R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport,
W jelentése karbonil- vagy hidroxi-metilén-csoport,
Z jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom n jelentése egész szám, melynek értéke 0 vagy 1 - és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, valamint eljárás ezek előállítására, oly módon, hogy valamely (Π) általános képletű nafto-tiazol-származékot ahol R jelentése a fenti - valamilyen (III) általános képletű 4-klór-butiro-fenon-származékkal - ahol Z és n jelentése a fenti - reagáltatunk szerves oldószerben, valamilyen bázis és adott esetben kálium-jodid jelenlétében, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben W jelentése hidroxi-metilén-csoport a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol W jelentése karbonil-csoport, X, Y, R, Z és n jelentése a fenti - redukáljuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókká alakítjuk.
A találmány szerinti új vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókká alakítjuk.
A találmány szerinti új vegyületcsalád tagjai jelentős biológiai aktivitással bírnak. Farmakológiai hatásaik közül a legjelentősebb a gyomorsavszekréció-gátló hatás. A találmány oltalmi körébe tartozik tehát az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint az előállításukra szolgáló eljárás is.
Az általános képletekben R és Z 1-4 szénatomos alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, így metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, n-butil-, szek-butil-csoport lehet.
Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-csoportként a fenti alkil-csoportoknak megfelelő alkoxi-csoport lehet; halogénatomként Z jelentése fluor-, klór- vagy brómatom.
A találmány szerinti vegyületekhez szerkezetileg közelálló vegyületeket ismerünk az irodalomban. A piperidin gyűrű nitrogénatomján eltérő szubsztituenst tartalmazó nafto-tiazol-származékokat ismertet a 211 089 számú magyar szabadalmi leírás, gyomorsavszekréció-gátló hatással. A 3 686 187 számú USA-beli szabadalmi leírás a 4-aminocsoporthoz kapcsolódóan a nafto-tiazol gyűrű helyett szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó vegyületeket ismertet, analgetikus hatással.
A kiindulási vegyületek közül a (ΠΙ) általános képletű 4-klór-butirofenon-származékok kereskedelmi termékek.
A (II) általános képletű nafto-tiazol-származékokat és előállításukat a 211 089 számú magyar szabadalmi leírás ismerteti. Az itt leírtak szerint valamilyen naftilizo-tiocianátot valamilyen amíno-piperidin-származékkal reagáltatnak és a kapott vegyületet brómmal forralják, majd az így kapott vegyületet hidrolizálják vagy hidrogenolizálják.
A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek farmakológiai hatását a következő kísérletekkel bizonyítjuk.
A vegyületek gyomorsavszekréció-gátló hatását a Shay módszerrel [Gastro-enterology, 5, 43-61 (1945)] vizsgáltuk. A vizsgálat abban állt, hogy 120-150 g-os nőstény H-Wistar patkányokat 24 órán át éheztettük rácsos ketrecben. Az állatok vizet kaptak. Ezután enyhe narkózisban az állatok pylorusát lekötöttük. A vizsgálandó vegyületeket a műtéskor kapták az állatok. Négy óra múlva az állatokat éter narkózissal megöltük. A gyomor kivétele után a gyomortartalom térfogatát és pH-ját lemértük. Az esetek egy részében a sósavtartalmat titrálással határoztuk meg. A vegyületcsalád egyik leghatásosabb képviselője az l-[4-oxo-4-(4-fluor-fenil)-butil]-4-4-[(N-metil-N-nafto[2,l-d]tiazol-2-il)-am ino]-piperidin, melynek ED50 értéke a fenti modellen
11,1 mg/kg p. o. Összehasonlításul megadjuk, hogy a világ jelenleg egyik legnagyobb forgalmú fekélygátlója, a cimetidin, azaz az l-cián-2-metil-3{2-[(5-metilimidazol-4-il-metil)-tio]-etiI}-guanidin ED50 értéke ugyanezen a teszten 50 mg/kg p. o.
A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen. A találmány szerinti eljárásban valamely (Π) általános képletű nafto-tiazol-származékot valamilyen (ΙΠ) általános képletű 4-klór-butiro-fenon-származékkal reagáltatunk szerves aprotikus oldószerben, így valamilyen szerves aromás szénhidrogénben például toluolban, xilolban, stb. vagy dipoláros-aprotikus oldószerben, így acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, előnyösen acetonitrilben, savkötő szerként valamilyen szervetlen vagy szerves bázis, előnyösen trietil-amin jelenlétében, az alkalmazott oldószer forráspontján. A reakció így is végbemegy, de célszerű a reakciót kálium-jodid jelenlétében végrehajtani. A reakcióidő kálium-jodid alkalmazása mellett körülbelül 50 óra, a reakció lejátszódását vékonyréteg-kromatográfiával követjük. A kapott, W helyén karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben redukáljuk, a W helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek keletkezése közben. A redukciót valamilyen kémiai redukálószerrel, így komplex fémhidriddel, előnyösen nátrium-bórhidriddel hajtjuk végre, szobahőmérsékleten, valamilyen 1-4 szénatomos alkoholban, előnyösen metanolban; vagy valamilyen klórozott szénhidrogénben, előnyösen kloroformban; vagy ezek elegyében. Areakcióidő körülbelül 2 óra, a reakció lejátszódását ez esetben is vékonyréteg-kromatográfiával követjük.
A kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben kristályosítással, vagy oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk.
Kristályosítással való tisztítást célszerűen valamilyen 1-4 szénatomos alkoholból való átkristályosítással végezzük, ismert módon.
Az oszlopkromatográfiás tisztítást szilikagél oszlopon végezzük, eluensként acetont, kloroformot, vagy toluol-aceton 10:1, 10:2, 2:1, 1:1 arányú elegyét, illetve kloroform-metatanol 95:5 vagy 9:1 arányú elegyét alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános
HU 212 499 Β képletű vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A sóképzést ismert módon, valamilyen közömbös szerves oldószerben, például valamely 1-3 szénatomos alkoholban, vagy acetonban, vagy halogénezett szénhidrogénekben, például kloroformban, vagy ezek elegyében hajtjuk végre, úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet a fenti oldószerek valamelyikében oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, míg az elegy kémhatása enyhén savassá válik (körülbelül pH: 5-6 értékig). A sóképzést végezhetjük úgy is, hogy az oldathoz a számított mennyiségű kívánt savnak a fenti oldószerek valamelyikében készített oldatát adjuk. Ezután a kivált savaddíciós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük.
Az (I) képletű hatóanyagot vagy sóját a gyógyászatban szokásos parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, szterarinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró-olaj, olíva olaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készíthetjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés).
A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül.
7. példa
-[ 4-oxo-4-( 4-fluor-fenil )-butil]-4-[ (N-metil-N-nafto[2,l-d]tiazol-2-il)-amino]-piperidin [I, X = S, Y=N,R = CH*W= CO, Z4-F, n = 7 (0109628)
9,2 g (20 mmol) 4-[(N-metil-N-nafto[2,l-d]tiazol2-il)-amino]-piperidin dihidrobromid 80 ml acetonitrilben készített szuszpenziójához 10,2 ml (72 mmol) trietil-amint, 4 g (24 mmol) kálium-jodidot és 4,8 g (24 mmol) 4-klór-4'-fluor-butirofenont adunk. Az elegyet keverés közben 50 órán át forraljuk, hűtés után 160 ml vízbe öntjük. A vizes szuszpenziót 3x30 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon (szemcseméret 0,063-0,2 mm) aceton eluenssel kromatografálva tisztítjuk. Az azonos anyagokat tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot éterrel eldörzsölve kristályosítjuk, szűrjük, szárítjuk.
Termelés: 2,9 g (31 %)
Olvadáspont: 119-121 ’C
A 4-klór-4'-fluor-butirofenon helyett a megfelelően helyettesített analógokat használva, a fenti eljárással az alábbi vegyületeket kapjuk:
4-klór-4'-bróm-butirofenonnal az l-[4-oxo-4(bróm-fenil)-butil]-4-[(N-metil-N-nafto[2,l-d]tiazol-2il)-amino]-piperidint (0109878)
Olvadáspont: 149-151 ’C (éter)
4-klór-4'-klór-butirofenonnal az l-[4-oxo-4-(klórfenil)-butil]-4-[(N-metil-N-nafto[2,l-d]tiazol-2-il)-amino]-piperidint (0109888)
Olvadáspont: 145-147 ’C (éter)
4-klór-4'-metil-butirofenonnal az l-[4-oxo-4-(metil-fenil)-butil]-4-[(N-metil-N-nafto[2,l-d]tiazol-2-il)amino]-piperidint (0109882)
Olvadáspont: 113-117 ’C (éter)
4-klór-4'-metoxi-butirofenonnal az l-[4-oxo-4-(4metoxi-fenil)-butil]-4-[(N-metil-N-nafto[2,l-d]tiazol2-il)-amino]-piperidint (0109886)
Olvadáspont: 124-126 ’C (éter) állítjuk elő.
4-klór-butirofenonnal az l-(4-oxo-4-fenil-butil)-4[(N-metil-N-nafto[2,l-d]tiazol-2-il)-amino]-piperidin
Olvadáspont: 117-118 ’C (éter) állítjuk elő.
2. példa l-[4-oxo-4-(4-bróm-fenil)-butil]-4-[(N-metil-Nnafto[ 1,2-d]tiazol-2-il)-amino]-piperidin [X=N,
Y = S,R = CH* W = CO, ZA-Br, n=l](0109879)
7,4 g (20 mmol) 4-[(N-metil-N-nafto[l,2-d]tiazol2-il)-amino]-piperidin dihidrokloríd 80 ml acetonitrilben készített szuszpenziójához 10,2 ml (72 mmol) trietil-amint, 4 g (24 mmol) kálium-jodidot és 6,3 g (24 mmol) 4-klór-4'-bróm-butirofenont adunk. Az elegyet keverés közben 50 órán át forraljuk, majd hűtés után 160 ml vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, és etanolból átkristályosítjuk.
Termelés: 2,98 g (29%)
Olvadáspont: 131-133 C
A 4-klór-4'-bróm-butirofenon helyett a megfelelően helyettesített analógokat használva, a fenti eljárással az alábbi vegyületeket kapjuk:
4-klór-4'-fluor-butirofenonnal az l-[4-oxo-4-(4-fluor-fenil)-butil]-4-[(N-metil-N-nafto[ 1,2-d] tiazol-2-il )amino]-piperidint (0109576)
Olvadáspont: 149-152’C (éter)
4-klór-4'-klór-butirofenonnal az l-[4-oxo-4-(43
HU 212 499 Β klór-fenil)-butil]-4-[(N-metil-N-nafto[ 1,2-d] tiazol-2-il)amino]-piperidint (0109890)
Olvadáspont: 144-147 ’C (éter)
4-klór-4'-metil-butirofenonnal az l-[4-oxo-4-(4metil-fenil)-butil]-4-[(N-metil-N-nafto[ 1,2-d]tiazol-2il)-amino]-piperidint (0109883)
Olvadáspont: 122-124 ’C (éter)
4-klór-4'-metoxi-butirofenonnal az l-[4-oxo-4-(4metoxi-fenil)-butil]-4-[(N-metil-N-nafto[ 1,2-d]tiazol2-il)-amino]-piperidint (0109891)
Olvadáspont: 119-122 ’C (éter)
4-klór-butirofenonnal az l-(4-oxo-4-fenil-butil)-4[(N-metil-N-nafto[ 1,2-d]-tiazol-2-il)-amino]-piperidint (0109892) Olvadáspont: 103-105 ’C (éter) állítjuk elő.
3. példa (±)-l-[4-hidmxi-4-(4-fluor-fenil)-butil]-4-[(N-metil-N-nafio[2,l-d]tiazol-2-il)-amino]-piperidin [I,
X = S, Y = N, R/CH3, W = CHOH, Z = 4-F,n = l (0109691)
1,5 g (3,2 mmol l-[4-oxo-4-(4-fluor-fenil)-butil]-4[(N-metil-N-nafto[2,l-d]-tiazol-2-il)-amino]-piperidin 15 ml metanollal készített szuszpenziójához keverés közben, +10 ’C alatt, 0,4 g (10 mmol) nátrium-bórhidridet adagolunk. Az adagolás után a reakcióelegyet további két órán át keveijük, majd 50 ml vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, majd etanolból átkristályosítjuk.
Termelés: 0,82 g (55%)
Olvadáspont: 165-166 ’C
A fenti eljárással a megfelelő oxo-vegyületből kiindulva az alábbi vegyületeket kapjuk:
(±)-1 -[4-hidroxi-4-(4-fluor-fenil)-butil]-4-[(N-metilN-nafto[2,1 -d]tiazol-2-il)-amino]-piperidin (0109626)
Olvadáspont: 124-126 ’C (éter) (±)-1 -[4-hidroxi-4-(4-bróm-fenil)-butil]-4-[(Nmetil-N-nafto[2,l-d]tiazol-2-il)-amino]-piperidin (0109885)
Olvadáspont: 138-142 ’C(éter) (±)-l-[4-hidroxi-4-(4-klór-fenil)-butil]-4-[(N-metilN-nafto[2,l-d]tiazol-2-il)-amino]-piperidin (0109893)
Olvadáspont: 163-165 ’C (éter) (±)-l-[4-hidroxi-4-(4-klór-fenil)-butil]-4-[(N-metilN-nafto[2, l-d]tiazol-2-il)-amino]-piperidin (0109895)
Olvadáspont: 145-148 ’C (éter) (±)-1 -[4-hidroxi-4-(4-metil-fenil)-butil]-4-[(Nmeül-N-nafto[2,l-d]tiazol-2-il)-amino]-piperidin (0109908)
Olvadáspont: 125-127 ’C (éter) (±)-1 -[4-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-butil]-4-[(Nmetil-N-nafto[2,l-d]tiazol-2-il)-amino]-piperidin (0109896)
Olvadáspont: 157-160 ’C (éter) (+)-1 -(4-hidroxi-4-4-fenil-butil)-4- [(N-metil-N-nafto[2,l-d]üazol-2-il)-amino]-piperidin (0109894)
Olvadáspont: 150-153 C (éter) ±-l-(4-hidroxi-4-fenil-butil)-4-[(N-metil-N-naft o[l ,2-d]tiazol-2-il)-amino]-piperidin (0109897)
Olvadáspont: 131-133 ’C (éter)
4. példa
4-[N-metil-N-(2-nafto/l,2-d/tiazolil)-amino]-piperidin-dihidrobromid (II)
78,2 g (0,174 mól) l-etoxikarbonil-4-[N-metil-N(2-nafto/l,2-d/tiazolil)-amino]-piperidin-hidrobromidot 600 ml 48 %-os vizes hidrogénbromidban forraljuk 10 órán át, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonnal eldörzsöljük, szüljük, acetonnal mossuk, levegőn szárítjuk.
Termelés: 52,1 g (65%)
Olvadáspont: 272-274 ’C.
A megfelelő nafto/2,l-d/tiazol-származékból kiindulva a fenti módon kapjuk a 4-[N-metil-N-(2-nafto/2,1 -d/tiazolil)-amino]-piperidin-dihidrobromidot.
Olvadáspont: 275 ’C.
Claims (4)
1. Eljárás az (I) általános képletű 1,4-diszubsztituált piperidin-származékok - ahol
X és Y jelentése egymástól eltérően nitrogénatom vagy kénatom,
R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport,
W jelentése karbonil- vagy hidroxi-metilén-csoport,
Z jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom n jelentése egész szám, melynek értéke 0 vagy 1 - és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű nafto-tiazol-származékot - ahol R, X és Y jelentése a fenti - valamilyen (ΠΙ) általános képletű
4-klór-butiro-fenon-származékkal - ahol Z és n jelentése a fenti - reagáltatunk szerves oldószerben, bázis jelenlétében, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben W jelentése hidroxi-metilén-csoport a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol W jelentése karbonilcsoport, X, Y, R, Z és n jelentése a fenti - redukáljuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókká alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (Π) és (ΠΙ) általános képletű vegyületek reakcióját aprotikus vagy dipoláris-aprotikus szerves oldószerben, trietil-amin és kálium-jodid jelenlétében hajtjuk végre, az alkalmazott oldószer forráspontján.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a W helyén karbonil-csoportot tartalmazó vegyületek redukcióját komplex fémhidriddel hajtjuk végre szobahőmérsékleten, valamilyen 1-4 szénatomos alkoholban vagy klórozott szénhidrogénben.
4. Eljárás hatóanyagként valamely 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen (I) általános képletű 1,4-diszubsztituált piperidin-származékot - ahol
X és Y jelentése egymástól eltérően nitrogénatom vagy kénatom,
R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport,
HU 212 499 Β jelentése karbonil- vagy hidroxi-metilén-csoport, jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatom n jelentése egész szám, melynek értéke 0 vagy 1 - vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóját a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve, gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9204117A HU212499B (en) | 1992-12-23 | 1992-12-23 | Process for preparing 1,4-substituted piperidine-derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9204117A HU212499B (en) | 1992-12-23 | 1992-12-23 | Process for preparing 1,4-substituted piperidine-derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9204117D0 HU9204117D0 (en) | 1993-04-28 |
| HUT67625A HUT67625A (en) | 1995-04-28 |
| HU212499B true HU212499B (en) | 1996-07-29 |
Family
ID=10982769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9204117A HU212499B (en) | 1992-12-23 | 1992-12-23 | Process for preparing 1,4-substituted piperidine-derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU212499B (hu) |
-
1992
- 1992-12-23 HU HU9204117A patent/HU212499B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9204117D0 (en) | 1993-04-28 |
| HUT67625A (en) | 1995-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4999362A (en) | 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0094159B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, their production and use | |
| US4572908A (en) | Dihydropyridines | |
| US4994460A (en) | Agents for treatment of brain ischemia | |
| CA1242439A (en) | 1-¬(AMINOALKYL AND AMINOALKYLAMINO)CARBONYL AND THIOCARBONYL|-.alpha.,.alpha.-DIARYLPYRROLIDINE, PIPERIDINE AND HOMOPIPERIDINEACETAMIDES AND ACETONITRILES | |
| EP0912512A1 (en) | Sulphonamide derivatives and their use in the treatment of cns disorders | |
| FR2587342A1 (fr) | Nouveaux derives du thiazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| US3468892A (en) | Substituted piperidines | |
| US4560686A (en) | Method for treating circulatory diseases by using (2-lower alkoxyphenyl)piperazine derivatives | |
| CA1079277A (en) | 10(.omega.-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL) PHENOTHIAZINES | |
| US4547514A (en) | Aryloxy-N-(aminoalkyl)-1-pyrrolidine and piperidine carboxamides and carbothioamides having antiarrhythmic activity | |
| EP0431579A2 (en) | Substituted cyclohexenes as central nervous system agents | |
| HU212499B (en) | Process for preparing 1,4-substituted piperidine-derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0106276B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| CA1285945C (en) | N-¬¬¬1-(2)naphthylenemethyl or quinol-6-ylmethyl)-4- piperidinyl|amino|-carbonyl|-6-quinolinecarboxamide compounds | |
| JPH05502235A (ja) | イミダゾール類 | |
| AU655986B2 (en) | Benzothiadiazine derivative | |
| US4742068A (en) | Dihydropyridine compounds having 1,4,4-trisubstitution useful as antihypertensive agents | |
| JPS6277367A (ja) | ２−（ヘテロアルキル）−１，４−ジヒドロピリジン、その製法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| US4058520A (en) | Aminoalkylthiopyridazine compounds | |
| EP0030835B1 (en) | Derivatives of 2-substituted-6-phenyl-3(2h)pyridazinone, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5096902A (en) | Heterocyclic compounds containing nitrogen and sulfur, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| DE3432985A1 (de) | 4,7-dihydropyrazolo(3,4-b)pyridin-derivate und ihre verwendung zur behandlung von erkrankungen des kreislaufsystems | |
| KR950007591B1 (ko) | 피로글루타미드 유도체 | |
| KR20080027925A (ko) | 신규한 1ｈ인돌피리딘카르복스아미드 유도체 및1ｈ인돌피페리딘카르복스아미드 및 이들의히드록실라아제 티로신 유도제로서의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |