HU211143A9 - Tienamicin renális peptidáz inhibitorok Az átmeneti oltalom az 1-23. igénypontokra vonatkozik. - Google Patents
Tienamicin renális peptidáz inhibitorok Az átmeneti oltalom az 1-23. igénypontokra vonatkozik. Download PDFInfo
- Publication number
- HU211143A9 HU211143A9 HU9500309P HU9500309P HU211143A9 HU 211143 A9 HU211143 A9 HU 211143A9 HU 9500309 P HU9500309 P HU 9500309P HU 9500309 P HU9500309 P HU 9500309P HU 211143 A9 HU211143 A9 HU 211143A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- acid
- dimethylcyclopropanecarboxamido
- compound according
- alkyl
- Prior art date
Links
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 title description 40
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 33
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 95
- -1 carboxy- methylamino Chemical group 0.000 claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 102000004860 Dipeptidases Human genes 0.000 claims description 5
- 108090001081 Dipeptidases Proteins 0.000 claims description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 4
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- WIESNNVNXBYTFK-FLIBITNWSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C WIESNNVNXBYTFK-FLIBITNWSA-N 0.000 claims description 3
- WDZFCTJHCKFLEH-XFFZJAGNSA-N (z)-8-(diaminomethylideneamino)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCCNC(N)=N)C(O)=O WDZFCTJHCKFLEH-XFFZJAGNSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- LALWXKAEURAMAW-TWGQIWQCSA-N (z)-2-[(2,2-dichlorocyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(Cl)Cl LALWXKAEURAMAW-TWGQIWQCSA-N 0.000 claims description 2
- JGWBZZGFKONACH-JYRVWZFOSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-8-(1-phosphonoethylamino)oct-2-enoic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(C)NCCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C JGWBZZGFKONACH-JYRVWZFOSA-N 0.000 claims description 2
- GMTIJFPBZMNNII-GHXNOFRVSA-N (z)-8-(2-amino-2-oxoethyl)sulfanyl-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCCSCC(N)=O)C(O)=O GMTIJFPBZMNNII-GHXNOFRVSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DKOUQQHAVRXGOO-XFFZJAGNSA-N (z)-8-(carbamoylamino)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCCNC(N)=O)C(O)=O DKOUQQHAVRXGOO-XFFZJAGNSA-N 0.000 claims 1
- ZBIISKDBQLYGPO-JYRVWZFOSA-N (z)-8-[carboxymethyl(methyl)amino]-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)CCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C ZBIISKDBQLYGPO-JYRVWZFOSA-N 0.000 claims 1
- XTPKQEXBMHJTDF-JYRVWZFOSA-N (z)-8-acetamido-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CC(=O)NCCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C XTPKQEXBMHJTDF-JYRVWZFOSA-N 0.000 claims 1
- BJJRGXJPBWQZDJ-XFFZJAGNSA-N (z)-9-amino-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-9-iminonon-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCCC(N)=N)C(O)=O BJJRGXJPBWQZDJ-XFFZJAGNSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 17
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PRVHUDHZTISSOD-UHFFFAOYSA-N glycyldehydrophenylalanine zwitterion Chemical compound NCC(=O)NC(C(O)=O)=CC1=CC=CC=C1 PRVHUDHZTISSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YBZQRYWKYBZZNT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CC1(C)CC1C(N)=O YBZQRYWKYBZZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(=O)C(O)=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- NESNNVKHFUUNGQ-DAXSKMNVSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C NESNNVKHFUUNGQ-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003850 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 5
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- BJAARRARQJZURR-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;hydroxide Chemical compound O.CN(C)C BJAARRARQJZURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZIQJERGSQODYKF-DAXSKMNVSA-N (z)-2-(3-methylbutanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)CC(C)C ZIQJERGSQODYKF-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 4
- WTVLQRGPKGVBFJ-XFFZJAGNSA-N (z)-8-bromo-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCCBr)C(O)=O WTVLQRGPKGVBFJ-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 4
- POUMCBWMYUEVKF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichlorocyclopropane-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1(Cl)Cl POUMCBWMYUEVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940090955 Dipeptidase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNSHARBPCKRVFP-UHFFFAOYSA-N CCCCCC=CC(O)=O.O Chemical compound CCCCCC=CC(O)=O.O GNSHARBPCKRVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 3
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UWPYJFIAIDBSOS-WQLSENKSSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-8-methoxyoct-2-enoic acid Chemical compound COCCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C UWPYJFIAIDBSOS-WQLSENKSSA-N 0.000 description 2
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-3-pentanone Chemical compound CC(C)C(=O)C(C)C HXVNBWAKAOHACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTVLQRGPKGVBFJ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)NC(=CCCCCCBr)C(O)=O WTVLQRGPKGVBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 229940127422 Dipeptidase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N Methyl 3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- VUDXUIMGYZQRKK-GTNGPMTGSA-N N-Acetylthienamycin Chemical compound C1C(SCCNC(C)=O)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 VUDXUIMGYZQRKK-GTNGPMTGSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000013000 chemical inhibitor Substances 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- ZFRKLDBGVWUUEE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-phenylmethanamine;hydrate Chemical compound [OH-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 ZFRKLDBGVWUUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- GJGWTNQVGRBQLG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-2-methoxyhexanoate Chemical compound CCCCC(C(=O)OC(C)(C)C)(OC)NC(=O)C1CC1(C)C GJGWTNQVGRBQLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZHRYRHFJWSUFE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]hexanoate Chemical compound CCCCC(C(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)C1CC1(C)C DZHRYRHFJWSUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZROWHOGJRLBIE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminohexanoate Chemical compound CCCCC(N)C(=O)OC(C)(C)C CZROWHOGJRLBIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001096 (4-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-7-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol hydrochloride Substances 0.000 description 1
- DUNKKIRUWZSMPT-RXMQYKEDSA-N (5r)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CS[C@@H]2CC(=O)N12 DUNKKIRUWZSMPT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MPQKYZPYCSTMEI-FLZPLBAKSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 MPQKYZPYCSTMEI-FLZPLBAKSA-N 0.000 description 1
- ILYMBAQVBJAPNQ-POHAHGRESA-N (z)-2-(2-ethylhexanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(=O)N\C(=C/C)C(O)=O ILYMBAQVBJAPNQ-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- SMEVVLDJQVBSIM-SGAXSIHGSA-N (z)-2-(3-cyclopentylpropanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)CCC1CCCC1 SMEVVLDJQVBSIM-SGAXSIHGSA-N 0.000 description 1
- ATKJWBYYZNCOOO-DJWKRKHSSA-N (z)-2-[(2,2-dichlorocyclopropanecarbonyl)amino]but-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(Cl)Cl ATKJWBYYZNCOOO-DJWKRKHSSA-N 0.000 description 1
- GAKMGXCNBJOUDI-UITAMQMPSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-5-methylsulfanylpent-2-enoic acid Chemical compound CSCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C GAKMGXCNBJOUDI-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- KKARVXKCJDAORF-YHYXMXQVSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-6-(phosphonomethylsulfanyl)hex-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCSCP(O)(O)=O)C(O)=O KKARVXKCJDAORF-YHYXMXQVSA-N 0.000 description 1
- AJXAMPKXDNRKLE-POHAHGRESA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-6-methoxyhex-2-enoic acid Chemical compound COCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C AJXAMPKXDNRKLE-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- UIFQYSQJZYNAKO-WQLSENKSSA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-8-methylsulfanyloct-2-enoic acid Chemical compound CSCCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C UIFQYSQJZYNAKO-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- SWRDTUBIOYDACT-YVMONPNESA-N (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]pent-2-enoic acid Chemical compound CC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C SWRDTUBIOYDACT-YVMONPNESA-N 0.000 description 1
- BGXIRXLITVYMAR-LCYFTJDESA-N (z)-8-(dimethylamino)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CN(C)CCCCC\C=C(C(O)=O)/NC(=O)C1CC1(C)C BGXIRXLITVYMAR-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- HNBBJXPIRUDAKP-XFFZJAGNSA-N (z)-8-amino-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCCN)C(O)=O HNBBJXPIRUDAKP-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 1
- BPNOUXHRXBQREP-WQLSENKSSA-N (z)-8-cyano-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]oct-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)N\C(=C/CCCCCC#N)C(O)=O BPNOUXHRXBQREP-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical compound OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXFBJNIZJZYWAC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-chloropentane Chemical compound CCCCC(Cl)Br NXFBJNIZJZYWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHHNNDKXQVKJEP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-chloropentane Chemical compound ClCCCCCBr PHHNNDKXQVKJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJJYTODFFFMXNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichlorocyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1(Cl)Cl OJJYTODFFFMXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDTMFLOBCSKGIC-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CCC1(CC)CC1C(N)=O QDTMFLOBCSKGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQNQOWHUBGUGQI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound CC1(C)CC1C(Cl)=O QQNQOWHUBGUGQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIQJERGSQODYKF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylbutanoylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CC=C(C(O)=O)NC(=O)CC(C)C ZIQJERGSQODYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXENFQRQJUHCSD-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]hex-2-enoic acid Chemical compound CCCC=C(C(O)=O)NC(=O)C1CC1(C)C FXENFQRQJUHCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminohexanoic acid Chemical compound CCCCC(N)C(O)=O LRQKBLKVPFOOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFSGQBNCVASPMW-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoyl chloride Chemical compound CCCCC(CC)C(Cl)=O WFSGQBNCVASPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 2-heptenoic acid Chemical compound CCCCC=CC(O)=O YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDSLHOULXDQDPN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl(dimethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].C[NH+](C)CCO CDSLHOULXDQDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGSBNBBHOZHUBO-UHFFFAOYSA-N 2-oxoadipic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)C(O)=O FGSBNBBHOZHUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDVFRMMRZOCFLS-UHFFFAOYSA-N 2-oxopentanoic acid Chemical compound CCCC(=O)C(O)=O KDVFRMMRZOCFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRMJJWOCROUNFY-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropanamide Chemical compound NC(=O)CCC1CCCC1 IRMJJWOCROUNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1NC(=O)OC1 ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKNGZCCOZCQYAG-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]hept-2-enoic acid Chemical compound CC1(C)CC1C(=O)NC(=CCCCCBr)C(O)=O YKNGZCCOZCQYAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIMZHVOQZIAOY-UHFFFAOYSA-N 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCC2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical class OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000826673 Brasolia cattleya Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100020743 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 101001026581 Rhizobium radiobacter Kanamycin resistance protein Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 125000000783 acetimidoyl group Chemical group C(C)(=N)* 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L barium(2+);dihydroxide;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[OH-].[OH-].[Ba+2] ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- RJXCWYMBQYTWIS-UHFFFAOYSA-N benzyl methanimidate Chemical compound N=COCC1=CC=CC=C1 RJXCWYMBQYTWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNKBVFMXFAUOF-UHFFFAOYSA-N benzyl methanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.N=COCC1=CC=CC=C1 LSNKBVFMXFAUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- ZZTURJAZCMUWEP-UHFFFAOYSA-N diaminomethylideneazanium;hydrogen sulfate Chemical compound NC(N)=N.OS(O)(=O)=O ZZTURJAZCMUWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004887 dithianes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- SNYZGBIPLXQLLR-UITAMQMPSA-N ethyl (z)-2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C\C)\NC(=O)C1CC1(C)C SNYZGBIPLXQLLR-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- RYZCLUQMCYZBJQ-UHFFFAOYSA-H lead(2+);dicarbonate;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O RYZCLUQMCYZBJQ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N n'-bromobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NBr HHQJWDKIRXRTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHFWRXVQSPYRBD-UHFFFAOYSA-N n-benzylformamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=CNCC1=CC=CC=C1 RHFWRXVQSPYRBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEVGWNKCJKXLQC-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanamine;hydrate Chemical compound [OH-].C[NH2+]C BEVGWNKCJKXLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- LJPYJRMMPVFEKR-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynylurea Chemical compound NC(=O)NCC#C LJPYJRMMPVFEKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 229960001811 quinine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- GYAJZTVZBGXCGL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]-2-methoxyhex-3-enoate Chemical compound CCC=CC(C(=O)OC(C)(C)C)(OC)NC(=O)C1CC1(C)C GYAJZTVZBGXCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYPJQIFUVDUAO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl)amino]hex-2-enoate Chemical compound CCCC=C(C(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)C1CC1(C)C ILYPJQIFUVDUAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A RENÁLIS PEPTIDÁZ INHIBITORAIKÉNT ALKALMAZHATÓ TIENAMICINEK
KORÁBBI BEJELENTÉSEKKEL KAPCSOLATOS ÖSSZEFÜGGÉSEK
Ez a bejelentés folytatása az 1991. január 14-én benyújtott, azóta lemondás miatt megszűnt 07/641 317 sz. bejelentésnek, amely folytatása volt az 1988. szeptember 9-én benyújtott, azóta lemondás miatt megszűnt 07/244 527 sz. bejelentésnek, amely folytatása volt az 1986. június 19-én benyújtott, azóta lemondás miatt megszűnt 06/878 391 sz. bejelentésnek, amely folytatása volt az 1985. június 24-én benyújtott, azóta lemondás miatt megszűnt 06/748 300 sz. bejelentésnek, amely folytatása volt az 1983. február 10-én benyújtott, azóta lemondás miatt megszűnt 06/465 577 sz. bejelentésnek, amely részben folytatása volt az 1979. június 22-én benyújtott, azóta lemondás miatt megszűnt 06/050 233 sz. bejelentésnek, amely részben folytatása volt az 1978. július 24-én benyújtott, azóta lemondás folytán megszűnt 05/927 212 sz. bejelentésnek.
BEVEZETÉS
A szakirodalomban a közelmúltban ismertették a kondenzált gyűrűs béta-laktámokhoz sorolható antibiotikumok egy új osztályát, amely a tienamicint, annak félig szintetikus származékait, az epitienamicin-származékokat és az olivánsav-származékokat foglalja magában. Ezekre a továbbiakban részletesebben meghatározásra kerülő vegyületekre mint „a tienamicinek osztályába tartozó vegyületek”-re hivatkozunk a leírásban. Ezeknek a vegyületeknek nagy a baktériumellenes aktivitásuk. de az emlősök szervezetében nagymértékben ki vannak téve az anyagcsere-folyamatok hatásainak.
A vizsgálatok eredményei szerint az anyagcsere legfőbb színhelye a vese, és vesekivonatokból tisztítás útján előállítottak egy enzimet, amely katalizálja a tienamicinnek a béta-laktám-molekularész hidrolizálódása miatt bekövetkező inaktiválódását. Olyan ismertetőjelek alapján, mint a citológiai lokalizálódás, a szubsztrátumspecifikusság és az enziminhibitorokkal szembeni érzékenység, ez az enzim a szakirodalomban „dehydropeptidase-I” néven is említett, széles körben tanulmányozott renális dipeptidázra (E.C.3.4.13.11) nagyon hasonlít, ha nem is azonos azzal. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell említeni, hogy a béta-laktamáz csak a tienamicinek osztályába tartozó vegyületekkel szemben mutat aktivitást. Valójában nincs arra példa, hogy a hagyományosan alkalmazott béta-laktám típusú antibiotikumok - a penicillinek és a cefalosporinok - bármelyikének anyagcseréje béta-laktám-hasítás útján menne végbe emlősök szervezetében.
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES ISMERTETÉSE
A dipeptidáz [E.C.3.4.13.11] anyagcseréjét szelektíven gátló vegyianyagok - amelyeket „dipeptidáz-inhibitorok”-nak is neveznek - például olyan Z-2-(acil-amino)3-monoszubsztituált propenoátszármazékok, amelyek (I) általános képletében R2 3-10 szénatomos, R3 pedig 1-15 szénatomos szénhidrogéncsoport. Ezeknek az R2 és R3 szénhidrogéncsoportoknak mindegyikében legfeljebb 6 hidrogénatomot halogénatom, valamelyik nem láncvégi metiléncsoportot pedig oxigén vagy kén helyettesíthet, beleértve az utóbbi oxidált formáit is.
Az R3 csoportban egy láncvégi hidrogénatom is helyettesítve lehet hidroxilcsoporttal vagy tiolcsoporttal, amelyek lehetnek acilezettek - például 1-8 szénatomos alkánkarbonsavval - vagy karbamoilezettek, beleértve az alkil- és a dialkil-karbamát-származékokat; vagy a hidrogénatom helyettesítve lehet egy aminocsoporttal vagy annak valamelyik származékával, például acíl-amino-csoporttal, ureidocsoporttal, amidinocsoporttal, guanidinocsoporttal, alkil-amino-csoporttal vagy helyettesített alkil-amino-csoporttal, beleértve a kvatemer nitrogénatomokat tartalmazó csoportokat is; vagy - alternatív megoldásként - a helyettesítés történhet valamilyen savból - például karbonsavból, foszfonsavból vagy szulfonsavból - származó csoportokkal vagy azoknak észter- vagy amidszármazékaival, valamint cianocsoporttal vagy ezeknek a csoportoknak a kombinációival, például aminosavból származó, láncvéggel kapcsolódó csoporttal.
R2 előnyösen elágazó alkilcsoport vagy cikloalkilcsoport (C3_,o), azzal a megkötéssel, hogy a karbonilcsoporttal szomszédos szénatom nem lehet tercier. Abban az esetben, ha R3 1-4 szénatomos, rövid és egyenes szénláncú alkilcsoport, R2 nem lehet fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos, rövid és egyenes szénláncú alkilcsoport. R1 hidrogén, rövid szénláncú (C,^) alkilcsoport vagy dialkil-amino-alkil-csoport [például CH2CH2N(C2H5)2 vagy -CH2CH(CH3)N(CH3)2],
A (II) általános képletű vegyületek egy részének vannak aszimmetrikus alakjai. Racém Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsavat rezolváltunk. Aktivitással a jobbraforgató izomer rendelkezik, amely S-konfigurációjú.
R2 jelentésein belül a következő alcsoportokat különböztetjük meg:
R4 IA.
ahol R4 3-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos szénhidrogéncsoport, amely az R2 jelentéseinek ismertetésekor megadottak szerint helyettesítve is lehet;
R5R6 IB, ahol R5 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, R6 pedig egy vagy két olyan alkil-szubsztituens, amelyek összekapcsolódva egy másik gyűrűt képezhetnek a cikloalkilcsoporttal, vagy R5 és R6 helyettesítve lehet az R2 szubsztituens jelentéseinek ismertetésekor megadottak szerint;
R7R8 IC, ahol R7 1-3 szénatomos alkiléncsoport és R8 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, amely helyettesítve lehet az R2 és az R3 szubsztituens jelentéseinek ismertetésekor megadottak szerint.
Ezekbe az alcsoportokba sorolhatók a következő speciális vegyületek:
IA:
- Z-2-izovaleramido-2-penténsav;
- Z-2-izovaleramido-2-buténsav-metil-észter;
HU
- Z-2-izovaleramido-2-buténsav;
- Z-2-benzamido-2-buténsav;
- Z-2-(3,5,5-trimetil-hexánamido)-2-buténsav;
- Z-2-ciklobutánkarboxamido-2-buténsav;
- Z-2-ciklopropánkarboxamido-2-buténsav;
- Z-2-ciklopropánkarboxamido-2-penténsav;
- Z-2-(3-metil-valeramido)-2-buténsav;
- Z-2-cikloheptánkarboxamido-2-buténsav;
- Z-2-nonánamido-2-buténsav;
- Z-2-ciklohexánkarboxamido-2-buténsav;
- Z-2-(4-metil-valeramido)-2-buténsav;
- Z-2-(tercier-butil-acetamido)-2-buténsav;
- Z-2-oktánamido-2-buténsav;
- Z-2-butiramido-2-buténsav;
- Z-2-valeramido-2-buténsav;
- Z-2-valeramido-2-penténsav;
- Ζ-2-ciklopentánkarboxamido-2-buténsav;
- Z-2-(6-meti]-heptánamido)-2-buténsav;
- Z-2-hexánamido-2-buténsav;
- Z-2-(3,7-dimetil-oktánamido)-2-buténsav;
- Z-2-( 3,7-dimetil-6-okténamido)-2-buténsav;
- Z-2-(5-klór-valeramido)-2-buténsav;
- Z-2-(3-klór-benzoil-amido)-2-buténsav;
- Z-2-(2-klór-benzamido)-2-buténsav;
- Z-2-nonánamido-2-buténsav;
- Z-2-(6-bróm-hexánamido)-2-buténsav;
- Z-2-(3,3-dimetil-propénamido)-2-buténsav;
- Z-2-benzamido-2-fahéjsav;
- Z-2-benzamido-2-penténsav;
- Z-2-benzamido-5-metoxi-2-penténsav;
- Z-2-benzamido-2-hexéndikarbonsav;
- Z-2-izovaleramido-2-okténsav;
- Z-2-izovaleramido-2-fahéjsav;
- Z-2-izovaleramido-2-hexéndikarbonsav;
- Z-2-ciklopropánkarboxamido-2-fahéjsav;
- Z-2-ciklopropánkarboxamido-2-hexéndikarbonsav;
- Z-2-(5-metoxi-3-metil-valeramido)-2-buténsav;
- Z-2-(etil-tio-acetamido)-2-buténsav;
- Z-2-(2,2-diklór-ciklopropánkarboxamido)-2buténsav;
- Z-2-(2-etil-hexánamido)-2-buténsav; és
- Z-2-[di(n-propil)-acetamido]-2-buténsav.
IB:
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2buténsav;
- (+)-Z-2- (2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido) -2-buténsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2penténsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2okténsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2hexénsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2fahéjsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-cik]opropánkarboxamido)-5metoxi-2-penténsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)4,4,4-trifluor-2-buténsav;
A9
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-3(2-klór-fenil)-propénsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2hexéndikarbonsav;
- Z-2-(2,2-dietil-ciklopropánkarboxamido)-2buténsav;
- Z-2-(2,2-dietil-ciklopropánkarboxamido)-2penténsav;
- Z-2-(2-izopropil-2-metil-ciklopropánkarboxami do)-2-buténsav;
- Z-2-(2-metil-ciklohexánkarboxaniido)-2-buténsav;
- Z-5-ciano-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-penténsav;
- Z-5-(N,N-dimetil-karbamoil)-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2-penténsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-cik]opropánkarboxamido)-5metánszulfbnil-2-penténsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-5(etoxi-karbonil)-2-penténsav;
- Z-2-(2-metil-ciklopropánkarboxamido)-2-buténsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-cik]opropánkarboxamido)-2buténsav-metil-észter;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2buténsav-etil-észter;
- Z-2-(2,2-dimetil-cik]opropánkarboxamido)-2buténsav-2-(dimetil-amino)-etil-észter;
- Z-2-(2,2-dimetil-cik]opropánkarboxamido)-2penténsav-3-(dietil-amino)-propil-észter;
- Z-2-(2,3-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2buténsav;
- Z-2-(3,3-dimetil-ciklobutánkarboxamido-2-buténsav;
- Z-2-(2-spirociklopentánkarboxamido)-2-buténsav;
- Z-2-[2-(tercier-butil)-3,3-dimetil-ciklopropánkarboxamido]-2-buténsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-cik]opropánkarboxamido)-4metil-2-penténsav;
- Z-2-[2-(tercier-butil)-ciklopropánkarboxamido]2-buténsav;
- Z-2-(2-fenil-ciklopropánkarboxamido)-2-buténsav;
- Z-3-ciklohexil-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-propénsav;
- Z-5-karboxi-5-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-4-penténamidin;
- Z-5-(dimetil-amino)-2-(2,2-dimetil-ciklopropán karboxamido)-2-penténsav;
- Z-3-ciklopropil-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarb oxamido)-propénsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2,5 -hexadiénsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-4fenil-2-buténsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-6merkapto-2-hexénsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-5(metil-tio)-2-penténsav;
HU 211 143 A9
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-5foszfono-2-penténsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2hepténsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-5fenil-2-penténsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2nonénsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2decénsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2tridecénsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-6metoxi-2-hexénsav (és -5-metoxi-2-penténsav);
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-6metil-2-hepténsav; és
- Z-4-ciklohexil-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-buténsav.
IC:
- Z-2-(ciklobutil-acetamido)-2-buténsav;
- Z-2-(ciklopentil-acetamido)-2-buténsav;
- Z-2-(ciklohexil-acetamido)-2-buténsav;
- Z-2-(4-ciklohexil-butiramido)-2-buténsav;
- Z-2-(ciklopropil-acetamido)-2-buténsav;
- Z-2-(ciklopropil-acetamido)-2-penténsav;
- Z-2-(3-ciklopentil-propionamido)-2-buténsav;
- Z-2-(3-ciklohexil-propionamido)-2-buténsav;
- Z-2-[4-(2-tienil)-butiramido]-2-buténsav;
- Z-2-(4-fenil-butiramido)-2-buténsav;
- (D,L-alfa-lipoamido)-2-penténsav;
- Z-2-(D,L-alfa-lipoamido)-2-fahéjsav: és
- Z-2-[3-(2-tetrahidrofuril)-propionamido]-2buténsav.
R2 korábban már megadott jelentéskörén belül a különösen előnyös szubsztituensek közé tartozik a 2,2dimetil-ciklopropil-csoport és a 2,2-diklór-ciklopropilcsoport.
R3 jelentéskörén belül a különösen előnyös szubsztituensek közé tartoznak az 1-9 szénatomos n-alkilcsoportok és a láncvégi szubsztituensként kvatemer nitrogénatommal, aminszármazékból származó csoporttal vagy aminosavból származó csoporttal rendelkező, 1-9 szénatomos alkilcsoportok.
A „kvatemer nitrogénatom” kifejezés pozitív töltéssel rendelkező, tetraszubsztituált vagy aromás gyűrűben levő nitrogénre utal. Példaként megemlítjük az
1-7 szénatomos, azonos vagy különböző szénhidrogéncsoportokkal helyettesített ammónium-molekularészt.
Az „aminszármazékból származó csoport” lehet például aminocsoport, acil-amino-csoport, ureidocsoport, amidinocsoport, guanidinocsoport, valamint ezeknek a csoportoknak 1-7 szénatomos alkilcsoportokkal képzett származékai.
Az „aminosavból származó csoport” olyan molekularészeket - például ciszteinilcsoportot [-SCH2CH(NH2)COOH] vagy szarkozilcsoportot [-N(CH3)CH2COOH] jelent, amelyekben az ismert aminosavak oxigénatomjához, nitrogénatomjához vagy kénatomjához kapcsolódó hidrogénatomok egyike helyettesítve van.
Az R2 és R szubsztituensek legelőnyösebb csoportjaiból is ki lehet emelni különösen előnyös vegyületekként az R2 helyén 2,2-dimetil-ciklopropil-csoportot vagy 2,2-diklór-ciklopropil-csoportot, R3 helyén pedig a láncvégi szubsztituenst nem tartalmazó vagy láncvégi szubsztituensként trimetil-ammónium-csoportot, amidinocsoportot, guanidinocsoportot vagy 2-amino2-karboxi-etil-tio-csoportot tartalmazó vegyületeket. Ilyen vegyületek például a következők:
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8(trimetil-ammónium-hidroxid)-2-okténsav belső só;
- Z-2-(2.2-diklór-ciklopropánkarboximido)-8-(tri metil-ammónium-hidroxid)-2-okténsav belső só;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8formamidino-2-okténsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8guanidino-2-okténsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8ureido-2-okténsav;
- Z-8-[L-(2-amino-2-karboxi-etil-tio)]-2-(2,2dimetilkarboxamido)-2-okténsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2okténsav (racém és jobbraforgató alakok);
- Z-2-(2,2-diklór-ciklopropánkarboxamido)-2okténsav;
- 7-[L-(2-amino-2-karboxi-etil-tio)]-2-(2,2-dimetilciklopropánkarboxamido)-2-hepténsav; és
- 6-[L-(2-amino-2-karboxi-etil-tio)]-2-(2,2-dimetilciklopropánkarboxamido)-2-hexénsav.
A Z-konfigurációt [J. E. Blackwood és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 90. 509 (1968)] a felsorolt vegyületeknél NMR-spektrumok alapján adtuk meg, amelyet A. Sirnavasan és munkatársai [Tetrahedron Lett., 891 (1986)] módszeréhez hasonló módon vettünk fel.
Bár az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket mint szabad savakat neveztük el és ismertettük, a szakemberek számára nyilvánvaló, hogy ezeknek a savaknak a különböző, gyógyászati szempontból elfogadható származékait, például alkálifém-, alkáliföldfém-, ammónium- és aminsóit is lehet az adott savakkal ekvivalens vegyületként alkalmazni. Megfelelő sók például a nátrium-, a kálium-, a kalcium- és a tetrametil-ammónium-sók.
A TALÁLMÁNY HASZNOSSÁGA
Amint már említettük, a találmány szerinti vegyületek dipeptidáz (E.C.3.4.13.11) inhibitorok, amelyek olyan baktériumellenes vegyületekkel kombinálhatok, amelyek lebomlanak a vesében. A találmány szerinti Z-2-(acil-amino)-3-monoszubsztituált-propenoát-származékokkal kombinálható antibiotikumok vegyületcsoportját a „tienamicinek osztályába tartozó vegyületek”-nek nevezzük.
A „tienamicinek osztályába tartozó vegyületek” kifejezést olyan nagyszámú, a természetben előforduló, félig szintetikus vagy szintetikus származékra vagy analóg vegyületre vonatkozóan használjuk, amelyeknek az a közös jellemzőjük, hogy kondenzált gyűrűs
HU 211 143 A9 béta-laktám-molekularészt tartalmaznak. Ezek a vegyületek típusuk szerint a 6- és adott esetben 2-szubsztituált pen-2-em-3-karbonsavak és az 1-karbadetiapen-2-em-3-karbonsavak vagy az 1-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-7-on-2-karbonsavak közé sorolhatók.
A találmány keretében különösen jól alkalmazhatók azok a speciális vegyületek, amelyek (II) általános képletében
X jelentése CH2 vagy S;
R2 jelentése hidrogén, olyan csoport, amelynek -SCH2CH2-CH2NHR3 általános képletében R3 hidrogén, acetilcsoport, formimidoilcsoport vagy acetimidoilcsoport; -S(O)-CH = CH-NHCOCH3 csoport, vagy -S-CH = CHNHCOCH3 csoport; és
R6 olyan csoport, amelynek -CHCH3 általános képletében I
R7
R7 jelentése hidrogén, hidroxilcsoport vagy szulfoniloxi-csoport; vagy R6 = H.
A (II) általános képletű vegyületek előbb értelmezett körébe beletartozik valamennyi lehetséges sztereoizomer alak is.
A (II) általános képletű vegyületek megadott körébe tartozó valamennyi vegyületet ismerteti a szakirodalom. Az X helyén CH2-t, R2 helyén SCH2CH2NH2-t és R6 helyén CH(OH)CH3-t tartalmazó vegyület a tienamicin néven ismeretes antibiotikum, amelyet S. cattleya fermentálásával állítottak elő. Ezt a fermentálást az 1976. április 13-án megadott 3 950 357 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti és igényli.
A tienamicin N-helyettesített származékait - vagyis azokat a vegyületeket, amelyek (II) általános képletében R3 jelentése hidrogéntől eltérő - függő amerikai egyesült államokbeli bejelentésekben, valamint azok ekvivalens közzétett külföldi bejelentéseiben ismertetik és igénylik. Az N-acetil-tienamicint - vagyis az R6 szubsztituens helyén CH(OH)CH3 csoportot, R3 helyén pedig acetilcsoportot tartalmazó, 924A-nak is nevezett fermentációs terméket az 1977. május 16-án megadott 848 346 sz. belga szabadalom védi. Az N-imidoil-származékok az 1977. május 20-án megadott 848 545 sz. belga szabadalom tárgyát képezik. Áz N-acetil-dehidrotienamicinnek vagy 924A5-nek nevezett, telítetlen oldalláncot tartalmazó vegyület fermentációs tennék, amely a 16 022 ügy számon 1977. április 18-án benyújtott 788 491 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés és az annak megfelelő, 1979. július 24-én megadott 4 162 323 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom, valamint az 1978. október 10-én megadott 866 305 sz. belga szabadalom tárgya. Az Nacetil-tienamicin 890Arnek, illetve 890A3-nak is nevezett epimer alakjainak, valamint a dezacetil-890Ar nek és a dezacetil-89OA3-nak az ismertetése az említés sorrendjében az 1976. november 19-én benyújtott 7 634 887 sz. francia szabadalmi bejelentés közzétételével (ennek a bejelentésnek elsőbbsége a 15 745 aktaszámú, 1975. november 21-én benyújtott 634 300 sz.
amerikai egyesült államokbeli bejelentésen alapszik), valamint a 848 349 sz. belga szabadalmi leírás 1977. május 16-i megjelenésével került nyilvánosságra. A telítetlen tienamicin 890A2-nek és 890A5-nek is nevezett epimer alakjaira az 1976. április 28-án közrebocsátott 15 839 aktaszámú francia szabadalmi bejelentésben fogalmaztak meg oltalmi igényt. A 890A9-nek, illetve 890A)0-nek is nevezett, 6-(szulfonil-oxi)-csoportot tartalmazó N-acetil-vegyületekre az említés sorrendjében az 1977. november 16-án benyújtott, majd közrebocsátott 7 734 456 sz. francia bejelentésben amelynek elsőbbsége az Amerikai Egyesült Államokban 1976. november 17-én benyújtott 15 935 aktaszámú bejelentésen alapszik -, valamint az 1977. november 16-án benyújtott, majd közrebocsátott 7 734 457 sz. francia bejelentésben - amelynek elsőbbsége az Amerikai Egyesült Államokban 1976. november 17-én benyújtott 15 936 aktaszámú bejelentésen alapszik - fogalmaztak meg oltalmi igényt. A 890A9 és a 890A10 dezacetil-analogonjaira vonatkozóan különkülön fogalmaztak meg oltalmi igényt az azóta lemondás miatt megszűnt, 15 975 aktaszámú, 1977. február 11-én bejelentett 767 723 sz. amerikai egyesült államokbeli bejelentésben, valamint az azóta lemondás miatt megszűnt, az előbb említetthez kapcsolódó,
1977. december 15-én benyújtott 860 665 sz. amerikai egyesült államokbeli folytatólagos szabadalmi bejelentésben, az 1978. február 9-én benyújtott 7 803 666 sz. francia szabadalmi bejelentésben, az azóta lemondás miatt megszűnt 15 976 aktaszámú, 1977. február 11-én benyújtott 767 920 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, valamint az azóta lemondás miatt megszűnt, az előbb említetthez kapcsolódó, 1979. január 25-én benyújtott 006 959 sz. amerikai egyesült államokbeli folytatólagos bejelentésben és az
1978. február 9-én benyújtott 7 803 667 sz. francia bejelentésben. A 890A9-es és a 890A10-es sorozat ez utóbbi vegyületei közül néhány mint olivánsav-származék is ismeretes [Corbett és munkatársai: J. Chem. Soc. Chem. Commun., 24. 953-954 (1977)]. Az R2 helyén hidrogént tartalmazó, dezciszteaminil-tienamicineknek is nevezett (I) általános képletű vegyületekre vonatkozóan az azóta lemondás miatt már megszűnt 15 866 aktaszámú, 1976. március 22-én benyújtott 668 898 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, az azóta lemondás miatt ugyancsak megszűnt, az előbb említetthez kapcsolódó, 847 297 sz. 1977. október 31-én benyújtott részben folytatólagos amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, továbbá az 1978. november 20-án megjelent, 867 227 sz. belga szabadalmi leírásban fogalmaztak meg oltalmi igényt.
Az R6 helyén hidrogént, X helyén pedig CH2-t tartalmazó vegyületek a 15 902 aktaszámú, 1977. január 1 -jen benyújtott 843 171 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésből, valamint az annak megfelelő, 1977. november 18-án benyújtott 2 751 624 1. sz. német közrebocsátási iratból váltak ismertté.
Az eddig PS-5-nek nevezett, R2 helyén 5
HU 211 143 A9
SCH2CH2NHAc csoportot, R6 helyén pedig C2H5-csoportot tartalmazó tienamicin típusú antibiotikumról K. Okaimura és munkatársai számoltak be [J. Antibiotics, 480. 31. (1978)]. Ezzé az antibiotikummal kapcsolatban felhívjuk a figyelmet a 865 578 sz. belga szabadalomra is.
Az X helyén S-t tartalmazó, „penemek”-eknek is nevezett vegyületeket R. B. Woodward [Recent Advances in the Chemistry of beta-Lactam Antibiotics”, J. Elks szerkesztésében, The Chemical Society, London, 1977, 167. oldal; Abstracts of Uppsala University 500 Years Symposium on Current Topics in Drug Research, Uppsala, Svédország, 1977. október 19-21., Acta Pharm. Suecica, 14, a melléklet 23. oldala], valamint az 1978. január 24-én megjelent 4 070 477 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
A tienamicinek osztályába tartozó vegyületek közül különösen a tienamicin N-formimidoil- és N-acetamidoil-származékai előnyösek. A közelmúltban ismertté vált kristályos formájú N-formimidoil-tienamicin is felhasználható a találmány keretein belül. Ennek a vegyületnek az előállítására ismertetünk egy célszerű előállítási módszert.
SZEMLÉLTETŐ PÉLDA
Kristályos N-formimidoil-tienamicin (NFT)
A) lépés: benzil-formimidál-hidroklorid
Egy 3 literes, adagolótölcsérrel, felső keverővei és visszafolyató hűtővel felszerelt háromnyakú lombikba bemértük 125 g (1,15 mól) benzil-alkohol, 51 g (1,12 mól) formamid és 1200 ml vízmentes éter elegyét, amelyet nitrogénatmoszférában erőteljesen kevertettünk a környezet hőmérsékletén (20-25 ’C-on), és az adagolótölcséren keresztül becsepegtettünk 50 ml vízmentes éterrel együtt 157 g (1,12 mól) benzoil-kloridot. A beadagolás mintegy 50 percet vett igénybe.
A reakcióelegyet további 60 percig kevertettük a környezet hőmérsékletén. Az étert dekantálással eltávolítottuk, majd a reakcióelegyhez hozzáöntöttük 300 ml ecetsavanhidrid és 500 ml vízmentes éter elegyét. Az így kapott elegyet 30 percen át kevertettük a környezet hőmérsékletén. A csapadékot állni hagytuk, hogy leülepedjék, majd az éteres anhidridoldatot dekantálással eltávolítottuk. A szilárd anyagot kiszűrtük, 500 ml éténél mostuk, majd vákuumban KOH felett 25 °C-on két órán keresztül szárítottuk. Ilyen módon 130 g mennyiségben 67%-os hozammal kaptuk meg fehér színű szilárd anyag formájában a benzil-formamidát-hidrokloridot.
A terméket NMR-vizsgálattal elemeztük: δ (DMSO) 5,7 (s, 2H, CH2); 7,5 (s, 5H, φ); 9,0 (s, 1H, HC = N). A termék termikusán instabil: 0 ’C-on és 0 ’C feletti hőmérsékleteken formamidra és benzil-kloridra bomlik. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell említenünk, hogy -20 ’C-on két hónapig tartó tárolás után sem észleltünk bomlást.
B) lépés: a tienamicin de rivalizálása liter mennyiségű, 6,5 pH-jú vizes tienamicinoldatot - amely a fermentálási tápközeg 28 g tienamicint tartalmazó koncentrátuma volt - egy nagy (12 literes) főzőpohárba öntöttünk és 0 ’C-ra hűtöttünk. A főzőpoharat ezután felszereltük pH-mérő műszerrel és hatásosan működő, nagy sebességű keverővei. Ezt követően 3 N kálium-hidroxid-oldat óvatos beadagolásával a pH-értéket 8,5-re növeltük. (Akálium-hidroxid-oldatot egy fecskendő segítségével cseppenként adagoltuk a kevertetett oldatba.) Az oldathoz ezután részletekben hozzáadtunk 6 ekvivalens (mintegy 100 g) mennyiségű szilárd benzil-formimidát-hidrokloridot, miközben a pH-értéket az említett fecsekendővel beadagolt 200 ml mennyiségű 3 N kálium-hidroxid-oldattal 8,5±O,3 pHértéken tartottuk. A kálium-hidroxid-oldat beadagolása
3-5 percet vett igénybe. A reakcióelegyet 0 ’C-on 6 percen át kevertettük, majd folyadékkromatográfiás elemzést végeztünk, hogy megbizonyosodjunk a reakció befejeződéséről. Az oldat pH-ját 1 N sósavoldattal 7-re állítottuk be, majd a reakcióelegy térfogatát megmértük, és az oldatot ultraibolya-spektrométerrel elemeztük. A semlegesített reakcióelegyet 10 °C-nál kisebb hőmérsékleten fordított ozmotikus eljárással a 15 g/l-es koncentráció eléréséig töményítettük. A koncentrátum térfogatát megmértük, és a pH-értéket amikor szükség volt rá - 7,2 és 7,4 közé állítottuk be. A koncentrátumot ezután átszűrtük egy közepes porozitású zsugorított üvegszűrőbetétes tölcséren, hogy eltávolítsunk minden olyan szilárd anyagot, amely a töményítés után az oldatban maradt.
C) lépés: Kromatografálás Dowex 50 Wx2 oszlopon
A koncentrátumot (750-1000 ml) felvittük egy előzőleg lehűtött, 0,037-0,074 mm átmérőjű gyantarészecskékkel töltött, 18 literes Dowex 50 Wx2 típusú oszlopra a káliumciklusban, majd az oszlopot 0-5 ’C-on 90 ml/min térfogatsebességgel áramoltatott desztillált ionmentesített vízzel eluáltuk 0-310 kPa fejnyomáson.
Az előeluátumokat - egy 4 literes, egy 2 literes és egy 1 literes frakciót -, majd 18 450 ml-es frakciót, végül az utolsó 2 literes frakciót összegyűjtöttük. Minden egyes frakciót 1/100-as hígításban az NH2OH extinkciójának elhanyagolásával ultraibolya spektrométerrel vizsgáltunk, és kiszámítottuk az egyes frakciókban jelenlevő NFT teljes mennyiségét. Az eluálás kezdetén és végén összegyűjtött frakcióknak folyadékkromatográfiás vizsgálattal megállapítottuk a tisztaságát, és a kívánt dús frakciókat egyesítettük. A dús frakciókat tartalmazó elegy pH-ját mind pH-mérő műszerrel, mind brómtimolkék indikátoroldattal meghatároztuk, és - amennyiben szükséges volt - 7,2 és 7,4 közé állítottuk. A dús frakciókat tartalmazó, 3-4 liternyi elegyet ezután ultraibolya-spektrométerrel elemeztük, és meghatároztuk az elegy teljes formamidintartalmát (15-16 g, 75%-os hozam az oszlopról). A dús frakciókat 10 ’C alatti hőmérsékleten a fordított ozmózis elvén működő készülékben amennyire csak lehetett töményítettük, majd a töményítést 33 g/l-es koncentráció elérésével 28 ’C alatti hőmérsékleten a forgó bepárlókészülékben fejeztük be. A koncentrátum teljes térfogata így mintegy 500 ml lett.
HU 211 143 A9
D) lépés: az N-formimidoil-tienamicin kikristályosítása
Az előző lépésből származó koncentrátum pH-ját ha szükség volt rá - beállítottuk 7,3-ra, és ultraibolyaspektrométeres vizsgálattal meghatároztuk az N-formimidoil-tienamicin-tartalmat, amely körülbelül 85-90% volt. A koncentrátumot egy nagy Erlenmeyer-lombikba szűrtük egy közepes porozitású zsugorított üvegszűrővel rendelkező tölcséren keresztül. Öt térfogatnyi (mintegy 2200 ml) 3A etanolt szűrtünk bele a koncentrátumba, és a kapott oldatot a környezet hőmérsékletén 10 percig, majd 0 °C-on 12-24 óra hosszat kevertettük.
A kristályokat vákuumszűréssel kiszűrtük és 0,1 térfogatnyi (mintegy 250 ml) 0 °C-os 80%-os 3A etanollal, majd a környezet hőmérsékletén 1/25 térfogatnyi (100 ml) 3A etanollal mostuk, majd vákuumban 12-24 órán keresztül szárítottuk. Ilyen módon mintegy 40%-os összhozammal 10-12 g mennyiségű N-formimidoil-tienamicint kaptunk.
Az előbbiekben ismertetett módon előállított N-formimidoil-tienamicin-elegy 50 g-jának elemzésekor a következő eredményeket kaptuk:
- C: elméleti érték = 45,42%, mért érték = 45,82%;
- H: elméleti érték = 6,03%, mért érték = 5,72%;
- N: elméleti érték = 13,24%, mért érték = 13,10%;
- S: elméleti érték = 10,10%, mért érték = 10,14%;
- izzítási maradék: elméleti érték = 0,5%, mért érték = 0,47%;
- [α]ρ=89,4°;
- T. G. = 6,8%;
- UV δ max = 300 MM;
- E% = 328.
A TALÁLMÁNY ALKALMAZÁSI MÓDJAI
Amint már említettük, a tienamicin-típusú vegyületet a dipeptidáz-inhibitorral kombinálva használjuk fel. Ennek a találmánynak nem tárgya a kombinált termék, amelyre vonatkozóan a 16 174 aktaszámú, azóta lemondás miatt megszűnt, 1978. július 24-én benyújtott 927 213 sz. amerikai egyesült államokbeli függő szabadalmi bejelentésben, a 16 174 LA aktaszámú, azóta lemondás miatt megszűnt, 1979. június 22-én benyújtott 050 232 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, valamint a 16 174 IB aktaszámú, az előzővel egyidejűleg benyújtott szabadalmi bejelentésben fogalmaztunk meg oltalmi igényt.
A találmány szerinti új kémiai inhibitorokat és a tienamicinek osztályába tartozó vegyületeket kombinálni lehet olyan gyógyszerkészítmények formájában, amelyek valamilyen, farmakológiai szempontból elfogadható hordozóanyagban tartalmazzák a két vegyületet, amelyeket olyan arányban alkalmazhatunk, hogy a tienamicinek osztályába tartozó vegyületnek az inhibitorra vonatkoztatott tömegaránya (1:3)-(30:1), célszerűen (1:1)-(5:1) legyen.
A komponenseket lehet külön is alkalmazni. A tienamicinek osztályába tartozó vegyületet lehet például izomba vagy vénába fecskendezni naponta összesen 1100 mg/kg dózisban, célszerűen 1-20 mg/kg vagy 15 mg/kg dózisban, amelyet több adagban, például naponta 3-4 alkalommal juttatunk a szervezetbe. Az inhibitort lehet külön adagolni szájon keresztül, izomba vagy vénába fecskendezve 1—100 mg/kg vagy célszerűen 130 mg/kg vagy 1-5 mg/kg napi dózisban. A két komponens egy napon belül adagolt mennyisége ideális esetben a korábban megadott határértékeken belüli arány szerinti.
Az egyik, általunk ismert előnyös adagolási módszer szerint egységdózis alakjában együttesen alkalmazunk steril, vizes intravénás injekció formájában (nátriumsóként) két kristályos vegyületet: az N-formimidoil-tienamicint és a (+)-Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsavat, mégpedig a tienamicint 150 mg, az okténsavat pedig 75 mg vagy 150 mg mennyiségben. Ezt a dózist embernek - 80 kg testtömeget feltételezve - naponta 1-4-szer adjuk, vagyis a napi dózis a tienamicinek osztályába tartozó vegyületek esetében 2-8 mg/kg, az inhibitor esetében pedig 1-8 mg/kg.
Az a legelőnyösebb adagolási módszer, ha a kristályos N-formimidoil-tienamicint és a kristályos 7-(Lamino-2-karboxi-etil-tio)-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-hepténsavat kombináció formájában együttesen alkalmazzuk steril, vizes intravénás injekció formájában (mint nátriumsót), amelyben a tienamicin és a hepténsav tömegaránya körülbelül 1:1 és a két vegyület mindegyike 250-500 mg mennyiségben van jelen. Ezt a dózist mintegy 80 kg-os emberek szervezetébe naponta 1-4 alkalommal juttatjuk be, vagyis mindkét vegyület napi dózisa 3,1 mg/kg és 25 mg/kg között van.
A hatóanyagokat - függetlenül attól, hogy különkülön vagy együttesen alkalmazzuk-e őket - farmakológiai szempontból elfogadható hordozóanyagokkal, például az orális készítmények, így a kapszulák, a tabletták és a cseppfolyós oldatok vagy szuszpenziók elkészítéséhez szokásosan felhasznált vivőanyagokkal összekeverve adagoljuk. Ezeket a hatóanyagokat - függetlenül attól, hogy külön-külön vagy együttesen alkalmazzuk-e őket - feloldhatjuk injekciók beadásához megfelelő vivőanyagokban is. Az orális készítmények tartalmazhatnak például hígítóanyagokat, granulálószereket, tartósítószereket, kötőanyagokat, ízanyagokat, valamint bevonóanyagokat. A hatóanyagok kombinációját vagy csak a savas komponenst tartalmazó orális készítményekre példaként megemlítjük a zselatinnal, keményítővel, magnézium-sztearáttal és alginsavval való összekeveréssel előállított, száraz porkeverékekből préseléssel készült tablettákat.
Amint azt már említettük, a tienamicinek osztályába tartozó vegyületeket és az inhibitorokat együttesen parenterálisan célszerű jelenlegi ismereteink szerint alkalmazni, külön-külön alkalmazás esetén pedig az elsőnek említett hatóanyagot parenterálisan, a másodiknak említettet pedig orálisan.
A KOMBINÁLT BAKTÉRIUMELLENES
KÉSZÍTMÉNYEK VIZSGÁLATI MÓDSZEREI
Amint már említettük, a tienamicinnel, annak természetes analogonjaival, valamint félig szintetikus szárma7
HU 211 143 A9 zékaival végzett diszpozíciós vizsgálatok felfedték, hogy a különböző vizsgált fajok (egér, patkány, kutya, csimpánz, Rhesus-majom) esetében a kiürülés főleg milyen bomlási séma szerint megy végbe anyagcsere útján. Az anyagcsere mértékét a vizeletből való kinyerhetőség alacsony szintje és a rövid vérplazmabeli felezési idők jelzik. Először Bergmann, M. és Schleich, Η. Z. mutatta ki [Physiol. Chem., 205. 65, (1932)], hogy ez a típusú bomlás a renal dipeptidase (E.C.3.4.13.11) hatására bekövetkező laktámhasítás útján megy végbe. Ezzel kapcsolatban utalunk még Greenstein, J. P. munkájára [Advances in Enzymology, Vili. Wiley-Interscience, 1948, New York], valamint Campbell, B. J„ Lin, Y-C., Davis, R. V. és Ballew, E. cikkére [The Purification and Properties of Particulate Renal Dipeptidase, Biochim. Biophys. Acta, 118. 371 (1966)].
In vitro osztályozási módszert alkalmaztunk, hogy bemutassuk a (I) általános képletű vegyületeknek azt a képességét, amellyel meg tudják akadályozni a renális dipeptidáz enzim működését. Ezzel mértük a vegyületeknek azt a képességét, amellyel gátolni tudják a glicil-dehidrofenil-alanin (GDP) sertésvesékből elkülönített, szolubilizált dipeptidázkészítmény hatására bekövetkező hidrolizálódását. A módszer a következő: 1 ml mennyiségű, 7,1 pH-értékű, 50 mM „MOPS” [3-(Nmorfolino)-propánszulfonsav] pufferoldathoz hozzáadunk 5 pg liofilizált enzimet és annyi tesztvegyületet, hogy az oldat koncentrációja a végén 0,1 mM legyen. 37 °C-on végzett 5 perces inkubálás után annyi GDP-t adagolunk be, hogy a végkoncentráció 0,05 mM legyen. Az inkubálást 37 °C-on 10 percig folytatjuk, majd mérjük a hídrólizálódott GDP mennyiségét annak alapján, hogy milyen mértékben változik 275 nm-en az optikai sűrűség az idő függvényében. Az enzimgátló hatást egy olyan standard eleggyel való összehasonlítás alapján mérjük, amely nem tartalmaz inhibitort. Az enzimgátló hatást a Kj inhibitorkötődési állandó fejezi ki. Ez az az inhibitorkoncentráció, amely mellett 50%osan gátolt az enzim működése.
Ennél az osztályozási módszernél a tienamicinhez előnyös szubsztrátumként GDP-t használni, mert ebben az esetben sokkal nagyobb a renális dipeptidáz maximális hidrolizálási sebessége, és így kisebb mennyiségű enzim szükséges. Mind a GDP-nek, mind a tienamicinnek hasonló az affinitása a renális dipeptidázhoz, sőt a két szubsztrátumra vonatkozóan azonosnak találtuk a vizsgált inhibotorok K,-értékeit.
Ezen az in vitro osztályozási módszeren kívül in vivő osztályozási módszert is alkalmaztunk, hogy mérjük a tesztvegyületek anyagcsere-gátló képességét annak alapján, hogy milyen mértékben nő egereknél a vizeletből kinyerhető tienamicin mennyisége. Ennél a módszernél vénába vagy bőr alá fecskendezve 10 mg/kg tienamicindózissal együtt alkalmazzuk ΙΟΙ 00 mg/kg dózisban a tesztvegyületeket. Ezután a vizeletből 4 óra alatt kinyert tienamicin mennyiségét összehasonlítjuk a tienamicin mellett tesztvegyületet nem kapott kontrollcsoportnál mért hasonló adatokkal.
A vizeletből kinyerhető tienamicin mennyiségét minden esetben azzal a henger vagy korong alkalmazásával megvalósítható diffúziós vizsgálattal állapítottuk meg, amely a 3 950 357 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon hajtható végre. Ennél a tesztorganizmusként Staphylococcus aureus ATCC 6538-at alkalmazó biológiai vizsgálatnál 0,04 pg/ml és 3,0 pg/ml közötti koncentrációértékek esetén lehet megfelelő érzékenységre számítani.
A következőkben példákat közlünk a találmány szemléltetésére.
1. RÉSZ: AZ AKTIVITÁS KIMUTATÁSÁRA SZOLGÁLÓ PÉLDÁK
/. példa
In vitro vizsgálati adatok ml 7,1-es pH-jú 50 mM „MOPS” pufferoldathoz hozzáadunk 5 pg mennyiségű, sertésből származó renális enzimet és annyi tesztvegyületet, hogy annak végkoncentrációja 0,1 inM legyen. 37 “C-on végzett 5 perces inkubálás után beadagolunk annyi GDP-t, hogy a végkoncentrációja 0,05 mM legyen. Az elegyet ismét inkubáljuk 37 °C-on 10 percen keresztül. Megállapítjuk a GDP hidrolizálódásának mértékéi annak alapján, hogy 275 nm-en hogyan változik az optikai sűrűség az idő függvényében. Inhibitort nem tartalmazó standard-del való összehasonlítással megállapítjuk és százalékosan megadjuk az enzim gátollságát. A Kj állandó az inhibitornak azt a koncentrációját adja meg, amely az enzim működésének 50%-os gátoltságához szükséges. A Kj értékét több, az előbb ismertetett módon végrehajtott in vitro vizsgálat eredményeiből számítjuk ki. (A vizsgálatok során az inhibitort olyan koncentrációkban alkalmazzuk, amelyek 50%-osnál nagyobb és kisebb gátoltságot egyaránt eredményeznek.) Az eredményeket az I. táblázatban közöljük.
I. táblázat
| A dipeptidáz inhibitor sorszáma | (XII) általános képletű vegyületek | %-os gátlás 10-4 M esetén | Kj, μΜ | |
| R3 | R2 | |||
| 1. | CH2CH3 | (a) | 98 | 0,18 |
| 2.* | CH, | (a) | 98 | 0,39 |
| 2a.* | ch3 | (a) | 100 | 0,12 |
| 2b.* | ch3 | (a) | 19 | 8 |
| 3. | ch3 | (a,) | 92 | 1,7 |
| 4. | ch2ch, | (b) | 87 | 3.2 |
HU 211 143 A9
| A dipeptidáz inhibitor sorszáma | (XII) általános képletű vegyületek | %-os gátlás 1Ο-4 M esetén | Ki. KM | |
| R3 | R2 | |||
| 5. | ch, | (c) | 81 | 4,4 |
| 6. | ch3 | (d) | 83 | 4,6 |
| 7. | ch, | (b) | 91 | 6 |
| 8. | ch3 | (e) | 80 | 6,2 |
| 9. | ch3 | (f) | 83 | 6,6 |
| 10. | ch3 | (g) | 97 | 9 |
| 11. | ch3 | (h) | 82 | 10 |
| 12. | -(CH2)4CH2 | (i) | 0,059 | |
| 13. | -(CH2)jN+(CH3)3 | (i) | 0,18 | |
| 14. | -(CH2)jN+(CH3)3 | (a) | 1,11 | |
| 15. | (V) | (a) | 0,72 | |
| 16. | (X) | (a) | 0,89 | |
| 17. | (y) | (a) | 0,21 | |
| 18. | ch3 | -CH2C(CH3)3 | 75 | 20 |
| 19. | ch, | -(CH2)6CH, | 72 | 26 |
| 20. | ch, | -(CH2)2CH, | 69 | 30 |
| 21. | ch, | (j) | 68 | 30 |
| 22. | ch, | (k) | 64 | 22 |
| 23. | ch, | (CH,),CH, | 64 | 32 |
| 24. | CH, | (1) | 59 | 30 |
| 25. | CH, | -(CH2)4CH(CH,)2 | 57 | |
| 26. | CH, | (m) | 56 | |
| 27. | CH, | (n) | 54 | |
| 28. | ch3 | -CH2-(CH2),CH3 | 54 | 39 |
| 29. | CH, | -<CH2)5CH, | 49 | |
| 30. | CH, | -CH(CH2CH,) (CH2),CH3 | 33 | |
| 31. | ch3 | -CH(CH2CH2CH3)2 | 23 | |
| 32. | CH, | -CH(CH,)2 | 31 | |
| 33. | HOO-CH2CH2 | (g) | 90 | 5 |
| 34. | CH, | (0) | 88 | 9 |
| 35. | CH, | CH2CH2CH2CH2CH2Br | 70 | 19 |
| 36. | ch3 | CH2CH2CH2CH2CI | 64 | 20 |
| 37. | CH, | (p) | 72 | 11 |
| 38. | ch3 | (q) | 90 | 6,5 |
| 39. | CH3(CH2)4 | CH2-CH(CH3)2 | 95 | 2,6 |
| 40. | ch3 | (r) | 100 | 0,45 |
| 41. | (CH3)2CH | (a) | 98 | 0,54 |
| 42. | ch3 | (s) | 98 | 0,86 |
| 43. | ch3 | (t) | 96 | 1,6 |
| 44. | ch3 | (u) | 95 | 3 |
| 45. | ch3ch2 | (a) | 98 | 0,18 |
| 46. | fenil | (a) | 100 | 0,62 |
| 47. | CH3CH2CH2 | (a) | 98 | 0,11 |
HU 211 143 A9
| A dipeptidáz inhibitor sorszáma | (XII) általános képletű vegyűletek | %-os gátlás 10-4 M esetén | K„ μΜ | |
| R3 | R2 | |||
| 48. | (2) | (a) | 97 | 0,23 |
| 49. | CH3(CH2)2 | (a) | 100 | 0,11 |
| 50. | CH3(CH2)4 | (a) | 100 | 0,17 |
| 51. | hoocch2ch2 | (a) | 98 | 0,145 |
| 52. | (aa) | (a) | 100 | 0,15 |
| 53. | fenil-CH2CH2 | (a9 | 96 | 0,33 |
| 54. | CH3SCH2CH2 | (a) | 99 | 0,12 |
| 55. | ch3so2ch2ch2 | (a) | 96 | 0,5 |
| 56. | CH3(CH2)5 | (a) | 98 | 0,149 |
| 57. | CH3(CH2)6 | (a) | 99 | 0,092 |
| 58. | CH3(CH2)9 | (a) | 96 | 0,14 |
| 59. | fenil-CH2 | (a) | 98 | 0,44 |
| 60. | CH3O(CH2)3 | (a) | 0,28 | |
| 61. | ch,och2ch2 | (a) | 98 | 0,32 |
| 62. | (CH3)3CCH2 | (a) | 0,34 | |
| 63. | (CH3)2CHCH2CH2 | (a) | 98 | 0,15 |
| 64. | H2OC(CH2)? | (a) | 99 | 0,048 |
| 65. | (ab) | (a) | 0,39 | |
| 66. | CH3(CH2)4 | (+)- (a) | 0,08 |
A 2.. a 2a. és a 2b. sorszámú vegyűletek az említés sorrendjében a megadott vegyület racém, jobbraforgató és balraforgató formái.
2. példa
In vivő vizsgálati adatok
In vivő vizsgálatot hajtottunk végre egereken a következő módon.
g-os Charles River CD nőstény egerek bőre alá fecskendeztük a kémiai inhibitor kiválasztott dózisát. Mintegy 2 perccel később vénába fecskendeztük a tienamicindózist. Az említett tienamicinnel kontrollkísérletet is végeztünk. Biológiai kísérleti módszerrel mértük és a befecskendezett dózisra vonatkoztatott százalékos mennyiségként megadtuk a vizeletben levő tienamicin mennyiségét. Az eredményeket a II. táblázatban szerepeltetjük. A 7. vegyület Z-2-izovaleramido-2-buténsav, a 10. vegyület pedig Z-2-ciklopropil-karboxamido-2-buténsav.
//. táblázat
| A vegyület megjelölése | Dózis, mg vegyület/kg | Dózis, mg tienamicin/kg | A vizeletből kinyert tienamicin, % |
| 7. | 50 | 10 | 53 |
| 7. | 10 | 10 | 53 |
| 10. | 50 | 10 | 56 |
| Kontroll | - | 10 | 25-30 |
3. példa
A 7. vegyületet - vagyis a Z-2-izovaleramido-2-buténsavat - és a Z-2-(2,2-dimetil-cikIopropánkarboxamido)-2-buténsavat tienamicinnel (THM) kísérleti ege35 rek felhasználásával részletesebben tanulmányoztuk in vivő körülmények között. Az általános vizsgálati módszer hasonló volt a 2. példában ismertetetthez. Az eredményeket a III. és a IV. táblázat tartalmazza.
III. táblázat
A tienamicinnel együtt alkalmazott Ζ-2-izovaleiamido-buténsav (7. vegyület) hatása az egerek'3' vizeletéből visszanyerhető tienamicin százalékos mennyiségére
| Adagolási módszer<b) | Dózis, mg/kg | A vizeletbői visszanyert THM, % | ||
| 7. vegyület | THM | 7. vegyület | THM | |
| - | IV vagy SC | - | 10 | 3O±5 |
| SC | SC | 0,3 | 10 | 33 |
| SC | IV | 2 | 10 | 42 |
| SC | SC | 2 | 10 | 47 |
| SC | IV | 10 | 10 | 53 |
| SC | SC | 50 | 10 | 54 |
| SC | IV | 50 | 10 | 53 |
| SC | SC | 80 | 10 | 59 |
| SC | SC | 100 | 10 | 81 |
(a> 20 g-os Charles River CD nőstény egerek, θ’* Együttes alkalmazás: SC = bőr alá fecskendezve IV = vénába fecskendezve
HU 211 143 A9
IV. táblázat
A tienamicinnel együtt alkalmazott Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-buténsav (2. vegyület) hatása az egerek^ vizeletéből visszanyerhető tienamicin százalékos mennyiségére
| Adagolási módszer^ | Dózis, mg/kg | A vizeletból visszanyert THM, % | ||
| 2. vegyület | THM | 2. vegyület | THM | |
| - | SC | - | 10 | 30±5 |
| SC | SC | 0,1 | 10 | 35 |
| SC | SC | 0,3 | 10 | 40 |
| SC | SC | 1 | 10 | 46 |
| SC | SC | 10 | 10 | 60 |
| SC | SC | 30 | 10 | 73 |
la> 20 g-os Charles River CD nőstény egerek. íb) Együttes alkalmazás: SC = bőr alá fecskendezve
4. példa
Egy másik egérkísérlet során a tienamicin szisztémás baktériumellenes aktivitását közel megháromszoroztuk - amint ez a V. táblázat adataiból kitűnik Z-2-izovaleramido-2-buténsav együttes adagolásával.
V. táblázat
A tienamicinnel együtt alkalmazott
2-izovaleramido-2-buténsav hatása a tienamicin szisztémás hatékonyságára a Staphylococcus aureus által okozott fertőzések kezelésekor
| A hatóanyagok megnevezése és mennyisége | ED50, mg/kg |
| THM önmagában | 0,2 |
| THM+100 mg/kg inhibitor | 0,06 |
5. példa
Egy hím vizslát használtunk fel kísérleti állatként annak tanulmányozására, hogy a dipeptidáz-inhibitorok hogyan befolyásolják a vizeletből visszanyerhető N-formimidoil-tienamicin százalékos mennyiségét. A kontrollvizsgálat során a kutya inhibitor nélkül kapott intravénás injekció formájában 5 mg/kg N-formimidoil-tienamicin-dózist. A második kísérlet során ugyanolyan mennyiségű N-formimidoil-tienamicint juttattunk a kutya szervezetébe, de egyúttal három, egyenként 20 mg/kg dózisban alkalmaztunk Ζ-2-izovaleramido-2-buténsavat is. Az első dózist közvetlenül az N-formimidoil-tienamicin befecskendezése után, a másodikat 40 perccel, a harmadikat pedig 60 perccel később juttattuk be a kutya szervezetébe. A harmadik kísérlet során 2 mg/kg-os egységdózisban Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-buténsavat alkalmaztunk közvetlenül az N-formimidoil-tienamicin befecskendezése előtt. Az eredményeket a VI. táblázatban foglaltuk össze.
VJ. táblázat
Intravénáson 5 mg/kg dózisban befecskendezett N-formimidoil-tienamicin visszanyerése hím vizsla vizeletéből 3 órával a befecskendezés után
| A tesztvegyületek megnevezése | %-os visszanyerés a vizeletból |
| N-formimidoil-tienamicin | 7,8 |
| Plusz Z-2-izovaleramido-2-buténsav | 46 |
| Plusz Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-buténsav | 53 |
2. RÉSZ: A VEGYÜLETEK ELŐÁLLÍTÁSÁT ISMERTETŐ PÉLDÁK
Az inhibitorvegyületeket úgy állítjuk elő, hogy kondenzációs művelet keretében közvetlenül reagáltatjuk egymással a megfelelő, (ΙΠ) általános képletű 2ketosavat vagy 2-ketosav-észtert és a (IV) általános képletű amidot. A (III) és a (IV) általános képletekben R2 és R3 jelentése a már megadott, R pedig hidrogén vagy alkilcsoport lehet. Ami a reakciókörülményeket illeti, általában úgy járunk el, hogy a savat és az amidot valamilyen inért oldószerben - például toluolban vagy metil-izovalerátban - mintegy (1-4):1 arányban összekeverjük, majd az így keletkezett elegyet a víz azeotrópos eltávolítása mellett 3—48 óra hosszat - célszerűen 5-24 óra hosszat - visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatból hűtés hatására általában kikristályosodik az előállított termék, amelyet azonban el lehet különíteni valamilyen bázissal végzett extrahálással is. Az elválasztott terméket általánosan ismert módszerek alkalmazásával át lehet kristályosítani. A ketoészterek kondenzáltatásához kis mennyiségben p-toluolszulfonsav katalizátort is fel kell használni. Bizonyos esetekben a ketosavakkal való kondenzáltatáshoz is érdemes katalizátort alkalmazni.
Az új inhibitorvegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy (VI) általános képletű alfa-aminosav-tercier-butil-észtereket (V) általános képletű savkloridokkal reagáltatunk. A reakciót valamilyen bázis - például trietilamin - jelenlétében oldószerben - például metilén-kloridban - játszatjuk le. A keletkezett N-acilezett terméket - vagyis a (VII) általános képletű vegyületet ezután tercier-butil-hipokloritos kezeléssel oxidáljuk, majd a reakcióelegyhez nátrium-metoxidot adunk. Ennek eredménye a (VIII) általános képletű 2-metoxiszármazék vagy annak eliminációs terméke, a (IX) általános képletű, alfa,béta-telítetlenséget tartalmazó észter. A (VIII) vagy a (IX) általános képletű vegyületet - vagy azok eiegyét - további, vízmentes sósavval végrehajtott kezeléssel át lehet alakítani a kívánt, alfa,béta-telítetlenséget tartalmazó, (II) általános képletű szabad savvá.
Néhány vegyületet, amelynek R3 szubsztituense láncvégi csoportként aminocsoportot, kvaterner nitrogénatomot, tioszármazékot, alkoxicsoportot, guanidinocsoportot, acil-oxi-csoportot vagy cianocsoportot tartalmaz, a legkényelmesebben láncvégi brómatomot tartalmazó intermedierekből lehet előállítani. Ebben az esetben az intermedier szerkezete a (X) általános kép11
HU 211 143 A9
Az elementáranalízis eredményei a C9H15NO3 összegképletre:
lettel szemléltethető, amelyben n a kívánt szénhidrogénláncban levő szénatomok száma, például 3-7. Ha olyan R3-ra van szükség, amely láncvégi szubsztituensként trimetil-ammónium-csoportot tartalmaz, a brómtartalmú intermediert trimetil-aminnal reagáltatjuk. A brómtartalmú intermediert láncvégi aminocsoport kialakítása céljából ammóniával, láncvégi guanidinocsoport kialakítása céljából guanidinnel, tioszármazékok kialakítása céljából - beleértve a 2-amino-2-karboxietil-tio-csoportot is - cisztein-hidrokloriddal vagy a megfelelő merkaptánnal reagáltatjuk. Derivatizált aminocsoportokat - például formamidinocsoportot, ureidocsoportot vagy acil-amido-csoportot (így acetamidocsoportot) - tartalmazó vegyületeket úgy lehet előállítani, hogy aminocsoporttal rendelkező vegyületeket az említés sorrendjében - o-benzil-formimidát-hidrokloriddal, kálium-cianáttal vagy a megfelelő karbonsavanhidriddel (így ecetsavanhidriddel) reagáltatunk.
Azokat a vegyületeket, amelyeknek R3 szubsztituense láncvégen helyettesített tioszármazék, elő lehet állítani úgy is, hogy (XI) általános képletű klór-ketoészter intermediereket a kívánt, (IV) általános képletű amidokkal katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében toluolban visszafolyatás mellett forralunk. majd az így keletkezett intermediert savval hidrolizáljuk, és a klórt a megfelelő merkaptánnal lecseréljük. Ez a reakció kedvező lehetőség, minthogy módot ad a (IV) általános képletű királis amidok felhasználására és ezáltal funkciós csoportot tartalmazó oldallánc kialakítására. Ráadásul a merkaptános kondenzációt követően létrejött Z+E izomerelegyet közvetlenül lehet izomerizálni a Z-formává olyan módon, hogy az izomerelegyhez a mintegy 3-as pH-érték eléréséig savat adagolunk, majd a megsavanyított elegyet 30 percig 90 ’C körüli hőmérsékleten tartjuk. Ezután csak a Z-forma lesz jelen, amely egyszerű módon azonnal kinyerhető.
6. példa
Z-2-lzovaleramido-2-buténsav
1,07 g (10,5 mmol) 2-ketovajsavat, 0,71 g (7,0 mmol) izovalerimidet és 15 ml toluolt tartalmazó elegyet visszafolyatás közben forraltunk, miközben a vizet egy kisméretű Dean-Stark-csapdába gyűjtöttük. Öt óra elteltével az oldatot lehűtöttük, miközben az oldatból elég tetemes mennyiségű kristály vált ki. Az elegyet állni hagytuk, majd a kristályokat kiszűrtük és a szűrön először toluollal, utána metilén-kloriddal mostuk. Ilyen módon 0,47 g mennyiségű, fehér színű, kristályos anyagot kaptunk, amely 172-174 °C-on olvadt meg, miután előzőleg kissé megpuhult. Az anyagot diizopropil-ketonból átkristályosítottuk. A vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint - eluálószerként toluol és ecetsav 4:1 térfogatarányú elegyét használtuk a másik izomer csak nyomokban volt jelen. Ilyen módon 0,32 g mennyiségben 25%-os hozammal fehér színű kristályokat kaptunk, amelyek melegítésre kismértékben megpuhultak, majd 175 °C-on megolvadtak. Az NMR-vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy gyakorlatilag csak a Z-izomer volt jelen.
| Számított értékek | Mért értékek | |
| c | 58,36 | 58,59 |
| H | 8,16 | 8,55 |
| N | 7,56 | 7,43 |
7. példa
Z-2-(2,2-Dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-penténsav
1,74 g (15 mmol) 2-ketovaleriánsavat, 1,13 g (10 mmol) 2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamidot és 20 ml toluolt tartalmazó oldatot kevertetés és visszafolyatás mellett forraltunk, miközben a vizet egy kisméretű Dean-Stark-csapdában összegyűjtöttük. Az oldatot 20 óra elteltével lehűtöttük, és lassú ütemben nitrogéngázt vezettünk át rajta. Mielőtt túl sok oldószer párolgott volna el, az edény falának kaparásával kristályosodást váltottunk ki. Az elegyet állni hagytuk, majd a szilárd anyagot szűrőn összegyűjtöttük és toluollal, valamint egy kevés dietil-éterrel mostuk. Ilyen módon 0,63 g mennyiségben 30%-os hozammal fehér színű kristályokat kaptunk, amelyek 154,5-155,5 ’Con olvadtak meg, miután kissé meglágyultak. A vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint - eluálószerként toluol és ecetsav 4:1 térfogatarányú elegyét használtuk - a másik izomer csak igen csekély nyomokban volt jelen. Az NMR-vizsgálat eredményei a Z-konfigurációra utaltak.
Az elementáranalízis eredményei a C|)H|7NO3 összegképletre:
| Számított értékek | Mért értékek | |
| C | 62,53 | 62,86 |
| H | 8,11 | 8,27 |
| N | 6,63 | 6,75 |
8. példa
Z-2-(3-Ciklopentil-propionamido)-2-buténsav 1,41 g (10 mmol) 3-ciklopentil-propionamidot és
1,53 g (15 mmol) 2-ketovajsavat tartalmazó oldatot kevertetés és visszafolyatás közben forraltunk egy kisméretű Dean-Stark-csapda alkalmazása mellett. Az oldatot 8 óra elteltével lehűtöttük. A hűtés közben nagy tömegben vált ki kristályos anyag az oldatból. A szilárd anyagot egy szűrőn összegyűjtöttük, majd toluollal és metilén-kloriddal mostuk. Ilyen módon
1,44 g mennyiségben fehér színű kristályokat kaptunk, amelyek melegítés hatására előbb meglágyultak, majd 180,5-182 ’C-on megolvadtak. Az anyagot átkristályosítottuk metil-etil-ketonból. Ilyen módon 0,63 g mennyiségben 28%-os hozammal fehér színű tűkristályokat kaptunk, amelyek melegítés hatására kissé meglágyulnak, majd 184-185 ’C-on megolvadnak. A vékonyréteg-kromatográfiás elemzés elvégzésekor - eluálószerként toluol és ecetsav 4:1 térfogatarányú elegyét használtuk - egyetlen foltot kap12
HU 211 143 A9 tünk. Az NMR-vizsgálat eredményei szerint gyakorlatilag tiszta Z-izomer volt jelen.
Az elementáranalízis eredményei a C12H19NO3 összegképletre:
| Számított értékek | Mért értékek | |
| c | 63,97 | 63,99 |
| H | 8,30 | 8,67 |
| N | 6,22 | 6,27 |
9. példa
Z-2-(2-Etil-hexánamido)-2-buténsav ml hideg koncentrált ammónium-hidroxid-oldathoz kevertetés közben hozzácsepegtettünk 10 g 2etil-hexanoil-kloridot, amelynek hatására azonnal csapadék vált ki. Az elegyet 2 órán át ke vertettük, majd szűrtük, és a csapadékot levegőn megszárítottuk. Ilyen módon 6,5 g mennyiségű amidot kaptunk, amelyből
1,4 g-ot (10 mmol) 1,5 g (15 mmol) ketovajsavval együtt 25 ml toluolban feloldva 15 órán keresztül forraltunk visszafolyatás és a víz eltávolítása mellett. A reakcióelegyet ezután lehűtöttük és nitrogénárammal részlegesen bepároltuk. A termék kikristályosodása 3 órás állás után ment végbe. A kristályokat összegyűjtöttük, toluollal háromszor mostuk, majd levegőn megszárítottuk. Ilyen módon 50%-os hozammal 5,113 g terméket különítettünk el, amelynek olvadáspontja 160-162 °C volt. Az NMR-vizsgálat eredményei szerint a várt szerkezetű vegyületet állítottuk elő, az E-izomer 5%-nál kisebb mennyiségben volt jelent. A vékonyréteg-kromatográfiás elemzés során - eluálószerként toluol és ecetsav 4:1 térfogatarányú elegyét használtuk - egyetlen foltot kaptunk.
Az elementáranalízis eredményei a Cl2H2iNO3 összegképletre:
| Számított értékek | Mért értékek | |
| C | 63,40 | 63,63 |
| H | 9,30 | 9,43 |
| N | 6,16 | 5,88 |
10. példa
Z-2-(2,2-Dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-buténsav
1,53 g (15 mmol) 2-ketovajsavat, 1,13 g (10 mmol)
2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamidot és 20 ml toluolt tartalmazó elegyet kevertetés és visszafolyatás mellett 10 órán át forraltunk. Ezt követően az elegyet lehűtöttük, a kristályos szilárd anyagot kiszűrtük, háromszor 10 ml toluollal mostuk, majd megszárítottuk. Ilyen módon 1,06 g terméket kaptunk, amely 140-141 °C-on olvadt meg. A vékonyréteg-kromatográfiás elemzés során - eluálószerként toluol és ecetsav 4:1 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk - gyakorlatilag egyetlen foltot kaptunk. Az NMR-spektrum a kívánt szerkezetet igazolta.
Etil-acetátból végzett átkristályosítás és szárítás után 0,533 g mennyiségű, a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint homogén terméket kaptunk, amely 142-143,5 °C-on olvadt meg.
Az elementáranalízis eredményei a C10H15NO3 összegképletre:
| Számított értékek | Mért értékek | |
| C | 60,90 | 60,92 |
| H | 7,67 | 7,71 |
| N | 7,10 | 7,38 |
11. példa
Z-2-(2,2-Dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-hexéndikarbonsav
1,0 g 2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamidot, 2,4 g
2-ketoadipinsavat és 25 ml izovaleriánsav-metil-észtert visszafolyatás mellett 4 óra hosszat forraltunk, miközben a vizet 40 nm pórusátmérőjű molekulaszitát tartalmazó, módosított Dean-Stark-csapdával eltávolítottuk. Az elegyet a környezet hőmérsékletén egy éjszakán át állni hagytuk, majd a kivált kristályokat kiszűrtük, éterrel mostuk és etil-acetátból átkristályosítottuk. Ilyen módon 0,23 g anyagot kaptunk, amelynek olvadáspontja 163-165 °C volt. Az NMR-spektrum összhangban volt a kívánt szerkezettel.
Az elementáranalízis eredményei a CnHpNOs összegképletre:
| Számított értékek | Mért értékek | |
| C | 56,46 | 56,20 |
| H | 6,71 | 6,83 |
| N | 5,49 | 5,32 |
72. példa
Z-2-(2,2-Dietil-ciklopropánkarboxamido)-2-buténsav
2,3 g 2-ketovajsavat, 2,0 g 2,2-dietil-ciklopropánkarboxamidot és 25 ml toluolt tartalmazó elegyet visszafolyatás mellett 16 órán át fonákunk, miközben a vizet 40 nm pórusátmérőjű molekulaszitát tartalmazó, módosított Dean-Stark-csapdával eltávolítottuk. Az elegy lehűlése folyamán nem vált ki semmiféle anyag. Beadagoltunk 25 ml étert, és az így keletkezett elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor extraháltuk. Az extraktumokat egyesítésük után megsavanyítottuk koncentrált sósavoldattal. Mézgaszerö csapadék keletkezett, amely vízzel eldörzsölve kikristályosodott. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után 0,31 g terméket kaptunk, amely 129-130 'C-on olvadt meg. Az NMR-spektrum összhangban volt a kívánt szerkezettel.
Az elementáranalízis eredményei a C|2H19NO3 összegképletre:
| Számított értékek | Mért értékek | |
| C | 63,98 | 64,01 |
| H | 8,50 | 8,62 |
| N | 6,22 | 6,21 |
HU 211 143 A9
13. példa
2-(2,2-Dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-hexénsav
A) lépés: DL-Norleucin-tercier-butil-észter
R. Roeske általános módszerét alkalmaztuk [J. Org. Chem., 28. 1251 (1963)].
Egy 500 ml-es nyomásálló palackban levő, 9,82 g (75 mmol) DL-norleucint és 80 ml dioxánt tartalmazó szuszpenzióhoz jeges fürdővel való hűtés és örvénylő áramot létrehozó kevertetés mellett lassú ütemben hozzáadtunk 8 ml koncentrált kénsavat. A keletkezett elegyet szárazjeges fürdőben tartva hűtöttük, mialatt beadagoltunk 80 ml cseppfolyós izobutilént. Ezután hagytuk, hogy az elegy felmelegedjék a környezet hőmérsékletére, majd az elegyet autogén nyomás alatt 23 órán át rázattuk. Miután az izobutilén főtömege elillant, a kissé zavaros oldatot jéggel lehűtöttük, majd beadagoltuk 400 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldat és 500 ml dietil-éter hideg elegyét. Az így keletkezett elegyet egy külön tölcsérben rázattuk, majd a rétegeket elválasztottuk. A vizes frakciót további 100 ml dietiléterrel mostuk. A dietil-éteres oldatot 150 ml 0,5 N sósavoldallal rázattuk. A savas vizes fázist addig kezeltük 2,5 N nátrium-hidroxid-oldattal, amíg erősen lúgos nem lett, majd 250 ml dietil-éterrel együtt rázattuk. A dietil-éteres oldatot magnézium-szulfáttal megszárítottuk, majd forgó vákuumbepárló készülékben töményítettük. A tömény oldatot hosszabb ideig nagy vákuum alá helyezve gőzfürdőn tartottuk. Ilyen módon tiszta, színtelen, olajszerű maradékot kaptunk 9,04 g mennyiségben, 65%-os hozammal. Az NMR-vizsgálat során csak nyomokban mutattunk ki dioxánt. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat elvégzésekor - eluálószerként kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használtuk - egyetlen foltot kaptunk.
B) művelet: N-(2,2-Dimetil-ciklopropánkarbonil)DL-norleucin-tercier-butil-észter
8,98 g (48 mmol) DL-norleucin-tercier-butil-észtert, 5,05 g (50 mmol) trietil-amint és 100 ml metilénkloridot tartalmazó oldathoz jeges fürdőn, kevertetés közben szárítócső alatt mintegy 75 percig tartó csepegtetéssel hozzáadtunk egy olyan oldatot, amely 50 ml metilén-kloridban feloldva 6,39 g (48 mmol) 2,2-dimetil-ciklopropánkarbonil-kloridot [M. Elliot és N. R. James: 1 260 847 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás (1972)] tartalmazott. Az adagolás közben - különösen az adagolás vége felé - trietil-amin-hidroklorid csapódott ki. Miközben ajég fokozatosan megolvadt, hagytuk az elegyet felmelegedni a környezet hőmérsékletére. Az elegyet 16 óra elteltével kiráztuk 200 ml 0,5 N sósavoldattal. A metilén-kloridos frakciót további 200 ml 0,5 N sósavoldattal, majd kétszer 200 ml 0,5 N nátrium-hidroxid-oldattal, végül 200 ml vízzel mostuk. A metilén-kloridos frakciót magnézium-szulfáttal szárítottuk, faszénnel kezeltük, majd Celite-tölteten átszűrtük. A szűrletet forgó vákuumbepárló készülékben - a végén nagyvákuumban - bepároltuk. Bepárlási maradékként halványnarancs színű, olajszerű anyagot kaptunk 11,93 g mennyiségben, 88%-os hozammal. A vékonyréteg-kromatográfiás elemzés során - eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk - egyetlen foltot kaptunk. Az NMR-spektrum és az infravörös spektroszkópiai vizsgálat eredményei összhangban voltak a várt szerkezettel. Néhány napos állás után ennek az anyagnak a továbbiakban fel nem használt része kikristályosodott. A kristályos anyag 52 °C és 65 °C között olvadt meg.
C) lépés: 2-(2,2-Dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-metoxi-hexánsav-tercier-butil-észter
Ez a műveleti lépés H. Poisel és V. Schmidt eljárásán [Chem. Bér., 108, 2547 (1975)] alapszik.
6,37 g (22,5 mmol) N-(2,2-dimetil-ciklopropánkarbonil)-DL-norleucin-tercier-butil-észtert és 35 ml dietil-étert tartalmazó oldathoz a környezet hőmérsékletén nitrogénatmoszférában és sötétben hozzáadtunk
2,69 ml (2,45 g; 22,5 mmol) tercier-butil-hipokloritot. Az így kapott elegyhez 15 perc elteltével nátrium-metoxid-oldatot adtunk, amelyet úgy készítettünk el, hogy 35 ml metil-alkoholban feloldottunk 0,52 g (22,6 mmol) nátriumot. Ezután a kevertetést a környezet hőmérsékletén nitrogénatmoszférában és sötétben folytattuk. A kivált nátrium-kloridot 16,5 óra elteltével kiszűrtük. A szűrletet dietil-éterrel felhígítottuk, majd először háromszor 50 ml 0,5 N sósavoldattal, ezután 50 ml telített nátrium-karbonát-olattal, végül kétszer 50 ml vízzel mostuk. A dietil-éteres fázist magnéziumszulfáttal megszárítottuk, majd szűrtük. A szűrletet forgó vákuumbepárló készülékben töményítettük. Bepárlási maradékként 6,45 g mennyiségű, halvány aranysárga, olaj szerű anyagot kaptunk, amelyből nagynyomású preparatív folyadékkromatográfiás elválasztással a következő komponenseket különítettük el: a 2-(2,2dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-metoxi-hexánsavtercier-butil-észterének 114-118 ”C olvadáspontú és 124-125,5 °C olvadáspontú két diasztereoizomerét az említés sorrendjében 273 mg és 496 mg mennyiségben, valamint színtelen, olajszerű anyag formájában
1,97 g mennyiségben a 2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-hexénsav-tercier-butil-észterének egyetlen - nyilván Z - izomerét.
D) lépés: 2-(2,2-Dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-hexénsav
0,84 g (3,0 mmol) 2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-hexénsav-tercier-butil-észtert és 10 ml mennyiségű, vízmentes sósavgázzal telített dietil-étert tartalmazó oldatot állni hagytunk a környezet hőmérsékletén szárítócső alatt. Az oldat 17 óra alatt bepárlódott. A bepárlási maradékként kapott mézgaszerű anyagot feloldottuk 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban. A kapott oldatot további 15 ml mennyiségű 0,5 N sósavoldattal mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. Bepárlási maradékként viszkózus olajat kaptunk, amelyet toluolból kikristályosítottunk. Ilyen módon 0,32 g mennyiségben 47%-os hozammal fehér színű kristályokat kaptunk, amelyek 119-122 °C-on olvadtak meg. A vékonyrétegkromatográfiás elemzés során - az eluálást toluol és
HU 211 143 A9 ecetsav 4:1 térfogatarányú elegyével végeztük - egyetlen foltot kaptunk. Az NMR-vizsgálat eredményei gyakorlatilag tiszta Z-izomer jelenlétére utaltak. [Megjegyzés: abban az esetben, ha a 2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-metoxi-hexénsav-tercier-butil -észternek a metanolos adduktumát kezeljük hasonló körülmények között vízmentes sósavgázzal telített dietil-éterrel, ugyanezt a terméket kapjuk.]
14. példa (+)-Z-2-(2,2-Dimetil-ciklopropánkarbonil-amino)2-okténsav-nátrium-só
7,0 g (+)-2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamidot, 14,7 g 2-ketooktánsav-etil-észtert, 50 mg p-toluolszulfonsavat és 100 ml toluolt bemértünk egy háromnyakú, 250 ml-es lombikba, amely fel volt szerelve egy néhány molekulaszita-pelletet tartalmazó Dean-Starkcsapdával. Az elegyet visszafolyatás közben erőteljesen forraltuk 27 órán keresztül. A keletkezett halványsárga oldatot lehűtöttük és vákuumban 45 °C-os vízfürdőn, a toluol eltávolítását elősegítő víz jelenlétében bepároltuk. A mézgaszerű bepárlási maradékot 230 ml 2 N nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendáltuk, az így kapott szuszpenziót 30 ’C-on 3 órán keresztül kevertettük, majd a hőmérsékletet 35 °C-ra emeltük, és az elegyet további 2,5 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartottuk, amíg tiszta oldat nem lett belőle. Az oldatot ezután lehűtöttük, hozzáadtunk 85 ml metilénkloridot, majd a pH-értéket kevertetés közben 4 N sósavoldattal 8,5-re állítottuk. A szerves réteget elválasztottuk és hulladékként kezeltük. A 366 ml mennyiségű vizes réteget folyadékkromatográfiás módszerrel elemezve megállapítottuk, hogy 37,2 mg/ml koncentrációban tartalmazza az előállított terméket, amelynek 87%-a Z-izomer. Ezt követően beadagoltunk további 85 ml mennyiségű metilén-kloridot, és a pH-értéket kevertetés közben 4,5-re állítottuk be. A szerves réteg elválasztása után a vizes réteget 50 ml metilén-kloriddal újraextraháltuk, miután a pH-t ismét beállítottuk
4,5-re. A szerves extraktumokat egyesítésük után nátrium-szulfáttal szárítottuk és bepároltuk. A bepárlási maradékként kapott mézgaszerű anyagot feloldottuk 150 ml izopropanol és 15 ml víz elegyében, majd az így kapott oldat pH-ját beállítottuk 8,2-re 2 N nátriumhidroxid-oldattal. A keletkezett oldatot bepároltuk. A bepárlási maradékként kapott olajszerű anyagot addig mostuk izopropanollal, amíg az át nem alakult kristályos szilárd anyaggá, jelezvén, hogy a víz nagy részét eltávolítottuk. A 120 ml izopropanolból kikristályosodott anyagot 1 órás jeges hűtés után kiszűrtük, majd először 50 ml hideg izopropanollal, ezt követően pedig bőséges mennyiségű acetonnal mostuk. Mosás után a kristályokat 60 °C-on 133 Pa nyomáson 2 órán át szárítottuk. Ilyen módon 10,74 g mennyiségű, kristályos anyagot kaptunk 63,2%-os hozammal. A folyadékkromatográfiás elemzés során lényegében egyetlen csúcsot kaptunk. Az előállított termék olvadáspontja 241— 243 ’C volt.
A (+)-2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamid kiindulási anyagot legcélszerűbb a D,L-sav rezolválásával, majd a rezolvált anyag és oxalil-klorid reagáltatásával, végül a reakciótermék ammóniával való reagáltatásával előállítani. Ilyen módon rezolvált amidot kapunk.
A kiindulási anyag egyik előállítási módját a következőkben ismertetjük.
23,1 g D,L-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsavat 33 ml vízben szuszpendáltunk, majd a keletkezett szuszpenzió pH-ját mintegy 10 ml 50 m%-os nátriumhidroxid-oldattal beállítottuk 8,0-ra. A beállított pH-jú szuszpenzióhoz 60 ml metanol és 30 ml víz elegyében feloldva hozzáadtunk 38,4 g kinint, miután a kininoldat pH-ját körülbelül 8 ml koncentrált sósav és 30 ml víz elegyével 7,1-re állítottuk, vagyis lényegében kininhidroklorid-oldatot használtunk fel.
Ezeket az oldatokat egyszerre adagoltuk be kevertetés közben. Az így keletkezett mézgaszerű kristályos anyagot felmelegítettük. Az így kapott két áttetsző réteget ismét erőteljesen kevertettük hűtés közben. A keletkezett kristályos terméket a környezet hőmérsékletén két napon át állni hagytuk, majd szűrtük, kétszer 10 ml vízzel, azután kétszer 10 ml 50%-os metanollal mostuk és levegőátszívatással szárítottuk. így 48,7%-os hozammal 44,8 g nyers kininsót kaptunk monohidrát formájában, amelynek olvadáspontja 113-116 ’C volt, [a]D-értéke pedig -94,3’ (c = 1,0; CHClj). Ezt az anyagot acetonból átkristályosítva 24,35 g mennyiségű, 127-130 ’C olvadáspontú tisztított kininsót kaptunk, amelyet savvá alakítottunk át olyan módon, hogy először vizes bázissal és kloroformmal, majd savval reagáltattuk. így 96%-os hozammal 3,9 g tennéket kaptunk, amelynek [a] d-értéke +146,0’.
Ezt a savat amiddá alakítottuk át a következő módon. Csepegtetőtölcsérből 30,5 g (+>savat 5-10 perc alatt belecsepegtettünk 1 csepp dimetil-formamidot tartalmazó, 10 °C-ra lehűtött, 54 ml mennyiségű oxalilkloridba. Az elegyet egy éjszakán át kevertettük a környezet hőmérsékletén. így tiszta oldatot kaptunk, amelyet hígítás céljából hozzáadtunk 100 ml metilén-kloridhoz. Az oxalil-klorid feleslegét bepárlással eltávolítottuk, majd az elegyet metilén-kloriddal kétszer kimostuk.
A kapott oldatot azonos mennyiségű metilén-kloriddal hígítottuk. A hígított oldatot csepegtetőtölcséren keresztül folyamatosan hozzáadtuk 100 ml metilénkloriddal hígított, mintegy 100 ml mennyiségű, vízmentes cseppfolyós ammóniához, miközben a reakcióelegyet szárazjeget és acetont tartalmazó fürdővel hűtöttük. A hígított oldat teljes mennyiségének beadagolása után a hűtőfürdőt eltávolítottuk, és az elegyet a környezet hőmérsékletén körülbelül fél őrá hosszat kevertettük. Az elegyböl szűréssel eltávolítottuk az ammónium-kloridot, majd a szűrletet szárazra pároltuk. Ilyen módon 88%-os hozammal 26,6 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk feleslegben alkalmazott forró etil-acetátban. Az oldatot átszűrtük előzőleg felmelegített zsugorított üvegszűrő tölcséren, hogy eltávolítsuk az ammónium-klorid-nyomokat. Atmoszferikus nyomáson ledesztilláltuk az etil-acetát feleslegét. Amikor az oldatot eredeti térfogatának a felére már bepároltuk, beadagoltunk 130 ml heptánt, és az etil15
HU 211 143 A9 acetát ledesztillálását addig folytattuk, amíg az elegy forráspontja emelkedni nem kezdett. A 80 °C körüli hőmérsékleten a termék nagy része már kikristályosodott. Az elegy melegítését megszüntettük, majd hagytuk, hogy az elegy fokozatosan lehűljön körülbelül 30 °C-ra. Ezt követően az elegyet jeges fürdővel 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtöttük, és fél óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartottuk. A terméket ezután szép ezüstfehér, kristályos pikkelyek formájában kinyertük, etil-acetát és hexán 1:1,5 arányú elegyével háromszor mostuk, majd levegőn a tömegállandóság eléréséig szárítottuk. Ilyen módon 23,3 g terméket állítottunk elő, amely mennyiség 77,1 %-os összhozamnak, a nyerstermékre számítva pedig 87,6%-os hozamnak felel meg. A termék olvadáspontja - amely a felmelegítés sebességétől függően változott - 135-138 °C volt. A forgatóképességet úgy határoztuk meg, hogy 0,0543 g anyagot feloldottunk 10 ml kloroformban. [oc]g =+100,9°.
75. példa
Z-2-(2,2-Diklór-ciklopropánkarboxamido)-2-buténsav
A) lépés: 2,2-Diklór-ciklopropánkarboxamid
7,1 g 2,2-diklór-ciklopropánkarbonil-kloridot (3 301 896 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1967. január 31.) erőteljes keverés közben cseppenként hozzáadtunk 75 ml koncentrált ammónium-hidroxidhoz. A reakcióelegy hőmérsékletét jeges fürdő segítségével 10 °C alatt tartottuk. A jeges fürdőben elhelyezett elegyet 30 percig kevertettük, majd a kevertetést a környezet hőmérsékletén még egy órán keresztül folytattuk. A vizes ammóniát csökkentett nyomáson 50 °C-os fürdőn elpárologtattuk. A szilárd bepárlási maradékot háromszor 30 ml forró etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokat bepároltuk 40 ml-re, és beadagoltunk 20 ml hexánt. Jeges hűtés után a szilárd anyagot kiszűrtük, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével mostuk, majd megszárítottuk. Ilyen módon
2,7 g 2,2-diklór-ciklopropánkarboxamidot kaptunk, amelynek olvadáspontja 144-146 °C volt. Az NMRspektrum összhangban volt a kívánt szerkezettel.
Az elementáranalízis eredményei a C4H5CI2NO összegképletre:
| Számított értékek | Mért értékek | |
| c | 31,20 | 31,26 |
| H | 3,27 | 3,31 |
| N | 9,10 | 9,11 |
| Cl | 46,04 | 45,79 |
Az anyalúgból is ki lehetett nyerni további 1,3 g amidot, amelynek olvadáspontja 143-145 °C volt.
B) lépés; Z-2-(2,2-Diklór-ciklopropánkarboxamido)-2-buténsav
1,53 g (15 mmol) 2-ketovajsavat, 1,54 g (10 mmol) 2,2-diklór-ciklopropánkarboxamidot és 10 ml toluolt tartalmazó elegyet visszafolyatás közben 12 órán keresztül forraltunk, miközben a vizet 40 nm pórusátmérőjű molekulaszitát tartalmazó, módosított DeanStark-csapdával eltávolítottuk. Beadagoltunk további 0,7 g 2-ketovajsavat, és a reakcióelegyet még 12 óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben. Az elegyet lehűtöttük, 20 ml toluollal hígítottuk, majd háromszor 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, éterrel mostuk, és a pH-jukat pH-mérő műszer alkalmazása mellett koncentrált sósavoldattal beállítottuk 3-ra. Mézgaszerű anyag csapódott ki, amely azonnal megszilárdult. A szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel mostuk, megszárítottuk és nitro-metánból átkristályosítottuk. Ilyen módon 423 mg Z-2-(2,2-diklór-ciklopropánkarboxamido)-2buténsavat kaptunk, amelynek olvadáspontja 188—
189,5 °C. Az NMR-spektrum összhangban volt a kívánt szerkezettel.
Az elementáranalízis eredményei a C8H9C12NO3 összegképletre:
| Számított értékek | Mért értékek | |
| C | 40,36 | 40,48 |
| H | 3,81 | 3,80 |
| N | 5,88 | 5,91 |
| Cl | 29,78 | 29,53 |
76. példa
Z-2-(2,2-Diklór-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsav
1,19 g (7.5 mmol) 2-ketooktánsavat, 0,77 g (5,0 mmol) 2,2-diklór-ciklopropánkarboxamidot és 5 ml toluolt tartalmazó elegyet ugyanolyan módon reagáltattunk, ahogy az előző példában leírtuk. A keletkezett 537 mg nyersterméket úgy tisztítottuk, hogy BF3 alkalmazása meleltt metanollal metil-észterré alakítottuk, majd preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással (G-szilikagél, hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegye) előállítottuk a tiszta Z-metil-észtert, amelyet metanolban 0,3 M lítium-hidroxiddal elszappanosítottunk. Ilyen módon részben kristályos, mézgaszerű anyag formájában 88 mg Z-2-(2,2-diklór-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsavat kaptunk.
NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 9,68 (s, IH, NH); 6,50 [t, IH, (ac) képletű molekularész]; 2,83 [t, IH, (ad) képletű molekularész]; 1,97 [d, 2H, (ae) képletű molekularész]; 0,87 (t, 3H, CH3).
7. példa
Z-8-Bróm-2-(2,2-dimetíl-ciklopmpánkarboxamido)-2-okténsav
14,4 g (0,3 mól) 50%-os nátrium-hidridet 360 ml toluolban szuszpendáltunk. A szuszpenziót jeges fürdőbe helyezve lehűtöttük, és nitrogénatmoszférában 45 perc alatt hozzáadtunk egy olyan oldatot, amely 146 g (0,6 mól) 1,6-dibróm-hexánt, 57,6 g (0,3 mól) 1,3-ditián-2-karbonsav-etil-észtert és 120 ml dimetil-formamidot tartalmazott. A hűtőfürdőt eltávolítottuk, és az elegyet 20 órán keresztül a környezet hőmérsékletén kevertettük. A reakcióelegyet háromszor 210 ml vízzel mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk és csökken16
HU 211 143 A9 tett nyomáson bepároltuk. így 179,5 g mennyiségű, sárga színű, olajszerű anyagot kaptunk, amely a kívánt alkilezett ditián mellett 1,6-dibróm-hexánt és ásványolajat tartalmazott. Ezt a nyersterméket tisztítás nélkül használtuk fel a következő reakció lejátszatásához.
426 g (2,4 mól) N-bróm-szukcinamidot, 800 ml acetonitrilt és 200 ml vizet tartalmazó szuszpenzióhoz 100 ml acetonitrilben feloldva hozzáadtuk a nyers ditiánt. A reakcióelegy hőmérsékletét jeges fürdővel 25 ’C alatt tartottuk. A sötétvörös színű reakcióelegyet 20 ’Con 10 percig kevertettük, majd beleöntöttük 2 1 1:1 arányú hexán/metilén-klorid elegybe. Az oldatot kétszer 400 ml telített nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és egyszer 500 ml vízzel kiráztuk. Ezután a heves széndioxid-fejlődés miatt kis részletekben adagoltunk be 400 ml telített nátrium-karbonát-oldatot. A habzás befejeződése után a tölcsért rázattuk, majd a vizes fázist elválasztottuk. A szerves réteget 400 ml telített nátrium-karbonát-oldattal, majd 500 ml vízzel mostuk és magnézium-szulfáttal szárítottuk. Az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után 1,6-dibróm-hexánt és ásványolajat tartalmazó nyers bróm-ketoésztert kaptunk 133,8 g mennyiségben. Ezt a nyersterméket a következő reakció lejátszásához tisztítás nélkül használtuk fel.
133,8 g nyers bróm-ketoésztert, 133 ml 50%-os hidrogén-bromidot és 267 ml ecetsavat tartalmazó elegyet 90 °C-on (belső hőmérséklet) tartottunk 75 percen keresztül. A sötét színű oldatot csökkentett nyomáson addig pároltuk, amíg az ecetsav nagy része el nem távozott. A maradékot feloldottuk 500 ml éterben, az éteres oldatot kétszer 100 ml vízzel mostuk és háromszor 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháltuk. A nátrium-hidrogén-karbonát-oldatos extraktumokat egyesítésük után kétszer 100 ml éterrel extraháltuk, majd koncentrált sósavoldattal megsavanyítottuk. A kicsapódott olajszerű anyagot háromszor 200 ml éterrel extraháltuk. Az éteres extraktumokat egyszer 100 ml vízzel és egyszer 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd magnézium-szulfáttal megszárítottuk. Miután az étert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, 46,2 g mennyiségű tiszta bróm-ketosavat kaptunk, amely a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint (szilikagél, toluol és ecetsav 4:1 arányú elegye) homogén anyag. Az NMR-spektrum összhangban volt a kívánt termék szerkezetével.
46,1 g (0,194 mól) bróm-ketosavat, 17,6 g (0,156 mól) 2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamidot és 450 ml toluolt tartalmazó elegyet visszafolyatás mellett 13 óra hosszat forraltunk, miközben a vizet összegyűjtöttük egy kisméretű Dean-Stark-csapdában. Lehűlés után a tiszta reakcióelegyet négyszer 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháltuk. Az extraktumokat egyesítésük után kétszer 100 ml éterrel mostuk, majd a pH-értéket pH-mérő műszer segítségével koncentrált sósavoldat alkalmazásával 3,5-re állítottuk. Olajszerű anyag csapódott ki, amely azonnal kikristályosodott. A szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel jól kimostuk és megszárítottuk. Acetonitrilből végzett átkristályosítás után 22,5 g mennyiségben kaptuk meg a Z-8-bróm-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)2-okténsavat, amely 151-153 ‘C-on olvadt meg. A termék a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint (1:4 arányú toluol/ecetsav elegy) homogén volt. Az NMR-spektrum összhangban volt a kívánt szerkezettel.
Az elementáranalízis eredményei a C]4H22BrNO3 összegképletre:
| Számított értékek | Mért értékek | |
| c | 50,61 | 50,66 |
| H | 6,67 | 6,96 |
| N | 4,22 | 4,45 |
| Br | 24,05 | 23,95 |
A következő ómega-bróm-vegyületeket ugyanezzel az eljárással állítottuk elő:
- Z-6-bróm-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-hexénsav;
- Z-7-bróm-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-hepténsav;
- Z-9-bróm-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-nonénsav;
- Z- 10-bróm-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-decénsav; és
- Z-8-bróm-2-(2,2-diklór-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsav.
18. példa
Z-8-Dbnetil-amino-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsav
664 mg (2 mmol) Z-8-bróm-(2,2-dimeti1-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsavat és 10 ml 40%-os vizes dimetil-amin-oldatot tartalmazó elegyet 4 órán át állni hagytunk a környezet hőmérsékletén. Az oldatot ezután Dowex 50 W_x8 ioncserélő gyantát (0,074-0,149 mm, H+) tartalmazó, 3,5x20 cm-es oszlopra töltöttük, és az oszlopot vízzel addig eluáltuk, amíg az elfolyó víz savas kémhatású volt. Az eluáláshoz mintegy 200 ml vizet használtunk fel. Az oszlopot ezután 300 ml 2 N ammónium-hidroxiddal eluáltuk. Az oszlopról lejövő folyadékot bepároltuk csökkentett nyomáson. Ilyen módon 600 mg mennyiségű, színtelen, üvegszerű anyagot kaptunk, amelyet feloldottunk 3 ml etanolban, majd az oldatot szűrést követően cseppenként hozzáadtuk 200 ml mennyiségű, nagy fordulatszámmal kevertetett acetonhoz. Mézgaszerű szilárd anyag csapódott ki, amely két napon át tartó kevertetés közben kikristályosodott. A szilárd anyagot kiszűrtük, acetonnal mostuk, majd megszárítottuk. Ilyen módon színtelen, nedvszívó kristályok formájában kaptuk meg 445 mg mennyiségben a Z-8-(dimetil-amino)-2-(2,2-dimetilciklopropánkarboxamido)-2-okténsavat, amely 101 ’C és 112 ’C között olvadt meg. Az NMR-spektrum összhangban volt a kívánt szerkezettel.
Az elementáranalízis eredményei a C|^H2gN2O3 HjO összegképletre:
HU 211 143 A9
| Számított értékek | Mért értékek | |
| c | 61,12 | 61,03 |
| H | 9,62 | 9,28 |
| N | 8,91 | 8,67 |
A következő ómega-amino-származékokat lényegében ugyanezzel az eljárással állítottuk elő:
- Z- 10-(dimetil-amino)-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-decénsav;
- Z-8-amino-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsav;
- Z-8-(dimetil-amino)-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsav;
- Z-7-(dimetil-amino)-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-hepténsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-7(N-metil-piperazinil)-2-hepténsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8pirrolidino-2-okténsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8(N-metil-piperazinil)-2-okténsav;
- Z-8-(allil-amino)-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsav;
- (2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8-piperidino-2-okténsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8(propargil-amino)-2-okténsav;
- Z-8-N-[l-dezoxi-(l-metil-amino)-D-glucitil-2-(2,2dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsav;
- Z-8-( 1 -adamantil-amino)-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsav;
- Z-8-(diallil-amino)-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8-(2hidroxi-etil-metil-amino)-2-okténsav;
- Z-8-[(karboxi-metil)-metil-amino]-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8(dietil-amino)-2-okténsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8[trisz(hidroxi-metil)-metil-amino]-2-okténsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-10(N-metil-piperazinil)-2-decénsav; és
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8-( 1 foszfono-etil-amino)-2-okténsav.
18. A) példa
Z-8-[(Karboxi-metil)-metil-amino]-2-(2,2-dimetilciklopropánkarboxamido)-2-okténsav
3,32 g Z-8-bróm-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsavat, 1,0 g CH3NHCH2CO2H-t, 3,5 g nátrium-karbonátot és 30 ml vizet tartalmazó elegyet nitrogénáramban 80 °C-on tartottunk 1,5 óra hosszat. Tisztítás után 1,0 g terméket kaptunk. Az elementáranalízis eredményei a CpHjgNjOs^ H2O összegképletre.
| Számított értékek | Mért értékek | |
| C | 54,24 | 54,40 |
| H | 8,57 | 8,34 |
| N | 7,44 | 7,16 |
18. B) példa
Z-2-(2,2-Dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8-( 1 foszfono-etil-amino)-2-okténsav
A cím szerinti terméket úgy állítottuk elő, hogy a 18.
A) példa szerinti brómtartalmú intermedierből 335,1 g-ot 5 ml vízben 138,2 mg l-(amino-etán)-foszforsavval és 435 mg nátrium-karbonáttal reagáltattunk, lényegében a hivatkozott példában leírt módon. Ki = 0,16.
19. példa
Z-2-(2,2-Dimetil-ciklopropánkarboxainido)-8-(metil-tio)-2-okténsav
CH3SH gázáramot buborékoltattunk át 10 percig egy olyan oldaton, amely 5 ml metanolban 162 mg (3 mmol) nátrium-metoxidot tartalmazott, miközben az oldatot jeges fürdővel hűtöttük. Hagytuk, hogy az oldat felmelegedjék a környezet hőmérsékletére, majd beadagoltunk 332 mg (1 mmol) Z-8-bróm-2-(2,2-dimetilciklopropánkarboxamido)-2-okténsavat. Az oldatot nitrogénatmoszférában 30 percen át forraltuk visszafolyatás mellett. Csökkentett nyomáson elpárologtattuk a metanol nagy részét, majd a maradékot feloldottuk 10 ml vízben, és a kapott oldatot 2,5 N sósavoldattal megsavanyítottuk. A kicsapódott olajszerű anyagot háromszor extraháltuk éterrel. Az éteres extraktumokat először vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mostuk és magnézium-szulfáttal megszárítottuk. Miután az étert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, színtelen, olajszerű anyagot kaptunk, amely állás közben kikristályosodott. Az anyagot éter és hexán elegyéből átkristályosítva 178 mg Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8-(metil-tio)-2-okténsavat kaptunk, amely 82-84 °C-on olvadt meg. A vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint - az eluálást toluol és ecetsav 4:1 arányú elegyével végeztük - a termék homogén volt. Az NMR-spektrum összhangban volt a kívánt szerkezettel.
Az elementáranalízis eredményei a CI5H25NO3S összegképletre:
| Számított értékek | Mért értékek | |
| C | 60,18 | 60,36 |
| H | 8,42 | 8,68 |
| N | 4,68 | 4,59 |
| S | 10,69 | 10,87 |
Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket is:
- Z-2-(2.2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8(etoxi-tio-karbonil-tio)-2-okténsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8-(lmetil-5-tetrazolil-tio)-2-okténsav;
HU 211 143 A9
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-7{[(metoxi-karbonil)-metil]-tio}-2-hepténsav;
- Z-8-(acetil-tio)-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsav;
- Z-7-[(2-amino-2-oxo-etil)-tio]-2-(2,2-dimetilciklopropánkarboxamido)-2-hepténsav;
- 6-(L-karboxi-etil-tio)-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-hexénsav;
- Z-8-(karbometoxi-metil-tio)-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsav;
- Z-6-(karbometoxi-metil-tio)-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-hexénsav; és
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-6(foszfono-metil-tio)-2-hexénsav.
A 7-(L-amino-2-karboxi-etil-tio)-2-(2,2-dimetilciklopropánkarboxamido)-2-hepténsavat az előző vegyületekhez hasonlóan állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 17. példa szerint előállított Z-7-bróm-2(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-hepténsavból 185 mg-ot (1,05 mmolt) 2,02 ml 2,0 N nátrium-hidroxid-oldatban oldottunk fel, majd az így kapott oldatot oxigénmentesítettük olyan módon, hogy 1 percen keresztül nitrogén gázáramot buborékoltattunk át rajta. Ezután egyszerre beadagoltunk 185 mg (1,05 mmol) cisztein-hidrokloridot, és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 3 órán át kevertettük a környezet hőmérsékletén. A reakcióelegyet 2x20 cm-es, Dowex 50x4 ioncserélő gyantával töltött (0,0740,149 mm, H+) oszlopra töltöttük, majd először 300 ml vízzel, azután pedig 200 ml 2 N ammóniaoldattal eluáltuk. Az ammóniát csökkentett nyomáson elpárologtatva 284 mg mennyiségű sárgás, üvegszerű anyagot kaptunk, amelyet feloldottunk 4 ml etanolban. Az oldatból az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítottuk, a szűrletet pedig cseppenként hozzáadtuk 150 ml menynyiségű, nagy fordulatszámmal kevertetett dietil-éterhez. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrtük, éténél mostuk, majd megszárítottuk. Ilyen módon 171 mg terméket kaptunk, amely egyetlen foltot (ninhidrin-pozitív) hagyott a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat során, amelyhez eluálószerként n-butanol, ecetsav és víz 4:1:1 arányú elegyét használtuk fel (rf. értéke körülbelül 6 volt). Az NMR-spektrum összhangban volt a kívánt szerkezettel.
Az elementáranalízis eredményei a C16H26N2O5S összegképletre:
| Számított értékek | Mért értékek | |
| c | 53,61 | 52,55 |
| H | 7,31 | 7,40 |
| N | 7,81 | 7,89 |
| S | 8,94 | 9,63 |
19. A) példa
Z-7-(L-Amino-2-karboxi-etil-tio)-2-(2,2-dimetilciklopropánkarboxamido)-2-hepténsav-nátrium-só A) 7-Klór-2-oxo-hepténsav-etil-észter előállítása
Grignard-reakció útján
960 ml tetrahidrofuránban 25 °C-on ekvimoláris mennyiségben (8-8 mól) reagáltattunk egymással 1bróm-5-klór-pentánt és magnéziumot. A lombikba bemértük a tetrahidrofuránt és a magnéziumot, majd 1 óra alatt beadagoltuk a bróm-klór-pentánt, és a reakcióelegyet 2 órán át állni hagytuk. Amikor úgy ítéltük meg, hogy a reakció befejeződött, a reakcióelegyet -15 ”C-ra hűtöttük, majd hozzáadtuk egy olyan oldathoz, amely 16 mól dietil-oxalátot és 1856 ml tetrahidrofuránt tartalmazott. A reakcióelegy hőmérsékletét végig -10 C-on tartottuk. Ezután a reakció befagyasztása céljából beadagoltunk 3 N sósavoldatot, miközben az elegy hőmérsékletét 25 °C alatt tartottuk. Az oldószerek kiűzése után 48,8% hozammal kaptuk meg az l-kIór-6-oxo-hepténsav-etil-észtert.
B) Kondenzálás és hidrolizálás
Egy 22 literes lombikba bemértünk 1017 g S-2,2-dimetil-ciklopropil-karboxamidot, 2143,6 g 7-klór-2-ketohepténsav-etil-észtert, 9 1 toluolt és 12 g p-toluolszulfonsavat, majd a keletkezett elegyet kevertetés és visszafolyatás mellett forraltuk. Folyadékkromatográfiás elemzéssel 23 órával később megállapítottuk, hogy a termék a várt mennyiségben volt jelen, és 41 toluolt kissé csökkentett nyomáson eltávolítottunk. Az edénybe vizet öntöttünk, az elegy pH-ját 2 N nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítottuk be, majd az elegy végtérfogatát vákuumdesztillálással mintegy 5 liteiTe csökkentettük.
Az elegyet 1760 g 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat (41 víz) beadagolásával hidrolizáltuk és egy éjszakán át kevertettük. A lombikba 41 metilén-kloridot töltöttünk, és a pH-t sósavval beállítottuk 8,8-ra. A reakcióba nem lépett amid kikristályodott. A szerves rétegeket elválasztottuk a víztől, majd bepároltuk őket. A bepárlási maradékként kapott mézgaszerű anyagot 8 liter mennyiségű, 720 g 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot tartalmazó vízben feloldottuk. A kapott oldathoz hozzáadtunk 1818 g L-cisztein-hidroklorid-monohidrátot, 2 kg jeget, 2484 g 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 1 1 vizet.
Az így kapott oldatot egy éjszakán át állni hagytuk a környezet hőmérsékletén, majd a pH-t 3,0-ra állítottuk be koncentrált sósavoldattal. A keletkezett mézgaszerű szuszpenzióból 95 °C-ra való felmelegítéssel tiszta oldatot kaptunk. Fél óra elteltével nem tudtunk egyáltalán kimutatni E-izomert folyadékkromatográfiás módszer alkalmazásával. A reakcióelegy feldolgozása és a tennék tisztítása után 50% volt az összhozam. Az így kapott terméket acetonitrilből átkristályosítottuk, majd az átkristályosított anyagból 1500 g-ot 61 víz és 910 ml 3,88 N nátrium-hidroxid elegyében feloldottunk. Az oldat pH-ját beállítottuk 7-re, majd a semlegesített oldatot liofilizáltuk. így 1569 g mennyiségben, 98,6%-os hozammal kaptuk meg a cím szerinti vegyületet.
Az elementáranalízis eredményei:
| Számított értékek | Mért értékek | |
| C | 50,52 | 50,71 |
| H | 6,62 | 6,78 |
| N | 7,36 | 7,49 |
| S | 8,43 | 8,52 |
| Na | 6,04 | 5,92 |
HU 211 143 A9
19. B) példa
Z-8-[( 2-A mino-2-oxo-etil )-tio ]-2-(2,2-dimetil-ciklopmpánkarboxamido)-2-okténsav
A cím szerinti vegyületet a 19. példában leírtakhoz hasonló módon állítottuk elő 3,3 g brómtartalmú intermedierből, 1,3 g H2NC( = O)CH2SH-ból és 50 ml metanolból kiindulva. így 1,6 g mennyiségű, 127-128 °C olvadáspontú terméket kaptunk.
20. példa
Z-2-(2,2-Dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8-(trimetil-ammónium-hidroxid)-2-okténsav belső só 15 ml 25%-os vizes trimetil-amin-oldatban feloldottunk 996 mg (3 mmol) Z-8-bróm-2-(2,2-dimetilciklopropánkarboxamido)-2-okténsavat. A keletkezett oldatot a környezet hőmérsékletén állni hagytuk 3 óra hosszat. A reakcióelegyet ráöntöttük egy IRA-410-es ioncserélő gyantával (0,149-0,300 mm, OH) töltött, 2x25 cm-es oszlopra, és vízzel addig eluáltunk, amíg az elfolyó víz még lúgos kémhatást mutatott. Az elfolyó vizet csökkentett nyomáson bepárolva 800 mg mennyiségű színtelen, üvegszerű anyagot kaptunk, amelyet feloldottunk 20 ml etanolban. Az oldatot szűrtük és 600 ml acetonnal hígítottuk. A kapott elegyet a környezet hőmérsékletén egy éjszakán át állni hagytuk, majd a kivált kristályos szilárd anyagot kiszűrtük, acetonnal mostuk és megszárítottuk. Ilyen módon nedvszívó kristályok formájában kaptuk meg 720 mg mennyiségben a Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamid)-8(trimetil-ammónium-hidroxid)-2-okténsav belső sót, amelynek olvadáspontja 220-222 ’C volt. A terméket vékonyréteg-kromatográfiás elemzéssel (szilikagél, butanol:ecetsav:víz = 4:l:l) homogénnek találtuk. Az NMR-spektrum összhangban volt a kívánt szerkezettel.
Az elementáranalízis eredményei a C17H30N2O3 összegképletre:
| Számított értékek | Mért értékek | |
| c | 65,77 | 65,78 |
| H | 9,74 | 9,98 |
| N | 9,02 | 8,92 |
Lényegében ugyanilyen módon állítottuk elő még a következő kvaterner származékokat is:
- Z-2-(2-2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8(trimetil-ammónium-hidroxid)-2-okténsav belső só;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8(piridinium-hidroxid)-2-okténsav belső só;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8-(2hidroxi-etil-dimetil-ammónium-hidroxid)-2-okténsav belső só;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-10(lrimetil-ammónium-hidroxid)-2-decénsav belső só;
- Z- 10-(benzil-dimetil-ammónium-hidroxid)-2(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-decénsav belső só;
- Z-8-(benzil-dimetil-ammónium-hidroxid)-2(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-decénsav belső só;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-9(trimetil-ammónium-hidroxid)-2-nonénsav belső só;
- Z-8-[2-(dimetil-amino)-etil-dimetil-ammóniumhidroxid]-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-oklénsav belső só; és
- Z-2-(2,2-diklór-ciklopropánkarboxamido)-8-(trimetil-ammónium-hidroxid)-2-okténsav belső só.
21. példa
Z-2-(2,2-Dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8-formamidino-2-okténsav
350 mg mennyiségű Z-8-amino-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsav-mintát feloldottunk 20 ml vízben, majd a keletkezett oldat pH-ját 2,5 N nátrium-hidroxiddal beállítottuk 8,5-re. A környezet hőmérsékletén összesen 947 mg benzil-formimidátot adagoltunk be kis részletekben 20 perc alatt, miközben a pH-értéket 2,5 N nátrium-hidroxid-oldattal 8 és 9 között tartottuk. A kapott elegyet a környezet hőmérsékletén 30 percig kevertettük. A zavaros reakcióelegyet éterrel háromszor extraháltuk. Ezután AG50WX4 gyantával (Na+, 0,037-0,074 mm) töltött 2x2,5 cmes oszlopon kromatografáltunk. A vízzel végrehajtott eluálás után a terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtöttük és csökkentett nyomáson bepároltuk. A bepárlási maradékot vízben feloldva egy 2x25 cm-es, AGlX8-as gyantával (HCO3-, 0,037-0,074 mm) töltött oszlopra öntöttük. A vízzel végrehajtott eluálás után a tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtöttük és csökkentett nyomáson bepároltuk. Abepárlási maradékot feloldottuk néhány ml meleg etanolban, az etanolos oldatot szűrtük, majd gyors keverés közben cseppenként hozzáadtuk 200 ml éterhez. Szűrés és éteres mosás után amorf szilárd anyag formájában, 243 mg mennyiségben kaptuk meg a Z-2-(2,2-dimetilciklopropánkarboxamido)-8-formamidino-2-okténsav at. A terméket vékonyréteg-kromatográfiás elemzéssel - az eluálást n-butanol, ecetsav és víz 4:1:1 arányú elegyével végeztük - homogénnek találtuk. Az NMRspektrum összhangban volt a kívánt szerkezettel.
Az elementáranalízis eredményei a C15H25N2O3 '/2 H2O összegképletre:
| Számított értékek | Mért értékek | |
| C | 59,69 | 60,04 |
| H | 8,59 | 8,64 |
| N | 13,92 | 13,57 |
Hasonló módon állítottuk elő a következő amidinvegyületeket is:
- Z-8-acetamidino-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsav;
- Z-8-N-benzil-formamidino-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsav;
HU 211 143 A9 rint - eluálószerként toluol és ecetsav 4:1 arányú elegyét használtuk - homogén terméket kaptunk. Az
NMR-spektrum összhangban volt a kívánt szerkezettel.
Az elementáranalízis eredményei a C15H25NO4 összegképletre:
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-10formamidino-2-decénsav; és
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8(2-imidazolinil-amino)-2-okténsav.
22. példa
Z-2-(2,2-Dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8-guanidino-2-okténsav
432 mg guanidin-szulfátból 630 mg bárium-hidroxid-oktahidráttal előállítottunk 2 mmol guanidint, amelyet feloldottunk 7 ml vízben. Az így keletkezett oldathoz hozzáadtunk 332 mg (1 mmol) 8-bróm-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsavat, majd az így kapott oldatot 70 ’C-on tartottuk nitrogénatmoszférában 1 óra hosszat, A reakcióelegyet ezután 2x25 cm-es, Dowex 50W-X8-as gyantával (H+, 0,074-0,149 mm) töltött oszlopra öntöttük. A vízzel végrehajtott eluálás után a terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük és csökkentett nyomáson bepároltuk. A bepárlási maradékot néhány ml meleg etanolban feloldottuk, majd az így kapott oldatot gyors kevertetés közben hozzácsepegtettük 100 ml éterhez. Szűrés és éteres mosás után amorf elektrosztatikus por formájában kaptuk meg 107 mg mennyiségben a Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8-guanidino-2-okténsavat, amelyet a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés elvégzésekor - az eluálást n-butanol, ecetsav és víz 4:1:1 arányú elegyével hajtottuk végre - homogénnek találtunk.
NMR (D2O, NaOD): 6,48 [t, 1H, (ac) képletű molekularész]; 3,10 [m, 2H, (af) képletű molekularész]; 2,10 [m, 2H, (ac) képletű molekularész]; 1,17 [s, 3H, (a) képletű molekularész] és 1,12 [s, 3H, (a) képletű molekularész].
Ugyanezzel az eljárással állítottuk elő a következő guanidinovegyületet is:
Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8-(N,
N-dimetiI-guanidino)-2-okténsav.
23. példa
Z-2-(2,2-Dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8-metoxi-2-okténsav ml metanolban feloldottunk 2,43 mmol nátriummetoxidot, majd az így keletkezett oldathoz hozzáadtunk 332 mg (1 mmol) 8-bróm-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsavat. A kapott oldatot nitrogénatmoszférában 1 óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, majd a bepárlási maradékot feloldottuk vízben, és a vizes oldatot megsavanyítottuk 2,5 N sósavoldattal. A kicsapódott olajszerű anyagot éterrel háromszor extraháltuk. Az éteres extraktumokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd magnézium-szulfáttal szárítottuk. Miután az étert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, színtelen olajszerű anyagot kaptunk, amely állás közben kikristályosodott. Az anyagot éter és hexán elegyéböl átkristályosítva 140 mg Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8metoxi-2-okténsavat kaptunk, amely 71-72 ’C-on olvadt meg. A vékonyréteg-kromatográfiás elemzés sze-
| Számított értékek | Mért értékek | |
| c | 63,58 | 63,54 |
| H | 8,89 | 9,12 |
| N | 4,94 | 5,16 |
Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket is:
- Z-8-ciano-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsav;
- Z-7-ciano-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-hepténsav;
- Z-9-ciano-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-nonénsav;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-7szulfo-2-hepténsav-nátrium-só;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8szulfo-2-okténsav-nátrium-só;
- Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8hidroxi-2-okténsav; és
- Z-8-acetoxi-2-(2,2-dimeti-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsav.
A Z-8-ciano-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsavat úgy készítettük, hogy 332 mg 8bróm-2-(2,2-dimetil-karboxamido)-2-okténsav,
100 mg nátrium-cianid és 2 ml dimetil-szulfoxid elegyét 80 ’C-on tartottuk 30 percig. Extrahálás és tisztítás után 102 mg mennyiségű színtelen szilárd anyagot kaptunk, amely 99-103 ’C-on olvadt meg.
Az elementáranalízis eredményei a C|5H22N2O3 összegképletre:
| Számított értékek | Mért értékek | |
| C | 64,73 | 64,69 |
| H | 7,97 | 8,14 |
| N | 10,06 | 9,41 |
Claims (24)
1. Vegyületek, amelyek (I) általános képletében R1 hidrogén vagy farmakológiai szempontból elfogadható kation;
R2 jelentése X vagy Y, ahol
X adott esetben helyettesített, elágazó vagy egyenes szénláncú, 3-10 szénatomos alkilcsoport, amelyben az egyik metiléncsoport helyén - a láncvégi metiléncsoportokat kivéve - oxigén, kén vagy SO2 lehet; az alkilcsoport halogénatommal vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal lehet helyettesítve, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben az említett alkilcsoport he21
HU 211 143 A9 lyettesítve van az említett cikloalkilcsoportta), X összesen legfeljebb 10 szénatomot tartalmazhat, azzal a további megkötéssel, hogy az említett alkilcsoportban legfeljebb 6 hidrogénatom lehet helyettesítve halogénatommal, továbbá azzal a megkötéssel, hogy a karbonilcsoporttal szomszédos szénatom csak terciertől eltérő lehet; és Y jelentése 3-6 szénatomos, egy vagy két szubsztituenssel adott esetben helyettesített cikloalkilcsoport, amelynek helyettesítői halogénatomok vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportok lehetnek, azzal a megkötéssel, hogy ha az említett cikloalkilcsoport alkilcsoporttal van helyettesítve, Y összesen legfeljebb 10 szénatomos lehet; R3 jelentése halogénatommal adott esetben helyettesített, 2-15 szénatomos alkilcsoport, amelyben az egyik metiléncsoport helyén - a láncvégi metiléncsoportokat kivéve - oxigén, kén vagy SO2 lehet, az említett alkilcsoport láncvégi szénatomja pedig helyettesítve lehet aminocsoporttal, ureidocsoporttal, amidinocsoporttal, guanidinocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, di(l—4 szénatomos alkil)amino-csoporttal, trialkil-ammónium-csoporttal, kvaterner hidroxi-alkil-dialkil-ammóniumcsoporttal, acil-amino-csoporttal, foszfonil-alkil-amino-csoporttal, hidroxi-alkil-amino-csoporttal, formamidinocsoporttal, alkil-amidinocsoporttal, N,N-dialkil-guanidino-csoporttal, hidroxilcsoporttal, alkil-karbonil-oxi-csoporttal, al kox i-karboni 1 -c soporttal, karbamoi lcsoporttal, Ν,Ν-dialkil-karbamoil-csoporttal, tiolcsoporttal, acil-tio-csoporttal, karboxicsoporttal, foszfonocsoporttal, cianocsoporttal, L-2-amino-2karboxi-etil-tio-csoporttal vagy N-metil-N-(karboxi-metil)-amino-csoporttal, azzal a megkötéssel, hogy az említett 1-15 szénatomos alkilcsoportban legfeljebb csak 6 hidrogénatom lehet helyettesítve halogénatommal, azzal a további megkötéssel, hogy abban az esetben, ha R3 egyenes szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése egyenes szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, továbbá azzal a megkötéssel, hogy a megadott szerkezeti képletű vegyület Z-sztereokonfigurációjú.
2. Az R2 helyén 2,2-dimetil-ciklopropil-csoportot tartalmazó, 1. igénypont szerinti vegyületek.
3. Az R2 helyén 2,2-diklór-ciklopropil-csoportot tartalmazó, 1. igénypont szerinti vegyületek.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül aZ-2(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8-( 1 -foszfonoetil-amino)-2-okténsav.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a Z-8[(karboxi-metil)-metil-amino]-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsav.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a Z-8[(2-amino-2-oxo-etil)-tio]-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsav.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a Ζ-8-ciano-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsav.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a Z-8acetamido-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2okténsav.
9. Vegyületek, amelyek (I) általános képletében
R2 jelentése 2,2-dimetil-ciklopropil-csoport vagy 2,2diklór-ciklopropil-csoport;
R1 jelentése hidrogén, 1-6 szénatomos alkilcsoport, dialkil-amino-alkil-csoport vagy farmakológiai szempontból elfogadható kation; és
R3 jelentése 3-7 szénatomos szénhidrogénlánc, amely a láncvégen adott esetben helyettesítve lehet trimetil-ammónium-csoporttal, amidinocsoporttal, guanidinocsoporttal, 2-amino-2-karboxi-etil-tio-csoporttal vagy ureidocsoporttal.
10. A 9. igénypont szerinti vegyületek közül a Z-2(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsav.
11. A 9. igénypont szerinti vegyületek közül a Z-2(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsav-2(dimetil-amino)-etil-észter.
12. A 9. igénypont szerinti vegyületek közül a Z-2(2,2-diklór-ciklopropánkarboxamido)-2-okténsav.
13. A 9. igénypont szerinti vegyületek közül a Z-2(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8-(trimetil-ammónium)-2-okténsav belső só.
14. A 9. igénypont szerinti vegyületek közül a Z-2(2,2-diklór-ciklopropánkarboxamido>8-(trimetil-ammónium)-2-okténsav belső só.
15. A 9. igénypont szerinti vegyületek közül a Z-2(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8-guanidino-2okténsav.
16. A 9. igénypont szerinti vegyületek közül a Z-2(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8-amidino-2okténsav.
17. A 9. igénypont szerinti vegyületek közül a Z-2(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-8-ureido-2okténsav.
18. A 9. igénypont szerinti vegyületek közül a 6-(L2-amino-2-karboxi-etil-tio)-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-hexénsav.
19. A 9. igénypont szerinti vegyületek közül a 7-(L2-amino-2-karboxi-etil-tio)-2-(2,2-dimetil-ciklopropánkarboxamido)-2-hepténsav.
20. A 19. igénypont szerinti vegyület nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumsója.
21. Az R2 helyén 2,2-dihalogén-ciklopropil-csoportot tartalmazó, 1. igénypont szerinti vegyületek.
22. Az R2 helyén két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot tartalmazó, 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal a megkötéssel, hogy R2 legfeljebb 10 szénatomos lehet.
23. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy farmakológiai szempontból elfogadható hordozóanyag mellett a dipeptidáz enzim hatásának gátlásához elegendő mennyiségben valamilyen 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaznak.
24. Eljárás a dipeptidáz enzim hatásának gátlására erre rászoruló emlősök szervezetében, azzal jellemezve, hogy az említett emlősök szervezetébe farmakológiailag hatásos mennyiségben juttatunk valamilyen 1. igénypont szerinti vegyületet.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500309P HU211143A9 (hu) | 1995-06-21 | 1995-06-21 | Tienamicin renális peptidáz inhibitorok Az átmeneti oltalom az 1-23. igénypontokra vonatkozik. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500309P HU211143A9 (hu) | 1995-06-21 | 1995-06-21 | Tienamicin renális peptidáz inhibitorok Az átmeneti oltalom az 1-23. igénypontokra vonatkozik. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211143A9 true HU211143A9 (hu) | 1995-10-30 |
Family
ID=10986329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500309P HU211143A9 (hu) | 1995-06-21 | 1995-06-21 | Tienamicin renális peptidáz inhibitorok Az átmeneti oltalom az 1-23. igénypontokra vonatkozik. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU211143A9 (hu) |
-
1995
- 1995-06-21 HU HU9500309P patent/HU211143A9/hu unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0007614B1 (en) | An antibacterial composition of thienamycin-type compound and a dipeptidase inhibitor | |
| EP0072014B1 (en) | Combination of 2-substituted penems with dipeptidase inhibitors | |
| US5147868A (en) | Thienamycin renal peptidase inhibitors | |
| US4539208A (en) | Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors | |
| US5041644A (en) | Peptide derivatives of β-chloro-L(Z)-dehydro-glutamic acid | |
| EP0161546B1 (en) | Combination of 2-substituted carbapenems with dipeptidase inhibitors | |
| EP0010573B1 (en) | Novel z-2-acylamino-3-monosubstituted propenic acids and their esters and salts, and processes for preparing them | |
| EP0048301A1 (en) | 2-(Cyclopropane-carboxamido)-2-alkenoic acids, their esters and salts, and antibacterial compositions comprising the same and a thienamycin-type compound | |
| US4616038A (en) | Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors | |
| US4668504A (en) | Use of substituted propenoates to prevent nephrotoxicity of certain antibiotics | |
| EP0028778B1 (en) | Antibacterial compositions comprising a beta-lactam-type compound and a 3-substituted propenoate | |
| US5071843A (en) | Combination of 2-substituted carbapenems with dipeptidase inhibitors | |
| US4880793A (en) | Combination of thienamycin-type antibiotics with dipeptidase inhibitors | |
| HU211143A9 (hu) | Tienamicin renális peptidáz inhibitorok Az átmeneti oltalom az 1-23. igénypontokra vonatkozik. | |
| EP0048025A1 (en) | Antibacterial composition of thienamycin type compound and a dipeptidase inhibitor | |
| EP0049389B1 (en) | Z-omega-substituted thio-2-(2,2-dimethylcyclopropanecarboxamido)-2-alkenoic acids, a process for preparing and an antibacterial composition containing the same | |
| US4406902A (en) | Dipeptidase inhibitors | |
| US4739113A (en) | Bis(cyclopropanecarboxamido)alkadienedioic acids as renal dipeptidase inhibitors | |
| EP0048999B1 (en) | Novel beta-lactam compounds, process for production thereof, and medicines containing them | |
| JPS6160816B2 (hu) | ||
| SI8310101A8 (sl) | Postopek za pridobivanje z 2-acilamino-3-monosubstituiranih propenoatov | |
| NO150602B (no) | Analogifremgangmaate ved fremstilling av nye kjemiske forbindelser som selektivt inhiberer metabolisme av dipeptidase |