HU210560B

HU210560B - Process for producing squalene-synthetaze inhibitors containing phosphorous and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU210560B
Application number: HU904226A
Authority: HU
Inventors: Scott Adams Biller; Michael Joseph Sofia
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1989-07-17
Filing date: 1990-07-16
Publication date: 1995-05-29
Also published as: NZ234502A; HUT54378A; AU5900290A; KR910002882A; CA2018470A1; AU635545B2; EP0409181A2; JPH0368591A; IL95052A0; ZA905481B; EP0409181A3; IE902578A1; HU904226D0

Description

A találmány tárgya eljárás a koleszterin bioszintézisét az újonnan képződő szkvalén termelésének csökkentése által gátló hatású, új, foszfortartalmú vegyületek, valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, a 15 hiperkoleszterinémia és az ateroszklerózis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.

A szkvalén szintetáz egy mikroszomális enzim, amely a két molekula famezil-difoszfátból (az angol elnevezésből származó rövidítéssel: farnesyl pyro-phosp- 20 haté = FPP) nikotinamid-adenozin-dinukleotid-foszfát redukált formájának (NADPH) jelenlétében végbemenő szkvalénszintézist katalizálja (Poulter C. D. és Rilling H.

C.: in „Biosynthesis of Isoprenoid Compounds”, 1. kötet,

8. fejezet, 413^441. oldal, John Wiley and Sons, 1981; 25 valamint az ott hivatkozásként megadott irodalom). Az enzim közreműködésével lejátszódó folyamatot tekinthetjük tulajdonképpen az újonnan képződő koleszterin bioszintézisénél az első olyan lépésnek, amely más irányba már nem ágazik el. Ha ennek az enzimnek a működé- 30 sét szelektíven gátoljuk, az nem befolyásolja az izopentenil-tRNS, az ubikinon és dolichol képződéséhez vezető létfontosságú metabolikus utat. A szkvalén szintetázról, csakúgy mint a HMG-CoA reduktázról kimutatták [Faust J. R„ Gold-stein J. L. és Brown M. S.: Proc. Nat. Acad. 35 Sci. USA 76, 5018-5022 (1979)], hogy működését a receptor által közvetített LDL-felvétel (LDL = a kis sűrűségű zsírfehéijék angol nevének: low density lipoprotein általánosan használt rövidítése) gátolja (down-regula-tion), ami erősíteni látszik azt a felfogást, hogy - amint azt 40 a HMG-CoA reduktázzal kapcsolatban már bizonyították - a szkvalén szintetáz működésének gátlása viszont növeli a működő LDL-receptorok számát (up-regulation), és így a szkvalén szintetáz inhibitorai végső soron a hiperkoleszterinémia, továbbá az ateroszklerózis kezelésé- 45 re és megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók.

Az egyik elképzelés szerint szkvalén szintetáz inhibitorként kezdetben a természetes szubsztráttal (FPP) csaknem teljesen megegyező molekulákat terveztek, ismeretes 50 ugyanis a szakirodalomból, hogy a difoszfát molekularész elengedhetetlen az enzimhez való kötődéshez. Ezek a difoszfátok azonban az allilhelyzetű szén-oxigén kötés miatt, amely kémiai úton és enzimatikusan egyaránt könynyen hasítható, továbbá a foszfatázok metabolizáló hatá- 55 sával szemben mutatott fogékonyságuk miatt nem bizonyultak eléggé stabilnak ahhoz, hogy a gyógyszerészetben alkalmazhatók legyenek. P. Ortiz de Montellano és munkatársai [J. Med. Chem. 20, 243-249 (1977)] az (A,) általános képletű terpenoid-difoszfátok egész sorát állították 60 elő - a képletben X, Y és Z az 1. táblázatban megadott jelentésűek -, amelyekről kimutatták, hogy a szkvalén szintetáz enzim kompetitív inhibitorai. Ezek a vegyületek mindegyike tartalmazza a famezil-difoszfátra jellemző, in-stabil, allilhelyzetű difoszfát molekularészt.

1. táblázat

Sorszám	X	Y	Z
1.	ch₃	ch₃	H
2.	H	H	H
3.	c₂h₅	H	H
4.	I	H	H
5.	H	I	H
6.	ch₃	H	sch₃

Corey és Volante [J. Am. Chem. Soc. 98, 1291-93 (1976)] az FPP analóg vegyületeként az (A) általános képletű, továbbá a preszkvalén-difoszfát (PSQ-PP) amely az FPP szkvalénná történő átalakításának köztiterméke - analógjaként a (B) általános képletű vegyületet állították elő. Az általános képletekben X jelentése metiléncsoport, vagyis az FPP és PSQ-PP molekulák allilhelyzetű oxigénatomját cserélték ki metiléncsoportra, még mindig megtartva azonban a kémiailag és enzimatikusan egyaránt instabil difoszfát molekularészt.

Poulter és munkatársai [Sandifer R. M. és mások: J. Am. Chem. Sox. 104, 7376-78 (1982)] a (C) képletű ciklopropánszármazékot állították elő, amely szervetlen difoszfátok jelenlétében az imént köztitermékként aposztrofált vegyülettel azonos szkvalén szintetáz inhibitornak bizonyult. Altman és munkatársai, Bertolino és mások [Biochim. Biophys. Acta 530, 17-23 (1978)] beszámoltak arról, hogy a famezil-amin, valamint származékai, a (D) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, 2-hidroxi-etil- vagy 2-metoxietil-csoport, gátlólag hatnak a szkvalén szintetáz enzimre, azonban arra vonatkozóan is bizonyítékot szolgáltattak, hogy a gátlás nem specifikus, és valószínűleg a membrán roncsolásával hozható összefüggésbe.

Poulter C. D. és mások [J. Org. Chem. 57, 4768 (1986)] a szintézisút tanulmányozása végett állították elő az (E) képletű vegyületet, azonban semmilyen biológiai adatot nem közöltek.

Egy másik közleményben [J. Am. Chem. Soc. 109, 5542 (1987)] Poulter C. D. és Stremler K. E. leírták az (F) általános képletű vegyületek - a képletben X jelentése metilén- vagy difluor-metilén-csoport - szintézisét és biológiai vizsgálatát. Azt találták, hogy ezek a ve2

HU 210 560 B gyületek szubsztrátjai a madármájban és citromhéjban található farnezil-difoszfát cikiáznak.

McClard R. W. és Poulter C. D., valamint mások [J.

Am. Chem. Soc. 109, 5544 (1987)] kimutatták, hogy a (G) és (H) képletö foszfinil-foszfonátok kompetitív inhibitorai az izopentenil-difoszfát és geranil-difoszfát között végbemenő, a madarak májában található farnezil-difoszfát szintetáz által katalizált l'-4-kondenzációnak. A (G) és (H) képletű foszfinil-foszfonátok Ki értékeit a fenti sorrendben 19, illetve 71 μΜ-nak találták. Ugyancsak beszámoltak arról, hogy izolálták a (G) képletű vegyület a geranil-difoszfát, illetve (dimetil-allil)-difoszfát enzimatikus reakciójával előállított, elméletileg feltételezett szerkezetű, (J) képletű famezilfoszfinil-foszfonátot, illetve (K) képletű geranil-foszfinil-foszfonátot. A (J) és (K) képletű vegyületek szerkezetének meghatározása egyelőre a vékonyréteg-kromatográfiás vándorlási sebességeken alapszik. Feltételezték továbbá, hogy a (J) képletű vegyület a szkvalén szintetáz inhibitoraként viselkedhet.

Capson T. L. (doktori disszertáció, Dept. of Medicinái

Chemistry, the University of Utah, 1987. június; kivonat, tartalomjegyzék, valamint a 16., 17., 40643., 48-51. oldalak és az összefoglalás), továbbá Capson T. L., Poulter C. D. és mások [J. Org. Chem. 53, 5903-5908)] az (L) általános képletű ciklopropánszármazékokat- a képletben R jelentése hidrogénatom vagy egy trimetilénlánccal kapcsolódó difoszfát molekularész - mint a már említett köztitermékkel azonos szkvalén szintetáz inhibitorokat újak le.

Biller és munkatársai (, Jsoprenoid (Phosphinylmethyl)phosphonates az Inhibitora of Squalene Synthetase”, J. Med. Chem. 31, 1869 (1988)] szintetizálták a (2a-d), valamint a (3a) és (3b) általános képletű FPP analógokat - a képletekben R¹ jelentése a betűjelölésnek megfelelően az (a), (b), (c) vagy (d) képletű csoportok valamelyike -, ahol az allilhelyzetű, továbbá a két foszforatomot összekötő oxigénatomot szénatomra cserélték fel. A foszfor-szénfoszfor szerkezeti elemet magában foglaló molekularész a difoszfát stabil megfelelőjeként szolgál. Igazolták, hogy az izoprenoid-foszfinil-metil-foszfonátok (PMP) hatásos szkvalén szintetáz enziminhibitorok, és az enzimhez való kötődésük erőssége összemérhető magával a famezil-difoszfátéval. Azt találtuk, hogy a találmány tárgyát képező eljárással előállított, (I) általános képletű foszfortartalmú vegyületeket gátolják a koleszterin bioszintézisét, és így a vér koleszterinszintjét csökkentő, valamint antiateroszklerotikus hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Az (I) általános képletben m értéke 1, 2 vagy 3;

n értéke 0, 1,2 vagy 3;

Y¹ és Y² jelentése hidrogén- vagy halogénatom, előnyösen hidrogénatom- vagy fluoratom;

R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül ionos kötéssel kapcsolódó hidrogén- vagy fématom, illetve 1-8 szénatomos alkilcsoport;

X jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve iminocsoport,

R¹ jelentése egy R⁵-Q*-Q²-Q³- általános képletű csoport, amelyben

Q¹, Q² és Q³ jelentése azonos vagy eltérő, és egymástól függetlenül 2-butinilén-csoport, (f) vagy (g) általános képletű csoport vagy kémiai kötést kifejező vegyértékvonal azzal a megszorítással, hogy ha Q¹ vegyértékvonalat jelent, akkor Q² és Q² jelentése is csak vegyértékvonal lehet, továbbá, ha Q²jelentése vegyértékvonal, akkor Q³ is csak vegyértékvonalat jelenthet;

az (f), illetve (g) általános képletű csoportban R⁶jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R⁵ jelentése (h), (i), R^l6-CsC-CH₂- vagy CH₃(CH₂)_p- általános képletű csoport, amelyekben p értéke 2, 3,4, 5, 6 vagy 7,

R¹⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R¹⁰ és R¹¹ jelentése azonos vagy eltérő, és egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport,

R¹² jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport,

R¹³ és R¹⁴ jelentése azonos vagy eltérő 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a megszorítással, hogy ha Q¹, Q² és Q³ egyaránt vegyértékvonalat jelent, akkor mind R¹⁰, mind R¹¹ hidrogénatomtól eltérő jelentésű, továbbá R⁵ csak olyan CH₃-(CH₂)_p- általános képletű csoportot jelenthet, amelyben p értéke nagyobb, mint 4.

Az (I) általános képlet a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket azok összes lehetséges sztereoizomerjeit magában foglalóan jelképezi.

A fenti meghatározásokban az alkil- és alkenilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. Az alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, hexil- vagy izohexilcsoport; az alkenilcsoport például vinil-, allil-, 2-butenil-, 2-pentenil- vagy 2-hexenilcsoport.

A halogénatom vagy „Hal” rövidítése bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom, előnyösen klór- vagy fluoratom lehet.

Az ionos kötéssel kapcsolódó fématom meghatározás alatt alkálifém-, így nátrium-, kálium- vagy lítiumatomot, illetve -iont, valamint alkáliföldfém-atomokat, például magnézium- vagy kalciumatomot, illetve -iont értünk.

Kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek az (IA) általános képlettel jellemezhetők, és a képletben

R⁵ jelentése 3-metil-2-butenil-csoport;

Q³ jelentése vegyértékvonal;

Q² jelentése 2-metil-2-butenilén-, 2-butinilén- vagy 2butenilén-csoport;

Q¹ jelentése 2-metil-2-butenilén-csoport;

n értéket 0 vagy 1;

m értéke 1 vagy 2;

X jelentése oxigénatom; továbbá

Y* és Y² jelentése vagy hidrogén- vagy fluoratom.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében az I-IV. reakcióvázlaton bemutatott, egymást követő reakciólépéseken keresztül állíthatjuk elő.

HU 210 560 B •akcióvázlat ^r1-(ch,) -X^-tCll,) -P-0R²’ 2 a 2 a |

OR²’

IIA (X^O.S vagy N-Pro) „2a (R ^C3*^C12 i reakoióvázlat

A/ *011 /hidrolízis/ vagy B/ NaCN, DMSO vagy) rnonoC/ NaI, DHF vagy J dezalkilezés

Cj-Cg allcil- vagy

D/ 1. TMSBr

2. R^2aOH, DCC, piridin

IIA (X =0,S)

II. reakcióvázlat

R^CIl^-X^CII^-P-OII didezallcilezós ós észteresités

A D/ eljárást abban az esetben alkalmazzuk, ha X / N-Pro

R -(CH ) -X -(CH,) -P-OM ² n 2 i ₂

OR^Z

1. (C.

2. (C0C1) ,Η₅)₂Ν5ί(α_ΐ3)₃Ί IC1)₂, DHF J

IIIA (X*=O vagy S)

Vcy’y’p-or³’!

í,r⁴· J

1. TMSBr vagy.TMSl 2,4,6-kollldin o y* y*o

2 Μ \ / H 3

R -(CJL) -X -(CH.) -P-C-P-OR^J n ² ¹ 2· '4a

0R^Z1 OR

IAB (ahol X²=O vagy S) erós

XXI.reakoló vázla t

OR²’

IIIA (X^=0,Svagy N-Pr<

2

R -(CJL) -X-(CII,) -P-OII 2 n 2 « i (x =o,s) IIIB sa vidor idlcépzós foezfon&t—anion

PCP-kapcaoláa

2 0 Y Y 0

2 M \ / 0 A

-> R¹- (C1L ) -X^z- (CH. ) -P c P-0 z n x | λ I η

0® 0®

ID (X²=O,S)

Y^l Y²0

2 _k h \ / || r-(ch,)„-x -(cii₂)_e-p-C-P-OII

OH 011

2^zn

IE (X =O,S)

DCC, DHAP, piridin

1 ¹¹ 1 í ·' i—\

R -(CH₂ ⁾n-X -(^CH2)_B-P-OH 4-N0₂-fenol 1^(0^-^-(0^-0-( O>»₂

I 9»

OR'

2a

OR

2a (X =0,S,N-Pro) ΙΠΑ észteresités

OR

IV (X^O.S,N-Pro)

IV

THF

VcyVpor³*

2 0 Y Y 0

1 I* / 11 la

R -(CH,) -X -(C1I,) -P-C-P-0R^J ² ² ¹ 2a ¹ 4a

0R^Z* OR⁴*

OR⁴* (PCP-kapcsolás)

IB (X^A=0, S vagy N-Pro)

VII

IV.reakoióvázlat

IB (ahol X =NPro)

1) . TUSI, kollidin (védőosoport eltávolítása) _ _lz „ , |l \ Z H θ

- -> R¹ (CH ) -N- (CH ) -P C P-0° ² ” I ² i« 'e

2) . OH (hidrolízis) H 0 0

Y¹ Y²0

IC

HU 210 560 B

Amint az az I. reakcióvázlaton látható, ha az előállítandó (I) általános képletö vegyidet képletében X jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve iminocsoport, akkor egy (IIA) általános képletű diészterből - a képletben X¹ jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve védett iminocsoport, ahol a védőcsoport például terc-butoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport lehet -, amely maga is egy új köztitermék, indulhatunk ki. A (ΠΑ) általános képletö diészterekből a megfelelő (ΙΠΑ) általános képletű monoészterek - amelyek szintén új köztitermékek - az alábbiakban részletesen tárgyalandó A), B), C) vagy D) eljárások valamelyikével állíthatók elő. Az A), B) vagy C) pontoknak megfelelően járunk el akkor, ha X¹ jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve védett iminocsoport, a D) eljárást viszont csak akkor alkalmazhatjuk, ha X¹ oxigén- vagy kénatomot jelent.

Az A) eljárás szerint egy (IIA) általános képletű diésztert valamilyen erős bázissal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy lítium-hidroxiddal reagáltatunk, általában valamilyen oldószerben, így dioxánban, izopropil-alkoholban, metanolban vagy etanolban, mintegy 25 és 125 °C közötti hőmérséklettartományban, aminek eredményeképpen a megfelelő (ΠΙΑ) általános képletö monoészter keletkezik.

A találmány szerinti B) és C) eljárás esetében a (ΠΑ) általános képletű diészterek monodezalkilezését úgy végezzük, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet hozzávetőlegesen 40 és 160 °C közötti hőmérsékleten dimetil-szulfoxidban vagy N,N-dimetil-formamidban nátrium-cianiddal, kálium-cianiddal vagy lítium-cianiddal [B) eljárás], illetve dimetil-szulfoxidban, N,Ndimetil-formamidban vagy acetonban nátrium-jodiddal, lítium-jodiddal vagy lítium-kloriddal [lásd C) eljárás] reagáltatjuk, aminek eredményeképpen szintén egy (ΙΠΑ) általános képletű vegyületet kapunk.

A D) eljárást az IA. reakcióvázlat szemlélteti, amikor is úgy járunk el, hogy egy (IIA) általános képletö diésztert inért atmoszférában, például argongáz alatt 2,4,6-kollidin vagy trietil-amin jelenlétében, metiléndikloridban bróm-trimetil-szilánnal reagáltatunk, majd a kapott terméket diciklohexil-karbodiimid és valamilyen szerves bázis, például piridin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében egy R^-OH általános képletö alkohollal reagáltatva újból észteresítjük. Ilyen módon egy (ΙΠΒ) általános képletö monoésztert - a képletben X² jelentése oxigén- vagy kénatom - kapunk, amely szintén új köztitermék.

Azokat az (I) általános képletö vegyületeket, amelyek képletében X jelentése oxigén- vagy kénatom, a találmány szerint a II. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő, vagyis egy (ΙΠΑ) általános képletö monoésztert, amelynek képletében X¹ jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve egy (IIIB) általános képletö monoésztert, amelynek képletében X² oxigén- vagy kénatomot jelent, valamilyen inért, szerves oldószerben, például metilén-dikloridban oldva, inért atmoszférában, például argongáz alatt dietil-(trimetil-szilil)aminnal reagáltatunk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, és a maradékot metilén-dikloridban vagy valamilyen aromás oldószerben, például benzolban vagy toluolban, illetve más, alkalmas, inért, szerves oldószerben feloldjuk - előnyös, ha az oldat katalizátorként N,N-dimetil-formamidot is tartalmaz -, és inért atmoszférában, például argongáz alatt oxalil-dikloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet bepárolva a megfelelő (V) általános képletö savkloridot - a képletben R²³ jelentése 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-12 szénatomos alkiléncsoport, és X² oxigén- vagy kénatomot jelent kapjuk, amely szintén új köztitermék.

Az úgynevezett α-foszfonát-anionos PCP-kapcsolást egy (V) általános képletű savkloridból kiindulva a következőképpen végezzük. Egy esetlegesen helyettesített (VI) általános képletű dialkil-(metil-foszfonát) a képletben Y¹ és Y² az előzőekben megadott jelentésű lehet, és R^3a, valamint R^4a jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport - valamilyen inért szerves oldószerrel, például tetrahidrofuránnal készült oldatát hozzávetőlegesen -90 és 0 °C közötti hőmérsékletre hutjük, majd keverés közben, inért atmoszférában, például argongáz alatt valamilyen erős bázis, például butil-lítium vagy lítium-diizopropil-amid hexánnal, tetrahidrofuránnal vagy más inért, szerves oldószerrel készült oldatát adjuk hozzá. Némely esetben a fémiont valamilyen fém-halogenid hozzáadásával egy másik fémionra cseréljük fel, vagyis ilyen módon mindazokat a (VII) általános képletö sókat előállíthatjuk, amelyek képletében M jelentése lítium-, nátrium-, kálium-, halogén-magnézium-, halogén-cink-, dihalogén-cérium- vagy rézion. A halogén-magnézium-, halogén-cink- vagy dihalogén-cérium-ionok olyan fémionok, amelyeknél a több vegyértékű fém egy vagy két vegyértékét klór-, bróm- vagy jódionok foglalják le.

Egy (VII) általános képletö sót a fent megadottak szerinti, alacsony hőmérsékleten tartva, és hozzáadva a megfelelő (V) általános képletö savklorid valamilyen inért, szerves oldószerrel, például tetrahidrofuránnal vagy dietil-éterrel készült oldatát, egy (IAB) általános képletö foszfinil-foszfonát keletkezik, amelynek képletében X² oxigén- vagy kénatomot jelent. A (VII) általános képletö fémsónak az (V) általános képletö savkloridra vonatkoztatott mólaránya 1,0:1 és 2,5:1 között, előnyösen 1,8:1 és 2,4:1 között lehet.

A kapott (IAB) általános képletö triésztert a következő lépésben dezalkilezzük, ami úgy történhet, hogy a vegyület valamilyen inért, szerves oldószerben, például metilén-dikloridban, 2,4,6-kollidin vagy NN-bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamid jelenlétében előbb bróm-trimetil-szilán vagy jód-trimetil-szilán feleslegével, majd valamilyen erős, szervetlen bázissal, például vizes nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, lítium-hidroxiddal vagy magnézium-hidroxiddal reagáltatjuk, adott esetben még valamilyen alkoholt is, például metanolt adva a reakcióelegyhez. Az így képződött (ID) általános képletű sót kromatográfiás eljárással elválasztjuk, és valamilyen erős savval, például sósavval reagáltatva egy (IE) általános képletű savvá alakítjuk.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve iminocsoport, a találmány értelmében a III. re5

HU 210 560 B akcióvázlat szerinti eljárást követve állíthatjuk elő egy (ΠΙΑ) általános képletű monoészterből - a képletben X¹ jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve védett iminocsoport - kiindulva. Eszerint úgy járunk el, hogy a megfelelő (IIIA) általános képletű vegyületet piridinben feloldjuk, majd inért atmoszférában, például argongáz alatt, 26-60 °C-on, 4-(dimetil-amino)-piridin és diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 4-nitrofenollal reagáltatjuk. A mólarányokat úgy választjuk meg, hogy a (ΠΙΑ) általános képletű vegyület 1 mólegyenértéknyi mennyiségére a 4-nitro-fenol mintegy 0,8-1,2 mólegyenértéknyi mennyiségét vesszük. A termék egy (IV) általános képletű 4-nitro-fenil-észter, amelynek képletében X* jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve védett iminocsoport, és amely szintén új köztitermék.

Egy (IV) általános képletű 4-nitro-fenil-észterrel és egy (VII) általános képletű fémvegyülettel az a-foszfonát-anionos PCP-kapcsolást az (IAB) általános képletű vegyületek előállításával kapcsolatban már tárgyaltakhoz hasonló körülmények között végezve, a megfelelő (IB) általános képletű vegyületet kapjuk, amelynek képletében X¹ jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve védett iminocsoport. A (VII) általános képletű fémvegyületet a (IV) általános képletű 4-nitro-fenil-észterhez viszonyítva hozzávetőlegesen 1,0:1 és 2,0:1 közötti mólarányban vesszük. A keletkezett (IB) általános képletű triészter, ha a képletben X’ jelentése oxigén- vagy kénatom, azonos egy fentebb már tárgyalt (IAB) általános képletű vegyülettel, és így azonos módon dezalkilezhető, illetve alakítható át a megfelelő (ID) és (IE) általános képletű vegyületté. Ha viszont az (IB) általános képletben X¹ védett iminocsoportot jelent, akkor a IV. reakcióvázlatnak megfelelően járhatunk el, vagyis a vegyületet előbb jód-trimetil-szilánnal - amelyet oldatban adunk a reakcióelegyhez - és 2,4,6-kollidinnel vagy N,N-bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamiddal, majd valamilyen erős bázissal, így nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy lítium-hidroxiddal reagáltatjuk, aminek eredményeképpen egy olyan (ID) általános képletű vegyületet kapunk, ahol X² jelentése iminocsoport. A reakcióvázlatban ezt a terméket (IC) általános képlettel jelöljük.

Az (IAB) vagy (IB) általános képletű triésztereket, ha az általános képletekben X¹, illetve X² jelentése oxigén- vagy kénatom, a megfelelő (IJ) általános képletű monoészterekké - a képletben X jelentése oxigénvagy kénatom - hidrolizálhatjuk a következőképpen. Egy (IAB) vagy (EB) általános képletű triésztert, amelynek képletében X¹, illetve X² jelentése oxigénvagy kénatom, vízben, vagy valamilyen alkohol és víz elegyében valamilyen erős szervetlen bázissal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy lítiumhidroxiddal, illetve Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban valamilyen nukleofil reagenssel, így nátrium-cianiddal, kálium-cianiddal, nátrium-jodiddal, lítium-kloriddal vagy lítium-bromiddal reagáltatunk. A reagáltatást inért atmoszférában, például argongáz alatt, hozzávetőlegesen 25 és 160 °C közötti hőmérsékleten végezzük, a bázis vagy a nukleofil reagens mólaránya a triészterre vonatkoztatva 2:1 és 10:1 között lehet. A keletkezett (IJ) általános képletű monoészter képletében M_a a megfelelő alkálifémiont jelenti.

Ha az (IB) általános képletben X¹ védett iminocsoportot jelent, akkor a hidrolízist úgy végezzük, hogy a megfelelő (IB) általános képletű triésztert - X¹ jelentése védett iminocsoport - 4-toluolszulfonsav jelenlétében, benzolban, visszacsepegő hűtő alatt forraljuk; vagy trifluor-ecetsavval -20 és +45 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, és a védőcsoporttól ilyen módon megszabadított terméket azután az (IAV) és (IB) általános képletű triészterekkel kapcsolatban leírtaknak megfelelően hidrolizáljuk egy (IK) általános képletű monoészterréHa az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében X jelentése iminocsoport, akkor a kiindulási vegyületek nitrogénatomjára a védőcsoportot úgy vihetjük rá, hogy egy (IIC) általános képletű amint - a (IIC) általános képletű vegyületek új köztitermékek valamilyen inért, szerves oldószerben, például metiléndikloridban, inért atmoszférában egy megfelelő védőcsoport bevitelére alkalmas reagenssel, például di(tercbutil)-dikarbonáttal vagy benzil-(klór-formiát)-tal reagáltatunk, adott esetben valamilyen bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében. Az így kapott (HD) általános képletű védett származék, amelynek képletében Pro jelentése terc-butoxi-karbonil- vagy benziloxi-karbonil-csoport, szintén új köztitermék.

A (ΠΑ) általános képletű köztitermékeket a találmány értelmében a (X) általános képletű vegyületekből - a képletben X¹ jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve védett iminocsoport - kiindulva, karbénbeépítés révén állíthatjuk elő, amikor is úgy járunk el, hogy egy (X) általános képletű vegyületet valamilyen vízmentes és az oxigéngáz nyomaitól is mentes oldószerrel készült, például benzolos oldatban, inért atmoszférában, például argongáz alatt előbb dimer ródium-diacetáttal, majd ezt követően egy (XI) általános képletű foszfonáttal [előállítását lásd Seyferth D. és munkatársai: J. Org. Chem. 36, 1379 (1971)], ugyancsak a fent említett, vízmentes, oxigéntől mentesített oldószerben reagáltatunk. A reakció kivitelezése során a (X) általános képletű vegyület és a (XI) általános képletű foszfonát mólarányát 1:1 és 1:3 közötti, előnyösen 1:2 értéknek választjuk.

Azokat a (IIA) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R^2a jelentése alkilcsoport, m értéke 1, n értéke O, és X oxigénatomot jelent, célszerűen úgy állítjuk elő, hogy famezil-kloridot reagáltatunk egy (Xla) általános képletű foszfinil-alkanoláttal.

A találmány értelmében a (HA) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X¹ jelentése oxigénvagy kénatom, valamint a (HC) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületek köztitermékei, amelyek képletében X jelentése iminocsoport, előnyösen állíthatjuk elő a (XA) általános képletű vegyületek - a képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve iminocsoport - alkilezésével, amikor is egy (XA) általános képletű vegyületet valamilyen inért, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy benzolban, először va6

HU 210 560 B lamilyen bázissal, így - ha X jelentése oxigén- vagy kénatom - butil-lítiummal, nátrium-hidriddel vagy lítium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal, illetve - ha X iminocsoportot jelent - valamilyen trialkil-amin típusú bázissal, így trietil-aminnal vagy etil-diizopropil-aminnal, majd ezt követően egy (XII) általános képletű vegyülettel - a képletben Z jelentése 4-toluolszulfonil-oxivagy (trifluor-metil)-szulfonil-oxi-csoport - reagáltatok. A reakció kivitelezése során alkalmazott mólarányokat úgy választhatjuk, hogy annak értéke a (XA) általános képletu vegyületet viszonyítva a (ΧΠ) általános képletu foszfonáthoz 2:1 és 0,5:1 között, előnyösen 0,9:1 és 1,1:1 között legyen. Ha a (XA) általános képletű vegyület képletében X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagyis az előállítandó köztitermék (HA) általános képletu, ahol X¹ oxigén- vagy kénatomot jelent, akkor -78 és +25 °C közé eső hőmérséklet-tartományban, ha pedig X jelentése iminocsoport, azaz a (IIC) általános képletu vegyületek előállítása során -20 és +80 °C közötti hőmérsékleten, minden esetben argongáz alatt végezzük a reagáltatást. A (ΧΠ) általános képletu foszfonátokat, amelyek képletében m értéke 1, előállíthatjuk egy (XIII) általános képletu foszfitból kiindulva, ha azt valamilyen szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében, mintegy 70 és 120 °C közötti hőmérséklet-tartományban, inért atmoszférában, így nitrogéngáz alatt paraformaldehiddel reagáltatjuk. Az így keletkezett (XIV) általános képletu vegyületet valamilyen vízmentes, szerves oldószerben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy toluolban oldjuk, az oldatot hozzávetőlegesen +25 és -80 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd előbb valamilyen szerves bázist, például etil-diizopropil-amint, trietil-amint vagy piridint - adott esetben még 4-(dimetil-amino)-piridint is -, azután alkalmas oldószerben, így dietil-éterben, metilén-dikloridban vagy piridinben oldva trifluor-metánszulfonsavanhidridet vagy 4-toluolszulfonil-kloridot adunk az oldathoz, aminek eredményeképpen a megfelelő (XII) általános képletu vegyület keletkezik, amelynek képletében m értéke 1.

A fenti reakcióban a paraformaldehidre vonatkoztatva, a (XIII) általános képletu vegyület mólarányát mintegy 0,8:1 és 1,2:1, továbbá a (XIV) általános képletű vegyületre vonatkoztatva, a trifluor-metánszulfonsavanhidrid vagy tozil-klorid mólarányát szintén 0,8:1 és 1,2:1 közötti értéknek választjuk.

Azokat a (XII) általános képletu foszfonátokat, amelyek képletében m értéke 2 vagy 3, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XV) általános képletu vegyületet - a képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, és f értéke 1 vagy 2 - valamilyen inért, szerves oldószerben, például metilén-dikloridban, kloroformban vagy toluolban, katalitikus mennyiségű 4-toluolszulfonsav vagy piridinium-(4-toluolszulfonát) jelenlétében, hozzávetőlegesen 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten 1-2 mólekvivalens dihidropiránnal reagáltatunk, aminek eredményeképpen egy (XVI) általános képletű tetrahidropiranil-éter keletkezik. A (XVI) általános képletű tetrahidropirán-származékot egy (XVII) általános képletű foszfit mintegy 3-20 mólekvivalensnek megfelelő feleslegével, 70-160 °C közötti hőmérsékleten reagáltatva, egy (XVIII) általános képletű foszfonátot kapunk, amely valamilyen alkoholos oldatban, például etanolban piridinium-(4-toluolszulfonát)-tal vagy 4-toluolszulfonsavval egy (XIX) általános képletű foszfonáttá alakítható át. A (XIX) általános képletű foszfonátokból azután valamilyen bázis jelenlétében kivitelezve a reakciót - azt az eljárást követve, amelyet azoknak a (XII) általános képletű foszfonátoknak az előállítása kapcsán tárgyaltunk, ahol m értéke 1 - trifluor-metánszulfonsavanhidriddel vagy 4-toluolszulfonil-kloriddal kapjuk a megfelelő (XII) általános képletű foszfonátot, amelynek képletében m értéke 2 vagy 3.

A (ΠΑ) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X¹ jelentése oxigén- vagy kénatom, és m értéke 2, egy vinil-foszfonátra történő Michael-addícióval is előállíthatjuk. Eszerint egy (XA) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X jelentése oxigén- vagy kénatom, tetrabutil-ammónium-fluorid katalizátor jelenlétében, tetrahidrofuránban vagy valamilyen más oldószerben, például benzolban, inért atmoszférában, így argongáz alatt egy (XX) általános képletű vinil-foszfonáttal - a (XA) és (XX) általános képletű vegyületek mólarányát hozzávetőlegesen 0,8:1 és 1,2:1 között célszerű megválasztani - reagáltatunk, aminek eredményeképpen a megfelelő (ΠΑ) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol m értéke 2.

A (IIC) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében m értéke 2, úgy állítjuk elő, hogy egy (XA) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X jelentése iminocsoport, 0,9-1,2 mólekvivalens (XX) általános képletű vinil-foszfonáttal reagáltatunk valamilyen alkalmas oldószerben, például metanolban, 25 és 80 °C közötti hőmérsékleten.

Ha az előállítandó (ΠΑ) általános képletű vegyület képviseletében X¹ jelentése kénatom, és m értéke 1, akkor egy (XXI) általános képletű vegyületből [előállítását lásd Farrington G. E és munkatársai: J. Med. Chem. 28, (1988)] indulunk ki, amelyet előbb etanolban nátrium-etiláttal, majd egy (XXII) általános képletö halogénvegyülettel reagáltatunk. A reakció kivitelezése során a (XXI) általános képletű vegyület mólaránya a (XXII) általános képletű halogenidre vonatkoztatva hozzávetőlegesen 2:1 és 1:1 közötti érték lehet.

A (ΠΑ) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X* kénatomot jelent, és m értéke 2 vagy 3, a megfelelő (XXIII) általános képletű vegyületek - a képletben m értéke 2 vagy 3 - és tioecet-S-sav diizopropil-(azo-dikarboxilát) vagy dietil-(azo-dikarboxilát), valamint trifenil-foszfin jelenlétében kivitelezett Mitsunobu-kapcsolásával állíthatjuk elő úgy, hogy a kapcsolást követően a keletkezett (XXIV) általános képletű köztiterméket a fentebb leírtak szerint előbb etanolban nátrium-etiláttal, majd egy (XXII) általános képletű halogénvegyülettel reagáltatjuk. Az így kapott (IIA) általános képletű vegyület képletében X¹ jelentése kénatom, és m értéke 2 vagy 3.

Azokat a (IIA) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében m értéke 3, és X¹ oxigén- vagy kénatomot jelent, előállíthatjuk egy (XXV) általános képletű

HU 210 560 B halogénvegyületből - a képletben X jelentése oxigénvagy kénatom, és Hal jelentése előnyösen bróm- vagy jódatom amelyet úgynevezett a-foszfonát-anionos alkilezésnek vetünk alá. Eszerint úgy járunk el, hogy valamilyen inért, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben a megfelelő (XXV) általános képletű vegyületet egy (XXVI) általános képletű foszfonátsó 1-2 mólegyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk, aminek eredményeképpen egy olyan (ΠΑ) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében m értéke 3, és X oxigénatomot vagy kénatomot jelent.

A (XXV) általános képletű halogénvegyületek előállítása úgy történhet, hogy egy (XG) általános képletű alkoholt vagy tiolt - ahol tehát X² jelentése oxigénvagy kénatom - valamilyen inért, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban nátrium-hidriddel, azután tetrabutil-ammónium-jodid jelenlétében nátrium-(klóracetát)-tal reagáltatunk, majd a reakcióelegyhez megfelelő kiegészítő oldószert, például N,N-dimetil-formamidot adva, 0-60 °C közötti hőmérsékleten a terméket dimetil-szulfáttal egy (XXVII) általános képletű észterré alakítjuk. A (XXVII) általános képletű észterek dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban lítium-[tetrahidroaluminát]-tal, lítium-[trietil-hidrido-borát]-tal vagy lítium-[tetrahidrido-borát]-tal kivitelezett redukciója a megfelelő (XXVIII) általános képletű alkoholt adja, amelyből valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében, valamilyen szerves oldószerben, például metilén-dikloridban metánszulfonil-kloriddal metánszulfonátot állítunk elő. Az így kapott metánszulfonátot azután valamilyen nátrium-halogeniddel, így nátrium-jodiddal reagáltatjuk acetonban, aminek eredményeképpen egy (XXV) általános képletű halogénvegyület keletkezik.

Egy (XXVA) általános képletű halogénvegyületből - a képletben X¹ jelentése oxigén- vagy kénatom, illetve védett iminocsoport, és m értéke 2 vagy 3 - a megfelelő (HA) vagy (IIC) általános képletű vegyületet Arbuzov-reakcióval állíthatjuk elő. Eszerint egy (XXVA) általános képletű vegyületet hozzávetőlegesen 60-160 °C-on egy (XVII) általános képletű foszfit 3-20 mólegyenértéknyi mennyiségével reagáltatunk. A (XXVA) általános képletű halogénvegyületek, ha a képletben m értéke 2, és X¹ oxigénatomot vagy kénatomot jelent, azonosak a (XXV) általános képletű vegyületekkel. A (XXVA) általános képletű vegyületek egy további előállítási lehetősége abban áll, hogy egy (X) általános képletű vegyületet tetrahidrofuránban, 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten előbb valamilyen bázissal, például nátrium-hidriddel, majd ezt követően egy Hal^l(CH₂)_m-Hal² általános képletű dihalogénvegyülettel - a képletben m értéke 2 vagy 3, és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - reagáltatunk.

A szintézis kiindulási vegyületei közül a (X) általános képletű alkoholokat, amelyek képletében tehát X¹jelentése oxigénatom, továbbá n értéke 1, vagyis a (XB) általános képletű vegyületeket az [A] reakcióséma szerint, Leopold E. J. [Organic Synthesis 64, 164— 173 (1985)] eljárást követve állíthatjuk elő.

Azokat a (X) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 2, és X¹ jelentése oxigénatom, vagyis a (XC) általános képletű alkoholokat a [B] reakciósémán látható reakciósorozattal állíthatjuk elő. A [C] reakcióséma szerint állítjuk elő azokat a (X) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyek képletében n értéke 3, és X¹ jelentése oxigénatom, azaz a (XD) általános képletű alkoholokat.

A (X) általános képletű aminok, amelyek képletében tehát X¹ jelentése iminocsoport, vagyis a (XE) általános képletű vegyületek ugyancsak kiindulási vegyületei a találmány szerinti eljárás alapját képező szintézisnek. Az (XE) általános képletű vegyületek előállítását az [F] reakcióséma szemlélteti.

A (X) általános képletű tiolok, amelyek képletében tehát X¹ jelentése kénatom, azaz a (XF) általános képletű vegyületek, amelyek szintén a szintézis kiindulási vegyületei, a [G] reakciósémán bemutatott eljárást követve állíthatók elő.

A találmány szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű vegyületek az újonnan képződő szkvalén mennyiségének csökkentése által gátolják a koleszterin bioszintézisét. Az (I) általános képletű vegyületek vagy legalábbis egy részük, amellett, hogy gátlólag hatnak a szkvalén szintetáz enzim működésére, az izopentenildifoszfáttól a szkvalénig vezető metabolikus út más enzimjének, így a farnezil-difoszfát szintetáz és az izopentenil-difoszfát-(dimetil-allil)-difoszfát izomeráz működését és gátolják.

A fentiek alapján a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak az ateroszklerózis kezelésére, megállítván annak súlyosbodását, valamint a hiperlipémia kezelésére, megelőzve így az ateroszklerózis kifejlődését. Mindezeken túlmenően a vegyületek csökkenthetik a nagy sűrűségű zsírfehérje-frakcióhoz tartozó koleszterin szintjét.

A szkvalén szintetáz inhibitorai, köztük a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hasznosíthatók továbbá az epekőképződés megelőzésére, valamint daganatos betegségek kezelésére.

Alkalmazhatjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket más antihiperlipoproteinémiás szerekkel - ilyen például a probukol - és/vagy egy vagy több, a szérum koleszterinszintjét csökkentő hatóanyaggal, így gemfibrozillal, epesav-szekvesztránsokkal, például kolesztiraminnal, kolesztipollal, polidexiddel (DEAE-Sephadex), valamint klofibráttal, nikotinsavval és származékaival, neomicinnel, p-amino-szalicilsavval, bezafibráttal és hasonlókkal és/vagy egy, illetve több HMG-CoA reduktáz inhibitorral, így lovasztatinnal, pravasztatinnal, velosztatinnal vagy szimvasztatinnal kombinálva. Ha a felsorolt hatóanyagokat a találmány szerinti eljárással előállított szkvalén szintetáz inhibitorokkal kombinálva alkalmazzuk, akkor az előbbiek dózisaira vonatkozóan az orvosi kézikönyvek utasításai mérvadóak.

A szkvalén szintetáz enzimre gyakorolt gátló hatást az alábbiakban ismertetendő módszerrel mérhetjük. A patkánymáj mikroszomális szkvalén szintetáz aktivitását úgy állapítjuk meg, hogy szubsztrátként famezil-di8

HU 210 560 B foszfátot alkalmazunk, és a keletkező szkvalén menynyiségét gázkromatográfiás eljárással meghatározzuk.

A mérési módszert az Agnew által leírt [Methods in Enzymology 110, 357 (1985)] eredeti eljárás körülményeinek módosításával fejlesztettük ki. 5

Patkánymáj mikroszomális frakciójának elkülönítése

2-3 Sprague-Dawley patkány fejét a törzsétől elválasztjuk, az állatok máját kivesszük, és gyorsan az alábbi összetételű, jéghideg pufferoldatba helyezzük: 10 0,05 M kálium-foszfát (pH = 7,4); 0,004 M magnézium-klorid; 0,001 M etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA); 0,01 M 2-merkapto-etanol. A májakat alaposan átmossuk, majd felaprítjuk, és grammonként 2 ml hideg pufferoldatban egy Potter-Elvejhem-féle készülék- 15 ben homogenizáljuk. A homogenizátumot 5000 g-vel, °C-on 10 percig centrifugáljuk, a felülúszót kétrétegű fátyolszöveten átszűrjük, és ismét centrifugáljuk, ezúttal 15 000 g-vel, 4 °C-on, 15 percig. A felülúszót megint átszűrjük kétrétegű fátyolszöveten, és harmadszor 20 is centrifugáljuk, most 100 000 g-vel, 4 °C-on, 1 óra hosszat. A centrifugálás után a mikroszóma-frakcióból álló pelletet az eredeti homogenizátum-térfogat egyötödének megfelelő mennyiségű pufferoldatban újból szuszpendáljuk, és a szuszpenziót csiszolt üvegkészü- 25 lékben homogenizáljuk. A homogenizátumot pontosan mért részekre osztva -80 °C-on tároljuk, ilyen módon az enzimpreparátum legalább 2 hónapig megtartja eredeti aktivitását.

Az enzimaktivitás meghatározása ml-es, legömbölyített fenekű, szorosan záró, teflonnal bélelt, csavaros kupakkal ellátott, pyrex üvegből készült csöveket lehűtünk 4 °C-ra, és egymás után beméijük a következőket: 35

1.	0,275 M kálium-foszfát pufferoldat (pH = 7,4)	0,36 ml
2.	55 mM kálium-fluorid-oldat	0,36 ml
3.	frissen készült 5,0 mM NADPHoldat	0,36 ml
4.	víz vagy a vizsgálandó anyag vizes oldata	0,16 ml
5.	27,5 mM magnézium-klorid-oldat	0,36 ml
6.	mikroszomális enzim (0,48 mg mikroszomális fehérje pufferoldatban homogenizálva)	0,20 ml
	1,80 ml

etanol hozzáadásával állítjuk le, majd 5 nmól dokozán hexános oldatát adjuk belső standardként minden egyes mintához. Az elegyet ezután 30 percig 65 °C-on hidrolizáljuk, a csövet szobahőmérsékletre hűtjük, és kétszer 10,0 ml spektroszkópos tisztaságú hexánnal extraháljuk. A szerves fázist egyesítve 20 ml-es szcintillációs üvegküvettába töltjük és nitrogéngáz áramban hozzávetőlegesen 1,0 ml térfogatra bepároljuk. A mintát ezután átvisszük egy kisavazott, kónikus fenekű, 1 ml-es üveg mikroküvettába, és nitrogéngáz áramban beszárítjuk. A maradékot 50 μΐ spektroszkópos tisztaságú hexánban újból felszuszpendáljuk, a szuszpenziót 10 percig percenként 1000 fordulattal centrifugáljuk, majd a hozzávetőlegesen 40 μΐ térfogatú felülúszót egy 100 μΐ-es, kisavazott, gumihártyával lezárható és a Hewlett-Packard gázkromatográf befecskendezőjéhez csatlakoztatható mikrofiolába visszük át.

Gázkromatográfiás meghatározás

A kolonna kvarcból készült, 15 mx0,525 mm-es, megabore DB-17 (J and W Scientific) kapilláris. Minden egyes mintából a méréshez 2 μΐ-t fecskendezünk a gázkromatográfba, leosztás nélküli üzemmódban. A gázsebességek a következők:

Kisegítő gáz (hélium)	20 ml/perc
Levegő	400 ml/perc
Hidrogén	30 ml/perc
Vivőgáz (hélium)	15 ml/perc
Az adagoló öblítése (az öblítőgáz
szelepe zár 0,00 percnél,
nyit 0,50 percnél)	5 ml/perc
Az elpárologtató hőmérséklete 200	°C, a lángioni-

zációs detektor (FID) hőmérsékletét 270 °C-ra állítjuk be. A kemence hőmérséklet-programja két emelkedő szakaszból áll a következőképpen:

Induló hőmérséklet: 180 °C; idő 10 perc Első emelkedő szakasz: 20 °C/perc Második hőmérsékleti plató: 250 °C; idő 10 perc Második emelkedő szakasz: 20 °C/perc Harmadik hőmérsékleti plató: 260 °C; idő 10 perc (Az egyensúly beállásának ideje 1,0 perc)

A fenti paraméterek mellett a belső standardként használt dokozán retenciós ideje 3,6-3,7 perc, a szkvalén retenciós ideje 14,7-14,9 perc. A szkvalén mennyiségét az egyes mintákban minden alkalommal a szkvalénhoz, illetve a dokozánhoz tartozó csúcsok alatti területből számítjuk ki az alábbi képlet segítségével, amikor is a szkvalén mennyiségét nanomólokban kapjuk a teljes mintára vonatkoztatva.

_ , ,, csúcs alatti terület (szkvalén)

Szkvalén = 5,0x —;-:—;-... —ττ X RR csúcs alatti terület (dokozán)

Az elegyet nitrogéngáz alatt, 4 °C-on, 5-15 percig hagyjuk egyensúlyba jutni, majd felmelegítjük 30 °C-ra, 55 és 0,2 ml vizes 219 μΜ famezil-difoszfát hozzáadásával megindítjuk az enzimreakciót. Minden egyes csövet ismét nitrogéngázzal töltünk fel, és az elegyet 30 °C-on 60 percig inkubáljuk. A reakciót 1,0 ml 40%-os kálium-hidroxid-oldat és 1,0 ml 95%-os, spektroszkópos tisztaságú 60 (nmól-ban (a belső a teljes standard reakcióelegyre dokozán vonatkoztatva) mennyisége nmól-ban kifejezve)

RR* = Response Ratio (viszonyszám, amely a detektor érzékenységét mutatja dokozánra, illetve szkvalénra [dokozán/szkvalén] = 0,56

HU 210 560 B

A hatóanyag vizsgálata

A vizsgálandó hatóanyagot vízben oldjuk, és a szubsztrát, azaz a famezil-difoszfát hozzáadását megelőzően adjuk a reakcióelegyhez. A meghatározásokat két párhuzamos kísérletben, több koncentráció mellett végeztük. Az IC⁵⁰ értékeket minden hatóanyagra az összesített adatokból számoltuk ki.

A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet, valamint a szokásos gyógyszerészeti vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A gyógyszerkészítményeket a gyógyszerkészítésben általánosan alkalmazott szilárd vagy folyékony vivő- és hígítóanyagok, illetve az alkalmazás módjának megfelelő más segédanyagok felhasználásával alakíthatjuk a kívánt gyógyszerformává.

A hatóanyagokat emlős fajok egyedeinek, beleértve az embert, a majmot, a kutyát és így tovább, adhatjuk orálisan, azaz szájon át, például tabletta, kapszula, granulátum vagy por formájában, illetve parenterálisan, azaz az emésztőrendszer megkerülésével, injekciós készítmények formájában. A hatóanyagok dózisai felnőttek részére előnyösen 200 és 2000 mg között lehetnek naponta, amelyet akár egyetlen adagban, akár 1-4 egyenlő részre osztva kaphat a beteg.

Egy orális alkalmazásra szánt kapszula tipikus esetben 250 mg hatóanyagot, 75 mg laktózt és 15 mg magnézium-sztearátot tartalmaz. Ezt a keveréket áttörjük egy 60 mesh lyukméretű szitán, és ezt követően 1-es méretű, zselatinból készült kapszulákba töltjük.

Az injekciós készítmény tipikus esetben úgy készül, hogy 250 mg steril hatóanyagot aszeptikus körülmények között ampullákba töltünk, majd ugyancsak aszeptikus körülmények között liofilizáljuk és leforrasztjuk. Felhasználásnál az ampulla tartalmát 2 ml fiziológiás sóoldatban feloldjuk, amikor is injekció formájában beadható oldatot kapunk.

Az itt következő részben a találmány lényegét példákon mutatjuk be.

Általános megjegyzések a példákban leírt kísérletekhez

A hőmérsékleti adatok minden esetben °C-ban vannak megadva.

Az ’H-NMR- és ^l3C-NMR-spektrumokban a kémiai eltolódásokat δ-értékben, tetrametil-szilánra (δ = O) vonatkoztatva adjuk meg. A ³¹P-NMR-spektrumokat JEOL FX90Q FT-NMR spektrométerrel,

36,2 MHz-nél, protonlecsatolásos üzemmódban vettük fel. A ³¹P-NMR-spektrumok adatait a belső referencia standardként alkalmazott 85%-os foszforsavra (δ = O) vonatkoztattuk. A kapcsolási állandók Hz-ben vannak megadva. A kémiai ionizációs tömegspektrumok (CIMS) felvétele Finnigan TSQ^fóOO készülékkel történt, amely egy közvetlen elpárologtató-egységgel volt felszerelve. A reagens gázokat a spektrumoknál adjuk meg. A gyorsatom-bombázásos tömegspektrumok (FAB-MS) felvételéhez VG Analytical ZAB-2F spektrométert használtunk. Az ionáramot (8keV Xe) ditiotreitet, ditioeritritet, dimetil-szulfoxidot, glicerint és vizet tartalmazó mátrixból nyertük.

A reakciók kivitelezésénél minden esetben száraz argon- vagy nitrogénatmoszférát alkalmaztunk. Az alábbi reagenseket és oldószereket felhasználás előtt desztilláltuk, ahol az lehetséges, a megfelelő szárítószerről: metilén-diklorid, 2,4,6-kollidin és etil-diizopropil-amin (kalcium-hidrid); tetrahidrofurán és dietiléter (fémkálium- és benzofenon); N,N-dietil-(trimetilszilil)-amin és oxalil-diklorid. A benzolt átengedjük I-es aktivitású semleges alumínium-oxidon, és 4 Á molekulaszitán tároltuk. A lítium-bromidot foszfor(V)oxid felett 100 °C-on szárítottuk. Az (E.E)-farnezolt az Aldrich Chemical Company cégtől vásároltuk.

A vékonyréteg-kromatogramokat a Merck cégtől vásárolt Silica Gél 60 F-254 (0,25 mm és Cellulose F (0,1 mm) lemezeken fejlesztettük ki. A flash-kromatográfiás tisztításokhoz ugyancsak a Merck cégtől vásárolt Kieselgel 60 230-400 mesh szemcseméretű adszorbenst használtuk.

A PMP-sók fordított fázisú kromatográfiás tisztításához 75-150 μπι szemcseméretű CHP20P gélt használtunk. Ez egy rendkívül porózus polisztirén-divinilbenzol kopolimer, amely a Mitsubishi Chemical Industries cégtől szerezhető be. A tisztítási művelet kivitelezésével kapcsolatban az alábbiakra hívjuk fel a figyelmet: Az oldószer áramoltatásához FMI Model RP-SY szivattyút használtunk. A CHP20P géllel töltött oszlop átmérője 2,5 cm, magassága 12-22 cm. Az oszlopot a gél vizes szuszpenziójával töltjük fel és 5001000 ml vízzel átmossuk. Az így előkészített oszlop tetejére visszük fel a nyers só lúgos vizes oldatát. Az eluálást általában vízzel kezdjük, majd növekvő koncentrációjú acetonitril-víz vagy acetonitril-metanol eleggyel grádiens elúciót alkalmazunk. A koncentráció grádienst azáltal érjük el, hogy egy 300-500 ml szerves oldószert, illetve szerves oldószer és víz elegyét tartalmazó, dugóval szorosan lezárt választótölcsért úgy helyezünk el a 300-500 ml tiszta vizet tartalmazó edény tetejére, hogy annak szára éppen a víz felszíne alá érjen. A grádienselúció megkezdésekor a választótölcsér dugóját megnyitjuk, aminek következtében, ahogy a szivattyú elszállítja az oldószert az edényből, az rögtön utánatöltődik a választótölcsérből. A művelet során HPLC-minőségű oldószereket és desztillált vizet alkalmazunk. Az átfolyási sebesség 5-10 ml percenként, és 10-15 ml-es frakciókat szedünk. Azokat a frakciókat, amelyekben vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján csak a tiszta termék található, összeöntjük, a szerves oldószert elpárologtatjuk, és a vizes maradékot liofilizáljuk, amíg a teljesen száraz termék marad vissza.

1. példa (E,E)-[<lzopropoxi-{l(3,7, ll-trimetil-2,6,10dodekatrienil)-oxi]-metilj-foszfinil>-metil]foszfonsav-dimetil-észter

A) Diizopropil-[(hidroxi-metil)-foszfonát]

33,2 g (0,20 mól) diizopropil-foszfit, 2,8 ml (0,02 mól) trietil-amin és 6,0 g (0,20 mól) paraformaldehid elegyét belemerítjük egy 10 °C-ra melegített olajfürdőbe, és nitrogéngáz alatt 100-120 °C-on tartjuk 45 percig. 10 percen belül exoterm reakció megy vég10

HU 210 560 B be, és a paraformaldehid gyorsan feloldódik. A trietilamint vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot 4 részletben golyós desztillálófeltéttel frakcionáljuk. Az így kapott 35,17 g (91%) színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,17 (szilikagél, metanol-metilén-diklorid = 5:95).

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 4,73 (sextet, 3H, J = 6 Hz), 3,84 (d, 2H, J = 6 Hz), 1,34 (d, 12H, J = 6 Hz) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃, 67,8 MHz, δ): δ 70,9 (d, J = 6 Hz), 57,5 (d, J = 162 Hz), 23,8 (d, J = 6 Hz) ppm.

B) <{[(Trifluor-metil)-szulfonil]-oxÍ}-metil>joszfonsav-diizopropil-észter

100 ml vízmentes dietil-éterben feloldunk 6,0 g (30,6 mmól) fenti A) pont szerinti foszfonátot, az oldatot lehűtjük -78 °C-ra, hozzáadunk 5,90 ml (33,9 mmól) etil-diizopropil-amint, majd 30 perc alatt beadagoljuk 5,20 ml (31,0 mmól) trifluor-metánszulfonsavanhidrid 10 ml dietil-éterrel készült oldatát. Ezután még 40 ml dietil-étert adunk a reakcióelegyhez, hogy a sűrű masszát keverni lehessen, majd 45 perc múlva hagyjuk 0 °C-ra felmelegedni, még 45 percig ezen a hómérsékleten folytatjuk a kevertetést, végül a kivált szilárd csapadékot szűrjük, és dietil-éterrel mossuk. A szűrletet bepárolva 9,4 g színtelen folyadék marad vissza, amelyet 150 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk etil-acetát és hexán 4:6 arányú elegy ével eluálva az oszlopot. Az így kapott 5,7 g (57%) színtelen folyadék a tiszta cím szerinti trifluormetánszulfonát, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,34 (szilikagél, etil-acetát-hexán =1:1). ’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 4,79 (m,

2H), 4,55 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 1,37, 1,39 (dd, J = 6 Hz) ppm.

’³C-NMR-spektrum (CDC1₃, 67,8 MHz, δ): δ 18,5 (q, J = 319 Hz), 73,0 (d, J = 7,8 Hz), 67,1 (d, J = 170 Hz), 23,8,23,7 (dd, J = 10 Hz) ppm.

C) (E,E)-{[(3,7,ll-Trimetil-2,6,10-dodekatrienil)oxi]-metil}-foszfonsav-diizopropil-észter

1. Eljárásváltozat

3,92 g (20 mmól) diizopropil-[(hidroxi-metil)-foszfonát]-ot feloldunk 40 ml tetrahidrofuránban, az oldatot argongáz alatt jégfürdővel hűtjük, miközben cseppenként, mintegy 5 perc alatt hozzáadagolunk 14,3 ml 1,4 M tetrahidrofurános kálium-[bisz(trimetil-szilil)amidj-oldatot. A harmadik perc végéig csapadék válik ki az oldatból, amelyhez 10 perc múlva, cseppenként, 4 perc alatt 4,82 g (20 mmól) (E,E)-farnezil-klorid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2,5 óra hosszat 0 °C-on, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és a reakciót 1,2 g (20 mmól) ecetsav hozzáadásával leállítjuk, miközben az elegy színe narancsszínűről halványsárgára változik. Az elegyet ezután 50 ml etil-acetátra öntjük, és kétszer 30 ml félig telített, majd 30 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen 8,1 g (100%) cím szerinti nyersterméket kapunk. A nyersterméket 200 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlopot hexánnal készítjük el, majd tisztán, oldószer nélkül rávisszük az anyagot, és egymást követően 100 ml hexánnal, 4000 ml 25% etil-acetátot tartalmazó hexán-etil-acetát eleggyel, valamint 1000 ml 50%-os hexán-etil-acetát eleggyel eluáljuk. 45 ml-es frakciókat szedve az 53-108-as frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Az így kapott 5,6 g termék a cím szerinti vegyület, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_f értéke 0,26 (szilikagél, etil-acetán-hexári = 1:1). A kitermelés 70%.

Az infravörös színkép jellemző sávjai (CC1₄): 2978,

2929,1450,1384,1374,1256,1240, 1107,990 cm-'.

¹ H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,32 (t,

1H, J = 7 Hz), 5,09 (m, 2H), 4,76 (m, 2H), 4,12 (d,

2H, J = 7 Hz), 3,68 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 2,06 (m,

8H), 1,68 (s, 6H), 1,60 (s, 6H), 1,34, 1,33. Tomegspektrum (Cl, CH₄, Honok): m/e 401 (M+H),

197.

2. Eljárásváltozat (E,E)-Famezolt flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen, etil-acetát és hexán 5:95 arányú elegyével eluálva az oszlopot, megtisztítunk. 2,0 g (9,0 mmól) tisztított (E,E)-farnezolt feloldunk 22 ml tetrahidrofuránban, és argongáz atmoszférában, -78 °C-on, 15 perc alatt 5,4 ml (8,61 mmól) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot adunk hozzá állandó keverés közben. Az adagolás befejeztével az elegyet még 40 percig hagyjuk -78 °C-on keveredni, majd egy fecskendő segítségével hozzáadjuk 2,69 g (8,19 mmól), a B) pontban leírtak szerint előállított trifluor-metánszulfonát 7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. További 30 percnyi -78 *Con folytatott keverés után az elegyet hagyjuk 0 °C-ra melegedni, újabb 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük, majd telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával a reakciót leállítjuk. Az elegyet dietil-éter és víz között megoszlatjuk, az éteres részt sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 3,5 g halványsárga olaj marad vissza. A bepárlási maradékot 350 g szilikagélen flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlop elkészítéséhez 2:8 arányú, az eluáláshoz pedig 3:7 arányú etil-acetát-hexán elegyet használunk. Az így kapott 3,04 g (92%) színtelen olaj a címben megnevezett éter.

D) (E,E)-{[(3,7,11 -Trimetil-2,6,10-dodekatrienil)oxij-metilj-foszfonsav-monoizopropiTészter Argongáz alatt 20 ml izopropil-alkoholban feloldunk 1,57 g (3,91 mmól), fenti C) pont szerinti étert, 20 ml 1 N kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd felmelegítjük az elegyet 105 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 48 óra hosszáig. A reakcióidő lejártával a szobahőmérsékletre hűlt elegyról az izopropil-alkoholt ledesztilláljuk, a vizes maradékhoz metilén-dikloridot adunk, és keverés közben 10%-os sósavval megsavanyítjuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk,

HU 210 560 B aminek eredményeképpen 1,39 g, 0,37 mólekvivalens metilén-dikloridot tartalmazó, színtelen olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. A kitermelés a fenti szennyezés figyelembevételével 96%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,55 [szilikagél, propanol-(tömény ammónium-hidroxid)-víz = 8:1:1]. ’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,28 (t,

1H, J = 7 Hz), 5,09 (m, 2H), 4,72 (m, 2H), 4,12 (d,

2H, J = 7 Hz), 3,70 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,06 (m, 8H),

1,67 (s, 6H), 1,60 (s, 6H), 1,33 (d, 6H, J = 6Hz) ppm.

E) (E,E)-[<Izopropoxi-([(3,7, ll-trimetil-2,6,10dodekatrienil)-oxi]-metil}-foszfinil>-metil]foszfonsav-dimetil-észter

1,395 g (3,89 mmól) fenti, D) pont szerinti vegyidet 8 ml metilén-dikloriddal készült oldatához argongáz alatt, keverés közben 1,5 ml (7,51 mmól) desztillált

N, N-dietil-(trimetil-szilil)-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni 1,5 óra hosszat, majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot feloldjuk benzolban, ismét bepároljuk, és jó vákuumban alaposan leszívatjuk a visszamaradó anyagot. Az így kapott párlási maradékot ezután feloldjuk 8 ml, 3 csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot tartalmazó metiléndikloridban, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten, argongáz atmoszférában, 10 perc alatt

O, 68 ml (7,8 mmól) desztillált oxalil-dikloridot csepegtetünk hozzá, ami jelentős gázfejlődést eredményez. Az elegyet ezután 45 percig keverjük 0 °C-on, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és folytatjuk a kevertetést újabb 45 percig. Bepároljuk az oldatot, a maradékot kétszer egymás után benzolban oldjuk, és ismét bepároljuk, végül jó vákuumban alaposan leszívatjuk a visszamaradó terméket.

ml tetrahidrofuránban feloldunk 0,93 ml (8,58 mmól) dimetil-(metil-foszfonát)-ot, és argonatmoszférában, -78 °C-on 5,2 ml (8,36 mmól) hexános butil-lítium-oldatot adunk hozzá mintegy 5 perc alatt, aminek eredményeképpen fehér szuszpenzió keletkezik. 40 perc múlva, 10 perc alatt beadagoljuk a fenti savklorid 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, 1 óra hosszat 78 °C-on keverjük az elegyet, majd telített ammóniumklorid-oldatot adunk hozzá, és dietil-éterrel összerázzuk. A vizes réteget 10%-os sósavval megsavanyítjuk, a szerves fázist elválasztjuk és sóoldattal mossuk. Ezután a vizes oldatot még egyszer extraháljuk metilén-dikloriddal, és a szerves oldószeres fázist megint sóoldattal mossuk. A szerves oldószeres oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,84 g sárga olaj marad vissza. A nyersterméket 200 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metanol és metilén-diklorid 2:98 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,49 g (82%) színtelen olaj a címben megnevezett, tiszta triészter, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,21 (szilikagél, metanol-metilén-diklorid = 5:95).

Az infravörös színkép jellemző sávjai (CC1₄): 2977,

2954, 2926, 2853, 1449, 1385, 1375, 1256, 1229,

1063, 1036, 992, 841 cm-’.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,32 (t,

2H, J = 7 Hz), 5,09 (m, 2H), 4,10 (d, 2H, J = 7 Hz),

3,79, 3,83 (dd, 6H, J = 6 Hz), 3,6-3,9 (m, 2H, 2,50 (m, 2H), 2,07 (m, 8H), 1,68 (s, 6H), 1,60 (s, 6H),

1,34, 1,37 (dd, 6H, J = 7 Hz), ppm.

Tómegspektrum (Cl, CH₄, +ionok): m/e 505 (M+C₃Hj), 493 (M+C₂H₅), 465 (M+H).

2. példa (E,E)-[<Hidroxi-{[(3,7,ll-trimetil-2,6,10dodekatrienil)-oxi]-metil/-foszfinil>-metil]foszfonsav trikáliumsója

654 mg (1,43 mmól), az 1. példában megadottak szerint előállított triésztert feloldunk 7 ml vízmentes metilén-dikloridban, és szobahőmérsékleten, keverés közben előbb 0,47 ml (3,54 mmól) 2,4,6-kollidint, majd 0,94 ml (7,09 mmól) bróm-trimetil-szilánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 23 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni, majd bepároljuk, a maradékot feloldjuk benzolban és ismét bepároljuk, végül jó vákuumban alaposan leszívatjuk a terméket. Ezután 8 ml 1 N kálium-hidroxid-oldatot adunk a párlási maradékhoz, 30 percig keverjük az oldatot, majd vízzel meghígítjuk és liofilizáljuk. A nyersterméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk a következőképpen: egy 2,5 cm átmérőjű, 20 cm magas oszlopot CHP20P gyantával töltünk meg, felvisszük rá az anyagot és vízzel eluáljuk. 12 frakció összegyűjtése után gradienselúcióval folytatjuk a kromatografálást, amelyet úgy hozunk létre, hogy 500 ml acetonitrilt adagolunk folyamatosan 400 ml vízhez. Egy-egy frakció hozzávetőlegesen 15 ml, és a fenti körülmények között végezve a kromatografálást a termék a 27-33. frakciókban található. Ezeket a frakciókat egyesítjük az acetonitrilt vákuumban elpárologtatjuk, és a vizes maradékot liofilizáljuk. Ilyen módon 680 mg (93%) sűrű, fehér, amorf liofilizátum formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet tovább szárítva vákuumban a tömege csak jelentéktelen mértékben változik. A termék 1%-os oldatának pH-ja 8,9, vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,44 [szilikagél, propanol-(tömény ammónium-hidroxid)-víz = 5:4:1],

Az infravörös színkép jellemző sávjai (KBr): 3400 (széles), 2967, 2921, 2860, 1662, 1445, 1381, 1180,

1146, 1085, 1054, 967, 867, 789,466 cm-’. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,34 (t,

1H, J = 7 Hz), 5,07, 5,08 (dd, 2H, J = 7 Hz), 4,07 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,57 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 1,81-2,2 (m, 10 Hz), 1,64 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,60 (s, 3H),

1,54 (s, 6H) ppm.

’³C-NMR-spektrum (D₂O, 67,8 MHz, δ): δ 144,35,

137,63, 134,48, 125,46, 125,30, 120,50, 70,17 (d,

J= 11,36 Hz), 69,30 (d, J= 113,55 Hz), 39,9, 39,8,

30,45 (dd, J = 119,23 Hz, 79,84 Hz), 26,78, 26,64,

25,89, 17,99,16,74, 16,29 ppm.

^3lP-NMR-spektrum (D₂O, 36,2 MHz, δ): δ 32,1 (d, J =

9,6 Hz), 12,7 (d, J = 9,6 Hz) ppm.

Tómegspektrum (FAB, +ionok): m/e 509 (M+H).

A termék 0,37 mól kötött vizet tartalmaz, ezért tényleges molekulatömege 513,3.

HU 210 560 B

3. példa (E,E)-[ <Metoxi- {[(3,7,11 -trimetil-2,6,10dodekatrienil)-oxi]-metil}-foszfinil>-metil]foszfonsav-dimetil-észter

A) (E,E)-{[(3,7,11-Trimetil-2,6,10-dodekatrienil)oxi]-metil/-foszfonsav-dimetil-észter ml vízmentes, oxigénmentesített benzolban feloldunk 1,11 g (1,26 ml, 5,0 mmól) (E,E)-famezolt, és argongáz alatt, keverés közben, egyetlen adagban hozzáadunk 0,442 g (1,0 mmól) dimer ródium-diacetátot. Az így kapott sötét, kékeszöld oldatot szobahőmérsékleten keverjük, és 4 óra alatt egy fecskendő segítségével cseppenként beadagolunk 20 ml vízmentes és oxigénmentesített benzolban oldva 1,5 g (10,0 mmól) dimetil-[(diazometil)-foszfonát]-ot [előállítását lásd Seyferth G. és munkatársai: J. Org. Chem. 36, 1379-1386 (1971)]. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet még 45 percig keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot 75%-os etil-acetát-hexán eleggyel készült oldat formájában felvisszük egy 5x15 cm-es, szilikagéllel töltött, flash-kromatográfiás oszlopra. Az oszlopot 75%-os etilacetát-hexán eleggyel eluáljuk, aminek eredményeképpen 0,627 g sötét, kékeszöld olaj formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. Akitermelés 36%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,32 (szilikagél, etil-acetát).

Az infravörös színkép jellemző sávjai (film): 2960,

2920, 2855, 1720, 1665, 1595, 1445, 1380, 1260,

1185,1110,1070-1025 (széles), 890, 835,805 cm-'.

Tómegspektrum (Cl, +ionok): m/e 345 (M+H). Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,32 (t,

1H, J = 7 Hz), 5,09 (m, 2H), 4,13 (d, 2H, J = 7Hz)

3,83 (d, 6H, J= 11 Hz), 3,79 (d, 2H, J= 11 Hz),

2,13-1,93 (m, 8H), 1,71 (s, 6H), 1,62 (s, 6H) ppm. ¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃, 67,8 MHz, δ): δ 142,03,

135,28, 131,13, 124,18, 123,54, 119,52, 69,26, (d, J = 13,24 Hz), 62,44 (d, J = 166,53 Hz), 52,82 (d, J = 7,57 Hz), 39,53 (d, J = 3,78 Hz), 26,61,

26,17, 25,53, 17,52, 16,37, 15,87 ppm.

B) (E,E)-{[(3,7,11-Trimetil-2,6,10-dodekatrienil)oxi]-metil}-foszfonsav-monometil-észter

0,595 g (1,73 mmól), az A) pontban leírtak szerint előállított dimetil-foszfonátot argongáz alatt 8,65 ml metanolban kevertetünk, majd hozzáadjuk 1,93 g 34,55 mmól) kálium-hidroxid 8,65 ml vízzel készült oldatát. A halványsárga reakcióelegyet 8 óra hosszat visszacsepegő hütő alatt forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és a metanolt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 30 ml vízzel meghígítjuk, majd részletekben hozzáadott 5%-os vizes sósavval 1-es pHjúra savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, benzollal azeotrop desztillációnak vetjük alá, végül a maradékot vákuumban oldószermentesítjük, aminek eredményeképpen 0,483 g (84%) barna olaj formájában kapjuk a címben megnevezett foszfonsav-monoésztert. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,05 (szilikagél, metilén-diklorid-metanol-ecetsav = 20:1:1).

Az infravörös színkép jellemző sávjai (film): 2960,

2920, 2860, 1730, 1710, 1705, 1695, 1680, 1665,

1445, 1380, 1245-1175 (széles), 1110, 1050, 995,

880, 830, 740, 680 cm-’.

Tömegspektrum (Cl, -ionok): m/e 329 (M-H). Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,32 (t,

1H, J = 6,9 Hz), 5,08 (m, 2H), 4,13 (d, 2H, J =

6,9 Hz), 3,81 (d, 3H, J = 10,2 Hz), 3,76 (d, 2H, J =

10,2 Hz), 2,21-1,92 (m, 8H), 1,71 (s, 6H), 1,61 (s,

6H) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃, 67,8 MHz, δ): δ 141,98,

135,39, 131,24, 124,29, 123,68, 119,69, 69,37, (d, J = 13,24 Hz), 63,22 (d, J = 170,32 Hz), 52,58 (d, J = 7,57 Hz), 39,64, 26,70, 26,31, 25,64, 17,63,

16,49, 15,98 ppm.

C) (E,E)-[<Metoxi-{[(3,7, ll-trimetil-3,6,10dodekatrienil)-oxi]-metil}-foszfinil>-metiljfoszfonsav-dimetil-észter

12,5 ml vízmentes metilén-dikloridban argongáz alatt feloldunk 460 mg (1,29 mmól) fenti, a B) pontban leírtak szerint előállított foszfonsavmonoésztert, és keverés közben, cseppenként hozzáadunk 0,405 g (0,528 ml, 2,78 mmól) frissen desztillált N,N-dietil(trimetil-szilil)-amint. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot kétszer 40 ml benzollal azeotrop desztillációnak vetjük alá, végül jó vákuumban 30 percig szívatjuk. A párlási maradékot argongáz alatt 12,5 ml vízmentes metilén-dikloriddal elegyítjük, lehűtjük 0 °C-ra, és előbb 2 csepp vízmentes N,N-dimetil-formamidot, majd 0,318 g (0,218 ml, 2,50 mmól) oxalil-dikloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °C-on, azután 45 percet szobahőmérsékleten keveijük. Ezt követően ledesztilláljuk az oldószert, a visszamaradó anyagot pedig ugyanúgy, mint előzőleg, előbb azeotrop desztillációval, majd jó vákuumban szívatva megszárítjuk. Végül az így kapott foszfonsavkloridot argongáz alatt 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal keveijük, lehűtjük az oldatot -78 °C-ra, és cseppenként, mintegy 10 perc alatt hozzáadjuk a -78 °C-ra hűtött, dimetil-(metil-foszfonát)-anionokat, illetve a megfelelő lítiumvegyületet tartalmazó oldathoz.

A dimetil-(metil-foszfonát)-anionokat tartalmazó oldatot úgy állítjuk elő, hogy 0,395 g (0,345 ml, 3,18 mmól) dimetil-(metil-foszfonát)-ot argongáz alatt feloldunk 8 ml vízmentes tetrahidrofuránban, az oldatot lehűtjük -78 °C-ra, cseppenként beadagolunk 1,22 ml (3,05 mmól) 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot, és az elegyet -78 °C-on keverjük 30 percig. Ezután ehhez az oldatot adjuk cseppenként a fenti, -78 °C-ra hűtött foszfonsavklorid-oldatot, és ugyanezen a hőmérsékleten folytatjuk a kevertetést további 1 óra hosszáig, ekkor 0 °C-ra melegítjük az elegyet, és még 45 percig keveredni hagyjuk. A reakcióelegyet ezt követően 20 ml telített, vizes ammónium-klorid hozzáadásával megbontjuk, szobahőmérsékletre melegítjük, és 20 ml vízzel meghígítjuk, majd a vizes részt kétszer etil-acetáttal és kétszer dietil-éterrel extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumokat összeöntjük, magnézium13

HU 210 560 B szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A terméket egy 5x15 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopon, flash-kromatográfiás eljárással különítjük el, melynek során az eluálást 4%-os metanol-metilén-diklorid eleggyel végezzük. Az így kapott 0,273 g (45%) narancsszínű olaj a címben megnevezett triészter, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,29 (szilikagél, 5%-os metanol-metilén-diklorid elegy).

Az infravörös színkép jellemző sávjai (film): 2960, 2920, 2858, 1710, 1663, 1448, 1380, 1310, 1250, 1185, 1070-1020,920, 888, 842, 820 cm-’.

Tómegspektrum (Cl, +ionok): m/e 437 (M+H). ’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,32 (t,

1H), 5,09 (m, 2H), 4,12 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 3,83 (d,

3H, J= 11 Hz), 3,83 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 3,81 (d,

6H, J = 11 Hz), 2,66-2,44 (m, 2H), 2,16-1,96 (m,

8H), 1,69 (s, 6H), 1,60 (s, 6H) ppm. ’³C-NMR-spektrum (CDC1₃, 67,8 MHz, δ): δ 142,03,

135,25, 131,07, 124,12, 123,48, 119,41, 69,45, (d, J = 13,25 Hz), 64,77 (d, J= 119,23 Hz), 52,96 (d, J = 5,68 Hz), 52,77 (d, J = 5,68 Hz), 51,74 (d,

J = 5,68 Hz), 39,47, 26,56, 26,17, 24,02, (dd, J =

136,25 Hz, 83,27 Hz), 25,50, 17,49, 16,37,

15,82 ppm.

4. példa (E,E)-[ <Hidroxi-([ (3,7, ll-trimetil-2,6,10dodekatrienil)-oxi]-metil}-foszfinil>-metil]foszfonsav trikáliumsója

3,0 ml vízmentes metilén-dikloridban argongáz alatt feloldunk 0,20 g (0,459 mmól), a 3. példában leírtak szerint előállított triésztert, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és keverés közben előbb 0,111 g (0,121 ml, 0,918 mmól) 2,4,6-kollidint, majd cseppenként 0,281 g (0,242 ml, 1,48 mmól) bróm-trimetil-szilánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °C-on, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot jó vákuumban szívatva 40 percig szárítjuk. A sárga, szilárd maradékot feloldjuk 1,8 ml metanolban, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, 1,8 ml IN kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és szobahőmérsékleten keverjük 30 percig, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 3 órán át jó vákuumban szívatjuk, majd CHP20P gyantán kromatografálva tisztítjuk. E célból a nyersterméket feloldjuk 3 ml vízben, és az oldatot felvisszük egy 2,5 cm átmérőjű és 17 cm magas, CHP20P gyantával töltött oszlopra. Az oszlopot először 250 ml vízzel, majd koncentrációgrádiens mellett acetonitril és víz elegyével eluáljuk. 1,4 percenként hozzávetőlegesen 10 ml-es frakciókat szedünk. Azokat a frakciókat, amelyek a terméket tartalmazzák, összeöntjük, bepároljuk, 16 órán át liofilizáljuk, végül nagy vákuumban foszfor(V)-oxid felett 8 óra hosszat szárítjuk. Az így kapott 0,113 g (48%) gyengén piszkosfehér színű, higroszkópos liofilizátum a címben megnevezett só. A termék az elementáranalízis szerint 0,5 mól kötött vizet tartalmaz, és spektroszkópos jellemzői megegyeznek a 2. példában megadottakkal.

5. példa (E)-[ <{[(3,7-Dimetil-2,6-oktadienil)-oxi]-metil}etoxi-foszfinil>-melil]-foszfonsav-dimetil-észter Λ) Dietil[(hidroxi-metil)-fos?fonát]

A vegyületet Kluge eljárásával [Org. Synth. 64,

80-84 (1986)] állítjuk elő a következőképpen: Egy lombikba bemérünk 65 g (0,50 mól) dietil-foszfitot, 15 g (0,50 mól) paraformaldehidet és 5,1 g (0,05 mól) trietil-amint, az elegyet keverjük, és a lombikot belemerítjük egy 120 °C-ra felmelegített olajfürdőbe. 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd lehűtjük, és a trietil-amint egy rotációs bepárlókészülékben 80 °C-on ledesztilláljuk. A maradékot ezután golyós desztillálófeltétellel frakcionáljuk, amikor is a 0,10 mmHg nyomáson 150-160 °C-on forró párlatot összegyűjtve, 57,5 g (68%) színtelen olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,19 (szilikagél, metanol-metilén-diklorid = 5:95).

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 4,95 (széles, 1H), 4,09 (kvint, 4H, J = 7 Hz), 3,83 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 1,27 (t, 6H, J = 7 Hz) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃, 67,8 MHz, δ): δ 62,2 (d, J = 7,6 Hz), 56,5 (d, J = 162,8 Hz), 16,1 (d, J =

5,7 Hz) ppm.

B) <{[(Trifluor-metil)-szulfonil]-oxi}-metil>foszfonsav-dietil-észter

A vegyületet az irodalomban leírt eljárás [Phillipion

D. P. és Andrew S. S..: Tetrahedron Letters 1986, 1477-80] módosított, továbbfejlesztett változatával állítjuk elő a következőképpen: 100 ml vízmentes dietiléterben feloldunk 5,00 g (30,0 mmól) fenti, A) pont szerinti foszfonátot és 5,2 ml (30,0 mmól) etil-diizopropil-amint, az oldatot lehűtjük -78 °C-ra, és nitrogénatmoszférában, 15 perc alatt beadagoljuk 5,05 ml (30,0 mmól) trifluor-metánszulfonsavanhidrid 10 ml dietil-éterrel készült oldatát. Egyórányi -78 °C-on folytatott keverés után az elegyet fokozatosan, mintegy 75 perc alatt hagyjuk +10 °C-ra melegedni, a kivált aminsót kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó 5,94 g sárga olaj a nyers trifluor-metánszulfonát, amelyet 100 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítunk, etil-acetát és petroléter 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 4,31 g (48%) éles, színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,30 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 1:1).

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 4,63 (d, 2H, J = 9 Hz), 4,25 (kvint, 4H, J = 7 Hz), 1,39 (t, 6H, J = 7 Hz) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃, 67,8 MHz, δ): δ 118,4 (q, J = 319,8 Hz), 66,3 (d, J= 168,5 Hz), 63,8 (d, J =

7,6 Hz), 16,1 (d, J = 5,7 Hz) ppm.

C) (E)-{[(3,7-Dimetil-2,6-oktadienil)-oxi ]-metil}foszfonsav-dietil-észter

830 mg (5,38 mmól) (E)-geraniol (Aldrich Chemical) 12 ml tethahidrofuránnal készült oldatát argonatmoszférában, keverés közben lehűtjük -78 °C-ra, majd

HU 210 560 B perc alatt hozzáadunk 3,5 ml (5,68 mmól) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot. 30 perc múlva, szintén 5 perc alatt beadagoljuk 1,78 g (5,92 mmól) fenti, B) pont szerinti trifluor-metánszulfonát 6 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, és az elegyet 30 percig -78 °C-on, majd 1 óra hosszat -20 °C-on hagyjuk keveredni. Ezután dietil-éterrel meghígítjuk az elegyet, telített ammónium-klorid-oldattal, valamint vízzel és sőoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szántjuk és bepároljuk. A visszamaradó 1,65 g színtelen olajat 200 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 43:57 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,21 g (74%) cím szerinti diészter nyomokban tartalmaz szennyezést. Egy további kromatográfiás tisztítás 150 g szilikagélen, 30:70 arányú etilén-acetát-hexán eleggyel eluálva az oszlopot, a tiszta cím szerinti diésztert eredményezi színtelen olaj formájában, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,29 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 75:25).

Az infravörös színkép jellemző sávjai (CC1₄): 2981,

2929, 2912, 1443, 1391, 1259, 1098, 1055, 1032,

967 cm^-1.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,32 (t,

1H, J = 7 Hz), 5,08 (széles, 1H), 4,18 (m, 6H), 3,74 (d, 2H), 2,08 (m, 4H), 1,68 (s, 6H), 1,60 (s, 3H),

1,35 (t, 3H, J = 7 Hz) ppm.

Tomegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, +ionok): m/e 609 (2M+H), 473, 345 (M+C₃H₅), 333 (M+C₂H₅), 305 (M+H).

D) {[(3,7-Dimetil-2,6-oktadienil)-oxi foszfonsav-monoetil-észter

1,00 g (3,28 mmól), a C) pontban leírtak szerint kapott diésztert feloldunk 25 ml etanolban, nitrogéngáz alatt 17 ml 1 N kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, 75 °C-on tartjuk az elegyet 2,75 órán át, majd 10%-os sósavval a pH-ját 7-re állítjuk. Ledesztilláljuk az alkoholt, a vizes részhez 100 ml metilén-dikloridot adunk, és keverés közben 10%-os sósavval megsavanyítjuk. A vizes réteget elválasztjuk és még 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist mossuk 20 ml félig telített sóoldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 911 mg (100%) halványsárga olaj a címben megnevezett vegyület, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,59 [szilikagél, propanol-(tömény ammónium-hidroxid)-víz = 7:2:1], ’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,32 (t,

1H, J = 7 Hz), 5,08 (széles t, 1H), 4,15 (m, 4H),

3,74 (d, 2H, J = 9 Hz), 2,06 (m, 4H), 1,67 (s, 6H),

1,60 (s, 3H), 1,35 (t, 3H, J = 7 Hz) ppm.

E) (E)-[<{[(3,7-Dimetil-2,6-oktadienil)-oxi]metil}-etoxi-foszfinil>-metil]-foszfonsavdimetil-észter

903 mg (3,27 mmól) fenti, D) pont szerinti vegyületet argongáz alatt 8 ml metilén-dikloridban oldunk, majd hozzáadunk 1,25 ml (6,54 mmól) N,N-dietil-(trimetil-szilil)-amint. 100 perc múlva az oldatot bepároljuk, a maradékhoz benzolt adunk és ismételten bepároljuk, majd a maradékot jó vákuumban szívatjuk. Ezután a kapott szilil-észtert 8 ml, 2 csepp N,N-dimetilformamidot tartalmazó metilén-dikloridban feloldjuk, és 0 °C-on, nitrogénatmoszférában, 15 perc alatt cseppenként beadagolunk 0,57 ml (6,54 mmól) oxalil-dikloridot. 20 perc elteltével a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és egy további óra hosszat keverjük. Az elegy illékony részét ezután elpárologtatjuk, a savkloridot benzollal szárazra pároljuk, és nagy vákuumban leszívatjuk.

0,78 ml (7,19 mmól) dimetil-(metil-foszfonát) 15 mles tetrahidrofurános oldatát argonatmoszférában -78 ’Cra hűtjük és 10 perc alatt hozzáadunk 4,4 ml (7,03 mmól)

1,6 M butil-lítium-oldatot. 30 perc múlva a fehér csapadékos oldathoz adjuk cseppenként, 5 perc alatt a fenti savklorid 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, 70 percen át-78 °C-on keverjük az elegyet, majd telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, 100 ml metiléndikloriddal meghígítjuk, és a vizes részt 1 N sósavval megsavanyítjuk. A vizes réteget elválasztjuk, és extraháljuk 100 ml metilén-dikloriddal, majd az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket éjszakán át nagy vákuumban szívatjuk a dimetil-(metil-foszfonát) feleslegének eltávolítása végett, majd a terméket kromatografáljuk, aminek eredményeképpen 1,04 g, az 'H-NMR-spektrum szerint 0,2 mólekvivalens metilén-dikloridot tartalmazó, de egyébként tiszta cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. A kitermelés, korrekcióba véve az oldószertartalmat, 80%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,19 (szilikagél, metanol-metiléndiklorid = 5:95).

Az infravörös színkép jellemző sávjai (CC1₄): 2955,

2928,2855,1455,1257,1230,1063,1037, 841 cm-'. 'H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,32 (td,

1H, J = 7,1 Hz), 5,09 (széles t, 1H), 4,19 (m, 2H),

4,14 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 3,83 (d, 3H, J= 11,6 Hz),

3,80 (d, 3H, J = 11 Hz), 2,52 (m, 2H), 2,07 (m, 4H),

1,68 (s, 6H), 1,60 (s, 3H), 1,36 (t, 3H, J = 7Hz) ppm.

Tomegspektrum (Cl, CH₄ZN₂O, +ionok): m/e 383 (M+H), 351 (M+H-CH₃0H), 247.

6. példa (E)-[<{[(3,7-Dimetil-2,6-oktadienil)-oxi]-metil}hidroxi-foszfinil>-metil]-foszfonsav trinátriumsója 6 ml metilén-dikloridban feloldunk 536,3 mg (1,40 mmól), az 5. példában leírt eljárással előállított triésztert, majd argongáz alatt előbb 0,42 ml (3,16 mmól) 2,4,6-kollidint, azután 0,83 ml (6,30 mmól) bróm-trimetil-szilánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 3,5 óra hosszat szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni, majd bepároljuk, és a maradékot jó vákuumban szívatva oldószermentesítjük. A maradékot feloldjuk 4,5 ml (4,5 mmól) 1 N nátrium-hidroxid-oldatban, majd néhány csepp 1 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk még hozzá, hogy a pH-ja 12 legyen. Az oldatot ezután liofilizáljuk, és a maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással egy 2,5 cm

HU 210 560 B átmérőjű és 22 cm magas, CHP20P géllel töltött oszlopon tisztítjuk. Az oszlop töltését és az eluálást vízzel végezzük. A megfelelő frakciókat liofilizálva, és a maradékot nagy vákuumban tovább szárítva, fehér liofilizátum formájában 496 mg (90%) cím szerinti vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,46 [szilikagél, propanol-(tömény ammóniumhidroxid)-víz^4:4:1],

Infravörös színkép (KBr): 3435, 2967, 2923, 2857, 1636, 1175, 1153, 1088, 1056,974, 797 cm-'.

’H-NMR-spektrum (D₂O, 400 MHz, δ): δ 5,35 (t, 1H, J = 7 Hz), 5,14 (t, 1H, J = 7 Hz), 4,08 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,60 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 2,0-2,1 (m, 4H), 1,92 (t, 2H, J = 18 Hz), 1,62; 1,64 (SS, 6H), 1,56 (s, 3H) ppm.

³¹P-NMR-spektrum (D₂O, 36,2 MHz, δ): δ 35,3 (d, J =

8,8 Hz), 15,1 (d, J = 8,8 Hz) ppm.

Tomegspektrum (FAB, +ionok): m/e 415 (M+Na), 393 (M+H).

A termék az elementár analízis szerint 1,03 mól kötött vizet tartalmaz.

7. példa (E,E)-[{{ Etoxi-{[(4,8,12-trimetil-3,7,11tridekatrienil)-oxi]-metil}-foszfínil>-metil]foszfonsav-dimetil-észter

A) (E,E)-4,8,12-Trimetil-3,7,11 -tridekatrién-1 -ol

1. (E,E)-3,7,ll-Trimetil-2,6-10-dodekatrienal Vízmentes metilén-dikloridban feloldunk 4,68 g (0,037 mól) oxalil-dikloridot, az oldatot -65 °C-ra hűtjük, és argongáz alatt, gyorsan hozzácsepegtetjük 5,33 ml dimetil-szulfoxid és 17 ml metilén-diklorid elegyét. 7 percig -65 °C-on keverjük az elegyet, majd 10 perc alatt beadagoljuk 7,0 g (0,032 mól) (E,E)-farnezol 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. A farnezol mintegy felének hozzáadása után már csapadék válik ki az oldatból. Az adagolás végeztével az elegyet -65 °C-on keverjük 25 percig, azután 22,4 ml (0,16 mól) trietil-amint adunk hozzá mintegy 10 perc alatt, folytatjuk a kevertetést -65 °C-on még 15 percig, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni a reakcióelegyet, és hozzávetőlegesen 200 ml vízzel meghígítjuk. A vizes részt néhányszor extraháljuk metilén-dikloriddal, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot mossuk egyszer telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, egyszer 1%-os sósavval, egyszer 5%-os nátrium-karbonát-oldattal, végül megint egyszer telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott 7,05 g tiszta olaj vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,34 (szilikagél, 20%-os etil-acetát-hexán elegy), a kitermelés 100%.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 9,98 (d, 1H, J = 7 Hz), 5,88 (széles d, 1H, J = 7 Hz), 5,08 (m, 2H), 2,22 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,02 (m, 4H), 1,66 (s, 3H), 1,60 (s, 6H) ppm.

’³C-NMR-spektrum (CDC1₃, 67,8 MHz, δ): δ 191,0,

163.6, 136,5, 131,3, 127,4, 124,0, 122,4, 40,5, 39,6,

26.6, 25,6, 17,6, 17,5, 15,9 ppm.

2. 4,8,12-Trimetil-l,3,7,ll-tridekatetraén ml vízmentes tetrahidrofuránban argongáz alatt 8,07 g (0,02 mól) trifenil-metil-foszfónium-jodidot szuszpendálunk, lehűtjük 0 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten, 10 perc alatt hozzáadunk 9 ml (18 mmól) 2,0 M, dietil-éter és hexán 30:70 arányú elegyével készült fenil-lítium-oldatot. Az adagolást követően a fölös foszfóniumsót tartalmazó reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 40 percig keveredni hagyjuk. Ezután ismét 0 °C-ra hűtjük az elegyet, és 12 perc alatt beadagoljuk 4,0 g (0,018 mól) fenti, 1. pont szerinti aldehid 10 ml tetrahidrofurános oldatát. 10 percnyi 0 °C-on folytatott keverés után szobahőmérsékletre melegítjük az elegyet, 2 óra hosszat keveijük, majd metanolt adunk hozzá, és a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, aminek eredményeképpen sűrű szuszpenziót kapunk. Ezt a szuszpenziót petroléterrel eldörzsöljük, majd egy zsugorított üvegszűrőre rétegzett Celiteágyon keresztül megszűrjük. A szilárd részt petroléterrel megforraljuk és a fenti módon újra szűrjük. A kapott sárga olajat fel visszük egy 50 g 100-200 mesh szemcseméretű Florisil adszorbenst tartalmazó oszlopra, és az oszlopot mintegy 400 ml petroléterrel eluáljuk. Az oldószer eltávolítása után ilyen módon 3,36 g (86%) tiszta olaj formájában kapjuk a címben megnevezett tetraént, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,68 (szilikagél, 20%-os etil-acetát-hexán elegy). ’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 6,56 (ddd,

1H, J = 17, 12, 6 Hz), 5,85 (d, 1H, J = 12 Hz), 5,10 (m, 2H), 5,02 (m, 2H), 2,05 (m, 8H), 1,75 (s, 3H),

1,67 (s, 3H), 1,60 (s, 6H) ppm. ^l3C-NMR-spektrum (CDC1₃, 67,8 MHz, δ): δ 139,3,

135,3, 133,4, 131,2, 125,5, 124,3, 123,9, 114,5,

39,9, 39,7, 26,8, 26,4, 25,6, 17,7, 16,6, 15,9 ppm.

3. (E,E)-4,8,12-Trimetil-3,7,11 -tridekatrién-1 -ol

16,9 ml 1,0 M tetrahidrofurános boránoldathoz argongáz alatt, -50 °C-on önmagában, oldószer nélkül

2,25 g (0,032 mól) 2-metil-2-butént adunk, majd a reakcióelegyet 2 óra hosszat 0 °C-on keverjük. Az így kapott oldatot ezután egy fecskendő segítségével átvisszük egy lombikba, amely 3,36 g (0,015 mól) fenti, A/2. pont szerinti tetraén 17 ml tetrahidrofuránnal készült és 0 °C-ra hűtött oldatát tartalmazza. Az adagolást argonatmoszférában végezzük, majd a reakcióelegyet fokozatosan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át kevertetjük. Másnap újból 0 °C-ra hűtjük az elegyet, gyorsan 5,1 ml 3 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd 10 percnyi keverés után sós jéggel behűtjük, és cseppenként beadagolunk 5,1 ml 30%-os hidrogén-peroxidot. Az adagolás végeztével megint szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni az elegyet, 4 órán át keveijük, azután vízzel meghígítjuk, és néhányszor dietil-éterrel extraháljuk a vizes oldatot. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és a terméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 20%-os etil-acetát-hexán eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 2,62 g (74%) tiszta olaj a címben megnevezett alkohol, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,23 (szilikagél, 20%-os etil-acetát-hexán elegy).

HU 210 560 B

Az infravörös színkép jellemző sávjai (film): 3340 (széles), 2965, 2920, 1665, 1440, 1380, 1100, 1050 cm^-1.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,10 (m, 3H), 3,61 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,29 (q, 2H, J = 6 Hz), 2,03 (m, 8H), 1,67 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,60 (s, 6H) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃, 67,8 MHz, δ): δ 138,8, 135,2, 131,2, 124,3, 123,9, 119,9, 62,4, 39,8, 39,7, 31,5, 26,7, 26,5, 25,6, 17,6, 16,1, 15,9 ppm.

B) (E,E)-{[(4,8,12-Trimetil-3,7,11 -tridekatrienil)oxi]-metil}-foszfonsav-dietil-észter

1,204 g (5,09 mmól) fenti, A) pont szerinti homofarnezolt feloldunk 12 ml tetrahidrofuránban és -78 °C-on, argonatmoszférában, 15 perc alatt hozzáadunk 3,35 ml (5,34 mmól, 1,05 mólekvivalens) 1,6 M hexános butillítium-oldatot. Az oldatot 0,5 óra hosszat -78 °C-on keverjük, majd 1,68 g (5,60 mmól, 1,1 mólekvivalens), az 5. példa B) pontjában leírtak szerint előállított trifluor-metánszulfonát 8 ml tetrahidrofuránnal készültoldatát adjuk hozzá, és folytatjuk a kevertetést még 0,5 óra hosszáig -78 °C-on, azután 1,5 órán át sós jéggel hűtve, -20 °C-on. A reakcióelegyet ezt követően dietiléterrel meghígítjuk, ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 1,972 g éles, színtelen olajat 200 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, aceton és petroléter 3:7 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen a terméket két különböző szennyezést tartalmazó két frakcióban kapjuk. Az A frakció ismételt flash-kromatográfiás tisztítása 65 g szilikagélen, 2:8 arányú aceton-petroléter elegygyel eluálva az oszlopot 443,7 mg, még mindig nem tiszta terméket eredményez, amelyet közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítunk tovább, egy B-méretű, Merck-féle Lobar szilikagél oszlopon. Az eluálást most etil-acetát és hexán 4:6 arányú elegyével végezzük, miáltal 259,8 mg (13%) kívánt terméket kapunk. Az első oszlopról lehozott B frakció tömege 864,1 mg, ezt a terméket 40 g szilikagélen újból kromatografáljuk, etil-acetát és petroléter 4:6 arányú elegyét alkalmazva eluensként. Ilyen módon tiszta állapotban a kívánt termék 788,1 mg-ját különíthetjük el, ami 40%-a az elméletileg számítottnak. A tiszta anyagokat egyesítve, végül is összesen 1,048 g világos olajként kapjuk a címben megnevezett vegyületet, a kitermelés 53%. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,18 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 1:1). Infravörös színkép (CC1₄): 2980, 2928, 2914, 2868,

2858, 1443, 1391, 1259, 1245, 1119, 1099, 1056, 1032,968 cm-¹.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,10 (m, 3H), 4,17 (kvint, 4H, J = 7,1 Hz), 3,78 (d, 2H, J =

8,4 Hz), 3,54 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,31 (q, 2H, J =

7,1 Hz), 1,9-2,2 (m, 8H, 1,67 (s, 3H), 1,62 (s, 3H),

1,60 (s, 6H), 1,35 (t, 6H, J = 7,1 Hz) ppm.

Tömegspektrum (FAB, +ionok): m/e 387 (M+H), 169, 141.

C) (E,E)-{[(4,8J2-Trimetil-3,7Jl-tridekatrienil)oxi]-metil}-foszfonsav-monoetil-észter Bemérünk 1,001 g (2,59 mmól) fenti, B) pont szerinti vegyület, 26 ml etanolt és 25,9 ml (25,9 mmól, 10 mólekvivalens) 1 N kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd az elegyet nitrogéngáz alatt, előbb 6070 °C-on 6 óra hosszat, azután szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. 10%-os sósavval hozzávetőlegesen 6-os értékre állítjuk a reakcióelegy pH-ját, ledesztilláljuk az etanolt, majd a visszamaradó vizes oldatot 10%os sósavval hozzávetőlegesen 6-os értékre állítjuk a reakcióelegy pH-ját, ledesztilláljuk az etanolt, majd a visszamaradó vizes oldatot 10%-os sósavval megsavanyítjuk, és négyszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot mossuk 25 ml vízzel 1:1 arányban hígított, valamint 25 ml hígítatlan sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 938,3 mg (100%) halványsárga olaj formájában kapjuk a címben megnevezett foszfonsavat. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértékre 0,63 [szilikagél, propanol-(tömény ammónium-hidroxid)-víz = 6:3:1].

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 10,9-11,1 (széles, 1H), 5,10 (m, 3H), 4,18 (kvint, 2H, J =

7,0 Hz), 3,80 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 3,54 (t, 2H, J =

7,0 Hz), 2,31 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1,9-2,1 (m, 8H),

1,68 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,35 (t, 3H,

J = 7,0 Hz) ppm.

D) (E,E)-[<Etoxi-{[(4,8,12-trimetil-3,7,11 tridekatrienil)-oxi]-metil}-foszfinil>-metil]foszfonsav-dimetil-észter

936,1 mg (2,59 mmól) fenti, C) pont szerinti foszfonsav-monoetil-észtert feloldunk 8 ml vízmentes metilén-dikloridban és szobahőmérsékleten, argongáz alatt hozzáadunk 980 μΐ (5,18 mmól, 2 mólekvivalens) N,N-dietil-(trimetil-szilil)-amint. 1,5 óra múlva az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot kétszer egymás után benzollal szárazra pároljuk, majd 0,5 órán át nagy vákuumban szívatjuk.

ml metilén-diklorid és 2 csepp N,N-dimetil-formamid elegyében feloldjuk a fenti maradékot, és 0 ’Con, nitrogéngáz alatt 410 μΐ (4,66 mmól, 1,8 mólekvivalens) oxalil-dikloridot adunk az oldathoz. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 2 óra hosszat keveredni, majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot benzollal megint kétszer egymást követően szárazra pároljuk, végül 0,5 órán át nagy vákuumban szárítjuk.

A fenti foszfonsavkloridot argongáz alatt feloldjuk 6 ml tetrahidrofuránban, az oldatot lehűtjük -78 °C-ra, és egy fecskendő segítségével gyorsan a dimetil-(metil-foszfonát)-anionokat tartalmazó oldathoz adjuk. Az elegyet -78 °C-on keverjük 1,5 óra hosszat, majd 300 μΐ (5,2 mmól, 2 mólekvivalens) tömény, vízmentes ecetsav hozzáadásával megbontjuk és még 10 percig keveijük. Ezután mintegy 3 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk az elegyhez és megszüntetjük a hűtését, majd amikor szobahőmérsékletre melegedett 10 ml vizet adunk hozzá és extraháljuk ötször 40 ml metilén17

HU 210 560 B dikloriddal. Az egyesített szerves fázist mossuk 30 ml, vízzel 1:1 arányban hígított, valamint 30 ml hígítatlan sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,241 g nyers kapcsolási terméket kapunk. A nyerstermék tisztítását 120 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással végezzük, metanol és metilén-diklorid 2:98 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 501,7 mg (42%) cím szerinti vegyület vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,17 (szilikagél, metanol-metilén-diklorid = 5:95). Infravörös színkép (CC1₄): 2956, 2917, 2856, 1447,

1257, 1231, 1166, 1111, 1063, 1037,960, 842 cm-'. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,10 (m,

3H), 4,19 (d kvint, 2H, J = 2,6, 7,4 Hz), 3,82 (d, 3H,

J = 10,6 Hz), 3,80 (d, 3H, J = 11,6 Hz), 3,7-3,9 (m,

2H), 3,55 (dt, 2H, J = 1,3, 6,9 Hz), 2,4-2,7 (m, 2H),

2,30 (kvint, 2H, J = 6,9 Hz), 1,9-2,1 (m, 8), 1,68 (s,

3H), 1,62 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,36 (t, 3H, J =

7,4 Hz) ppm.

Tómegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, +ionok): m/e 505 (M+C₃H₅), 493 (M+C₂H₅), 465 (M+H).

8. példa (E,E)-[ <Hidroxi-{ [(4,8,12-trimetil-3,7,11tridekatrienil)-oxi]-metil)-foszfinil>-metil]foszfonsav trinátriumsója

485,9 mg (1,05 mmól) a 7. példában leírtak szerint előállított triészter és 310 μΐ (2,35 mmól, 2,25 mólekvivalens) 2,4,6-kollidin 5 ml vízmentes metilén-dikloridos, fénytől elzárt oldatához szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt, cseppenként 620 μΐ (4,71 mmól, 4,5 mólekvivalens) bróm-trimetil-szilánt adunk. Az oldatot 7 óra hosszat keverjük, majd kétszer benzollal szárazra pároljuk, végül nagy vákuumban 0,5 órán át szárítjuk. A maradékhoz 8,4 ml (8,40 mmól, 8 ekvivalens) 1 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet éjszakán át liofilizáljuk. A terméket egy 12 cm magas és 2,5 cm átmérőjű oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az oszlopot CHP20P gél vizes szuszpenziójával töltjük fel, rávisszük a tisztítandó anyagot, majd előbb 100 ml vízzel eluáljuk, azután pedig 400 ml acetonitril és 400 ml víz elegyével grádienselúciót alkalmazunk. 1,2 percenként szedjük a frakciókat, amelyek térfogata hozzávetőlegesen 8-10 ml. Az 52-55. és az 58-59. frakciókat egyesítjük, szűrjük, bepároljuk, végül éjszakán át liofilizáljuk, és még ezt követően 8 óra hosszat vákuumban szárítjuk. Az így kapott 294,0 mg (59%) fehér, vattaszerű liofilizátum a címben megnevezett só.

Az 56. és 57. frakciókat összeöntve szűrjük, és az oldatot liofilizáljuk. így még további 159,8 mg (32%) cím szerinti sót kapunk, amely a vékonyréteg-kromatogramból megállapíthatóan nyomokban szennyezést tartalmaz. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,28 [szilikagél, propanol-(tömény ammóniumhidroxid)-víz = 5:4:1],

Infravörös színkép (KBr): 3000-3500 (széles), 2966,

2916, 2856, 1442, 1381, 1178, 1148, 1093, 976,

873, 812, 798, 783, 761, 741,490, 478 cm-'. ’H-NMR-spektrum (D₂O, 400 MHz, δ): δ 5,13 (m,

3H), 3,63 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,54 (t, 2H, J =

7,3 Hz), 2,32 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 1,9-2,1 (m, 10H),

1,65 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,58 (s, 3H) ppm. ^3lP-NMR-spektrum (D₂O, δ): δ 34,7 (d, J = 10,3 Hz),

15,7 (d, J= 10,3 Hz) ppm.

Tómegspektrum (FAB, +ionok): m/e 497 (M+Na), 475 (M+H), 453 (M+2H-Na).

Az elementáranalízis szerint a termék 0,86 mól kötött vizet tartalmaz, így a tényleges molekulatömege 489,76.

9. példa (E,E)-[ <Hidroxi-f[(3,7, ll-trimetil-2,6,10dodekatrienil)-oxi]-metil/-foszfinil>-metil]foszfonsav-monometil-észter dikáliumsója 0,140 g (0,321 mmól), a 3. példában megadottak szerint előállított triészterhez argongáz alatt 1,6 ml 1 N kálium-hidroxid-oldatot adunk, az elegyet 55 °C-os olajfürdőbe mentve keverjük 24 óra hosszat, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és közvetlenül fel visszük egy 12x2,5 cm-es, CHP20P gyantával töltött és 1000 ml vízzel formába hozott kromatográfiás oszlopra. Az oszlopot először 100 ml vízzel eluáljuk, majd grádiens elúcióval folytatjuk a kromatografálást, amelyet úgy hozunk létre, hogy 400 ml vízhez fokozatosan 400 ml acetonitrilt elegyítünk. A frakciókat, amelyek térfogata hozzávetőlegesen 10 ml, 1,7 percenként szedjük. Az 54-63. frakciókat összeöntjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot előbb liofilizáljuk, majd foszfor(V)oxid felett, 16 órán át nagy vákuumban szárítjuk, aminek eredményeképpen 0,115 g (0,237 mmól, 74%-os kitermelés) fehér liofilizátum formájában kapjuk a címben megnevezett dikáliumsót. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,45 [szilikagél, propanol-(tömény ammónium-hidroxid)-víz = 7:2:1]. ’H-NMR-spektrum (D₂O, 400 MHz, δ): δ 5,36 (t, 1H,

J = 6,96 Hz), 5,14 (m, 2H), 4,08 (d, 2H, J =

6,96 Hz), 3,57 (d, 2H, J = 6,96 Hz), 3,51 (d, 3H, J =

Hz), 2,12-1,95 (m, 10H), 1,66 (s, 3H), 1,63 (s,

3H), 1,57 (s, 6H) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (D₂O, 67,8 MHz, δ): δ 144,16,

137,60, 134,45, 125,46, 125,30, 120,61, 70,14 (d,

J = 11,35 Hz), 69,39 (d, J = 113,54 Hz), 52,35 (d,

J = 5,6 Hz), 39,9, 39,8, 28,34 (dd, J = 79,48 Hz,

124,9 Hz), 26,81, 26,67, 25,89, 18,02, 16,74, 16,32 ppm.

Tómegspektrum (FAB, +ionok): m/e 485 (M+H). Infravörös színkép (KBr): 2966, 2924, 2855, 1446,

1222, 1191,1151,1107, 1065,1053,787, 741 cm-'.

A só az elementáranalízis szerint 0,14 mól kötött vizet tartalmaz.

10. példa (E,E)-[<Hidroxi-{[( 3,7, ll-trimetil-2,6,10dodekatrienil)-oxi]-metil}-foszfinil>-metil]foszfonsav trinátriumsója

660 mg (1,42 mmól), az 1. példa szerinti triésztert, 0,47 ml (3,54 mmól) 2,4,6-kollidint és 0,94 ml (7,09 mmól) bróm-trimetil-szilánt pontosan a 2. példában leírtak szerint, a trikáliumsó előállításával kapcsolatban közölt eljárást követve reagáltatunk, az ott meg18

HU 210 560 B adott koncentrációkat alkalmazva. A sóképzés során a kálium-hidroxid-oldatot 8 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldattal helyettesítjük, majd a tisztítást hasonlóképpen kromatográfiás eljárással, CHP20P gyantán végezzük. Ilyen módon a címben megnevezett vegyületet 630 mg (94%) fehér, vattaszerű liofilizátum formájában kapjuk. A termék vékonyréteg-kromatogramja, ‘H-NMR-, ³¹P-NMR- és ¹³C-NMR-spektruma, valamint infravörös színképe és tömegspektruma alapvetően megegyezik a 2. példa szerinti trikáliumsóéval. Az elementáranalízis azt mutatja, hogy 0,46 mól kötött vizet tartalmaz a termék.

11. példa (E,E)- [<Etoxi-{[(5,9,13-trimetil-4,8,12tetradekatrienil)-oxi]-metil}-foszfinil>-metil]-foszfonsav-dimetil-észter

A) Dihomofamezol

1. (E,E)-(3,7,I]-Trimetil-2,6,10-dodekatrienil)bromid

1,00 g (4,5 mmól) flash-kromatográfiás eljárással továbbtisztított (E,E)-farnezol (Aldrich) 10 ml desztillált dietiléteres, 0 °C-ra hűtött és argongáz alatt, sötétben tartott oldatához cseppenként adagoljuk 195 μΐ (2,05 mmól, 0,45 mólekvivalens) foszfor(III)-bromid 2 ml dietil-éterrel készült oldatát. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °C-on keverjük, majd vízzel megbontjuk, és a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist mossuk 5 ml vízzel, 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 5 ml sóoldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 1,26 g (98%) víztiszta olaj a nyers bromid, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,69 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 2:8). ‘H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,52 (t,

1H, J = 8,5 Hz), 5,08 (m, 2H), 4,01 (d, 2H, J =

8,5 Hz), 1,9-2,2 (m, 8H), 1,73 (s, 3H), 1,68 (s, 3H),

1,60 (s, 6H) ppm.

2. (E,E)-5,9,13-Trimetil-4,8,12-tetradekatriénsavizopropil-észter

100 ml tetrahidrofuránban feloldunk 9,60 ml (68,5 mmól, 1,5 mólekvivalens) diizopropil-amint, és argongáz atmoszférában, -78 °C-on, 20 perc alatt beadagolunk 28,2 ml (45,0 mmól, 1,0 mólekvivalens)

1,6 M hexános butil-lítium-oldatot. Az elegyet hagyjuk 0 °C-ra melegedni, és 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd visszahűtjük -78 °C-ra, és hozzáadunk előbb 16,0 ml (92 mmól, 2,05 mólekvivalens) hexametil-foszfortriamidot (HMPA), majd 100 ml tetrahidrofuránban oldva, mintegy 20 perc alatt 12,53 g (45,0 mmól), az A/l. pontban leírtak szerint előállított farnezil-bromidot. A reakcióelegyet -78 °C-on hagyjuk

2,5 óra hosszat keveredni, majd telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, szobahőmérsékletre felengedjük, és 400 ml etil-acetáttal meghígítjuk. Az elegyet négyszer 100-100 ml vízzel, azután 200 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeként 12,96 g sárga olaj marad viszsza. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással 1000 g szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és petroléter

1:9 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 9,39 g (65%) halványsárga olaj a címben megnevezett vegyület, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,16 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 2:98). Infravörös színkép (tisztán): 2977, 2925, 2857, 1733,

1452, 1368, 1258, 1149 cm’¹.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,10 (m, 3H), 2,25 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 8H), 1,68 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,59 (s, 6H), 1,44 (s, 9H) ppm.

Tómegspektrum (Cl, CH₄/N₂O) (+ionok): m/e 165 (M+H-C₄H_g), 247, 183, 137, 68, 57; (-ionok): m/e 319 (M-H), 279, 251, 100.

3. Dihomofamezol ml vízmentes dietil-éterben feloldunk 5,00 g (15,6 mmól) fenti, az A/2. pont szerint előállított vegyületet, argongáz alatt, 0 °C-on hozzáadunk 592 mg (15,6 mmól; 1 mólekvivalens) lítium-[tetrahidrido-aluminát]-ot, és a szuszpenziót szobahőmérsékleten hagyjuk keveredni 20 óra hosszat. Ezután ismét 0 °C-ra hűtjük a reakcióelegyet, az alábbi sorrendben 5 ml vizet, 5 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 15 ml vizet adunk hozzá, majd keverjük még 0,5 órán át. Nátrium-szulfátot adva ezt követően az elegyhez, a sűrű szuszpenziót Celite-rétegen keresztül megszűrjük, a szűrőt dietil-éterrel alaposan átmossuk, majd a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó 3,62 g nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással 300 g szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 1:9 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 3,516 g (90%) színtelen folyadék formájában kapjuk a dihomofarnezolt. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,19 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 2:8). Infravörös színkép (tisztán): 3330, 2964, 2926, 2873,

2958, 1448, 1384, 1107, 1059, 401 cm-'.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,10 (m, 3H), 3,63 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 1,9-2,2 (m, 10H),

1,68 (s, 3H), 1,62 (2, 3H), 1,60 (s, 7H) ppm.

Tömegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, +ionok): m/e 251 (M+H), 249 (M+H-H₂), 137, 123, 109, 69.

B) (E,E)-[[(5,9,13-Trimetil-4,8,12-tetradekatrienil)-oxi]-metil}-foszfonsav-dietil-észter

1,198 g (4,80 mmól), az A) pontban leírtak szerint előállított dihomofamezol 25 ml tetrahidrofuránnal készült, -78 °C-ra hűtött oldatához argongáz atmoszférában, 10 perc alatt, cseppenként beadagolunk 3,00 ml (4,80 mmól) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot. Félórányi -78 °C-on folytatott keverés után az elegyhez adjuk 1,299 g (4,32 mmól, 0,9 mólekvivalens), az 5. példa B) pontjában megadottak szerint előállított trifluor-metánszulfonát 20 ml tetrahidrofurános oldatát, majd hagyjuk 0 °C-ra melegedni a reakcióelegyet és 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. 40 ml dietilétert, majd 25 ml telített ammónium-kloridot adunk eztán az elegyhez, a nem elegyedő fázisokat elválasztjuk, és a vizes részt extraháljuk 180 ml dietil-éterrel. Az egyesített szerves fázist mossuk 20 ml sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket, amelynek a tömege 1,814 g,

HU 210 560 B

180 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, aceton és hexán 2:8 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 721,2 mg (42%) színtelen olaj a címben megnevezett, tiszta diészter, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,27 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 1:1).

Infravörös színkép (CC1₄): 2980, 2929, 2914, 2866,

2859, 1443, 1392, 1384, 1378, 1260, 1243, 1165,

1120, 1099, 1057, 1031, 968, 812, 798, 795,

773 cm-¹.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,11 (széles s, 3H), 4,17 (kvint, 4H, J = 7,1 Hz), 3,76 (d, 2H, J = 8,8 Hz, H₁₈), 3,55 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 1,9-2,1 (m, 10H), 1,68 (s, 3H), 1,60 (m, 11H), 1,35 (t, 6H, J = 7,1 Hz) ppm.

Tómegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, +ionok): m/e 401 (M+H), 281,253.

C) (E,E)-{[(5,9,13-Trimetil-4,8,12-tetradekatrienil)-oxi]-metil}-foszfí>nsav-monoetil-észter

17,5 ml (17,5 mmól, 10 mólekvivalens) 1 N nátrium-hidroxid-oldat és 17,5 ml etanol elegyében feloldunk 711,1 mg (1,75 mmól) fenti, B) pont szerinti diésztert, 65-70 °C-ra melegítjük az oldatot, és ezen a hőmérsékleten keverjük 2,5 óra hosszat. Ezután az elegy pH-ját 1 N sósavval hozzávetőlegesen 7-re állítjuk, az etanolt lepároljuk, a vizes részt megsavanyítjuk, és extraháljuk négyszer 30 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázist mossuk 20 ml félig telített, majd 20 ml telített sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 652,4 mg (100%) termék a címben megnevezett, nyers foszfonsav-monoészter, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,43 [szilikagél, propanol-(tömény ammónium-hidroxid)víz 8:1:1], ’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,10 (széles s, 3H), 4,17 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,76 (d, 2H, J =

8,8 Hz), 3,55 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,9-2,1 (m, 10H),

1,68 (s, 3H), 1,60 (m, 11H), 1,34 (t, 3H,J = 7,1 Hz) ppm.

D) (E,E)-[<Etoxi-{[(5,9,13-trimetil-4,8,12tetradekatrienil)-oxi]-metil}-foszfínil>-metil]foszfonsav-dimetil-észter ml metilén-dikloridban feloldunk 652 mg (1,75 mmól) fenti, C) pont szerinti foszfonsav-monoésztert, szobahőmérsékleten, argongáz alatt 655 μΐ (3,50 mmól, 2 mólekvivalens) N,N-dietil-(trimetil-szilil)-amint adunk az oldathoz, és 2 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot kétszer egymást követően benzollal szárazra pároljuk, majd 0,5 órán át nagy vákuumban szárítjuk.

A fenti maradékot újból feloldjuk 5 ml metilén-di kloridban, 1 csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk hozzá, majd nitrogénatmoszférában, 0 °C-on, mintegy 5 perc alatt cseppenként beadagolunk 275 μΐ (3,15 mmól, 1,8 mólekvivalens) oxalil-dikloridot. Az oldószert megint elpárologtatjuk, a maradékot benzollal kétszer egymás után szárazra pároljuk, majd nagy vákuumban szárítjuk 0,5 óra hosszat.

ml tetrahidrofuránban 420 μΐ (3,85 mmól, 2,2 mólekvivalens) dimetil-(metil-foszfonát)-ból, -78 °Con, argongáz atmoszférában, mintegy 10 perc alatt

3,25 ml (3,76 mmól, 2,15 mólekvivalens) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot adva hozzá, elkészítjük az anionoldatot. 0,5 órányi keverés után ehhez az oldathoz adjuk gyorsan a fenti savkloridot 3 ml tetrahidrofuránban oldva, majd az így keletkezett narancsszínű elegyet -78 °C-on keverjük 1,5 óra hosszat, azután 200 μΐ (3,50 mmól, 2 mólekvivalens) ecetsav 1 ml tetrahidrofurános oldatának hozzáadásával a reakciót leállítjuk. 10 percig még keverjük az elegyet, majd 1 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és megszüntetjük a hűtést. További 5 ml vizet adunk ezután az elegyhez és ötször 20 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített szerves oldószeres fázist mossuk 20 ml félig telített, valamint 20 ml telített sóoldattal, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó

78,1 mg sárga olajat kétszer egymást követően kromatografálva tisztítjuk. Az első alkalommal 75 g szilikagélre visszük az anyagot, és 3:97 arányú metanol-metilén-diklorid eleggyel eluáljuk az oszlopot, a második alkalommal a szilikagél mennyisége 60 g, az eluens metanol és metilén-diklorid 1,5:98,5 arányú elegye. Ez így kapott 335,4 mg (40%) víztiszta, színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, amelynek vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke 0,14 (szilikagél, metanolmetilén-diklorid = 5:95).

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,10 (széles s, 3H), 4,18 (m, 2H), 3,82 (d, 3H, J= 11,0 Hz), 3,80 (d, 3H, J = 11,0 Hz), 3,7-3,98 (m, 2H), 3,56 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,51 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 10H)

1,68 (s, 3H), 1,60 (s, 11H), 1,36 (t, 3H, J = 7,l Hz) ppm.

Tómegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, +ionok): m/e 479 (M+H).

72. példa (E,E)-[<Hidroxi-{ [(5,9,13-trimetil-4,8,12tetradekatrienil)-oxi-]-metil}-foszfinil>-metil]foszfonsav trinátriumsója

318,6 mg (0,67 mmól), all. példában leírtak szerint előállított triésztert feloldunk 3,5 ml metilén-dikloridban, argongáz alatt, szobahőmérsékleten hozzáadunk 220 μΐ (1,68 mmól, 2,5 mólekvivalens) 2,4,6-kollidint és 445 μΐ (3,35 mmól, 5 mól ekvivalanes) bróm-trimetil-szilánt, majd az elegyet 6 óra hosszat keverjük. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a maradékhoz 6,7 ml 6,70 mmól, 10 mólekvivalens) 1 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk és liofilizáljuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással egy 12 cm magas és 2,5 cm átmérőjű, CHP20P gyantával töltött oszlopon tisztítjuk. Az oszlop készítése során a gyantát vizes szuszpenzió formájában alkalmazzuk, majd az anyagot felvitele után előbb 10 ml vízzel, ezt követően pedig koncentrációgrádiens mellett acetonitril-víz eleggyel végezzük az eluálást. A koncentrációgrádienst úgy hozzuk létre, hogy 400 ml 7:3 arányú acetonitril-víz elegyet adunk fokozatosan 400 ml vízhez. 1,5 percenként szedünk frakciókat, amelyek térfogata hozzávetőlegesen 10 ml. A 43-54. frakciókat egyesítjük, bepároljuk, a ma20

HU 210 560 B radékot liofilizáljuk, majd végül nagyon jó vákuumban szívatva 6 órán át szántjuk. Az így kapott 240,1 mg (73%) fehér liofilizátum a címben megnevezett termék, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,33 [szilikagél, propanol-(tömény ammónium-hidroxid)-víz = 4:4:1],

Infravörös színkép (KBr): 3000-3700 (széles), 2964,

2925, 2859, 1661, 1638, 1177, 1148, 1096, 975,

793 cm-¹.

*H-NMR-spektrum (D₂O, 400 MHz, δ): δ 5,17 (t, 1H,

J = 6,4 Hz), 5,10 (m, 2H), 3,57 (m, 4H), 1,9-2,1 (m,

12H), 1,64 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,57 (s, 6H),

I, 5-1,7 (m, 2H) ppm.

³¹P-NMR-spektrum (D₂O, 36,2 MHz, δ): δ 32,1 (d, J =

II, 5 Hz), 13,1 (d, J= 11,5 Hz) ppm.

Tómegspektrum (FAB, +ionok): m/e 489 (M+H), 467 (M+2H-Na), 445 (M+3H-2Na).

Az elementáranalízis szerint a termék 0,73 mól kötött vizet tartalmaz.

13. példa (E,E)-[ <Hidroxi-{[( 3,7,11 -trimetil-2,6,10dodekatrienií)-amino]-metil}-foszfinil>-metil]foszfonsav dinátriumsója

A) (E,E)-(3,7-ll-Trimetil-2,6-10-dodekatrienil)ammónium-klorid

1. 2-(3,7,11 -Trimetil-2,6,10-dodekatrienil)lH-izoindol-1,3-(2H)-dion

2.00 g (9,0 mmól) (E,E)-farnezol 20 ml dietil-éteres, 0 °C-ra hűtött és sötétben tartott oldatához cseppenként 735 μΐ (4,0 mmól, 0,45 mólekvivalens) foszfor(III)-bromidot adunk 4 ml vízmentes dietil-éterben oldva. Az elegyet 1 óra hosszat 0 °C-on kevetjük, majd vizet adunk hozzá, és a két fázist elválasztjuk. A szerves fázist mossuk 15 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 15 ml vízzel és 15 ml sóoldattal, majd magnézium-szulfáton szántjuk és bepároljuk. Az így kapott

2,47 g víztiszta olaj a nyers famezil-bromid.

2,47 g fenti farnezil-bromidot feloldunk 20 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten, argongáz alatt 1,83 g (9,9 mmól, 1,1 mólekvivalens) kálium-ftálimidet adunk hozzá és 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 150 ml dietiléterrel eldörzsöljük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, az éteres oldatot mossuk 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal, magnéziumszulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó 2,96 g tejszerű olaj a nyers, cím szerinti vegyület, amelyet 300 g Merck 9385 szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítunk, etil-acetát és petroléter 7:93 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon a kívánt terméket 2,56 g (81%) színtelen olaj formájában kapjuk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,37 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 2:8).

Infravörös színkép (tisztán): 2967, 2920, 2856, 1772, 1716,1468, 1432, 1394, 1366, 1325, 1112, 1088, 1073,947, 721,531 cm-'.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 7,82 (dd,

2H, J = 3,0, 5,5 Hz), 7,68 (dd, 2H, J = 3,0, 5,5 Hz),

5,27 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 5,05 (d, 2H, J = 7,0Hz),

4,27 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 1,9-2,1 (m, 8H), 1,83 (s,

3H), 1,66 (s, 3H), 1,56 (s, 6H) ppm.

Tömegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, +ionok) m/e 392 (M+C₃H₅, 380 (M+C₂H₅), 352 (M+H), 296, 284,

270,228,216.

2. Famezil-amin

2,50 g (7,1 mmól) fenti, 1. pont szerinti vegyületet feloldunk 15 ml vízmentes etanolban, szobahőmérsékleten, argongáz alatt 1,9 ml (35,57 mmól, 5,0 mólekvivalens) metil-hidrazint adunk hozzá, és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük, majd 4 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk az elegyet. Lehűlés után 7,1 ml (7,1 mmól, 1,0 mólekvivalens) 1 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez, az etanolt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot extraháljuk 350 ml dietil-éterrel, majd az éteres oldatot mossuk 100 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldattal, 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó 1,45 g nyersterméket golyós desztillálófeltéttel vákuumban frakcionálva tisztítjuk, aminek eredményeképpen 1,405 g (89%), 0,05 mmHg-nál 120 °C-on forró, színtelen olajként kapunk a címben megnevezett vegyületet. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,64 [szilikagél, propanol(tömény ammónium-hidroxid)-víz = 8:1:1].

Infravörös színkép (tisztán): 3291, 2967, 2923, 2856,

1574, 1483, 1453, 1383, 1378, 1347, 1288, 819,

777 cm-'.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,26 (t,

1H, J = 7,0 Hz), 5,10 (széles, 2H), 3,27 (d, 2H, J =

7,0 Hz), 1,9-2,1 (m, 8H), 1,68 (s, 3H), 1,63 (s, 3H),

1,60 (s, 6H), 1,20 (széles s, 2H) ppm. Tómegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, +ionok): m/e 443 (2M+H), 222 (M+H), 205, 137.

3. (E,E)-(3,7,11 -Trimetil-2,6,10-dodekatrienil)ammónium-klorid

254,5 mg (1,15 mmól) fenti, a 2. pontban leírtak szerint előállított farnezil-amin dietil-éteres oldatához hidrogén-kloriddal telített dietil-étert adunk, a kivált csapadékot szűrjük, és 20 órán át vákuumban szárítjuk. Az így kapott 197,3 mg (67%) fehér, szilárd anyag olvadáspontja 121-122 ’C. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,56 [szilikagél, propanol-(tömény ammónium-hidroxid)-víz = 8:1:1], ’H-NMR-spektrum (CD₃OD, 400 MHz, δ): δ 5,31 (t,

1H, J = 7,5 Hz), 5,13 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,09 (t,

1H, J = 7,5 Hz), 3,56 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 2,0-2,2 (m, 6H), 1,98 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,76 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,61 (s, 3H) ppm.

C-NMR-spektrum (CD₃OD, 67,8 MHz, δ): δ 145,8,

136,7, 132,1, 125,3, 124,7, 116,6, 40,8, 40,6, 38,3,

27,8, 27,2,25,9, 17,8, 16,6, 16,1 ppm. Tómegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, +ionok): m/e 222 (M+H-HC1), 205, 137, 81.

B) (E,E)-{[(3,7,11-Trimetil-2,6,10-dodekatrienil)amino]-metil}-foszfonsav-dietil-észter ml metilén-dikloridban feloldunk 1,88 g (7,29 mmól) fenti, A) pont szerinti hidrokloridsót és

HU 210 560 B

2,9 ml (16,6 mmól) etil-diizopropil-amint, az oldatot argongáz atmoszférában 0 °C-ra hűtjük, és keverés közben, 45 perc alatt hozzáadunk 2,46 g (6,63 mmól), az 5. példa B) pontjában megadottak szerint előállított trifluor-metánszulfonátot 5 ml metilén-dikloridban oldva. 1,5 órányi 0 °C-on folytatott keverés után az elegyet 100 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk, mossuk 20 ml 2 M nátrium-karbonát-oldattal, majd a vizes részt extraháljuk 20 ml metilén-dikloriddal. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeként 2,87 g sárga olaj marad vissza. A nyersterméket 200 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során az oszlopot aceton és hexán 12,5:87,5 arányú elegyével töltjük, majd 25:75 arányú elegyével eluáljuk. Az így kapott 2,18 g (89%) halványsárga folyadék a tiszta, cím szerinti amin, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,33 (szilikagél, aceton-hexán = 1:1).

Infravörös színkép (CC1₄): 2980, 2928, 2913, 2856, 1444, 1241, 1098, 1058, 1031,964 cm-'. ’H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ): δ 5,22 (t, 1H, J =

Hz), 5,08 (m, 2H), 4,15 (kvint, 4H, J = 7Hz),

3,29 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 2,96 (d, 2H, J = 12,6 Hz),

2,05 (m, 8H), 1,68 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,60 (s,

6H), 1,43 (t, 6H, J = 7 Hz) ppm.

Tomegspektrum (Cl, CH₄/N₂, +ionok): m/e 372 (M+H), 168.

C) (E,E)-{[N-(terc-Butoxi-karbonil)-(3,7,11trimetil-2,6,10-dodekatrienil)-amino]-metil}foszfonsav-dietil-észter

1,045 g (2,81 mmól) fenti, B) pont szerinti amin 9 ml metilén-dikloriddal készült oldatához argongáz alatt 860 mg (3,94 mmól) di(terc-butil)-dikarbonátot adunk. Az oldatot 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot 70 g szilikagélen flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott

1,28 g (96%) sűrű, színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,24 (szilikagél, etil-acetát-hexán =1:1).

Infravörös színkép (CC1₄): 2979, 2929, 2915, 1856,

1698, 1477, 1452, 1421, 1367, 1240, 1161, 1055,

1030,968 cm^-1.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ): δ 5,09 (m, 3H), 4,13 (kvint, 4H, J = 7 Hz), 4,02 (széles d, 2H, J =

5,8 Hz), 3,63 (széles d, 2H, J = 8,4 Hz), 2,10 (m,

8H), 1,69, 1,68 (ss, 3H mindegyik), 1,60 (s, 6H),

1,47 (s, 9H), 1,33 (t, 6H, J = 7 Hz) ppm. lomegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, +ionok): m/e 512 (M+C₃H₅), 500 (M+C₂H₅), 472 (M+H), 372, 212, 168.

D) (E,E)-{[N-(terc-butoxi-karbonil)-(3,7,11trimetil-2,6,I0-dodekatrienil)-amino]-metil}foszfonsav-monoetil-észter

595 mg (1,26 mmól) fenti, C) pont szerinti vegyület 7 ml etanolos oldatához 7 ml 1 N kálium-hidroxid-oldatot adunk, az elegyet visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 6 óra hosszat, majd az etanolt ledesztilláljuk. A maradékhoz metilén-dikloridot adunk és 10%-os sósavval megsavanyítjuk, majd a szervesfázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 564,9 mg (100%) színtelen olaj a címben megnevezett sav, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,62 [szilikagél, propanol-(tömény ammónium-hidroxid)-víz = 7:2:1], ’H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ): δ 5,10 (m, 3H), 4,13 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 4,02 (széles, 2H), 3,60 (széles, 2H), 2,08 (m, 8H), 1,68 (s, 6H), 1,60 (s, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,33 (t, 3H, J = 7 Hz) ppm.

E) ( E,E)-{[N-( terc-Butoxi-karbonil)-( 3,7,11trimetil-2,6,10-dodekatrienil)-amino]-metil}foszfonsav-etil-(4-nitro-fenil)-észter ml vízmentes piridinben feloldunk 327,4 mg (0,75 mmól) fenti, D) pont szerinti savat és szobahőmérsékleten, argongáz alatt hozzáadunk 106 mg (0,76 mmól) 4-nitro-fenilt, 9 mg (0,074 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint, valamint 3 ml piridint oldva 198 mg (0,959 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 óra hosszat, majd további 91 mg (0,44 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá, és 45-50 °C-on folytatjuk a keverést még 5 órán át. Lehűtjük az elegyet szobahőmérsékletre, a kivált csapadékot szűrjük és a piridint elpárologtatjuk. A párlási maradékot feloldjuk etil-acetátban, 10%-os sósavat adunk keverés közben az oldathoz, és a kétfázisú elegyben keletkezett kiválást kiszűrjük. A szerves fázist mossuk 10%-os sósavval, vízzel és sóoldattal, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen olaj marad vissza, benne némi szuszpendált szilárd anyaggal. A maradékot ezért dietil-éterrel eldörzsöljük, még egyszer szüljük, majd bepároljuk. A visszamaradó 409 mg színtelen olajat 40 g, pH 4-re pufferolt szilikagélen gyors flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során etil-acetát és hexán 1:9 arányú elegyével töltjük, majd 2:8 arányú elegyével eluáljuk az oszlopot. A termék 357,1 mg színtelen olaj, amelynek az ’H-NMRspektruma mutatja, hogy azt a kívánt 4-nitro-fenil-észtert 4-nitro-fenillel együtt, 5:1 arányban tartalmazza, így a korrigált kitermelés 80%. A vékonyréteg-kromatogramon (szilikagél, etil-acetát-hexán = 4:6) a 4-nitro-fenilészter foltja 0,38 R_rértéknél, a 4-nitro-fenolé pedig 0,28 Rf-értéknél jelentkezik.

Infravörös színkép (CC1₄): 2979, 2928, 1699, 1593, 1527, 1492, 1417, 1391, 1368, 1345, 1286, 1245, 1223, 1161, 1037, 921 cm-’.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ): δ 8,22 (d, 2H, J = 10 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 10 Hz), 5,09 (m, 3H), 4,27 (m, 2H), 4,06 (széles, 2H), 3,86 (széles d, 2H, J = 8,4 Hz), 2,07 (m, 8H), 1,69, 168 (ss, 3H mindegyik), 1,60 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,35 (t, 6H, J = 7 Hz) ppm.

Tómegspektrum (Cl, CH₄, +ionok): m/e 565 (M+H), 375,261,205.

F) (E,E)- [<{[N-(terc-Butoxi-karbonil)-(3,7,lltrimetil-2,6,10-dodekatrienil)-amino]-metil}etoxi-foszfinil>-metilj-foszfonsav-dimetil-észter μΐ (0,468 mmól) dimetil-(metil-foszfonát) 2 ml

HU 210 560 B tetrahidrofuránnal készük oldatához argongáz atmoszférában, -78 °C-on, keverés közben, 5 perc alatt beadagolunk 0,28 ml (0,449 mmól) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot. 20 perccel később 105 mg (0,185 mmól), az E) pontban leírtak szerint előállított 4-nitro-fenilészter 2 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk 5 perc alatt az elegyhez, amikor is egy sárga oldat keletkezik. Ezt az oldatot 30 percig -78 °C-on, majd újabb 30 percig 0 °C-on keverjük, azután a reakciót 50 μΐ (0,874 mmól) ecetsav 1 ml tetrahidrofurános oldatának hozzáadásával leállítjuk, majd az elegyet etil-acetát és telített ammónium-klorid-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, valamint sóoldattal, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó

125,3 g halványsárga olajat 10 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, előbb metanol és metiléndiklorid 3:97 arányú, majd a szennyezett frakciók ismételt kromatografálása alkalmával 2:98 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tiszta frakciókat összeöntjük, és ezekből 85,5 mg (84%) színtelen olajként kapjuk a tiszta, cím szerinti vegyületet, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,26 (szilikagél, metanol-metilén-diklorid = 5:95).

Infravörös színkép (CC1₄): 2978, 2928, 1695, 1695,

1453, 1420, 1391, 1367, 1256, 1230, 1160, 1063,

1036 cm’¹.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ): δ 5,10 (m, 3H), 4,24 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 4,03 (széles d, 2H, J =

5.5 Hz), 3,82, 3,80 (dd, mindegyik 3H, J= 11 Hz),

3,72 (széles m, 2H), 2,53 (széles t, 2H, J =

17.5 Hz), 2,06 (m, 8H), 1,70, 1,68 (ss, mindegyik

3H), 1,60 (s, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,35 (t, 3H, J =

Hz) ppm.

³¹P-NMR-spektrum (CDC1₃, δ): δ 40,6 (széles) 22,9 (d, J= 11,7 Hz) ppm.

Tómegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, -t-ionok): 590, (M+C₃H₅), 588 (M+C₂H₅), 550 (M+H).

G) (E,E)-[<Hidroxi-{[(3,7Jl-trimetil-2,6,10dodeka-trienil)-amino J-metilJ-foszfinil>-metil ]foszfonsav dinátriumsója

581 mg (1,06 mmól) fenti, F) pont szerinti vegyületet feloldunk 5 ml vízmentes metilén-dikloridban, az oldathoz 0 °C-on, argongáz alatt, keverés közben előbb 0,42 ml (3,18 mmól) 2,4,6-kollidint, majd 0,90 ml (6,34 mmól) jód-trimetil-szilánt adunk, és 2,5 óra hosszat 0 °C-on, azután 4,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Ekkor újabb 0,14 ml (1,06 mmól) 2,4,6-kollidint és 0,30 ml (2,12 mmól) jód-trimetil-szilánt, majd további 16 óra hosszáig szobahőmérsékleten folytatott keverés után mindkét reagensből még egyszer ugyanilyen mennyiséget adunk az elegyhez, és azt az utolsó beadagolást követő 7 óra múlva 5 ml vízmentes metilén-dikloriddal meghígítjuk, azután még 18 órán át keverjük. A reakcióidő lejártával az oldószert elpárologtatjuk, a sötét maradékot 10 ml metanolban feloldjuk, majd 15 perccel később 10 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatot, valamint 20 ml vizet adunk hozzá, aminek következtében csapadék válik ki, és az így kapott elegyet 4 órán át hagyjuk keveredni, mialatt az homogénné válik. Elpárologtatjuk a metanolt, a vizes oldatot további 3 óra hosszat keverjük, majd liofilizáljuk, aminek eredményeképpen zöldes színű nyerstermék marad vissza. A nyersterméket CHP20P gyantán kromatográfiás eljárással tisztítjuk a következőképpen: Az első 15 frakció összegyűjtéséig az oszlopot vízzel eluáljuk, azután 500 ml vízhez fokozatosan 3:1 arányú acetonitril-víz elegyet adva gradiens elúciót alkalmazunk. A 8-10 ml térfogatú frakciók közül először azokat választjuk ki, amelyekben szenynyezés nem látható, így a 48-tól az 53-ig terjedő csövek 150 mg viszonylag tiszta terméket tartalmaznak (A frakció), míg az 54-58. csövekben található 273 mg termék (B frakció) egy, az ultraibolya fényt elnyelő anyaggal szennyezett. Ez utóbbi szennyezést, feltételezve, hogy l-metil-2,4,6-kollidinium-kationról van szó, úgy távolítjuk el, hogy a B frakciót vízben feloldjuk, az oldatot 2-es pH-júra savanyítjuk, majd átengedjük egy 30 ml-es, nátriumion-fázisban levő AG 50WX8 gyantát tartalmazó oszlopon, amelyet vízzel eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, liofilizáljuk, és a maradékot egyesítjük az A frakcióval. A két anyag vizes oldatát 1 N nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, felvisszük egy 20 cm magas és 2,5 cm átmérőjű, CHP20P gyantával töltött oszlopra, és közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. E célból a 7. frakció lejöveteléig vízzel eluáljuk az oszlopot, majd 500 ml vízhez fokozatosan 7:3 arányú acetonitril-víz elegyet adva koncentrációgrádienst hozunk létre, és így folytatjuk az eluálást. 6-8 ml térfogatú frakciókat szedünk, melyek közül a 46-58.-ból 331,2 mg (71%) halványsárga vagy sárgásfehér liofilizátum formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,4 [szilikagél, propanol-(tömény ammónium-hidroxid)-víz = 6:3:1].

Infravörös színkép (KBr): 3446, 2967, 2924, 2860, 1629,1175,1072, 967 cm-'.

’H-NMR-spektrum (D₂, 400 MHz, δ): δ 5,29 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 5,15 (m, 2H), 3,66 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 3,03 (d, 2H, J = 11 Hz), 1,9-2,2 (m, 10 Hz), 1,72 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,59, 1,60 (ss, 3H mindegyik) ppm.

³¹P-NMR-spektrum (D₂O, NaOD, δ): δ 35,1 (d, J = 11 Hz), 12,9 (d,J= 11 Hz) ppm.

Tómegspektrum (FAB, -t-ionok): m/e 460 (M+Na), 438 (M+H), 234, 187.

14. példa (E,E)-[<Etoxi-{[(3,7,ll-trimetil-2,6,10dodekatrienil)-oxi]-etil}-foszfinil>-metil]foszfansav-dimetil-észter

Λ) (E,E)-{2-[(3,7,ll-Trimetil-2,6,10-dodekatrienil)-oxi]-etil}-foszfonsav-dietil-észter

Az Aldrich Chemical cégtől beszerzett (E,E)-farnezolt felhasználás előtt kromatográfiás eljárással továbbtisztítjuk.

ml tetrahidrofuránban feloldunk 3,00 g (13,5 mmól) tisztított farnezolt, 2,70 ml (2,7 mmól,

HU 210 560 B

0,2 mólekvivalens) 1 M tetrahidrofurános tetrabutilammónium-fluorid-oldatot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában, 4 Á molekulaszitán 4 óra hosszat keverjük az oldatot. Ezután beadagolunk 6,25 ml (40,5 mmól, 3 mólekvivalens) dietil-(vinil-foszfonát)-ot, folytatjuk a kevertetést további 70 percig, majd az elegyet 75 ml dietil-éterrel meghígítjuk, és Celite-rétegen keresztül megszűrjük. A szűrletet mossuk háromszor 20 ml vízzel és 20 ml sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 5,62 g nyerstermék marad vissza. A nyersterméket 500 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 4:6 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 2,483 g (48%) színtelen, víztiszta olaj a címben megnevezett vegyület, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,16 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 1:1).

Infravörös színkép (CC1₄): 2979, 2927, 2915, 2862,

1444,1389,1249, 1096, 1056,1032,990,960 cm-'. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,33 (t,

1H, J = 6,9 Hz), 5,08 (m, 2H), 4,10 (m, 4H), 3,99 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 3,67 (dt, 2H, J= 11,1, 6,9 Hz),

1,9-2,2 (m, 10H), 1,67 (s, 6H), 1,59 (s, 6H), 1,32 (dt, 6H, J = 1,1, 6,9 Hz) ppm.

Tómegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, +ionok): m/e 427 (M+C3H5), 415 (M+C₂H₅), 387 (M+H), 183.

B) (E,E)-(2-[(3,7, ll-Trimetil-2,6,10-dodekatrienil)-oxi]-etil}-foszfonsav-monoetil-észter ml etanol és 64,2 ml (64,2 mmól, 10 mólekvivalens) 1 N nátrium-hidroxid elegyében feloldunk 2,481 g (6,42 mmól) fenti, A) pont szerinti foszfonátot, és az oldatot nitrogéngáz alatt, 60-70 °C-on keverjük 18 óra hosszáig. Lehűlés után az elegy pH-ját hozzávetőlegesen 7-re állítjuk 10%-os sósavval, majd az etanolt elpárologtatjuk, és a maradékot megsavanyítjuk. A vizes oldatot négyszer 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves oldószeres extraktumot mossuk 100-100 ml félig telített sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. Az így kapott 2,345 g (100%) halványsárga olaj a címben megnevezett vegyület, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,68 [szilikagél, propanol-(tömény ammónium-hidroxid)-víz = 6:3:1],

Infravörös színkép (CC1₄): 2978, 2972, 2926, 2916,

2870, 2859, 2450, 1669, 1445, 1379, 1237, 1202,

1090,1049,1001,965,802,780,771,751,740 cm’¹. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,34 (t,

1H, J = 6,9 Hz), 5,10 (m, 2H), 4,09 (kvint, 2H, J =

6.9 Hz), 3,99 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 3,68 (dt, 2H, J =

9.5.7.9 Hz), 1,9-2,2 (m, 10H), 1,67 (s, 6H), 1,60 (s,

6H), 1,33 (t, 3H, J = 6,9 Hz) ppm.

Tómegspektrum (FAB, +ionok): m/e 397 (M+K), 381 (M+Na), 359 (M+H), 331, 313, 155.

C) (E,E)-[<Etoxi-{[(3,7, ll-trimetil-2,6,10dodekatrienil)-oxi]-etilj-foszfinil>-metil]foszfonsav-dimetil-észter ml vízmentes metilén-dikloridban feloldunk

2,123 g (6,54 mmól) fenti, B) pont szerinti nyers foszfonsavat, és szobahőmérsékleten, argongáz alatt 2,50 ml (13,1 mmól, 2 mólekvivalens) N,N-dietil-(trimetil-szilil)-amint adunk hozzá. 2 óra múlva az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot kétszer egymást követően benzollal szárazra pároljuk, és nagy vákuumban 0,5 órán át szárítjuk.

A fenti maradékot feloldjuk 20 ml vízmentes metilén-diklorid és 2 csepp Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében, 0 °C-ra hűljük az oldatot, és nitrogéngáz alatt 1,00 ml (11,8 mmól, 1,8 mólekvivalens) oxalil-dikloridot adunk hozzá. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 3 óra hosszat keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot kétszer egymás után benzollal szárazra pároljuk, végül 0,5 órán át nagy vákuumban szárítjuk. 1,55 ml (14,4 mmól,

2.2 mólekvivalens) dimetil-(metil-foszfonát) 15 ml tetrahidrofurános, -78 °C-ra hűtött oldatához argonatmoszférában, 5 perc alatt 8,75 ml (14,1 mmól, 2,15 mólekvivalens) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot adva, majd az elegyet 0,5 órán át kevertetve, elkészítjük az anionoldatot. Egy fecskendő segítségével, amilyen gyorsan csak lehet, ehhez az oldathoz adjuk a fenti foszfonsavkloridot 15 ml tetrahidrofuránnal, argongáz alatt készült és -78 °C-ra hűtött oldatát, az elegyet 1,5 óra hosszat -78 °C-on keverjük, majd 0,75 ml (13,1 mmól, 2 mólekvivalens) vízmentes, tömény ecetsav hozzáadásával leállítjuk a reakciót. 10 percig még hagyjuk az elegyet keveredni, majd hozzávetőlegesen 3 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és megszüntetjük a hűtést: Amikor az elegy szobahőmérsékletre melegedett 20 ml vizet adunk hozzá, extraháljuk ötször 80 ml metilén-dikloriddal, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot mossuk 100-100 ml félig telített, illetve telített sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 2,773 g nyerstermék szennyezéseinek a nagyját flash-kromatográfiás eljárással távolijuk el egy 300 g Merck 9385 szilikagéllel töltött oszlopon, amelyet metanol és metilén-diklorid 2:98 arányú elegyével eluálunk. Az oszlopról lehozott 913 mg (33%) csaknem tiszta terméket egy második flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor is az adszorbens 100 g Merck 9385 szilikagél, az eluens etil-acetát és aceton 2:8 arányú elegye. Az így kapott

414.2 mg (15%) víztiszta, színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,17 (szilikagél, metanol-metilén-diklorid = 5:95).

Infravörös színkép (CC1₄): 2955, 2918, 2856, 1448,

1377, 1369, 1257, 1240, 1185, 1167, 1064, 1037,

995,957, 844 cm-'.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,33 (t,

IH, J = 6,9 Hz), 5,10 (m, 2H), 4,16 (kvint, 2H, J =

7,2 Hz), 4,01 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 3,80 (d, 6H, J =

II, 1 Hz), 3,6-3,8 (m, 2H), 2,53 (dd, 2H, J = 20,6,

16,9 Hz), 2,26 (m, 2H), 1,9-2,2 (m, 8H), 1,67 (s,

6H), 1,60 (s, 6H), 1,34 (t, 3H, J = 7,2 Hz) ppm.

Tómegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, +ionok): m/e 493 (M+C₂H₅), 465 (M+H), 261.

HU 210 560 B

75. példa (E,E)-[<Hidroxi-{ 2-[(3,7, ll-trimetil-2,6,10dodekatrienil)-oxi]-etil}-foszfinil>-metil]foszfonsav trinátriumsója

343.3 mg (0,79 mmól), a 14. példában leírtak szerint előállított triésztert és 315 μΐ (2,37 mmól, 3 mólekvivalens) 2,4,6-kollidint feloldunk 5 ml vízmentes metilén-dikloridban, és a szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt, sötétben tartott oldathoz 630 μΐ (4,75 mmól, 6 mólekvivalens) bróm-trimetil-szilánt adunk. 6 óra múlva további 105 μΐ (0,79 mmól, 1 mólekvivalens) 2,4,6-kollidint, valamint 210 μΐ (1,58 mmól, 2 mólekvivalens) bróm-trimetil-szilánt adunk a reakcióelegyhez, éjszakán át keveredni hagyjuk, majd másnap az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kétszer egymás után benzollal szárazra pároljuk, végül 0,5 órán át nagy vákuumban szántjuk. Ezt a párlási maradékot feloldjuk 6,35 ml (6,35 mmól, 8 mólekvivalens) 1 N nátrium-hidroxid-oldatban, és az oldatot liofilizáljuk. A nyerstermék előtisztítását egy 16 cm magas és 2,5 cm átmérőjű, HP-20 gyantával töltött oszlopon, kromatográfiás eljárással végezzük. Az oszlopot vízzel készítjük el, azután 200 ml vízzel eluáljuk, majd 400 ml acetonitrilt fokozatosan 400 ml vízzel elegyítve, grádienselúcióval folytatjuk a kromatografálást.

1.5 percenként, hozzávetőlegesen 8-10 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 24-53. frakciókat összeöntjük, bepároljuk és liofilizáljuk, aminek eredményeképpen

220,2 mg (54%) fehér, vattaszerű liofilizátumot kapunk. Az így kapott liofilizátum azonban az NMRspektrometriás analízis szerint szennyezett, ezért vízben feloldjuk, 1 N nátrium-hidroxid-oldattal az oldat pH-ját 12-re állítjuk, és felvisszük egy 12 cm magas,

2.5 cm átmérőjű, CHP20P gyanta vizes szuszpenziójával töltött oszlopra. Az oszlopot koncentrációgrádiens mellett eluáljuk, amelyet úgy hozunk létre, hogy 300 ml acetonitrilt adagolunk fokozatosan 300 ml 2:98 arányú acetonitril-víz elegyhez. A mintegy 8-10 ml térfogatú, 1,5 percenként szedett frakciók közül a 2226.-at összeöntjük, bepároljuk, liofilizáljuk és 6 órán át jó vákuumban szívatva megszárítjuk. Az így kapott

145,7 mg (42%) fehér, pehelyszerű liofilizátum a címben megnevezett vegyület, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,36 [szilikagél, propanol-(tömény ammónium-hidroxid)-víz = 5:4:1],

Infravörös színkép (KBr): 3400 (széles), 2967, 2923,

2859, 1663, 1640, 1631, 1448, 1381, 1167, 1128,

1099,1083, 978, 807 cm-’.

'H-NMR-spektrum (D₂, 400 MHz, δ): δ 5,33 (t, 1H,

J = 7,1 Hz), 5,14 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 5,12 (t, 1H, J =

4,01 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 3,70 (m, 2H), 2,0-2,1 (m,

8H), 1,96 (t, 2H, J = 7,l Hz), 1,87 (t, 2H, J =

18.3 Hz), 1,64 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,56 (s, 3H) ppm.

^3IP-NMR-spektrum (D₂O, δ): δ 38,7 (d, J = 5,86 Hz),

14,6 (d, J = 5,86 Hz) ppm.

Tömegspektrum (FAB, -Honok): m/e 497 (M+Na), 475 (M+H), 453 (M+2H-Na).

Az elementáranalízis mutatja, hogy a termék 1,05 mól kötött vizet tartalmaz.

76. példa (E)-[ <{[(7, ll-Dimetil-6,10-dodekadién-2-inil)oxi ]-metil}-izopropoxi-foszfinil>-metil ]foszfonsav-dimetil-észter

A) (E)-2,6-Dimetil-2,6-undekadién-10-in ml tetrahidrofuránban feloldunk 4,60 ml (27,0 mmól, 1,05 mólekvivalens) 2,2,6,6-tetrametil-piperidint, argongáz alatt, 0 °C-on 17,0 ml (27,0 mmól, 1,05 mólekvivalens) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot adunk az oldathoz, majd 0 °C-on keverjük 0,5 órán át. Ezután -78 °C-ra hűtjük az elegyet, és 15 perc alatt beadagoljuk 5,75 ml (25,7 mmól) (E)-6,10-dimetil-5,9undekadién-2-on (geranil-aceton, FLUKA) 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. 1 óra hosszat keverjük a reakcióelegyet, majd 4,10 ml (28,3 mmól, 1,1 mólekvivalens) dietil-(klór-foszfát)-ot adunk hozzá, azután 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, aminek eredményeképpen az enol-foszfát oldatát kapjuk.

9,8 ml (57,8 mmól, 2,25 mólekvivalens) 2,2,6,6-tetrametil-piperidinból 120 ml tetrahidrofuránban, 0 ’C-on, argongáz alatt, 36,2 ml (157,8 mmól, 2,25 mólekvivalens) 1,6 M hexános butil-lítium-oldat hozzáadásával egy második lítium-piperidin-oldatot készítünk, amelyet 0,5 órányi keverés után lehűtünk -78 °C-ra. Ehhez az oldathoz adjuk cseppenként, 65 perc alatt a fenti enol-foszfát-oldatot, az elegyet azután hagyjuk, hogy 2 óra alatt szobahőmérsékletre melegedjék, majd víz hozzáadásával megbontjuk, és háromszor 250 ml hexánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist mossuk 100 ml 1 N sósavval, 100 ml vízzel, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A sötét narancsszínű olajként visszamaradó 6,123 g nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással 600 g Merck 9385 szilikagélen tisztítjuk, hexánnal eluálva az oszlopot. Az így kapott 2,201 g (49%) víztiszta, színtelen olaj a címben megnevezett acetilénszármazék, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,23 (szilikagél, hexán).

Infravörös színkép (CCI4): 3314, 2968, 2915, 2915,

2856,2119,1448, 1433,1383,1377, 805,797,789,

779,754, 634 cm-'.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,18 (t,

1H, J = 5,6 Hz), 5,10 (t, 1H, J = 6,1 Hz), 2,20 (m,

4H), 2,0-2,1 (m, 4H), 1,92 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 1,68 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,61 (s, 3H) ppm. Tomegspektrum (Cl, NH₃0 +ionok): m/e 353 (2M+H),

283, 177 (M+H).

B) (E)-7, ll-Dimetil-6,10-dodekadién-2-in-l-ol ml tetrahidrofuránban feloldunk 2,162 g (12,3 mmól) fenti, az A) pontban leírtak szerint előállított acetilénszármazékot, az oldatot lehűtjük -78 °C-ra és argongáz alatt 8,45 ml 13,5 mmól, 1,1 mólekvivalens) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot adunk hozzá. Egy óra múlva apránként beadagolunk 554 mg (18,5 mmól, 1,5 mólekvivalens) vízmentes paraformaldehidet, az elegyet hagyjuk lassan szobahőmérsékletre melegedni, majd 4 óra hosszat keverjük, azután telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és 200 ml di 25

HU 210 560 B etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist mossuk 20 ml vízzel és 20 ml sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 2,561 g halványsárga olajat 200 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:9 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 2,172 g (86%) víztiszta, színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,36 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 2:8).

Infravörös színkép (CC1₄): 3622, 3520, 2967, 2917,

2873, 2857, 2284, 2221, 1660, 1447, 1381, 1134, 1009, 805, 794, 777, 756, 738 cm¹.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, 8): δ 5,16 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,24 (széles s, 2H), 2,30 (széles t, 1H), 2,22 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 4H), 1,68 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,60 (s, 3H) ppm. Tómegspektrum (Cl, NH₃, +ionok): m/e 224 (M+NH₄).

C) (E)-{ 1(7,11 -Dimetil-6,10-dodekadién-2-inil)oxi]-metil}-foszfonsav-diiz»propil-észter

603 mg (2,91 mmól), a B) pontban leírtak szerint előállított alkoholt feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban, lehűtjük az oldatot -78 °C-ra, és argongáz alatt beadagolunk 1,90 ml (3,06 mmól, 1,05 mólekvivalens)

1,6 M hexános butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet 15 percig -78 °C-on, majd 15 percig 0 °C-on keverjük, azután visszahűtjük -78 °C-ra, és 1,004 g (3,06 mmól, 1,05 mólekvivalens), az 1. példa B) pontjában leírtak szerint előállított trifluor-metánszulfonát 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 1,5 óra hosszat -78 °C-on, 4,5 óra hosszat pedig 0 ’C-on keverjük, majd telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával megbontjuk, és 100 ml dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist 20 ml vízzel és 20 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó 1,087 g nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással 70 g szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 964 mg (87%) víztiszta, halványsárga olaj a címben megnevezett foszfonát, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,07 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 2:8). Infravörös színkép (CC1₄): 2979, 2928, 2854, 1465,

1450, 1385, 1375, 1357, 1256, 1242, 1178, 1136,

1105, 991, 937, 901, 889, 795, 788, 777, 772,

754 cm^-1.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,17 (széles t, 1H, J = 6,2 Hz), 5,09 (széles t, 1H, J =

6,2 Hz), 4,76 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,80 (d, 2H, J =

8,8 Hz), 2,22 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 4H), 1,68 (d, 3H, J = 1,2 Hz), 1,62 (d, 3H, J= 1,2 Hz), 1,60 (s, 3H), 1,34 (d, 12H, J = 6,5 Hz) ppm.

Tómegspektrum (Cl, NH₃, +ionok): m/e 402 (M+NH₄), 385 (M+H).

D) (E)-{[(7, ll-Dimetil-6,10-dodekadién-2-inil)oxi]-metil}-foszfonsav-monoizopropil-észter Bemérünk 951,3 mg fenti, C) pont szerinti diésztert, 25 ml izopropil-alkoholt és 25 ml (25 mmól, 10,1 mólekvivalens) 1 N kálium-hidroxid-oldatot, az így kapott elegyet nitrogéngáz alatt 3 napon át 85-90 °C-on keveijük, majd lehűtjük, és a pH-ját 10%-os sósavval hozzávetőlegesen 7-re állítjuk. Az izopropil-alkoholt elpárologtatjuk, a visszamaradó vizes oldathoz etilacetátot adunk, 1-es pH-júra savanyítjuk, és a két fázist elválasztjuk. A vizes részt háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot mossuk 30 ml sóoldattal, magnéziumszulfáton szárítjuk, végül bepároljuk, aminek eredményeképpen 827,0 mg (98%) cím szerinti foszfonsavat kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,57 [szilikagél, propanol-(tömény ammónium-hidroxid)-víz = 8:1:1].

Infravörös színkép (CC1₄): 2979, 2922, 2918, 2853,

1385, 1237, 1221, 1202, 1179, 1135, 1100,

1013 cm-'.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 10,9-11,1 (széles, 1H), 5,15 (széles, 1H), 5,09 (széles t, 1H),

4,76 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,83 (d, 2H, J = 8,8 Hz),

2,23 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 4H), 1,68 (s, 3H), 1,61 (s,

3H), 1,60 (s, 3H), 1,35 (d, 6H, J = 6,45 Hz) ppm. Tómegspektrum (FAB, +ionok): m/e 341 (M-H), 299.

E) (E)-[<{ [(7, ll-Dimetil-6,10-dodekadién2-inil)-oxi]-metil}-izopropoxi-foszfonil>-metil]foszfonsav-dime ti l-észter ml metilén-dikloridban feloldunk 798,3 mg (2,34 mmól) fenti, D) pont szerinti foszfonsavat, argongáz alatt, szobahőmérsékleten hozzáadunk 890 μΐ (4,68 mmól, 2 mólekvivalens) N,N-dietil-(trimetil-szilil)-amint, 1,5 óra hosszat keverjük az oldatot, majd bepároljuk. A maradékot kétszer egymást követően benzollal szárazra pároljuk, majd 30 percen át jó vákuumban szívatva szárítjuk.

A fenti maradékot feloldjuk 12 ml metilén-diklorid és 1 csepp Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében, 0 ’C-on, nitrogéngáz alatt 370 μΐ (4,21 mmól, 1,8 mólekvivalens) oxalil-dikloridot adunk az oldathoz, majd 2,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot kétszer egymás után benzollal szárazra pároljuk, végül jó vákuumban szívatva 30 percig szárítjuk.

560 μΐ (5,15 mmól, 2,2 mólekvivalens) dimetil(metil-foszfonát) 12 ml tetrahidrofuránnal készült és -78 °C-ra hűtött oldatához argongáz alatt 3,5 ml (5,03 mmól, 2,15 mólekvivalens) 1,6 M hexános butillítium-oldatot adva elkészítjük az anionoldatot. Félórányi kevertetés után hozzáadjuk a fenti foszfonsavkloridot 2 ml tetrahidrofuránban oldva, 1,5 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd 300 μΐ (5,15 mmól, 2 mólekvivalens) ecetsav hozzáadásával megbontjuk, és még 10 percig keveredni hagyjuk. Az elegyhez 5 ml ammónium-klorid-oldatot adunk, extraháljuk négyszer 30 ml metilén-dikloriddal, majd az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket, amelynek a tömege 1,193 g, kétszer egymást követően kromatografálva tisztítjuk. Az első alkalommal 70 g szilikagélre visszük fel az anyagot, és az oszlopot metanol, valamint metilén-diklorid 2,5:97,5 arányú elegyével eluál26

HU 210 560 B juk, aminek eredményeképpen 140,6 mg tiszta és

509,3 mg szennyezett terméket kapunk. A szennyezett frakciókat ismételten kromatografáljuk 50 g szilikagélen, és ezúttal metanol és metilén-diklorid 1,8:98,21 arányú elegye az eluens, a tiszta termék tömege pedig

466,1 mg. A két terméket egyesítve tehát összesen

606,7 mg (58%) sárga olajként kapjuk a címben megnevezett vegyületet, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,09 (szilikagél, metanol-metilén-diklorid = 2:98).

Infravörös színkép (CC1₄): 2977, 2954, 2923, 2853,

1257, 1230, 1179, 1166, 1094, 1063, 1036, 993,

841, 818 cm-'.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,08, (széles t, 1H, J = 5,9 Hz), 5,02 (széles t, 1H, J =

6,5 Hz), 4,74 (m, 1H), 4,21 (d, 1H, J= 15,5 Hz),

4,14 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 3,85 (d, 2H, J = 7,6 Hz),

3,75 (d, 3H, J = 12 Hz), 3,72 (d, 3H, J= 11 Hz),

2,43 (m, 2H), 2,16 (m, 4H), 1,9-2,0 (m, 4H), 1,60 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,30 (d, 3H, J =

5,9 Hz), 1,28 (d, 3H, J = 5,9 Hz) ppm. Tomegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, +ionok): m/e 489 (M+C₃H₅), 477 (M+C₂H₅), 449 (M+H), 435, 407,

219.

77. példa (E)-{<{[(7,ll-Dimetil-6,10-dodekadién-2-inil)oxi]-metil}diidroxi-foszfonil>-metil}-foszfonsav trikáliumsója ml metilén-dikloridban feloldunk 598,3 mg (1,33 mmól), a 16. példában megadottak szerint előállított triésztert, szobahőmérsékleten, argongáz alatt 530 μΐ (3,99 mmól, 3 mólekvivalens) 2,4,6-kollidint, valamint 1,05 ml (7,98 mmól, 6 mól-ekvivalens) bróm-trimetilszilánt adunk az oldathoz, és 24 órán át keverjük. Ezután még 90 μΐ (0,67 mmól, 0,5 mólekvivalens)

2,4,6-kollidint és 175 μΐ (1,33 mmól, 1 mólekvivalens) bróm-trimetil-szilánt adunk az elegyhez, majd 3 óra hosszat keveqük és bepároljuk. A maradékot feloldjuk

18,6 ml (18,6 mmól, 14 mólekvivalens) 1 N káliumhidroxid-oldat és 10 ml víz elegyében, majd az oldatot liofilizáljuk. A liofilizátumot 5 ml vízben oldjuk, és tisztítás céljából felvisszük egy 2,5 cm átmérőjű, 16 cm magas, HP-20 gyanta vizes szuszpenziójával töltött oszlopra, az oszlopot előbb 100 ml vízzel eluáljuk, majd gradiens elúzióval folytatjuk a kromatografálást. A koncentrációgrádienst úgy hozzuk létre, hogy 300 ml vízhez fokozatosan 300 ml acetonitrilt adunk. A frakciókat 1,8 percenként szedjük, térfogatuk mintegy 10 ml. A 20-27. frakciókat összeöntjük, bepároljuk és liofilizáljuk, végül a maradékot vákuumban megszárítjuk, aminek eredményeképpen 472,4 mg (72%) fehér liofilizátum formájában kapjuk a címben megnevezett sót. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,63 [szilikagél, propanol-(tömény ammónium-hidroxid)-víz = 5:4:1],

Infravörös színkép (KBr): 3424, 2966, 2924, 2858,

1634,1175,1130,1066, 970 cm-’.

¹ H-NMR-spektrum (D₂O, 400 MHz, δ): δ 5,20 (t, 1H,

J = 6,8 Hz), 5,14 (t, 1H, J = 6,2 Hz), 4,19 (s, 2H)

3,67 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 2,15-2,25 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,91 (t, 2H, J = 18,1 Hz),

I, 63 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,56 (s, 3H) ppm.

³¹P-NMR-spektrum (D₂O, δ): δ 32,47 (d, J = 8,06 Hz),

II, 72 (d, J = 8,06 Hz) ppm.

Tomegspektrum (FAB, +ionok): m/e 531 (M+K), 493 (M+H), 455 (M+2H-K), 437 (M+2H-H₂O).

Az elementáranalízis szerint a termék 1,55 mól kötőt vizet tartalmaz.

18. példa (E,E)-(<{[(3,7-Dimetil-2,6-dodekadienil)-oxi]metil}-izopropoxi-foszfinil>-metil]-foszfotisavdimetil-észter

A) (E,E)-3,7, ll-trímetil-2,6,10-dodekatrienilpivalát ml metilén-dikloridban feloldunk 4,08 g (18,3 mmól) (E,E)-famezolt, 0 °C-ra hűtjük az oldatot, és argongáz atmoszférában előbb 206 mg (1,69 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridint, valamint 3,8 ml (27,4 mmól) trietil-amint adunk hozzá, majd mintegy 15 perc alatt, cseppenként beadagolunk 2,7 ml (22,0 mmól) pivaloil-kloridot. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °C-on, azután még 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd metilén-diklorid és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist mossuk 10%-os sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó 5,9 g párlási maradékot flashkromatográfíás eljárással 200 g szilikagélen tisztítjuk. Az oszlop készítéséhez és az eluáláshoz egyaránt etilacetát és hexán 1,5:98,5 arányú elegyét használjuk. Az így kapott 5,53 g (98%) színtelen olaj a címben megnevezett pivalát, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,39 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 5:95). Infravörös színkép (CC1₄): 2970, 2930, 2875, 2857,

1727,1480, 1456, 1281, 1152 cm->.

¹ H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ): δ 5,35 (td, 1H, J =

7,1 Hz), 5,11 (m, 2H), 4,59 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,10 (m, 8H), 1,73 (s, 3H), 1,70, (s, 3H), 1,62 (s, 6H),

1,22 (s, 9H) ppm.

Tomegspektrum (El): m/e 306 (M), 204,136, 69.

B) (E,E)-10-Bróm-ll-hidroxi-3,7,ll-trimetil-2,6dodekadienil-pivalát

8,18 g (26,7 mmól) fenti, A) pont szerinti pivalátot feloldunk 100 ml 7:3 arányú terc-butanol-víz elegy ben, 0 ’C-on 4,74 g (26,7 mmól) átkristályosított N-brómszukcinimidet adunk hozzá kis részletekben, mintegy 30 perc alatt, majd 0 ’C-on 135 percen át reagálni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 400 ml dietil-éterrel meghígítjuk, mossuk vízzel, kétszer egymás után 2 M kálium-karbonát-oldattal, megint vízzel, kétszer és sóoldattal, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 10,9 g halványsárga olajat 400 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:9 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 6,76 g színtelen olaj a tiszta, cím szerinti vegyület, amelynek

HU 210 560 B vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,31 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 2:8).

'H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ): δ 5,32 (td, 1H, J =

7,1 Hz), 5,20 (t, 2H, J = 7 Hz), 4,57 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,95 (dd, 1H, J= 11,2, 1,7 Hz), 2,30, (m, 2H), 1,90-2,20 (m, 6H), 1,80 (m, 1H), 1,70 (s, 6H), 1,60 (s, 6H), 1,339, 1,343 (ss, összesen 6H), 1,19 (s, 9H) ppm.

Infravörös színkép (CC1₄): 3610, 3580, 2978, 2958, 2874, 1726, 1282, 1152 cm-'.

Tómegspektrum (Cl, NH₃, +ionok): m/e 420, 422 (M+NH₄), 403, 405 (M+H), 318, 320, 301, 303, 283, 285.

C) (E,E)-10, ll-Epoxi-3,7, ll-trimetil-2,6dodekadienil-pivalát ml tetrahidrofuránban feloldunk 6,65 g (16,5 mmól) fenti, b) pont szerinti vegyületet, az oldatot lehűtjük -78 ”C-ra, és argongáz alatt, keverés közben 17 ml (17 mmól) 1 M tetrahidrofurános nátriumbisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot adunk hozzá. Az adagolás 20 percet vesz igénybe, utána még 30 percig -78 °C-on, majd 40 percen át 0 °C-on keverjük az elegyet, meghígítjuk metilén-dikloriddal, és víz hozzáadásával megbontjuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk, aminek eredményeképpen 5,30 g (99%) színtelen folyadék formájában kapjuk a címben megnevezett epoxidot. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,48 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 2:8). Infravörös színkép (CC1₄): 2963, 2929, 2874, 1727,

1479, 1281, 1151 cm¹.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ): δ 5,33 (td, 1H, J =

7,1 Hz), 5,11 (td, 1H, J = 7,1 Hz), 4,57 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,69 (t, 1H, J = 6 Hz), 2,10 (m, 6H), 1,70, (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,50-1,70 (m, 2H), 1,26, 1,30 (ss, 6H), 1,20 (s, 9H) ppm.

Tómegspektrum (Cl, NH₃, +ionok): m/e 340 (M+NH₄), 323 (M+H), 221.

D) (E,E)-9-Formil-3,7-dimetil-2,6-nonadienilpivalát

4,22 g (13,1 mmól) fenti, C) pont szerinti epoxid ml tetrahidrofurános, 0 °C-ra hűtött oldatához keverés közben, 10 perc alatt, kis részletekben beadagolunk

3,1 g (13,6 mmól) perjódsavat. 40 perc múlva az elegyet meghígítjuk dietil-éterrel mossuk, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó nyers aldehidet 300 g szilikagélen flash kromatográfiás eljárással tisztítjuk, amelynek során az oszlop töltését, valamint az eluálást egyaránt etil-acetát és hexán 5:95 arányú elegyével végezzük. Az így kapott 2,59 g (70%) színtelen olaj a cím szerinti tiszta aldehid, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,26 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 1:9).

Infravörös színkép (CC1₄): 2972, 2931, 2917, 1728,

1479,1291, 1151 cm-¹.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ): δ 9,74 (t, 1H, J =

1,7 Hz), 5,33 (td, 1H, J = 7,1 Hz), 5,13 (td, 1H,J =

7,1 Hz), 4,56 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 2,50 (td, 2H, J =

7, 1,7 Hz), 2,31 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,07 (m, 4H),

1,69 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 11,19 (s, 9H) ppm. Tómegspektrum (Cl, NH₃, +ionok): m/e 298 (M+NH₄).

E) (E,E)-3,7-Dimetil-]0-(4-toluolszulfonil-oxi)2,6-dodekadienil-pivalát ml tetrahidrofuránban feloldunk 1,01 g (3,59 mmól) fenti, D) pont szerinti aldehidet, az oldatot lehűtjük -78 °C-ra és 1,8 ml (3,60 mmól) 2 M dietiléteres etil-magnézium-jodid-oldatot adunk hozzá. 30 perc múlva a reakcióelegyet hagyjuk 0 °C-ra melegedni, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 40 percig, majd egy fecskendő segítségével beadagoljuk 753 mg (3,95 mmól) 4-toluolszulfonil-klorid 5 ml tetrahidrofúránnal készült oldatát, és folytatjuk a kevertetést 0 °Con 210 percen át. Az elegyet meghígítjuk dietil-éterrel, majd egymást követően mossuk 1 N sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,72 g nyers tozilát marad vissza. A nyersterméket 180 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5,95 arányú etil-acetát-hexán eleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,29 g (78%) színtelen olaj, a tiszta, cím szerinti 4-toluolszulfonát, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,19 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 2:8).

Infravörös színkép (CC1₄): 2972, 2958, 2935, 1726,

1370, 1344, 1281, 1188, 1177, 1151,915 cm-’. 'H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ): δ 7,79 (d, 2H, J =

Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,32 (t, 1H, J = 7 Hz),

5,02 (t, 1H, J = 7 Hz), 4,57 (d, 2H, J = 7 Hz), 4,50 (kvint, 1H, J = 6 Hz), 2,44 (s, 3H), 2,04, (m, 4H),

1,91 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,50-1,80 (m, 4H), 1,19 (s, 9H), 0,83 (t, 3H, J = 7 Hz) ppm. Tómegspektrum (Cl, H, +ionok): m/e 482 (M+NH₄).

F) (E,E)-37,-Dimetil-2,6-dodekadién-l-ol ml tetrahidrofuránban feloldunk 1,27 g (2,75 mmól) fenti, E) pont szerint 4-toluolszulfonátot, és az oldatot argonatmoszférában, 0 °C-on keverjük, és 30 perc alatt beadagolunk 17 ml (17 mmól) 1 M tetrahidrofurános lítium-[trietil-hidroborát]-oldatot. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 3 óra hosszat kevetjük, majd lehűtjük -15 °C-ra, és víz lassú, óvatos hozzáadásával a hidrid feleslegét elbontjuk. Az elegyhez ezután előbb 8,5 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot, majd nagyon elővigyázatosan, cseppenként 7 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk, 1 óra múlva hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni a reakcióelegyet, majd újabb 2 órányi kevertetés után 300 ml 1:1 arányú dietil-éter-hexán eleggyel meghígítjuk. A szerves fázist mossuk négyszer egymás után 100100 ml vízzel, majd sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 596 mg nyers alkoholt 65 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:9 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 553 mg (95%) színtelen olaj a tiszta, cím szerinti alkohol, amelynek vé28

HU 210 560 B konyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,24 (szilikagél, etilacetát-hexán = 2:8).

Infravörös színkép (CC1₄): 3622, 3400 (széles), 2959, 2929, 2858, 1666, 1456, 1382, 1175, 999 cm-'.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃ δ): δ 5,41 (td, 1H, J =

7,1 Hz), 5,09 (td, 1H, J = 7,1 Hz), 4,13 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,07 (m, 4H), 1,95 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,76 (széles s, 1H), 1,67 (s, 3H, 1,58 (s, 3H), 1,10-1,50 (m, 6H), 0,88 (t, 3H, J = 7 Hz) ppm.

Tömegspektrum (El): m/e 210 (M), 192 (M-H₂0).

G) (E,E) {[(3,7-Dimetil-2,6-dodekadienil)-oxi]metilj-foszfonsav-diizopropil-észter

776,8 mg (3,96 mmól) fenti, F) pont szerinti alkohol ml tetrahidrofurános, -78 °C-ra hűtött oldatához argongáz atmoszférában, keverés közben, 10 perc alatt 2,3 ml (3,69 mmól) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot adunk. 1 óra múlva a -78 °C-on tartott elegyhez adjuk egy fecskendőn keresztül 1,21 g (3,69 mmól), az 1. példa B) pontjában megadottak szerint előállított trilfuor-metánszulfonát 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, a reakcióelegyet még 30 percig-78 °C-on, majd 2 óra hosszáig 0 °C-on kevertetjük, azután telített ammónium-klorid-oldatot adva hozzá, megbontjuk. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel, valamint sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó 1,41 g sárga folyadékot 70 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során az oszlop töltését, valamint az eluálást egyaránt etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyével végezzük. Az így kapott 1,24 g színtelen olaj a tiszta, cím szerinti észter, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,30 (szilikagél, etil-acetát-hexán =1:1). Infravörös színkép (CC1₄): 2978, 2958, 2929, 2867,

1456, 1380, 1257, 1107,990 cm-’.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ): δ 5,32 (td, 1H, J =

7,1 Hz), 5,09 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 4,77 (m, 2H), 4,12 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,68 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 2,07 (m, 4H), 1,95 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,68 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,35, 1,36 (dd, összesen 12H, J = 6 Hz), 1,ΙΟΙ,50 (m 6H) 0,88 (t, 3H, J = 7 Hz) ppm.

Tömegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, +ionok): m/e 429 (M+C₃H₅), 417 (M+C₂H₅), 389 (M+H), 197.

H) ( E,E)-{ [(3,7-dimetil-2,6-dodekadienil)-oxi ]metilf-foszfonsav-monoizopropil-észter ml propanolban feloldunk 749,2 mg (1,93 mmól) fenti, G) pont szerinti vegyületet, 12 ml 1 N kálium-hidroxidot adunk hozzá, és az elegyet nitrogéngáz atmoszférában visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 48 órán át. A propánok ezután elpárologtatjuk, a vizes oldathoz metilén-dikloridot adunk és 10%-os sósavval megsavanyítjuk, majd a szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk, aminek eredményeképpen 660 mg (99%) színtelen olajat kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfiás R_rértéke 0,48 [szilikagél, propanol(tömény ammónium-hidroxid)-víz = 8:1:]. ’H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ): δ 5,31 (t, 1H, J =

Hz), 5,09 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 4,77 (m, 1H), 4,12 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,71 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 2,07 (m,

4H), 1,95 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,67 (s, 3H), 1,58 (s,

3H), 1,33 (d, 6H, J = 6 Hz), 1,10-1,50 (m, 6H),

0,88 (t, 3H, J = 7Hz) ppm.

I) (E,E)-{<{[(3,7-Dimetil-2,6-dodekadienil)-oxi]metil}-izopropoxi-foszfinil>metil}-foszfonsavdimetil-észter

643,8 mg (1,85 mmól) fenti, G) pont szerinti vegyületet feloldunk 7 ml metilén-dikloridban, argongáz alatt, keverés közben 0,72 ml (3,80 mmól) N,N-dietil-(trimetilszilil)-amint adunk az oldathoz, és szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést 1,5 órán át. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó olajat benzolban oldjuk, majd az oldatot szárazra pároljuk, végül a maradékot nagy vákuumban szívatva szárítjuk. Az így kapott párlási maradékot feloldjuk 7 ml metilén-diklorid és 1 csepp N,N-dietil-formamid elegyében, lehűtjük, az oldatot 0 “C-ra, és nitrogénatmoszférában 10 perc alatt hozzáadunk 0,33 ml (3,80 mmól) oxalil-dikloridot. 30 percig 0 °C-on, majd további 45 percig szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, az oldószert elpárologtatjuk, benzolban oldjuk a maradékot, majd szárazra pároljuk, végül a visszamaradó narancsszínű olajat nagy vákuumban leszívatjuk.

Egy másik lombikban 0,44 ml (4,07 mmól) dimetil(metil-foszfonát) 15 ml tetrahidrofuránnal készült és argongáz atmoszférában -78 “C-ra hűtött oldatához

2,5 ml (4,00 mmól) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot adunk mintegy 10 perc alatt, majd további 30 percnyi keverés után, 15 perc alatt beadagoljuk a fenti savkloridot 6 ml tetrahidrofuránban oldva. Folytatjuk a kevertetést -78 “C-on 1,5 óra hosszat, majd a reakcióelegyet telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, metilén-dikloriddal meghígítjuk, vizet adunk hozzá, és 10%-os sósavval megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt metilén-dikloriddal extraháljuk. A nyerstermékként visszamaradó 821 mg sárga olajat 70 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metanolt és metilén-diklorid 2:98 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 693,6 mg (83% ) színtelen olaj a tiszta, cím szerint vegyület, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,23 (szilikagél, metanol-metilén-diklorid = 5:95). Infravörös színkép (CC1₄): 2956, 2928, 2872, 1451,

1385, 1256, 1229, 1063, 1036,992, 841 cm-'. ’H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ): δ 5,32 (td, 1H, J =

7,1 Hz), 5,08 (td, 1H, J = 7,1 Hz), 4,80 (m, 1H),

4,12 (d,2H, J = 7 Hz), 3,80, 3,82 (dd, összesen 6H,J = 11 Hz), 3,70-3,90 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,07 (m, 4H), 1,95 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,68 (s, 3H), 1,58 (s,

3H), 1,34, 1,37 (dd, összesen 6H, J = 6,5 Hz), 1,ΙΟΙ,.50 (m, 6H), 0,88 (t, 3H, J = 7 Hz) ppm. Tömegspektrum (Cl, NH₃, +ionok): m/e 470 (M+NH₄,

453 (M+H), 261.

19. példa (E,E)-{<{ [(3,7-Dimetil-2,6-dodekadienil)-oxiJ-metiljhidmxi-foszfinÍl>-metil}-foszfonsav trinátriumsója

653,3 mg (1,44 mmól), a 18. példában megadottak szerint előállított triészter 7 ml metilén-dikloridos ol29

HU 210 560 B datához szobahőmérsékleten, argongáz alatt előbb 0,60 ml (4,54 mmól) 2,4,6-kollidint, majd 1,2 ml (9,09 mmól) bróm-trimetil-szilánt adunk. 23 órával később az oldatot bepároljuk, a maradékot feloldjuk benzolban, majd ismét bepároljuk, és a visszamaradó anyagot vákuumban megszárítjuk. Ezután 8 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk fel a maradékot, és az oldatot liofilizáljuk. A nyersterméket egy 22 cm magas és 2,5 cm átmérőjű, CHP20P géllel töltött oszlopon közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlopot a 12. frakcióig vízzel eluáljuk, majd gradienselúciót alkalmazunk. A koncentrációgrádienst úgy hozzuk létre, hogy az eluenst 500 ml 8:2 arányú acetonitril-víz elegy 500 ml vízhez történő fokozatos hozzáadásával állítjuk elő. Az egyes frakciók térfogata hozzávetőlegesen 8 ml. A 34-47. frakciókat összeöntjük, az acetonitrilt elpárologtatjuk, és a visszamaradó vizes oldatot liofilizáljuk. A maradékot vákuumban megszárítva 605,7 mg (92%) fehér, amorf, szilárd anyag formájában kapjuk a címben megnevezett sót. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,4 [szilikagél, propanol-(tömény ammónium-hidroxid)-víz = 5:4:1].

Infravörös színkép (KBr): 3500, (széles), 2957, 2872,

2858, 1664, 1456, 1381, 1192, 1149, 1135, 1081,

1051,976, 800, 765 cm-'.

’H-NMR-spektrum (D₂O, δ): δ 5,35 (t, 1H, J = 7 Hz),

5,12 (t, 1H, J = 7 Hz), 4,07 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,58 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 1,80-2,20 (m, 8H), 1,65 (s,

3H), 1,54 (s, 3H), 1,33 (kvint, 2H, J = 7 Hz), 1,20 (m, 4H), 0,80 (t, 3H, J = 7 Hz) ppm. ³¹P-NMR-spektrum (D₂O, δ): δ 32,3 (d, J = 10,3 Hz),

12,8 (d, J = 10,3 Hz) ppm.

Tömegspektrum (FAB, +ionok): m/e 449 (M+H), 427 (M+2H-Na), 405 (M+3H-2Na).

Az elementáranalízis szerint a termék 0,55 mól kötött vizet tartalmaz.

20. példa (E,E)-{<lzopropoxi-{ [ (3,7,11-trimetil-2,6dodekadienil)-oxi]-metil}-foszfonil>-metil}foszfonsav-dimetil-észter

a) (E,E)-3,7,11- Trimetil-10-(4-toluolszulfonil-oxi)2,6-dodekadienil-pivalát

1,56 g (5,55 mmól), a 18. példa D) pontjában leírtak szerint előállított aldehid 15 ml tetrahidrofuránnal készült, -78 °C-ra hűtött oldatához 10 perc alatt 2,9 ml (5,80 mmól) 2 M dietil-éteres izopropil-magnéziumklorid-oldatot adunk, majd 30 perc múlva az elegyet hagyjuk 0 °C-ra melegedni és ezen a hőmérsékleten reagáltatjuk még egy órát. Ezután 1,11 g (5,82 mmól) 4-toluolszulfonil-klorid 6 ml tetrahidrofurános oldatát adjuk gyorsan, egy fecskendő segítségével a reakcióelegyhez, és folytatjuk a kevertetés 0 °C-on 4,5 órán át. Az elegyet meghígítjuk dietil-éterrel, majd egymást követően mossuk 1 N sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, valamint sóoldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 2,53 g nyers tuluolszulfonátot 200 g szilikagélen Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 4:96 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,98 g (75%) színtelen, sűrű olaj a tiszta, cím szerinti 4-toluolszulfonát, amelynek vékonyrétegkromatográfiás R_rértéke 0,24 (szilikagél, etil-acetáthexán = 1:9).

Infravörös színkép (CC1₄): 2969, 2931, 1726, 1479, 1457, 1367, 1345, 1281, 1176, 1152, 905 cm-’. ‘H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ): δ 7,79 (d, 2H, J =

Hz), 7,32 (dm, 2H, J = 8 Hz), 5,32 (td, 1H, J =

7,1 Hz), 5,02 (td, 1H, J = 7,1 Hz), 4,57 (d, 2H, J = 7 Hz), 4,50 (q, 1H, J = 5 Hz), 2,44 (s, 3H), 1,802,20 (m, 7H), 1,69 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,19 (s, 9H), 0,84, 0,85 (dd, összesen 6H J = 7 Hz) ppm.

Tomegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, +ionok): m/e 496 (M+NH₄), 377, 205.

b) (E,E)-3,7, ]]-Trimetil-2,6-dodekadién-l-ol 1,98 g (4,16 mmól) fenti, A) pont szerint 4-toluolszulfonát 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát argonatmoszférában, 0 °C-on keverjük, és 30 perc alatt hozzáadunk 25 ml (25 mmól) 1 M tetrahidrofurános lítium-(trietil-hidrido-borát)-oldatot. A reakcióelegyet 0 °C-on tartjuk 24 óra hosszat, majd lehűtjük -20 °C, és lassan vizet adva hozzá, a hidrid feleslegét elbontjuk. Ez után beadagolunk 12,5 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot, majd nagyon óvatosan, cseppenként 11 ml30%-os hidrogén-peroxidot, a reakcióelegyet 30 perc múlva hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 1 órával később 300 ml 1:1 arányú dietil-éter-hexán eleggyel meghígítjuk. A szerves fázist háromszor 100 ml vízzel, valamint sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 951 mg nyers alkoholt kapunk. Ez a termék hozzávetőlegesen 8% farnezolt tartalmaz, amitől úgy választjuk el, hogy 80 g, 20% ezüst-nitráttal kezelt szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát és hexán 1:9 arányú elegyével töltve, illetve eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és 70 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással továbbtisztítjuk, ezúttal etil-acetát és hexán 13:87 arányú elegyét alkalmazva eluensként. Az így kapott 732,5 mg (78%) színtelen olaj a tiszta, cím szerinti alkohol, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,29 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 2:8).

Infravörös színkép (CC1₄): 3622, 2955, 2930, 2870, 1665, 1467, 1383, 1366, 994 cm'¹.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ): δ 5,41 (td, 1H, J =

7,1 Hz), 5,09 (td, 1H, J = 7,l Hz), 4,14 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,07 (m 4H), 1,94 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,68 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,56 (nonet, 1H, J = 7 Hz), 1,37 (m, 2H), 0,87 (d, 6H, J = 7 Hz) ppm.

Tömegspektrum (Cl, NH₃, +ionok): m/e 242 (M+NH₄), 224 (M+H), 207 (M+H-H₂O),193.

C)(E,E)-(l(3,7, lI-Trimetil-2,6-dodekadienil)-oxi]metilj-foszfonsav-diizopropil-észter

490,7 mg (2,19 mmól) fenti, B) pont szerinti alkohol 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát argongáz atmoszférában, -78 ”C-on keverjük, és 15 perc alatt

HU 210 560 B beadagolunk 1,4 ml (2,24 mmól) 1,6 m hexános butillítium-oldatot. Az elegyet -78 °C-on tartjuk 40 percig, azután egy fecskendő segítségével 6 ml tetrahidrofuránban oldva 735 mg (2,24 mmól), az 1. példa b) pontjában leírtak szerint előállított trifluor-metánszulfonátot adunk hozzá, és folytatjuk a keverést 78 °C-on 1 óra hosszat, majd 0 °C-on 3 órán át. A reakcióelegyet telített ammónium-klorid-oldattal megbontva dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist mossuk vízzel és sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó 0,88 g sárga olajat 70 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során etil-acetát és hexán 13:87 arányú elegyével töltjük, valamint 27:73 arányú elegyével eluáljuk az oszlopot. Az így kapott 786,7 mg (89%) színtelen olaj a tiszta, cím szerinti észter, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,25 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 1:1).

Infravörös színkép (CC1₄): 2978, 2955, 2931, 1466,

1385, 1256, 1107, 990 cm’¹.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ): δ 5,33 (t, 1H, J =

6,5 Hz), 5,09 (t, 1H, J = 7 Hz), 4,12 (d, 2H, J =

6,5 Hz), 3,68 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 2,07 (m, 4H),

1,95 (t, 2H, J = 7 Hz), 1,68 (s, 3H), 1,58 (s, 3H),

1,53 (m, 1H), 1,33, 1,35 (d, összesen 12H, J =

6.5 Hz), 1,20-1,40 (m, 2H), 1,13 (m, 2H), 0,87 (d, J = 7 Hz) ppm.

Tomegspektrum (Cl, NH₃, +ionok): m/e 420 (M+NH₄), 4,03 (M+H), 223, 197.

D) (E,E))-{[(3,7,ll-Trimetil-2,6-dodekadienil)oxi]-metil}-foszfonsav-monoizopropil-észter 8 ml izopropil-alkoholban feloldunk 565,6 mg (1,41 mmól) fenti, C) pont szerinti észtert, 8 ml 1 N kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és nitrogénatmoszférában, visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 48 órán át. Ezután elpárologtatjuk az izopropanolt, a vizes részhez metilén-dikloridot adunk, és 10%-os sósavval megsavanyítjuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk, aminek eredményeképpen a cím szerinti vegyületet 479,9 mg (95%) színtelen olajként kapjuk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,56 [szilikagél, propanol-(tömény ammónium-hidroxid)víz = 8:1:1].

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ): δ 5,33 (t, 1H, J =

Hz), 5,09 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 4,77 (m, 1H), 4,13 (d, 2H, J = 7 Hz), 2,07 (m, 4H), 1,95 (t, 2H, J =

7.5 Hz), 1,67 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,53 (m, 1H),

1,34 (d, 6H, J = 6 Hz), 1,20-1,40 (m, 2H), 1,33 (m,

2H), 0,86 (d, 6H, J = 6,5 Hz) ppm.

e) (E,E)-{<Izopropoxi-{[(3,7,ll-trimetil-2,6dodekadienil)-oxi]-metil}-metil>-foszfinil]foszfonsav-dimetil-észter

479,9 mg (1,33 mmól) fenti, D) pont szerinti vegyületet feloldunk 5 ml metilén-dikloridban, argongáz alatt, keverés közben 0,50 ml (2,66 mmól) N,N-dietil(trimetil-szilil)-amint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten hagyjuk az elegyet keveredni 1,5 óra hosszat.

Ekkor az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot benzolban feloldjuk, és újra bepároljuk, majd az így viszszamaradó olajat nagy vákuumban szívatva szárítjuk. Ezt az olajos maradékot feloldjuk, azután 5 ml metiléndiklorid és 1 csepp Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében, nitrogénatmoszférában, 0 °C-on, 15 perc alatt hozzáadunk 0,24 ml (2,75 mmól) oxalil-dikloridot, és az elegyet 45 percig 0 °C-on, majd még 30 percig szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni. Az oldószert megint elpárologtatjuk, benzolban oldjuk a maradékot, majd ismét bepároljuk, és a visszamaradó narancsszínű olajat nagy vákuumban alaposan leszívatjuk.

Egy másik lombikban 0,32 ml (2,93 mmól) dietil(metil-foszfonát) 7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatot argonatmoszférában, -78 °C-on keverjük, miközben 10 perc alatt beadagolunk 1,8 ml (2,86 mmól)

1,6 M hexános butil-lítium-oldatot. 30 perc múlva 15 perc alatt hozzáadjuk a fenti savkloridot 5 ml tetrahidrofuránban oldva, a reakcióelegyet -78 °C-on hagyjuk keveredni 1,5 órán át, majd telített ammónium-kloridoldattal megbontjuk, és vízzel, valamint metilén-dikloriddal meghígítjuk. A vizes fázist ezután 10%-os sósavval megsavanyítjuk, a rétegeket elválasztjuk, és a vizes részt metilén-dikloriddal meghígítjuk, a rétegeket elválasztjuk, és a vizes részt metilén-dikloriddal még egyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 605 g színtelen olaj marad vissza. A nyersterméket 70 g szilikagélen Flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metanol és metilén-diklorid 2:98 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 513 mg (83%) színtelen olaj a tiszta, cím szerinti észter, amelynek vékonyréteg-kromatográfia- és Rfértéke 0,27 (szilikagél, metanol-metilén-diklorid5:95). Infravörös színkép (CC1₄): 2954, 2930, 2869, 1465, 1385, 1256, 1229, 1063, 992, 841 cm-’. ’H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ): δ 5,32 (td, 1H, J =

7,1 Hz), 5,08 (td, 1H, J = 6,5, 1 Hz), 4,80 (m, 1H),

4,12 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,79, 3,83 (dd, összesen 6H,

J = 6 Hz), 3,70-3,90 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,08 (m, 4H), 1,94 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,67 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,53 (m, 1H), 1,37 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,34 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,20-1,40 (m, 2H), 1,12 (m, 2H),

0,86 (d, J = 7 Hz) ppm.

Tomegspektrum (Cl, NH₃, +ionok): m/e 484 (M+NH₄), 467 (M+H), 261.

21. példa (E,E)-{ <Hidroxi-{[(3,7, ll-trimetil,26-dodekadienil )-oxi ]-metil}-foszfínil >-metil-foszfonsav trinátriumsója

503,3 mg (1,08 mmól), a 20 példában közöltek szerint előállított triészter 7 ml metilén-dikloriddal készült oldatához argongáz alatt, szobahőmérsékleten előbb 0,43 ml (3,25 mmól) 2,4,6-kollidint, majd 0,86 ml (6,48 mmól) bróm-trimetil-szilánt adunk. 24 órával később az oldatot bepároljuk, a maradékot benzolban oldjuk, ismét bepároljuk, majd vákuumban megszárítjuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 6 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatban és liofilizáljuk, majd a nyerster31

HU 210 560 B méket egy 20 cm magas, 2,5 cm átmérőjű, CHP20P géllel töltött oszlopon közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlopot a 15. frakcióig vízzel eluáljuk, majd a kromatografálást koncentrációgradiens mellett folytatjuk, amit úgy hozunk létre, hogy 500 ml vízhez fokozatosan 500 ml acetonitril adunk. Hozzávetőleges 8 ml-es frakciókat szedünk, amelyek közül a 34-47.-et összeöntjük, az acetonitrilt elpárologtatjuk, majd a vizes oldatot liofilizáljuk, amikor is por marad vissza. Ezt a port vákuumban szárítva

487,3 mg (93%) fehér, amorf, szilárd anyag formájában kapjuk a címben megnevezett sót. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,42 [szilikagél, propanol-(tömény ammónium-hidroxid)-víz = 5:4:1], Infravörös színkép (KBr): 3500 (széles), 2953, 2927,

2896, 1635, 1456, 1382, 1191, 1135, 1105, 1076,

1050, 972 cm-’.

'H-NMR-spektrum (D₂, δ): δ 5,36 (t, 1H, J = 7Hz),

4,09 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,62 (d, 2H, J = 6,3 Hz),

2,08 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 1,65 (s, 3H), 1,55 (s,

3H), 1,47 (nonet, 2H, J = 7 Hz), 1,34 (kvintet,

2H, J = 7 Hz), 1,06 (q, 2H, J = 7 Hz), 0,79 (d, 3H, J = 7 Hz) ppm.

³¹P-NMR-spektrum (D₂O, δ): δ 32,4 (d, J = 10,3 Hz),

12,8 (d, J = 10,3 Hz) ppm.

Tómegspektrum (FAB, +ionok): m/e 463 (M+H), 441 (M+2H-Na).

A só az elementáranalízis szerint 0,90 mól kötött vizet tartalmaz.

22. A) példa (E,E) (<Metoxi-{[(3,7,11 -trimetil-2,6,10 dodekatrienil)-oxi]-metil}-foszfinil>-difluor-metil}-foszfonsav-dietil-észter ml vízmentes metilén-díkloridban feloldunk 585 mg (1,77 mmól), a 3. példa B) pontjában leírtak szerint előállított foszfonsav-monoésztert, majd argongáz alatt, szobahőmérsékleten 0,671 ml (3,54 mmól) N,N-dietil-(trietil-szilil)-amint adunk hozzá, és az így kapott halványsárga oldatot szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. Ezután a metilén-dikloridot elpárologtatjuk, a maradékot, a maradékot egyszer benzollal bepároljuk, majd 40 percre nagy vákuumba helyezzük. Ezt a maradékot feloldjuk 16 ml vízmentes metilén-dikloridban, két csepp N,N-dimetil-formamidot adunk hozzá, majd argongáz alatt lehűtjük az oldatot 0 “C-ra, és cseppenként beadagolunk 0,278 ml (3,19 mmól) oxalil-dikloridot. A reakcióelegyet 20 percig 0 °C-on keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 2,5 óra múlva a metilén-dikloridot rotációs bepárlókészülékben ledesztilláljuk. A sötét párlási maradékot benzollal azeotrop desztillációnak vetjük alá, majd az így visszamaradó foszfonsavkloridot nagy vákuumban alaposan leszívatjuk.

0,353 ml (2,52 mmól) diizopropil-amin 3,8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 °C-on, argongáz alatt, cseppenként 0,920 ml (2,29 mmól) 2,5 hexános butil-lítium-oldatot adva lítium-diizopropilamid oldatot állítunk elő. A butil-lítium-adagolásának befejeztével az elegyet 0 °C-ra melegítjük, 15 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd visszahűtjük -78 °C-ra. Ezután ehhez az oldathoz adjuk 0,450 g (2,39 mmól) dietil-[(difluor-metil)-foszfonát] 2,7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, további 1 óra hosszat keverjük az elegyet -78 °C-on, majd gyorsan hozzáadjuk a fenti foszfonsavklorid oldatát. Az így keletkezett sárga oldatot még 2,5 óra hosszat keverjük -78 °C-on, majd a reakcióelegyet ammóniumklorid-oldattal megbontjuk, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 12 ml vízzel, valamint 12 ml etilacetáttal meghígítjuk. A vizes részt néhányszor extraháljuk etil-acetáttal, majd szerves oldószeres extraktumokat egyesítve sóoldattal mossuk és magnéziumszulfáton szárítjuk, 75%-os etil-acetát-hexán elegygyel eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 211 mg cím szerinti vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,42 (szilikagél, 75%-os etil-acetát-hexán elegy).

'H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ): δ 5,28 (m 1H, 5,05 (m,

2H), 4,3 (m, 4H), 4,13 (d, 2H, J = 7 Hz), 4,00 (d,

2H, J = 5,0 Hz), 3,95 (d, 3H, J = 12 Hz), 2,15-1,80 (m, 8), 1,65 (s, 6), 1,55 (s, 6H), 1,35 (t, 6H, J =

7,0 Hz) ppm.

¹³C-NMR-spektrum (CDC1₃, δ): δ 142,08, 135,34,

131,18, 124,23, 123,62, 119,27, 69,75 (d, J =

9,46 Hz), 65,42 (t, J = 9,46 Hz), 63,43 (d, J =

115,44 Hz), 54,01 (d, J = 7,57), 39,61, 26,67 26,25,

25,58, 17,60, 16,46, 16,35, 16,26, 15,93 ppm. Tómegspektrum (Cl, +ionok): m/e 297 (M⁺-C₁5H₂5),

205 (M⁺-C₇H₁₅O₆F₂P₂).

22. B) (E,E){<Hidroxi-{[(3,7,ll-trimetil-2,6,10dodekatrienil)-oxi]-metil-foszfinil>-difluor-metil}foszfonsav-monoetil-észterdinátriumsója Vízmentes dimetil-szulfoxidhoz 6,5 mg (0,013 mmól), a 22. A) példában leírtak szerint előállított triésztert és 2,5 mg (0,052 mmól) vízmentes nátrium-cianidot adunk a reakcióelegyet 20 órán át 145 °Cos olajfürdőben melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban bepároljuk. Az így kapott sárgásbarna, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,29 (szilikagél, propanol-(tömény ammónium-hidroxid)víz = 7:2:1).

Tómegspektrum (FAB, +ionok): m/e 525 (M+Na), 479 (m+2H-Na).

22. C) (E,E) (<Hidroxi-f[(3,7,11-trimetil-2,6,10dodekatrienil)-oxi]-metil]-foszfinil>-difluor-metil}foszfonsav trinátriumsója

A 22. A) példa szerinti triésztert feloldjuk vízmentes metilén-dikloridban, 3 mólekvivalens 2,4,6-kollidint adunk az oldathoz és 0 “C-on, argongáz alatt keverjük. Ehhez az oldathoz adunk azután 4 mólekvivalens jód-trimetil-szilánt és folytatjuk a keverést 0 ’Con, majd az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó szilárd anyagot 1 N nátrium-hidroxid-oldatban feloldjuk. Vákuumban bepárolva, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással CHP20P gyantán tisztítva, a címben megnevezett trinátriumsót kapjuk.

HU 210 560 B

23. példa (E,E)-f <{ [(7, 11-Dimetil-2,6,10-dodekatrienil)oxi]-metil}-izopropoxi-foszfinil>-metil} foszfonsavdimetil-észter

A) (E,E)-7,II-Dimetil-2,6,10-dodekatrién-l-ol 798 mg (3,88 mmól), a 16. példa B) pontjában közöltek szerint előállított alkoholt feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban, majd szobahőmérsékleten, argongáz alatt, cseppenként beadagolunk 3,45 ml (11,6 mmól, 3 mólekvivalens) 3,4 M, 5 ml tetrahidrofuránnal hígított, Red-Al márkanevű nátrium-[bisz-(2-metoxi-etoxi)-dihidro-aluminát]-oldatot. A reakcióelegyet 2 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük 0 °Cra és 1 M kénsavval megbontjuk. Az elegyet Celite-rétegen átszűrjük, és a szűrőt bőséges vízzel valamint dietil-éterrel mossuk. A szűrletet dietil-éterrel meghígítjuk, a két fázist elválasztjuk, a szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A párlási maradékot 70 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:9 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 730 mg (90%) víztiszta, színtelen olaj a címben megnevezett telítetlen alkohol, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,36 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 2:8).

Infravörös színkép (CC1₄): 3619, 2967, 2917, 2855, 1448, 1441, 1380, 1377, 1088, 996, 970, 803, 795 cm-·.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,66 (m, 2H), 5,10 (m, 2H), 4,06 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 1,9-2,2 (m, 9H), 1,68 (s, 3H), 1,60 (s, 6H) ppm.

Tómegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, +ionok): m/e 415 (2M-H), 207 (-H), 189 (M-H-H₂0).

B) (E,E)-{[(7,Il-Dimetil-2,6,I0-dodekatrienil)oxi]-metil}-foszfonsav-diizopropil-észter ml tetrahidrofuránban feloldunk 721 mg (3,46 mmól) fenti, A) pont szerinti telítetlen alkoholt, az oldatot -78 °C-ra hűtjük és argongáz atmoszférában, 10 perc alatt beadagolunk 2,25 ml (3,63 mmól, 1,05 mólekvivalens) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet 15 percig -78 ’C-on, azután 15 percig 0 ’C-on keverjük, majd újra visszahűtjük -78 °C-ra és 3 perc alatt hozzáadunk 1,193 g (3,63 mmól, 1,05) mólekvivalens), az 1. példa B) pontjában leírtak szerint előállított trifluor-metánszulfonátot 5 ml tetrahidrofuránban oldva. 1,5 óra hosszat -78 ’C-on, majd további 3 órán át 0 °C-on hagyjuk a reakciót keveredni, azután telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk és 150 ml dietil-éterrel meghígítjuk. A szerves fázist kétszer 30 ml vízzel és 30 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó 1,215 g nyersterméket 70 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott cím szerinti foszfonát tömege 1,189 g. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,17 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 3:7).

Infravörös színkép (CC1₄): 2979, 2932, 2916, 1385, 1375,1257, 1241,1107, 1008, 990 cm-'.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,73 (széles, dt, 1H, J = 1,52, 6,1 Hz), 5,52 (dt, 1H, J = 15,2,

6,5 Hz), 5,10 (m, 2H), 4,77 (m, 2H), 4,04 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,67 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 1,9-2,1 (m, 8H, 1,68 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,34 (dd, 12H, J = 5,9, 1,8 Hz) ppm.

Tómegspektrum (Cl, NH₃, +ionok): m/e 404 (M+NH₄)m, 387 (M+H), 197.

C) . (E,E)-{[(7,11-Dimetil-2,6-10-dodekatrienil)oxi]-metil-foszfonsav-monoizopropil-észter

1,094 g (2,38 mmól), a fenti B) pont szerint előállított foszfonát, 28 ml izopropil-alkohol és 28 ml (28 mmól 10 mólekvivalens) 1 N kálium-hidroxid-oldat elegyét argongáz alatt keverjük 3 napig 80-85 ’Con, majd 3 napig szobahőmérsékleten. Az oldatot ezután 10%-os sósavval 6-os pH-júra semlegesítjük, az izopropil-alkoholt elpárologtatjuk, és a vizes maradékhoz metilén-dikloridot adva előbb pH 1-re savanyítjuk, majd a két fázist elválasztjuk. A vizes részt háromszor extraháljuk metilén-dikloriddal, majd az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen

968,4 mg (99%) a címben megnevezett foszfonsavat kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,55 [szilikagél, propanol-(tömény ammónium-hidroxid)-víz = 8:1:1].

Infravörös színkép (CC1₄): 2978, 2926, 2853, 1450,

1385, 1375, 1220, 1200, 1179, 1107, 1012, 780,

752 cm-¹.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ): δ 10,75 (széles, 1H),

5,73 (széles dt, 1H, J = 15,3, 6,2 Hz), 5,52 (dt,

1H, J = 15,3, 6,5 Hz), 3,71 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 1,92,1 (m, 8H), 1,68 (s, 3H), 1,59 (s, 6H), 1,35 (d, 6H,

J = 6,5 Hz) ppm.

Tómegspektrum (FAB, +ionok): m/e 343 (M-H), 301.

D) (E,E)-{<{[(7, 11 -Dimetil-2,6,10-dodekatrienil)oxi]-metil}-izopropoxi-foszfinil>-metil}-foszfonsavdimetil-észter

965,3 mg (2,80 mmól) fenti, C) pont szerinti foszfonsav 15 ml metilén-dikloridos oldatához argongáz alatt, szobahőmérsékleten 1,05 ml (5,6 mmól, 2 mólekvivalens) N,N-dietil-(trietil-szilil)-amint adunk, és az elegyet

1,5 óra hosszat keveijük. Elpárologtatjuk az oldószert, majd a maradékot benzollal kétszer szárazra pároljuk és fél órán át nagy vákuumban szárítjuk. A maradékot feloldjuk 15 ml metilén-diklorid és 1 csepp N,N-dimetilformamid-elegyében, majd 0 °C-on, nitrogéngáz alatt beadagolunk 440 μΐ (50,4 mmól, 1,8 mólekvivalens) oxalildikloridot. 2,5 órányi szobahőmérsékleten folytatott reagáltatás után az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot megint benzollal kétszer szárazra pároljuk, végül fél órán át nagy vákuumban szárítjuk.

Az anionoldatot 670 μΐ (6,16 mmól, 2,2-mólekvivalens) dimetil-(metil-foszfonát)-ból állítjuk elő oly módon, hogy feloldjuk 15 ml tetrahidrofuránban, -78 °C-on, argongáz alatt 3,75 ml (6,02 mmól, 2,15 mólekvivalens) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot adunk az oldathoz és fél órán át keveijük. Ezután 10

HU 210 560 B perc alatt beadagoljuk a fenti savklorid 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, -78 °C-on 1,5 óra hosszat keverjük a reakcióelegyet, majd 320 μΐ (5,6 mmól, 2 mólekvivalens) vízmentes, tömény ecetsav 1 ml tetrahidrofurános oldatának hozzáadásával megbontjuk. Miután 0 °C-ra melegedett az elegye, telített amrnónium-klorid-oldatot, 30 ml metilén-dikloridot és 2 ml vizet adunk hozzá, a nem elegyedő fázisokat elválasztjuk, és a vizes részt háromszor 30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,253 g narancsszínű olaj maradt vissza. A nyersterméket 70 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metanol és metilén-diklorid 2:98 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 567,4 mg (45) tiszta, cím szerinti triésztert kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,39 (szilikagél, metanol-metilén-diklorid = 5:95).

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,74 (széles dt, 1H, J = 15,9, 6,0 Hz), 5,52 (dt, 1H, J = 15,9, 6,0 Hz), 5,10 (m, 2H), 4,79 (m, 1H, 4,04 (ABX, 2H, J_AB = 11,7, J_AX = J_bx = 6,0 Hz), 3,81 (m, 2H), 3,82 (d, 3H, J = 11,1 Hz), 3,80 (d, 3H, J = 12,3 Hz), 2,50 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 8H), 1,68 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,37 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 1,34 (d, 3H, J = 7,0 Hz) ppm.

Tómegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, +ionok): m/e 451 (M+H), 261,219, 69.

24. példa (E,E)-(<f[(7,ll -Dimetil-2,6,10-dodekatrienil )oxi]-metil}-hidroxi-foszfinil'>-metil}-foszfonsav trinátriumsója ml metilén-dikloridban feloldunk 558,7 mg (1,24 mmól), a 23. példa szerinti eljárással előállított triésztert, az oldathoz nitrogéngáz alatt, szobahőmérsékleten 495 μΐ (3,72 mmól, 3 mólekvivalens), 2,4,6kollidint és 990 μΐ (7,44 mmól, 6 mólekvivalens) bróm-trimetil-szilánt adunk, majd 18 óra hosszáig keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot feloldjuk 1,49 mg (14,9 mmól, 12 mólekvivalens) 1 N nátrium-hidroxid-oldatban, és az így kapott oldatot éjszakán át liofilizáljuk. A nyersterméket egy

2,5 cm átmérőjű, 18 cm magas, CHP20P gyantával töltött oszlopon tisztítjuk. Az oszlopot vízzel töltjük és az eluálást is 100 ml vízzel kezdjük, majd a kromatografálást gradienselúcióval folytatjuk. A koncentrációgrádienst úgy hozzuk létre, hogy 300 ml acetonitrilt adagolunk fokozatosan 300 ml vízhez. A terméket, amelynek azonosítását a 270 MHz-nél felvett ’H-NMRspektrum alapján végezzük, két frakcióban kapjuk, ezek közül az egyik bázissal szennyezett. Az egyesített termék második kromatográfiás tisztítását lényegében azonos módon hajtjuk végre, vagyis egy 2,5 cm átmérőjű, 18 cm magas, CHP20P gyanta vizes szuszpenziójával töltött oszlopra visszük fel az anyagot, az oszlopot először 100 ml vízzel eluáljuk, majd 350 ml vízhez fokozatosan 350 ml acetonitrilt adva koncentrációgrádienst hozunk létre, és ezzel az eleggyel folytatjuk az eluálást. Hozzávetőlegesen 10 ml térfogatú frakciókat szedünk 1,8 percenként. A 30-38. frakciókat összeöntjük, bepároljuk, liofilizáljuk végül éjszakán át jó vákuumban szívatva megszárítjuk a terméket. Az így kapott

365,9 mg (66%) fehér liofilizátum a címben megnevezett só, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,33 [szilikagél, propanol-(tömény ammónium-hidroxid)-víz = 5:4:1],

Infravörös színkép (KBr): 3420 (széles), 2969, 2924,

1648, 1639, 1164, 1106, 1073, 1051,971 cm'¹. ’H-NMR-spektrum (D₂, 400 MHz, δ): δ 5,79 (széles dt, 1H, J_d = 15,4 Hz), 5,59 (dt, 1H, J = 15,4,

6,6 Hz), 5,18 (széles, 1H), 5,13 (t, 1H, J = 6,8 Hz),

4,00 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,63 (d, 2H, J = 6,2 Hz),

2,05 (m, 6H), 1,97 (m, 2H), 1,92 (t, 2H, Hz),

18,1 Hz), 1,63 (s, 3H), 1,56 (s, 6H) ppm. ³¹P-NMR-spektrum (D₂, 36,2 MHz, δ): δ 32,8 (d, J =

8,06 Hz), 12,3 (d, J = 8,06 Hz) ppm. Tómegspektrum (FAB, +ionok): m/e 469 (M+Na), 447 (M+H), 425 (M+2H-Na), 255, 226, 140, 125.

Az elementáranalízis szerint a só 0,72 mól kötött vizet tartalmaz.

25. példa (E,E)-{ <Etoxi[[ (3-klór-7,11-dimetil-2,6,10dodekatrienil)-oxi]-metil}-fos?finil>-metil}foszfonsav-dimetil-észter

A) (E,E)-3-Klór- 7,11 -dimetil-2,6,10-dodekatriénl-ol

3,191 g (15,5 mmól), a 16. példa B) pontjában leírtak szerint előállított alkoholt feloldunk 75 ml tetrahidrofiiránban, az oldathoz argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten, mintegy 15 perc alatt, cseppenként 7,3 (24,8 mmól, 1,6 mólekvivalens) Red-Al márkanevű,

3,4 M toluolos nátrium-[bisz(2-metoxi-etixo)-dihidroaluminát]-oldatot adunk és 6 óra hosszat keverjük. Ezt követően az elegyet lehűtjük -78 °C-ra, és 10 perc alatt, cseppenként beadagoljuk 4,55 g (34,1 mmól, 2,2-mólekvivalens) N-klór-szukcinimid 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. 1 óra hosszat -78 °C-on, majd még egy órán át -20 °C-on keveijük a reakcióelegyet, azután 8 ml telített, vizes nátrium-tioszulfát-oldat, valamint 8 ml telített, vizes kálium-nátrium-tartarát-oldat hozzáadásával megontjuk, 300 ml dietil-éterrel és 40 ml vízzel összerázzuk, végül a nem elegyedő réteget elválasztjuk. A szerves fázist 30 ml telített nátrium-tioszulfát-oldattal, 30 ml 1 N kálium-karbonát-oldattal, 30 ml vízzel és 30 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 4,522 g narancsszínű olaj marad vissza. A nyersterméket 400 g Merck 9385 szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, dietiléter, metilén-diklorid és hexán 1:200:200 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 1,620 g (43%) színtelen olaj a címben megnevezett alkohol, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,24 (szilikagél, dietil-éter-metilén-diklorid-hexán-2,5:47,5:50). Infravörös színkép (CC1₄): 3618, 3400 (széles), 2968,

2926, 2916, 1856, 1684, 1446, 1380, 1377, 1158,

1106, 1084, 1012 cm-'.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,71 (t,

HU 210 560 B

1H, J = 6,8 Hz), 5,09 (m, 2H), 4,28 (d, 2H, J =

6,8 Hz), 2,2-2,4 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 4H), 1,73 (széles, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,61 (s, 3H, 1,60 (s, 3H), ppm.

Tómegspektrum (Cl, NH₃, +ionok): m/e 260 (M+NH₄), 242 (M), 224 (M-H₂O).

B) (E,E)-{[(3-klór-7, H-dimetil-2,6-10dodekatríenil)-oxi]-metil}-észter

1,523 g (6,26 mmól, 1,05 mólekvivalens) fenti, A) pont szerinti alkoholt feloldunk 25 ml tetrahidrofuránban, -78 °C-ra hűtjük az oldatot, argongáz alatt 3,9 ml (6,26 mmól, 1,05 mól-ekvivalens) 1,6 M hexános butillítium-oldatot adunk hozzá és 0,5 óra hosszat keverjük. Ezután 10 perc alatt beadagoljuk 1,790 g (5,96 mmól), az 5. példa B) pontjában megadottak szerint előállított trifluor-metánszulfonát 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 75 perc alatt hagyjuk 0 °C-ra melegedni az elegyet és ezen a hőmérsékleten keveijük 2 óra hosszáig. Ezt követően 125 ml dietil-éterrel meghígítjuk, a reakcióelegyet, majd 5 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával megbontjuk. A szerves fázist elválasztjuk és mossuk 25 ml vízzel, valamint 25 ml sóoldattal, magnézium-szulfát felett szántjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 2,145 g, a címben megnevezett nyerstermék marad vissza. A nyersterméket két egymást követő kromatografálás révén tisztítjuk meg. Az első alkalommal 200 g szilikagélen kromatografáljuk a terméket, etilacetát és hexán 3:7 arányú elegyével végezve az eluálást, amikor is 1,133 g, még szennyezett, cím szerinti vegyület jön le az oszlopról. Másodszor flash-kromatográfiás eljárással 125 g szilikagélen tisztítjuk az anyagot, és az eluens 18:85 arányú aceton-hexán elegy. Az így kapott tiszta, cím szerinti foszfonát tömege 796,8 mg (34%), vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,23 (szilikagél, aceton-hexán = 2:8).

Infravörös színkép (CC1₄): 2981, 2929, 2913, 2871,

2857, 1660, 1443, 1390, 1260, 1164, 1098, 1055.

1031,969 cm-¹.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,63 (t,

1H, J = 6,45 Hz), 5,08 (m, 2H), 4,26 (d, 2H, J =

6,45 Hz), 4,18 (kvint, 4H, J = 7,0 Hz), 3,76 (d, 2H,

J = 10,0 Hz), 2,37 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,25 (q,

2H, J = 6,8 Hz), 1,9-2,1 (m 4H), 1,68 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,35 (t, 6H, J = 7,0 Hz) ppm. Tómegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, +ionok): m/e 421 (M+C₂H₅), 393 (M+H), 357 (+H-HC1), 169.

C) (E,E)-{[(3-Klór-7,11 -dimetil-2,6,10-dodekatrienil)-oxi]-metil}-foszfonsav-monoetil-észter

518,9 mg (1,32 mmól) fenti, B) pont szerint foszfonát, 6,6 ml etanol és 6,6 ml (6,6 mmól, 1,5 mólekvivalens) 1 N kálium-hidroxid-oldat elegyét szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt keveijük 40 órán át, majd 10%-os sósavval 6-os pH-ra semlegesítjük és az etanolt ledesztilláljuk. A vizes maradékot még 20 ml vízzel meghígítjuk, 20 ml metilén-dikloridot adunk hozzá, megsavanyítjuk, és a nem elegyedő fázisokat szétválasztjuk. A vizes részt háromszor 25 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk, aminek eredményeképpen 477,5 mg (99%) nyers, cím szerinti foszfonsavat kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,47 [szilikagélen, propanol-(tömény ammónium-hidroxid)-víz = 8:1:1]. 'H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 9,6 széles,

1H), 5,69 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 5,08 (t, 1H, J =

5,9 Hz), 5,07 (t, 1H, J = 5,9 Hz), 4,25 (d, 2H, Hz),

J = 5,9 Hz), 4,18 (kvint, 2H, J = 7,0 Hz), 3,77 (d,

2H, J = 9,4 Hz), 2,36 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,25 (q,

2H, J = 7,0 Hz), 1,9-2,1 (m, 4H), 1,68 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz) ppm.

D) (E,E)-(<Etoxi-{[(3-klór-7,11 -dimetil-2,6,10-dodekatrienil)-oxi]-metil}-foszfinil>-metil}-foszfonsav-dimetil-észter

476,2 mg (1,31 mmól) fenti, C) pont szerinti foszfonsav 8 ml metilén-dikloridos oldatához argongáz alatt, szobahőmérsékleten 500 μΐ (2,62 mmól, 2 mólekvivalens) N,N-dietil-(trimetil-szilil)-amint adunk és 1,5 óra hosszáig keverjük. Elpárologtatjuk az oldószert, majd a maradékot kétszer egymás után benzollal szárazra pároljuk, végül nagy vákuumban szárítjuk 0,5 óra hosszat. Az így kapott maradékot 8 ml metilén-diklorid és egy csepp Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében feloldjuk, az oldathoz 0 °C-on, nitrogéngáz alatt 1,2 ml (2,35 mmól, 1,8 mólekvivalens) oxalil-dikloridot adunk, majd szobahőmérsékleten keverjük 2,5 órán át. Az oldószert elpárologtatjuk ezután, a maradékot megint kétszer egymást követően benzollal szárazra pároljuk és nagy vákuumban fél órát szárítjuk. 310 μΐ (2,86 mmól, 2,2-mólekvivalens) dimetil-(metil-foszfonát)-ból 8 ml tetrahidrofuránban anionoldatot készítünk oly módon, hogy argon atmoszférában, -78 °C-on 10 perc alatt beadagolunk 1,75 ml (2,8 mmól, 2,15 mólekvivalens) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot, majd az elegyet 0,5 óra hosszat keverjük. Ezután mintegy 10 perc alatt becsepegtetjük a fenti foszfonsavkloridot 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 1,5 óra múlva a reakcióelegyet 150 μΐ (2,62 mmól, 2 mólekvivalens) vízmentes tömény ecetsav 1 ml tetrahidrofurános oldatának hozzáadásával megbontjuk. Hagyjuk 0 °C-ra melegedni az elegyet, telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd 30 ml metilén-diklorid és 10 ml víz között megoszlatjuk. A szerves fázist kétszer 30-30 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 524,9 mg sötét narancsszínű olaj a nyerstermék amelyet kétszer egymás után kromatografálva tisztítunk. Az első alkalommal 50 g szilikagélre visszük fel az anyagot és 2:98 arányú metanol-metilén-diklorid eleggyel eluáljuk, aminek eredményeképpen 343,5 mg, még szennyezett termék jön le az oszlopról. A második oszlopot 40 g szilikagélen töltjük és ugyancsak 2:98 arányú metanol-metilén-diklorid eleggyel eluáljuk. Az így kapott 257,9 mg (42%) halványsárga olaj a címben megnevezett tiszta diészter, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,36 (szilikagél, metanol-metilén-diklorid = 5:95).

HU 210 560 B

Infravörös színkép (CC1₄): 2955, 2928, 2915, 2854,

1660, 1447, 1258, 1232, 1184, 1165, 1106, 1063,

1036,961, 842, 816, 801, 785, 779 cm¹. ’H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ): δ 5,64, (t, 1H, J =

5.9 Hz), 5,06 (széles t, 2H, J = 5,8 Hz), 4,25 (d, 2H,

J = 5,9 Hz), 4,19 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,82 (d,

3H, J = 11,5 Hz), 3,80 (d, 3H, J= 11,5 Hz), 2,50 (m, 2H), 2,37 (széles t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,25 (széles q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,9-2,1 (m, 4H), 1,67 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,36 (t, 3H, J = 7,0Hz) ppm.

Tömegspektrum (Cl, NH₃, +ionok): m/e 488 (M+NH₄)m, M+H), 247, 264.

26. példa (E,E)-(<Hidroxi-([(3-klór-7,]]-dimetil-2,6,10dodekatrienil)-oxi]-metil}-foszfinil>-metil}foszfonsav trinátriumsója

253,0 mg (0,54 mmól), a 25. példában leírtak szerint előállított triészter 4 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 215 μΐ (1,62 mmól, 3-mólekvivalens) 2,4,6-kollidint, valamint 430 gml (3,24 mmól, 6 mólekvivalens) bróm-trimetil-szilánt adunk, és az elegyet nitrogéngáz alatt, szobahőmérsékleten keverjük 24 óra hosszat. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot feloldjuk 1,65 ml (1,65 mmól, 3,0 mólekvivalens) 1 N nátrium-hidroxid-oldatban, majd az oldatot, miután a pH-ját további 1 N nátrium-hidroxid hozzáadásával 14-esre állítjuk, éjszakán át liofilizáljuk. A nyers liofilizátumot kromatográfiás eljárással egy

2,5 cm átmérőjű, 20 cm magas, HP-20 gyanta vizes szuszpenziójával töltött oszlopon tisztítjuk. Az oszlopot először 100 ml vízzel eluáljuk, majd 400 ml vízhez fokozatosan 400 ml acetonitrilt adva koncentrációgrádienst hozunk létre, és így folytatjuk a kromatografálást. Hozzávetőlegesen 10 ml térfogatú frakciókat szedünk 1,3 percenként. A 25-32. frakciókat összeöntjük, bepároljuk, liofilizáljuk, majd nagy vákuumban éjszakán át szárítjuk, aminek eredményeképpen

245,3 mg (94%) fehér liofilizátum formájában a címben megnevezett sót kapjuk. A só 1%-os vizes oldatának pH-ja 9,5. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,31 [szilikagél, propano-(tömény ammónium-hidroxid)-víz = 4:4:1 ].

Infravörös színkép (KBr: 3427 (széles), 2969, 2921,

2859, 1661, 1445, 1380, 1178, 1153, 1093, 1056,

977, 873, 796, 709 cm-’.

’H-NMR-spektrum (D₂O, 400 MHz, δ): δ 5,76 (t, 1H,

J = 6,2 Hz), 5,13 (széles, 2H), 4,22 (d, 2H, J =

6,2 Hz), 3,64 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 2,38 (t, 2H, J =

7,1 Hz), 2,23 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,06 (q, Hz, J =

6.9 Hz), 1,98 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,93 (t, 2H, J =

17.9 Hz), 1,63 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), ppm.

³¹P-NMR-spektrum (D₂O, 36,2 MHz, δ): δ 32,34 (d,

J = 8,8 Hz), 12,42 (d, J = 8,8 Hz) ppm. Tómegspektrum (FAB, +ionok): m/e 503 (M+Na), 481 (M+H), 459 (M+2H-Na).

Az elementáranalízis szerint a só 1,05 mól kötött vizet tartalmaz.

27. példa (E,E)-{<Etoxi-{ [(3,7, ll-trimetil-2,6,10dodekatrienil)-tio]-metil}-foszfinil>-metil}foszfonsav-dimetil-észter

A) S-(Hidroxi-metil )-tioacetát

A tioecet-S-savat az Evans Chemetic Inc. cégtől vásároltuk és felhasználás előtt foszfor(V)-oxidról desztillálva tisztítottuk.

A vegyület Boehme H. és munkatársai eljárást [ANN. 623, 92 (1959)] követve állítjuk elő. Eszerint

10.7 ml (0,15 mól) tioecet-S-sav és 4,5 g (0,15 mól) paraformaldehid elegyét 100 °C-on keverjük 1,5 óra hosszat, majd a keletkezett sárga folyadékot frakcionált desztillációval tisztítjuk. Az így kapott 12,50 g (79%), 25 mmHg-nál 68-71 °C-on forró, sárga folyadék a címben megnevezett vegyület, amelynek az irodalomban megadott forráspontja 20 mmHg-nál 68-70 °C. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,23 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 3:7).

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,06 (s,

2H); 2,40 (s, 3H).

B) S-(Bróm-metil)-tioacetát

12,35 g (0,117 mmól) fenti, A) pont szerinti vegyület és 3,67 ml (38,7 mmól, 0,33 mólekvivalens) foszfor(III)-bromid elegyét 0,5 órán át 100 °C-on reagáltatjuk, majd lehűlés után 40 ml vizet adunk az elegyhez, és a nem elegyedő rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A párlási maradék frakcionált desztillációval 10,79 g (55%) halványsárga olajként kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A termék fomáspontja 0,8 mmHg-nál 38-40 °C, vékonyrétegkromatográfiás R_rértéke 0,26 (szilikagél, hexán). ’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 4,74, (d,

2H, J = 2,11 Hz), 2,24 (d, 2H, J = 2,11 Hz) ppm.

C) Dietil-{[(acetil-tio)-metil]-foszfonát}

A vegyületet Farrington G. K. és munkatársai [J. Med. Chem. 28, 1668 (1985)] eljárását követve állítjuk elő a következőképpen:

10,51 g (62,1 mmól) fenti, B) pont szerinti vegyület és

11.7 ml (68,3 mmól, 1,05 mólekvivalens) trietil-foszfit elegyét 130 °C-on keverjük 2,5 óra hosszat. A terméket frakcionált desztillációval különítjük el, aminek eredményeképpen 10,10 g (72%) színtelen olajként kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A termék forráspontja 0,005 mmHg-nál 82-84 °C, az irodalomban megadott forráspont: 105-106 °C/0,03 mmHg. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-érték: 0,17 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 7:3).

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 4,14 (kvint, 4H, J = 7,7 Hz), 3,23 (d, 2H, J= 14,2 Hz),

2,40 (s, 3H), 1,33 (t, 6H, J = 7,7 Hz) ppm.

D) (E,E)-3,7,11-Trimetil-2,6,10-dodekatrienilbromid

100 g (4,5 mmól), (E,E)-farnezol 10 ml desztillált dietil-éterrel készült, 0 °C-on sötétben, argongáz alatt tartott oldatához cseppenként 195 μΐ (2,05 mmól, 0,45

HU 210 560 B mólekvivalens) foszfor(III)-bromid és 2 ml dietil-éter elegyét adjuk, majd a reakcióelegyet 0 ’C-on 1 óra hosszat kevetjük, vízzel megbontjuk, és a két réteget elválasztjuk. A szerves fázist mossuk 5 ml vízzel, 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 5 ml sóoldattal, nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül bepároljuk. Az így kapott 1,26 g (98%) víztiszta olaj a nyers bromid, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,69 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 2:8). ’H-NMR-spektrum (CDC1₃, δ): δ 5,52 (t, 1H, J =

8,5 Hz), 5,08 (m, 2H), 4,01 (d, 2H), 1,9-2,2 (m,

8H), 1,73 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,60 (s, 6H) ppm.

E) (E,E)-{[(3,7,11-Trimetil-2,6,10 dodekatrienil)tio]-metil/-foszfonsav-dietil-észter ml frissen desztillált etanolban feloldunk 3,661 g (16,2 mmól, 1,2 mólekvivalens) fenti, C) pont szerinti tioacetátot és hozzáadunk 10 ml (15 mmól),

1,1 mólekvivalens) frissen készített, 1,5 M nátriumetanolát-oldatot. Két óra múlva, mint egy fél óra alatt beadagoljuk 3,85 g (13,5 mmól), a fenti D) pontban leírtak szerint előállított farnezil-bromid 30 ml benzolos oldatát, 1,5 óra hosszat hagyjuk a reakcióelegyet keveredni, majd telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, 200 ml dietil-éterrel összerázzuk, majd a két réteget elválasztjuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeként 5,107 g olaj marad vissza. Ezt a nyersterméket 500 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 3,813 g (73%) víztiszta, színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,27 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 4:6).

Infravörös színkép (CC1₄): 2980, 2926, 2915, 1444,

1375, 1218, 1046,991,962 cm-'. ’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,22 (t,

1H, J = 7,9 Hz), 5,09 (m, 2H), 4,17 (kvint, 4H, J =

7,0 Hz), 3,34 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 2,65 (d, 2H, J =

12,3 Hz), 1,9-2,2 (m, 8H), 1,69 (s, 3H), 1,68 (s,

3H), 1,60 (s, 6H), 1,35 (t, 6H, J = 7,0 Hz) ppm. Tómegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, +ionok): m/e 429 (M+C₃H₅), 417 (M+C₂H₅), 389 (M+H), 185.

F) (E-E)-{[(3,7,11-Trimetil-2,6,10-dodekatrienil)tio ]-metil}-foszfonsav-monoetil-észter

798 mg (2,06 mmól) fenti, E) pont szerinti vegyület, 20 ml etanol és 20 ml (20,0 mmól, 9,7 mólekvivalens) 1 N kálium-hidroxid-oldat elegyét argongáz alatt 65-70 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 16 órán át Lehűlés után az elegyet 10%-os sósavval 6-os pH-júra semlegesítjük, ledesztilláljuk róla az etanolt, majd a vizes maradékhoz 25 ml metilén-dikloridot adunk, 1-es pH-ig megsavanyítjuk, és a két réteget elválasztjuk. A vizes részt négyszer 20 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot 20 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 777 mg (100%) cím szerinti foszfonsavat kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,60 [szilikagél, propanol-(tömény ammóniumhidroxid)-víz = 8:1:1].

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 10,5 (széles, 1H), 5,21 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 5,09 (m, 2H), 4,17 (quint, 2H, J = 7,0 Hz), 3,33 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 2,66 (d, 2H, J = 12,9 Hz), 1,9-2,2 (m, 8H), 1,68 (s, 6H), 1,60 (s, 6H), 1,35 (t, 3H, J = 7,0 Hz) ppm.

G) (E,E)-{<Etoxi-{[(3,7,11-trimetil-2,6,10 dodekatrienil)-tio]-metil}-foszfinil>-metil}foszfonsav-dimetil-észter ml metilén-dikloridban feloldunk 460 mg (1,28 mmól) fenti, F) pont szerinti foszfonsavat, az oldathoz argongáz alatt, szobahőmérsékleten 490 μΐ (2,58 mmól, 2 mólekvivalens) N,N-dietil-(trimetil-szilil)-amint adunk és 1,5 óra hosszat keverjük. Ezután elpárologtatjuk az oldószert, a maradékot benzollal kétszer egymás után szárazra pároljuk, végül nagy vákuumban megszárítjuk. Az így kapott párlási maradékot feloldjuk 3 ml metilén-dikloridban, nitrogéngáz alatt, 0 ’C-on előbb 1 csepp N,N-dimetil-formamidot, majd 200 μΐ (2,30 mmól, 1,8 mólekvivalens) oxalildikloridot adunk hozzá, és 2,5 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Az oldószert ismét elpárologtatjuk, a maradékot megint kétszer egymást követően benzollal szárazra pároljuk, 0,5 órán át nagy vákuumban szárítjuk, végül 2 ml tetrahidrofuránban feloldjuk.

160 μΐ (1,47 mmól, 2,3 mólekvivalens) dimetil-(metil-foszfonát)-ból elkészítjük az anionoldatot oly módon, hogy feloldjuk 3 ml tetrahidrofuránban, az oldatot lehűtjük -78 °C-ra, majd argongáz atmoszférában 5 perc alatt beadagolunk 880 μΐ (1,41 mmól, 2,2 mólekvivalens)

1,6 M hexános butil-lítium-oldatot. Fél óra múlva ehhez az elegyhez 525,4 mg (1,41 mmól, 2,2 mólekvivalens), előzőleg 2 óra hosszat nagy vákuumban, 140 °C-on szárított cérium(III)-klorid-víz (1/7) reagenst adunk, és a kapott szuszpenziót további 1 óra hosszáig keverjük. Ezután 5 perc alatt beadagoljuk a fenti foszfonsavoldat felét, azaz 1 ml-t, 2 órán át -78 ’C-on hagyjuk keveredni a reakcióelegyet, majd 75 ml (1,31 mmól, 2 mólekvivalens) vízmentes, tömény ecetsav 0,5 ml tetrahidrofurános oldatának hozzáadásával leállítjuk a reakciót. Miután az elegy 0 °C-ra melegedett, telített ammónium-kloridot adunk hozzá, vízzel, illetve etil-acetáttal meghígítjuk, és a két fázist elválasztjuk. A vizes részt háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó

168,2 mg nyersterméket 15 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metanol és metilén-diklorid 2:98 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott

51,8 mg (17%) víztiszta, színtelen olaj a címben megnevezett vegyület, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,24 (szilikagél, aceton-etil-acetát = 3:7). Infravörös színkép (CC1₄): 3468 (széles), 2961, 2917,

2854, 1448, 1348, 1376, 1246, 1184, 1033, 960,

846, 819 cm^-1.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,23 (td,

HU 210 560 B

1H, J = 8,2, 1,2 Hz), 5,09 (m, 2H), 4,20 (kvint, 2H,

J = 7,0 Hz), 3,81 (d, 3H, J = 12,3 Hz), 3,80 (d, 3H,

J = 11,1 Hz), 3,37 (ABX), 2H, J_AB= 13,5 Hz, J_AX =

J_bx = 8 Hz), 2,85 (ABX, 2H, J_AB = 12 Hz), J_AX =

J_BX= 11 Hz), 262 (dd, 2H, J= 17,0, 21,1 Hz), 1,92,1 (m, 8H), 1,70 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,60 (s, 6H),

1,36 (t, 3H, J = 7,0 Hz) ppm.

Tómegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, +ionok): m/e 507 (M+C₃H₅), 495 (M+C₂H₅), 467 (M+H), 263.

28. példa (E,E)-{ <Hidroxi-{[( 3,7,11 -trimetil-2,6,10dodekatrienil)-tio]-metil)-foszfinil>-metiljfoszfonsav- trinátri umsója

5,63 mg (0,12 mmól), a 27. példában leírtak szerint előállított triésztert feloldunk 2 ml metilén-dikloridban, szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt 49 μΐ (0,36 mmól, 3-mólekvivalens) 2,4,6-kollidint, valamint 100 μΐ (0,72 mmól, 6 mólekvivalens) bróm-trimetil-szilánt adunk az oldathoz és 24 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot jó vákuumban alaposan leszívatjuk, majd feloldjuk 1,5 ml vízben, 400 μΐ (0,40 mmól, 3,3 mólekvivalens) 1 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és liofilizáljuk. A barna liofilizátumot 3 ml vízben oldjuk és kromatográfiás eljárással egy 1,5 cm átmérőjű, 24 cm magas, CHP20P gyanta vizes szuszpenziójával töltött oszlopon tisztítjuk. Az oszlopot először 50 ml vízzel eluáljuk, majd 150 ml vízhez fokozatosan 150 ml acetonitrilt adva koncentrációgrádienst hozunk létre, és grádienselúcióval folytatjuk a kromatografálást. A frakciókat percenként szedjük, térfogatuk hozzávetőlegesen 5 ml. A 33-38. frakciókat összeöntjük, bepároljuk, liofilizáljuk és nagy vákuumban szárítjuk a terméket, aminek eredményeképpen 53,4 mg (92%) fehér liofilizátum formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A só vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,62 [szilikagél, propanol-(tömény ammónium-hidroxid)-víz = 4:4:1], Infravörös színkép (KBr): 3428 (széles), 2965, 2920, 2854, 1658, 1652, 1635, 1446, 1380, 1171,1096,1055, 897, 896 cm-'.

’H-NMR-spektrum (D₂O, 400 MHz, δ): δ 5,27 (t, 1H,

J = 8,0 Hz), 5,13 (m, 2H), 3,28 (d, 2H, J = 8,0 Hz),

2,72 (d, 2H, J = 11,0 Hz), 1,9-2,1 (m, 10 Hz), 1,64 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,56 (s, 6H) ppm. ³¹P-NMR-spektrum (D₂O, 36,2 MHz, δ): δ 33,0 (d, J =

6,6 Hz), 14,0 (d, J = 6,6 Hz) ppm.

Tómegspektrum (FAB, +ionok): m/e 499 (M+Na), 477 (M+H), 455 (M+2H-Na). Az elementáranalízis szerint a só 0,31 mól kötött vizet tartalmaz.

29. példa (E,E)/{ <{[( 3-Etil-7,11-dimetil-2,6,10-dodekatrienH)-oxi]-metil}-izopropoxi-foszfonil>-metil/-foszfonsav-dimetil-észter

A) (E)-5,9-Dimetil-2-propionil-4,8-dekadiénsavetil-észter

3,92 g (97,5 mmól, 3 mólekvivalens) 60%-os, ásványolajban diszpergált nátrium-hidridet pentánnal háromszor megmosva 200 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és 0 °C-on, argongáz alatt 15,3 ml (107 mmól,

3,3-mólekvivelens) etil-(propionil-acetát)-ot adunk hozzá. Fél óra múlva cseppenként, mintegy 45 perc alatt beadagoljuk 7,04 g (32,4 mól) (E)-geranil-bromid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, 1 óra hosszat 0 °C-on, majd további 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük a reakcióelegyet, azután telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk és 500 ml dietil-éterrel meghígítjuk. A szerves fázist mossuk vízzel és sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 20,157 g sárga olaj marad vissza. Ezt a nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással 800 g szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 3:97 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 7,024 g (77%) színtelen, tiszta olaj a címben megnevezett vegyület, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,31 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 5:95).

Infravörös színkép (CC1₄): 2980, 2929, 2915, 2856, 1734, 1717, 1475, 1458, 1446, 1411, 1377, 1368, 1347, 1331, 1300, 1264, 1231, 1193, 1152, 1108, 1080, 1034, 798, 790, 775, 760, 748, 737 cm-’.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,05 (m, 2H), 4,17 (q 2H, J = 7,04 Hz), 3,46 (t, 1H, J = 7,62 Hz), 2,4-2,7 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 4H), 1,67 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,25 (t, 3H, J = 7,04 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,04 Hz), ppm.

Tómegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, +ionok): m/e 281 (M+H), 263.

(E)-7,11-Dimetil-6,10-dodekadién-3-on

7,776 g (27,7 mmól) fenti, A) pont szerint keto-észtert 80 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatban argongáz alatt, 60-63 °C-on keverünk 75 percig, majd hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre hűlni, 200 ml dietiléterrel összerázzuk és a két fázist elválasztjuk. A vizes részt még 200 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist mossuk 80 ml vízzel és 80 ml sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 5,496 g nyersterméket, amely színtelen, víztiszta olaj, golyós desztilláló feltéttel desztillálva tisztítjuk. Az így kapott tiszta, cím szerinti keton tömege 4,823 g (83%), forráspontja 0,05 mmHgnál 120 °C, vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,44 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 5:95).

Infravörös színkép (CC1₄): 2971, 2915, 2855, 1718, 1529, 1510, 1500, 1450, 1413, 1377, 1353, 1261, 1238, 1196, 1157, 1111, 1064, 974, 946, 836, 794, 773, 758, 753, 748, 736 cm-’.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,08 (m, 2H), 2,43 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,41 (q, 2H, J = 7Hz), 2,26 (q, 2H, J = 7 Hz), 2,00 (m, 4H), 1,67 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,05 (t, 3H, J = 7 Hz) ppm.

Tómegspektrum (Cl, NH₃, +ionok): m/e 226 (M+NH₄), 209 (M+H), 191, 165.

C) (E,E)-3-Etil- 7,11 -dimetil-2,6,10-dodekatriénl-ol [(2E,6E)-izomer]

D) (Z,E)-3-Etil- 7,11 -dimetil-2,6,10-dodekatriénl-ol j(2Z,6E)-izomer] ml tetrahidrofuránban feloldunk 2,30 ml (11,5 mmól, 1,2-mólekvivalens) dietil-{[(-etoxi-karbo38

HU 210 560 B nil)-metil]-foszfonát}-ot, az oldatot argongáz atmoszférában 0 °C-ra hutjük, és 20 perc alatt cseppenként hozzáadunk 11,5 ml (11 mmól, 1,2 mólekvivalens) 1 M tetrahidrofiirános nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 15 perc alatt beadagoljuk 2,008 g (9,60 mmól) fenti, b) pont szerinti keton 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 24 óra hosszat. Lehűlés után az oldószert elpárologtatjuk, a mézgaszerű, narancsvörös maradékot feloldjuk 40 ml hexánban és 15 ml vízzel összerázzuk. A vizes részt még kétszer 35 ml hexánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 2,465 g nyers, cím szerinti termékben a 2E- és 2Z-izomerek aránya hozzávetőlegesen 1,5:1. A nyersterméket 200 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, toluol és hexán 2:8 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A fentiek szerint eljárva 256 mg (15%) etil-(3-etil-7,ll-dimetil-2,6,10-dodekatrienoát)-ot különítünk el, ahol a 2E:2Z izomerarány 1:10, továbbá 1,60 g (62%), a 2E- és 2Z-izomereket 2:1 arányban tartalmazó keveréket kapunk. 1,327 g (4,77 mmól) fenti, 2:1 arányú izomerelegyet feloldunk 25 ml vízmentes toluolban, és 30 perc alatt 0 °C-on beadagolunk 9,5 ml (14,3 mmól, 3 mólekvivalens), 1,5 M toluolos diizobutilalumínium-hidrid-oldatot. Kétórányi reagáltatás után a reakcióelegyet 250 μΐ (6,2 mmól, 1,3 mólekvivalens) metanol hozzáadásával megbontjuk. Ezután 250 μΐ vizet, 250 μΐ 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, valamint további 750 μΐ vizet adunk az elegyhez, 0,5 óra hosszat keverjük, majd nátrium-szulfátot hozzáadva még 1 órán át folytatjuk a kevertetést, végül Celite-rétegen keresztül megszüljük, és a szűrőt bőséges dietil-éterrel mossuk. A szűrletet bepárolva 1,014 g nyersterméket kapunk, amelyet sorozatos flash-kromatográfiás tisztításnak vetünk alá 20% ezüst-nitráttal kezelt szilikagélen, etil-acetát és toluol 3:7 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd az így nyert terméket közönséges szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, amikor is az eluens 7:93 arányú etil-acetát-hexán elegy. Ilyen módon 195 mg (17%) tiszta (2Z,6E)-izomer, valamint 433 mg (39%) tiszta (2E,6E)-izomer formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületeket.

A (E,6E)-izomer vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke 0,34 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 2:8), spektrometriás adatai a következők:

Infravörös színkép (CC1₄): 3620, 2967, 2928, 2877,

2857, 1661, 1451, 1381, 1376, 1327, 1308, 1267,

1255, 1222, 1214, 1182, 1178, 1153, 1106, 1082,

1066,1048, 1003,974,939, 838 cm-’. ’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 400 MHz, δ): δ 5,38 (t,

1H, J = 6,8 Hz), 5,11 (m, 2H), 4,16 (d, 2H, J =

5,5 Hz), 2,0-2,1 (m, 8H), 1,98 (t, 2H, J = 7,3 Hz),

1,68 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,12 (széles s, 1H), 0,99 (t, 3H, J = 7,3 Hz) ppm.

Tömegspektrum (Cl, NH₃, +ionok): m/e 236 (M), 219 (M+H-H₂0), 149,135,123, 69.

A (2Z,6E)-izomer vékonyréteg-kromatográfiás Rfértéke 0,37 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 2:8), spektrometriás adatai az alábbiak:

Infravörös színkép (CC1₄): 3621, 2966, 2929, 2879,

2858, 1662, 1451, 1381, 1376, 1226, 1107, 1058,

994, 940, 839 cm-’.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 400 MHz, δ): δ 5,41 (t,

1H, J = 6,96 Hz), 5,09 (m, 2H), 4,14 (d, 2H, J =

6,96 Hz), 1,9-2,1 (m, 10H), 1,68 (s, 3H), 1,60 (s,

6H), 1,16 (széles, s, 1H), 1,03 (t, 3H, J = 7,5Hz) ppm.

Tómegspektrum (Cl, NH₃, +ionok): m/e 236 (M+H),

219 (M+H-H₂0), 149, 135, 123, 69.

E) (E,E)-{ [(3-Etil-7,l 1 -dimetil-2,6,10-dodekatrienil )-oxi[metil /-foszfonsav-diizopropil-észter

392 mg (1,66 mmól) fenti, C) pont szerinti (2E,6E)izomer alkoholt feloldunk 5 ml tetrahidrofuránban, -78 °C-on, argongáz alatt 1,05 ml (1,66 mmól, 1,0 mólekvivalens) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot adunk hozzá, és az elegyet 05 órán át keveredni hagyjuk. Ezt követően egy fecskendő segítségével gyorsan az elegyhez adjuk 601 mg (1,82 mmól, 1,1 mólekvivalens), az 1. példa B) pontjában leírtak szerint előállított trifluor metánszulfonát 3 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd folytatjuk a keverést -78 °C-on 0,5 óra hosszat, valamint 0 °C-on két órán át. Ammónium-klorid-oldat hozzáadásával megbontjuk a reakcióelegyet, majd 80 ml dietil-éterrel és 20 ml vízzel meghígítjuk és összerázzuk. A szerves fázist 20 ml vízzel és 20 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 892 mg nyersterméket 70 g szilikagélen kromatografáljuk, dietil-éter és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 552 mg (83%) színtelen, víztiszta olaj a címben megnevezett foszfonát, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,32 (etil-acetát-hexán = 1:1). Infravörös színkép (CC1₄): 2978, 2933, 2877, 1385,

1375, 1257, 1241, 1107, 1006, 990, 773, 750,

738 cm-’.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, Ő): Ő 5,28 (t,

1H, J = 7,04 Hz), 5,10 (m, 2H), 4,77 (m, 2H), 4,14 (d, 2H, J = 7,04 Hz), 3,69 (dd, 2H, J = 8,80,

1,76 Hz), 1,9-2,1 (m 10H), 1,68 (s, 3H), 1,60 (s,

6H), 1,34 (d, J = 5,67 Hz), 0,98 (dd, 3H, J = 7,63,

1,76 Hz) ppm.

Tómegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, +ionok): m/e 455 (M+H₃H₅), 443 (M+C₂H₅), 415 (M+H), 197.

F) (E,E)-{[(3-Etil-7,11 -dimetil-2,6,10-dodekatrienil )-oxi ]-metil f-foszfonsav-monoizopropil-észter 536 mg (1,28 mmól) fenti, E) pont szerinti foszfonát, 6,40 ml (6,4 mmól, 5 mólekvivalens) 1 N káliumhidrogéngáz alatt, 85-90 °C-on keverjük 24 órán át. Szobahőmérsékletre hűtjük ezután az elegyet és elpárologtatjuk az izopropil-alkoholt, majd a maradékhoz 50 ml metilén-dikloridot adva 10%-os sósavval megsavanyítjuk, és a két réteget elválasztjuk. A vizes részt még egyszer 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 493 mg (100%) nyers, cím szerinti foszfonsav-monoésztert kapunk. A termék vékonyréteg39

HU 210 560 B kromatográfiás R_rértéke 0,59 [szilikagél, propanol(tömény ammónium-hidroxid)-víz = 8:1:]. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,29 (t,

1H, J = 7,04 Hz), 5,10 (m 2H), 4,76 (m, 1H), 4,15 (d, 2H, J = 7,04 Hz), 3,72 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 1,92,1 (m, 10H), 1,68 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,35 (d,

6H), J = 5,86 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,63 Hz) ppm.

G) (E,E)-{<{[(3-Etil-7, 11-dimetil-2,6,10-dodekatrienil)-oxi]metil}-izopropoxi-foszfinil>-metil}-foszfonsav-dimetil-észter

481 mg (1,29 mmól) fenti, F) pont szerinti foszfonsav-monoészter 7 ml vízmentes metilén-dikloridos oldatához argongáz alatt, szobahőmérsékleten 490 μΐ (2,58 mmól, 2,0 mólekvivalens) N,N-dietil-(trimetilszilil)-amint adunk, és 1,5 óra hosszat keveredni hagyjuk az elegyet. Ezután elpárologtatjuk az oldószert, benzollal kétszer egymás után szárazra pároljuk a maradékot, majd 0,5 órán át nagy vákuumban szárítjuk.

A fenti maradékot 7 ml vízmentes metilén-dikloridban oldjuk, nitrogéngáz alatt, 0 °C-on előbb 1 csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot, majd 1,30 ml (2,58 mmól, 2,0 mólekvivalens), 2,0 M metil-dikloridos oxalil-diklorid-oldatot adunk hozzá, 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, végül bepároljuk az elegyet. A maradékot kétszer egymás után felvesszük benzolban és szárazra pároljuk, majd 0,5 órán át nagy vákuumban szárítjuk.

310 μΐ (2,84 mmól, 2,2 mólekvivalens) dimetil(metil-foszfonát)-ból elkészítjük az anionoldatot oly módon, hogy feloldjuk 7 ml tetrahidrofuránban, argongáz atmoszférában -78 °C-ra hűtjük az oldatot, cseppenként, 5 perc alatt 1,73 ml (2,77 mmól, 2,15 mólekvivalens) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot adunk hozzá és 0,5 óra hosszat keverjük. Ezután 3 ml tetrahidrofuránban oldva cseppenként beadagoljuk a fenti foszfonsavkloridot, -78 °C-on 2 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd telített ammónium-klorid hozzáadásával megbontjuk, 5 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 50 ml metilén-dikloridot, 5 ml vizet és 5 ml 1 N sósavat adunk az elegyhez, összerázás után a két réteget elválasztjuk, és a vizes részt még 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton-szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeként 662 mg narancsszínű olaj formájában marad vissza a nyerstermék. A tisztítást flash-kromatográfiás eljárással 65 g szilikagélen végezzük, metanol és metilén-diklorid 2:98 arány elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 488 mg (73%) cím szerinti triésztert kapunk, amelynek vékonyrétegkromatográfiás R_rértéke 0,27 (szilikagél, metanol-metilén-diklorid = 5:95).

Infravörös színkép (CC1₄): 2968, 2876, 2854, 1451,

1375,1257,1230,1105,1089,1063,992,841 cm-'. 'H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,27 (t,

1H, J = 7,04 Hz), 5,09 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,13 (d, 2H, J = 7,04 Hz), 3,82 (d, 2H, J = 5,35 Hz), 3,82 (d, 3H, J = 11,4 Hz), 3,80 (d, 3H, J = 11,4 Hz), 2,50 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 10H), 1,68 (s, 3H), 1,60 (s,

6H), 1,36 (t, 6H, J = 7,3 Hz), 098 (t, 3H, J =

7,65 Hz) ppm.

Tómegspektrum (Cl, NH₃, +ionok): m/e 496 (M+NH₄), 479 (M+H).

30. példa (E,E)-(<{ [(3-Etil-7,11-dimetil-2,6,10-dodekatrienil)-oxi]-metil}-hidroxi-foszfinil>metil} foszfonsav trinátriumsója

473 mg (0,99 mmól), a 29. példában megadottak szerint előállított triészter 5 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához argongáz alatt, szobahőmérsékleten 390 μΐ (2,97 mmól, 3 mólekvivalens) 2,4,6-kollidint, valamint 785 μΐ (5,94 mmól, 6 mólekvivalens) bróm-trimetil-szilánt adunk és 28 órán át keverjük az elegyet. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a párlási maradékot 3 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük, és a 14-es pH-jú oldatot liofilizáljuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással egy

2,5 cm átmérőjű, 20 cm magas, CHP20P gyanta vizes szuszpenziójával töltött oszlopon tisztítjuk. Az oszlopot először 100 ml vízzel eluáljuk, majd 400 ml vízhez fokozatosan 400 ml acetonitrilt adva koncentrációgrádienst hozunk létre, és grádienselúcióval folytatjuk a kromatografálást. 1,5 percenként, hozzávetőlegesen 10 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 29-35. frakciókat összeöntjük, bepároljuk, liofilizáljuk a terméket, majd éjszakán át nagy vákuumban szárítjuk. Az így kapott 140 mg (30%) fehér liofilizátum a tiszta, cím szerinti vegyület, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke 0,40 [szilikagél, propanol-(tömény ammónium-hidroxid)-víz = 4:4:1]. A 36-38. frakciókat a fenti módon feldolgozva, további 108 mg (23%) terméket kapunk, amely nyomokban szennyezést tartalmaz. Infravörös színkép (KBr): 3435, 2966, 2926, 2858,

1652, 1191, 1150, 1138, 1130, 1107, 1078,

1052 cm^-*.

'H-NMR-spektrum (D₂, 400 MHz, δ): δ 5,33 (t, 1H,

J = 7 Hz), 5,15 (m, 2H), 4,11 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,64 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 2,07 (m, 8H), 1,93 (m, 2H),

1,82 (t, 2H, J = 18 Hz), 1,63 (s, 3H), 1,56 (s, 6H),

0,92 (t, 3H, J = 7,5 Hz) ppm.

Tómegspektrum (FAB, +ionok): m/e 497 (M+Na), 475 (M+H).

Az elementáranalízis szerint a só 2,29 mól kötött vizet tartalmaz.

31. példa (2Z,6E)-{<([( 3-Etil- 7,11 -dimetil-2,6,10-dodekatrienil)-oxi]-metil}-izopropoxi-foszfinil>-metil}-foszfonsav-dimetil-észter

A) (2Z,6E) f[(3-Etil-7,ll-dimetil-2,6,10-dodekatrienil)-oxi]-metil}-foszfonsav-diizopropil-észter 5 ml tetrahidrofuránban feloldunk 336 mg (1,42 mmól), a 29. példa D) pontja szerinti alkoholt, amely a 2Z- és 2E-izomereket hozzávetőlegesen 95:5 arányban tartalmazza. Az oldatot lehűtjük -78 ’C-ra és argongáz atmoszférában, cseppenként, mintegy 3 perc alatt hozzáadunk 0,90 ml (1,44 mmól, 1,0 mólekvivalens) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot, majd 0,5 órán át

HU 210 560 B keverjük. Ezután beadagolunk gyors ütemben, egy fecskendő segítségével 519 mg (1,58 mmól, 1,1 mólekvivalens), az 1. példa B) pontjában leírtak szerint előállított trifluor-metánszulfonátot 3 ml tetrahidrofuránban oldva, majd -78 °C-on 1 óra hosszat, valamint 0 °C-on 3 órán át keverjük az elegyet. A reakció leállítása végett ammónium-klorid-oldatot adunk az elegyhez, majd 100 ml dietiléterrel összerázzuk, a szerves fázist mossuk 20 ml vízzel és 20 ml sóoldattal, magnézium-szulfáton szántjuk és bepároljuk. A párlási maradékot flash-karomatográfiás eljárással 70 g szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 2:8 arányú elegyével eluálva az oszlopot, azonban ilyen körülmények között az elreagálatlan trifluor-metánszulfonát nem válik el. Ezért az oszlopról leoldott anyagot 35 g szilikagélen másodszor is kromatografáljuk, ezúttal az eluens etil-acetát és metilén-diklorid 1:9 arányú elegye. Ilyen módon eljárva 321 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,25 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 1:1), a kitermelés 53%, illetve a visszanyert kiindulási alkoholt számításba véve 65%.

Infravörös színkép (CC1₄): 2979, 2933, 2877, 1452,

1429, 1386, 1375, 1258, 1246, 1220, 1145,

1107 cm-*.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,30 (t,

1H, J = 7,0 Hz), 5,09 (széles, 2H), 4,75 (m, 2H),

4,14 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 3,69 (d, 2H, J = 8,80 Hz),

1,9-2,1 (m, 10 Hz), 1,68 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,34 (d, 12H, J = 6,45 Hz), 1,02, (t, 3H, J = 7,6 Hz) ppm. Tomegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, +ionok): m/e 455 (M+C₃H₅), 443 (M+C₂H₅), 415 (M+H), 197, 144.

B) (2Z,6E)-{[(3-Etil-7, ll-dimetil-2,6,10-dodekatrienil)-oxi]-metil}-foszfonsav-monoizopropil-észter

311 mg (0,75 mmól) fenti, A) pont szerinti foszfonát, 3,75 ml (3,75 mmól, 5 mólekvivalens) 1 N káliumhidroxid-oldat és 3,75 ml izorpopil-alkohol elegyét 8590 °C-on keverjük 24 óra hosszat. Az izopropanolt ezután elpárologtatjuk, a maradékhoz 50 ml dietil-étert adunk és 10%-os sósavval megsavanyítjuk, majd a két fázist elválasztjuk. A vizes fázist még egyszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot 20 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk, aminek eredményeképpen 262 mg (94%), a címben megnevezett nyers foszfonsavat kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfiás R_rértéke 0,56 [szilikagél, propanol(tömény-ammónium-hidroxid)-víz = 8:1:1], 'H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,31 (t,

1H, J = 6,2 Hz), 5,09 (m 2H), 4,76 (m, 1H), 4,15 (d,

2H, J = 6,2 Hz), 3,71 (d, 2H, J = 7,62 Hz), 1,9-2,1 (m, 10H), 1,68 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,59 (s, 3H),

1,35 (d, 6H, J=5,87 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 7,3 Hz) ppm.

C) (2Z,6E)-{<{[(3-Etil-7, ll-dimetil-2,6,10-dodekatrienilfoxi ]-metil}-izopropoxi-foszfinil>-metil }foszfonsav-dimetil-észter

250 mg (0,67 mmól) fenti, B) pont szerint foszfonsavszármazék 3,5 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához argongáz alatt, szobahőmérsékleten 255 μΐ (1,34 mmól, 2,0 mólekvivalens) N,N-dietil-(trimetil-szilil)-amint adunk, 1,5 óra hosszat keverjük az elegyet, majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot benzollal kétszer egymás után szárazra pároljuk, végül nagy vákuumban 0,5 órán át szárítjuk. Ez a maradékot azután feloldjuk 3,5 ml vízmentes metilén-dikloridban, nitrogéngáz atmoszférában 0 °C-ra hűtjük az oldatot, 1 csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot, valamint cseppenként 650 μΐ (1,34 mmól, 2,0 mólekvivalens) 2 M metiléndikloridos oxalil-diklorid-oldatot adunk hozzá és szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszáig. Ledesztilláljuk az oldószert, benzollal szárazra pároljuk a maradékot és nagy vákuumban 0,5 órán át szárítjuk.

160 μΐ (1,47 mmól, 2,2-mólekvivalens) dimetil(metil-foszfonát)-ból elkészítjük az anionoldatot oly módon, hogy feloldjuk 3 ml tetrahidrofuránban, az oldatot argongáz alatt -78 °C-ra hűtjük, 0,90 ml (1,44 mmól, 2,15 mólekvivalens) 1,6 M hexános butillítium-oldatot adunk hozzá és 0,5 órán át keverjük. Ezt követően cseppenként beadagoljuk a fenti foszfonsavklorid 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, a reakcióelegyet 2 óra hosszat -78 °C-on keverjük, majd ammónium-klorid-oldat hozzáadásával megbontjuk, végül 5 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. 50 ml metilén-diklorid, 5 ml víz és 5 ml 1 N sósav keverékével összerázzuk az elegyet, elválasztjuk a két fázist, majd a vizes részt még egyszer 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeként 331 mg sárga olaj marad vissza. A nyersterméket 35 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metanol és metiléndiklorid 1,5:98,5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 170 mg (53%) csillogó, sárga olaj a tiszta, cím szerinti vegyület, amelynek vékonyrétegkromatográfiás R_rértéke 0,33 (szilikagél, metanolmetilén-diklorid = 5:95).

Infravörös színkép (CC1₄): 2967, 2929, 2877, 1451,

1257, 1230, 1180, 1165, 1105, 1090, 1063, 1036,

992, 841, 824, 815 cm'.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,22 (t,

1H, J = 7,04 Hz), 5,02 (m 2H), 4,73 (m, 1H), 4,06 (d, 2H, J = 7,04 Hz), 3,75 (d, 3H, J = 11,1 Hz), 3,73 (d, 3H, J = 11,1 Hz), 3,6-3,9 (m, 2H), 2,2-2,6 (m,

2H), 1,8-2,1 (m, 10 Hz), 1,60 (s, 3H), 1,52 (s, 6H),

1,28 (t, 6H, J = 6,8 Hz), 0,95 (t, 3H, J = 7,3Hz) ppm.

Tomegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, +ionok): m/e 477 (ΜΗ).

32. példa (2Z,6E)-{ <f[(3-Etil-7, ll-dimetil-2,6-10-dodekatrienil)-oxi]-metil}-hidroxil-foszfinil>-metil}-foszfonsav trinátriumsója

165 mg (0,34 mmól), a 31. példában megadottak szerint előállított triésztert feloldunk 2 ml vízmentes metilén-dikloridban, 135 μΐ (1,02 mmól, 3 mólekvivalens) 2,4,6-kollidint, valamint 270 μΐ (2,04 mmól, 6

HU 210 560 B mólekvivalens) bróm-trimetil-szilánt adunk hozzá, és az elegyet 24 órán át keveredni hagyjuk. Elpárologtatjuk az oldószert ezután, a maradékhoz 1,05 ml (1,05 mmól, 3 mólekvivalens) 1 N nátrium-hidroxidoldatot adunk, és az így kapott 14-es pH-jú oldatot liofílizáljuk. A nyersterméket egy 2,5 cm átmérőjű és 18 cm magas, CHP20P gyanta vizes szuszpenziójával töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az oszlopot először 100 ml vízzel eluáljuk, majd 300 ml acetonitrilt fokozatosan 300 ml vízhez adva koncentrációgrádienst hozunk létre, és gradienselúcióval folytatjuk a kromatografálást. 1,3 percenként szedjük a frakciókat, amelyek térfogata hozzávetőlegesen 8 ml. A 41-50. frakciókat összeöntjük, az oldatot bepároljuk és liofílizáljuk, majd a maradékot éjszakán át nagy vákuumban szárítjuk. Az így kapott 90 mg (56%) fehér liofilizátum a címben megnevezett vegyület, amelynek vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke 0,63 [szilikagél, propanol(tömény-ammónium-hidroxid)-víz = 4:4:1],

Infravörös színkép (KBr): 3437, 3053, 2924, 2876,

1652, 1192, 1133, 1106, 1047, 899, 864, 766 cm-'. ‘H-NMR-spektrum (D₂O), 400 MHz, δ): δ 5,36 (t, 1H,

J = 7 Hz), 5,13 (m 2H), 4,11 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,62 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 1,9-2,2 (m, 12H), 1,63 (s, 3H), 1,55, 156 (ss, 6H), 0,96 (t, 3H, J = 7 Hz) ppm.

Tömegspektrum (FAB, +ionok): m/e 497 (M+Na), 475 (M+H).

Az elementáranalízis szerint a só 0,30 mól kötött vizet tartalmaz,.

33. példa (E)-{<([(8,]2-Dimetil-7,ll-tridekadién-3-inil)oxi]-metil}-izopropoxi-foszfinil>-melil}-foszfonsavdimetil-észter

A) (E)-8,12-Dimetil-7,ll-tridekadién-3-in-l-ol 15 ml tetrahidrofuránban feloldunk 602,3 mg (3,40 mmól), a 16. példa A) pontjában leírtak szerint előállított acetilénszármazékot, az oldatot -78 °C-hűtjük és argongáz atmoszférában, mintegy 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 2,356 ml (3,75 mmól, 1,1 mólekvivalens) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot. Félórányi keverés után ehhez az oldathoz gyors ütemben előbb 530 μΐ (6,8 mmól, 2,0 mólekvivalens), -78 °C-ra hűtött, 12,8 M tetrahidrofurános etilén-oxid-oldatot, majd 460 μΐ (3,75 mmól, 1,1 mólekvivalens) bór-trifluoriddietiléter (1/1) reagenst adunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat -78 ’C-on keverjük, majd telített ammóniumklorid-oldattal megbontjuk és 800 ml dietil-éterrel meghígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és mossuk vízzel, valamint sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeként 753,4 mg nyerstermék marad vissza. A párlási maradékot 75 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 1:9 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 476,6 mg (64%) víztiszta, színtelen olaj a kívánt, cím szerinti vegyület, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,36 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 2:8). Ezenkívül visszakapunk még 204,4 mg (34%), az 1. példa A) pontja szerinti, kiindulási acetilénszármazékot.

Infravörös színkép (CC1₄): 3634, 3590, 2966, 2915,

2883, 2855, 1444, 1434, 1383, 1378, 1329, 1184,

1108, 1053, 850, 830, 810,790,780,760,740 cm*¹.

¹ H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,16 (m,

1H), 5,10 (dt, 1H, J= 1,17), 3,66 (t, 2H, J =

6.45 ppm), 2,42 (t, 2H, J = 6,45 ppm), 2,18 (széles,

4H), 2,0-2,1 (m, 5H), 1,68 (s, 3H), 1,62 (s, 3H),

1,60 (s, 3H) ppm.

Tómegspektrum (Cl, NH₃, +ionok): m/e 238 (M+NH₄), 221 (M+H).

B) (E)· {[(8,12-Dimetil-7,ll-tridekadién-3-inil)oxi ]-metil]-foszfonsav-diizopropil-észter

450,7 mg (2,04 mmól) fenti, A) pont szerinti alkohol 5 ml tetrahidrofuránnal készült és -78 ’C-ra hűtött oldatához argongáz atmoszférában, 5 perc alatt 1,35 ml (2,14 mmól, 1,05 mólekvivalens) 1,6 M hexános butillítium-oldatot adunk, majd az elegyet 0,5 óra hosszat keverjük. Ezután 2 ml tetrahidrofuránban oldva egy fecskendőn keresztül 702 mg (2,14 mmól, 1,05 mólekvivalens), a 1. példa B) pontjában leírtak szerint előállított trifluor-metánszulfonátot adunk az elegyhez, 45 percig -78 ’C-on keverjük, majd fokozatosan, 1 óra alatt hagyjuk 0 ’C-ra felmelegedni, és ezen a hőmérsékleten folytatjuk a keverést még 4 óra hosszat. A reakcióelegyet ammónium-klorid-oldat hozzáadásával megbontjuk, dietil-éterrel meghígítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk és vízzel, valamint sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó 793,7 mg nyersterméket 70 g szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etilacetát és hexán 3:7 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 643,1 mg (79%) víztiszta, színtelen olaj a címben megnevezett diészter, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,17 (szilikagél, etilacetát-hexán = 3:7).

Infravörös színkép (CC1₄): 2980, 2929, 2885, 1449,

1436, 1385, 1375, 1258, 1242, 1141, 1107, 1007,

991, 906 cm^-1.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,15 (m,

1H), 5,10 (dt, 1H, J = 1,17, 7,04 Hz), 4,76 (m, 2H),

3,76 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,65 (t, 2H, J = 7,3Hz),

2.45 (tt, 2H, J = 2,3, 7,3 Hz), 1,9-2,2 (m, 8H), 1,68 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,34 (d, 12H, J = 5,9 Hz) ppm.

Tömegspektrum (Cl, NH₃, +ionok): m/e 416 (M+NH₄), 399 (M+H), 202, 69.

C) (E)-f[(8,12-Dimetil-7,ll-tridekadién-3-inil)oxi]-metil}-foszfonsav-monoizopropil-észter 621,3 mg (1,56 mmól) fenti, B) pont szerinti diészter, 15,6 ml (15,6 mmól, 10 mólekvivalens) 1 N kálium-hidroxid-oldat és 16 ml izopropil-alkohol elegyét nitrogéngáz alatt keverjük 90 ’C-on, 24 órán át. Lehűlés után az izopropil-alkoholt elpárologtatjuk, a vizes maradékhoz 50 ml metilén-dikloridot adunk és 10%-os sósavval 1-es pH-ig savanyítjuk, majd elválasztjuk a két fázist, a vizes részt még egyszer 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. Az így kapott 559,2 mg (100%) víztisz42

HU 210 560 B ta, színtelen olaj a címben megnevezett foszfonsav, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,52 [szilikagél, propanol-(tömény ammónium-hidroxid)víz = 8:1:1], 'H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 11,17 (széles s, 1H), 5,12 (m, 2H), 4,75 (m, 1H, 3,79 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 3,66 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,45 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,9-2,2 (m, 8H), 1,68 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,35 (d, 6H) ppm.

D) (E)-[(<[(8,12-Dimetil-7-ll-tridekadién-3-inil)oxi-metil}-izopropoxi-foszfinil>-metil]-foszfonsavdimetil-észter ml metilén-dikloridban feloldunk 553,8 mg (1,55 mmól) fenti, C) pont szerinti foszfonsavat és argongáz alatt, szobahőmérsékleten hozzáadunk 590 μΐ (3,10 mmól, 2 mólekvivalens) N,N-Dietil-(trimetil-szilil)-amint. 1,5 órányi keverés után az oldószert elpárologtatjuk, a maradékhoz benzolt adunk és szárazra pároljuk, végül 30 percig nagy vákuumban szántjuk. Ezt a maradékot azután feloldjuk 10 ml metilén-dikloridban, nitrogénatmoszférában, 0 °C-on előbb 1 csepp Ν,Ν-dimetil-formamidot, majd 5 perc alatt 1,40 ml (2,8 mmól, 1,8 mólekvivalens) 2,0 M metilén-dikloridos oxalil-diklorid-oldatot adunk hozzá, és folytatjuk a keverést még 3 órán át. Megint elpárologtatjuk az oldószert, a maradékot benzolban oldjuk és bepároljuk, majd 30 percig szárítjuk nagy vákuumban.

370 μΐ (3,45 mmól, 2,2 mólekvivalens) dimetil(metil-foszfonát)-ból elkészítjük az anionoldatot oly módon, hogy feloldjuk 10 ml tetrahidrofuránban, -78 ’Cra hűtjük, 10 perc alatt, argongáz atmoszférában 2,10 ml (3,35 mmól, 2,15 mólekvivalens) 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot adunk hozzá és 30 percig keveredni hagyjuk. Ezt követően 10 perc alatt, cseppenként beadagoljuk a fenti foszfonsavat 5 ml tetrahidrofuránban oldva, 1,5 óra hosszat -78 °C-on keverjük a reakcióelegyet, majd telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk és metilén-dikloriddal meghígítjuk. Miután szobahőmérsékletre melegedett, vizet és 1 N sósavat adunk az elegyhez, a két fázist elválasztjuk, és a vizes részt kétszer egymást követően metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeként 802,0 mg narancsszínű olaj marad vissza. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metanol és metilén-diklorid 2:98 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 331,2 mg (46%) sárga olaj a címben megnevezett triészter, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,46 (szilikagél, metanol-metilén-diklorid = 5:95). Infravörös színkép (CC1₄): 2977, 2954, 2919, 2875,

2853, 1450, 1436, 1385, 1375, 1256, 1231, 1180, 1166, 1140, 1109, 1064, 1036, 993, 842, 820 cm'.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,12 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,83 (d, 3H, J = 10,8 Hz), 3,80 (d, 3H, J = 10,8 Hz), 3,66 (td, 2H, J = 7,0 és 2,0 Hz), 2,3-2,7 (m, 4H), 1,9-2,2 (m, 8H), 1,68 (s, 3H), 1,61 (s, 6H), 1,37 (d, 3H, J =

6,45 Hz), 1,35 (d, 3H, J = 6,45 Hz), ppm.

Tómegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, +ionok): m/e 491 (M+C₂H₅), 463 (M+H), 421.

34. példa (E)-[<{[( 8,12-Dimetil-7,11 -tridekadién-3-inil)oxi]-metil}-hidroxi-foszfinil>-metil]-foszfonsav trinátriumsója ml metilén-dikloridban feloldunk 363 mg (0,78 mmól), a 33. példában leírtak szerint előállított triésztert, argongáz alatt, szobahőmérsékleten 310 μΐ (2,35 mmól, 3 mólekvivalens) 2,4,6-kollidint, valamint 620 μΐ (4,68 mmól, 6 mólekvivalens) bróm-trimetilszilánt adunk az oldathoz és éjszakán át keverjük. Másnap az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot 2,35 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 14es pH-júra lúgosítjuk. A terméket kromatográfiás eljárással egy 2,5 cm átmérőjű és 20 cm magas, CHP20P gél vizes szuszpenziójával töltött oszlopon tisztítjuk. Az oszlopot először 100 ml vízzel eluáljuk, majd 400 ml vízhez fokozatosan 400 ml acetonitrilt adva koncentrációgrádienst hozunk létre, és grádienselúcióval folytatjuk a kromatografálást. 1,5 percenként szedjük a frakciókat, amelyek térfogata hozzávetőlegesen 10 ml. A 31-40. frakciókat összeöntjük, az oldatot bepároljuk és liofilizáljuk, majd a maradékot nagy vákuumban megszárítjuk. Az így kapott 255 mg (70%) fehér liofilizátum a címben megnevezett só, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,41 [szilikagél, propanol-(tömény ammónium-hidroxid)-víz = 4:4:1]. Infravörös színkép (KBr): 3453 (széles), 2967, 2917,

1666,1437, 1179, 1149, 1099,998 cm''. Ή-NMR-spektrum (D₂O, 400 MHz, δ): δ 5,19 5,15 (tt, mindegyik 11H), 3,68 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,62 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,42 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,14 (m,

4H), 2,07 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,99 (t, 2H, J = 7 Hz),

1,92 (t, 2H, J= 18 Hz), 1,63 (s, 3H), 1,58, 1,57 (ss, mindegyik 3H) ppm.

Tömegspektrum (FAB, +ionok): m/e 481 (M+Na), 459 (M+H), 437 (M+2H-Na).

Az elementáranalízis szerint a só 1,48 mól kötött vizet tartalmaz.

35. példa (E,E)-{[(3,7,11 -Trimetil-2,6,10-dodekatrienil)-oxi]metilj-foszfonsav-dietil-észter

A vegyületet az 1. példa C) pontja alatt 1. eljárásváltozatként bemutatott eljárást követve állítjuk elő, azonban az ott alkalmazott kiindulási vegyület helyett az 5. példa A) pontjában leírtak szerint előállított dietil[(hidroxi-metil)-foszfonát]-ból indulunk ki.

36. példa (E,E)-6,10,14-Trimetil-5,9,13-pentadekatrién-l-ol

A) (E,E)-1 -Klór-3,7-11 -trimetil-2,6,10-dodekatrién (Megjegyzés: a megadott hőmérsékleti értékek a reakcióelegy hőmérsékletét, azaz a belső hőmérsékletet mutatják.)

299 mg (2,24 mmól) N-klór-szukcinimid 15 ml metilén-dikloriddal készült és -30 °C-ra hűtött oldatához argongáz atmoszférában, keverés közben, 5 perc

HU 210 560 B alatt 0,18 ml (2,45 mmól) frissen desztillált dimetilszulfidot adunk. 10 percig -30 °C-on keverjük az elegyet, majd hagyjuk felmelegedni 0 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 10 percig, azután lehűtjük -40 “C-ra. Ekkor 10 perc alatt becsepegtetjük 441,4 mg (1,99 mmól) 3,7,ll-trimetil-2,6,10-dodekatrién-l-ol 5 ml metiléndikloriddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet fokozatosan, 1 óra alatt hagyjuk 0 “C-ra melegedni és még egy órát ezen a hőmérsékleten tartjuk. Hideg vizet hozzáadva megbontjuk a reakcióelegyet, hexánnal extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumot hideg vízzel és hideg sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó 483 mg nyersterméket gyors flash-kromatográfiás eljárással 20 g szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és petroléter 3:97 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon eljárva 406,5 mg (85%) színtelen olajként kapjuk a terméket, amely a ’³C-NMR-spektrumból megállapíthatóan nyomokban (3%) szennyezést tartalmaz, és amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,56 (szilikagél, etil-acetát-hexán = 2:98).

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,44 (t, 1,

J = 7,9 Hz), 5,09 (t, 2, J = 5,8 Hz), 4,07 (d, 2, J =

7,9 Hz), 1,9-2,2 (m, 9), 1,72 (s, 3), 1,68 (s, 3), 1,60 (s, 6) ppm.

B) <Dikloro-{p-[propanolát(2-)-CyO^x]}-dimagnézium>

A vegyületet Cahiez G. és munkatársai Tetrahedron Letters 1978, 3014-4 eljárásának módosításával állítjuk elő a következőképpen:

ml tetrahidrofuránban feloldunk 1,89 g (20 mmól) 3-klór-propanolt, az oldatot argongáz atmoszférában -20 °C-on keverjük és 10 ml (20 mmól) 2 M tetrahidrofurános fenil-magnézium-klorid oldatot adunk hozzá, mintegy 15 perc alatt. A reakcióelegyet még 10 percig -20 “C-on keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, hozzáadunk 730 mg (30 mmól) magnéziumforgácsot és ezután visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Kétszer 40 μΐ etilén-dibromidot adunk az elegyhez, az egyik adagot a forralás kezdetekor, a másodikat pedig 1 órával később. Összesen kétórányi forralás után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni.

C) (E,E)-6,10,14-Trímetil-5,9,13-pentadektriénl-ol

37,5 ml (20,3 mmól, 5,1 mólekvivalens) 0,54 M tetrahidrofurános, a fenti B) pontban leírtak szerint előállított Grignard-reagens-oldat és 9 ml hexametilfoszforsavtriamid elegyéhez argonatmoszférában, szobahőmérsékleten, 10 perc alatt hozzáadjuk 955,5 mg (3,97 mmól), a fenti A) pont szerinti (E,E)-farnezil-klorid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. 1 óra múlva a reakcióelegyet dietil-éter és hexán 1:1 arányú elegyével meghígítjuk és 1 N sósavat adva hozzá megbontjuk. A szerves fázist mossuk háromszor 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, háromszor 25 ml vízzel és 25 ml sóoldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk, aminek eredményeként

995,0 mg nyersterméket kapunk. A tiszta termékhez két egymást követő kromatográfiás tisztítás révén jutunk. Az első alkalommal 70 g szilikagélre visszük fel a nyersterméket, és 1:99 arányú etil-acetát-metiléndiklorid eleggyel eluáljuk az oszlopot, amikor is 484,3 mg szennyezett, és 307,7 mg tiszta cím szerinti vegyületet különítünk el. A szennyezett frakciókat ezután 50 g szilikagélen még egyszer kromatografáljuk, etil-acetát és metilén-diklorid 0,75:99,25 arányú elegyét alkalmazva eluensként. Ilyen módon 117,2 mg, még mindig kissé szennyezett, valamint 302,8 mg tiszta cím szerinti vegyületet hozunk le az oszlopról. A két kromatografálás során összegyűjtött tiszta anyagokat egyesítve, összesen 610,5 mg (58%), a címben megnevezett izomert kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke 0,38 (szilikagél, dietil-éter-metiléndiklorid = 1:9).

Infravörös színkép (CC1₄): 3639, 3450, 2964, 2930, 2858, 1449, 1382, 1058, 1028, 776, 750 cm-’.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz, δ): δ 5,10 (m, 3H), 3,62 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,00 (m, 10H), 1,69 (s, 3H), 1,61 (s, 9H), 1,2-1,7 (m, 5H, OH) ppm.

Tömegspektrum (Cl, CH₄/N₂O, +ionok): m/e 282 (M+NH₄), 265 (M+H), 263 (M+H-H₂).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben m értéke 1, 2 vagy 3, n értéke 0, 1, 2 vagy 3,

Y’ és Y² jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom,

R², R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy ionos kötéssel kapcsolódó fématom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport,

X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy iminocsoport, R’ jelentése egy R⁵-Q’-Q²-Q³- általános képletű csoport, amelyben

Q’, Q² és Q³ jelentése azonos vagy eltérő, és egymástól függetlenül 2-butinilén-csoport, (f) vagy (g) általános képletű csoport vagy kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, azzal a megszorítással, hogy ha Q’ vegyértékvonalat jelent, akkor Q² és Q³ jelentése is csak vegyértékvonal lehet, továbbá, ha Q²jelentése vegyértékvonal, akkor Q³ is csak vegyértékvonalat jelenthet;

az (f), illetve (g) általános képletű csoportban R⁶ jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és

R⁹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R⁵ jelentése (h), (i), R’⁶-C=C-CH₂- vagy CH₃(CH₂)_p- általános képletű csoport, amelyekben p értéke 2, 3, 4, 5, 6 vagy 7,

R¹⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R’° és R” jelentése azonos vagy eltérő, és egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos

HU 210 560 B alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, R¹² jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport,

R¹³ és R¹⁴ jelentése azonos vagy eltérő 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal a megszorítással, hogy ha Q¹, Q2 és Q3 egyaránt vegyértékvonalat jelent, akkor mind R¹⁰, mind R¹¹ hidrogénatomtól eltérő jelentésű, továbbá R⁵csak olyan CH3-(CH₂)_p-általános képletű csoportot jelenthet, amelyben p értéke nagyobb, mint 4 és sztereoizometjeik előállításására, αζζα/ jellemezve, hogy hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X oxigén- vagy kénatom, R₂, R₃ és Rj: 1-8 szénatomos alkilcsoport egy (ΙΠΑ) általános képletű monoésztert - a képletben X¹ jelentése oxigén- vagy kénatom és R²³ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport - inért atmoszférában N,N-dietil-(trimetil-szilil)-aminnal reagáltatunk, a kapott vegy ületet oxalil-dikloriddal reagál tatjuk, és a kapott savkloridot egy (VII) általános képletű fémsóval - a képletben M⁺ jelentése lítium-, nátrium-, kálium-, halogén-magnézium-, halogén-cink-, dihalogén-cérium- vagy réz(I)-ion, R^3a és R^4a jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport - reagáltatjuk, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X oxigén- vagy kénatom, R², R³ és/vagy R⁴ jelentése hidrogénatom vagy ionos kötéssel kapcsolódó fématom, egy (IAB) általános képletű foszfinil-foszfonátot - a képletben X² oxigén- vagy kénatom, R^2a, R^3a és R^4a jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport dezalkilezünk, majd erős, szervetlen bázissal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (ID) általános képletnek megfelelő sót - a képletben X² jelentése oxigén- vagy kénatom - savvá alakítjuk, vagy

c) R², R³ és R⁴ jelentésében 1-8 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (ΠΙΑ) általános képletű monoésztert - a képletben X¹ jelentése oxigén- vagy kénatom vagy védett iminocsoport és R^2a jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport - (IV) általános képletű nitro-fenil-észterré alakítunk, és ezt (VIII) általános képletű fémsóval a képletben M⁺jelentése lítium-, nátrium-, kálium-, halogén-magnézium-, halogén-cink-, dihalogén-cérium- vagy réz(I)-ion, R^3a és R^4a jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport - reagáltatjuk, és a jelenlévő védőcsoportot lehasítjuk, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése iminocsoport, R², R³ és/vagy R⁴ hidrogénatom vagy ionos kötéssel kapcsolódó fémion, egy (IB) általános képletű vegyületet - a képletben X¹ jelentése védett iminocsoport, R^2a, R^3a és R^4a jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos alkilcsoport - dezalkilezünk, majd kívánt esetben erős, szervetlen bázissal reagáltatjuk, és kívánt esetben olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R², R³ és/vagy R⁴hidrogénatomot jelent, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R², R³és/vagy R⁴ fémiont jelent.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X oxigénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletében Y¹ és Y² fluoratom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y¹ és Y² hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m értéke 1 vagy 2, n értéke 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R* jelentése R⁵-Q*-Q²- általános képletű csoport, amelyben Q* és Q² vegyértékvonaltól eltérő jelentésű, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹ jelentése a 6. igénypontban megadott, R⁵ jelentése (h) általános képletű csoport, Q¹ jelentése (f) általános képletű csoport és Q² jelentése Q'-gyel azonos vagy attól eltérő (f) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R* a 6. igénypontban megadott, és X jelentése oxigénatom vagy iminocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹ a 6. igénypontban megadott, X jelentése oxigénatom, n értéke 0, m értéke 1, Y¹ és Y² jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹ az 1. igénypontban megadott, R⁵ jelentése (h) általános képletű csoport, Q¹ jelentése (f) általános képletű csoport, Q² jelentése 2-butinilén-csoport és Q³kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹ az 1. igénypontban megadott, R⁵ jelentése CH₃(CH₂)_p- általános képletű csoport, Q* jelentése (f) álta45

HU 210 560 B lános képletű csoport, Q² jelentése Q_rgyel azonos vagy attól eltérő (f) általános képletű csoport és Q³kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹ az 1. igénypontban megadott, R⁵ jelentése (i) általános képletű csoport, Q¹ jelentése (f) általános képletű csoport, Q² jelentése Q’-gyel azonos vagy attól eltérő (f) általános képletű csoport és Q³ kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R², R³ és R⁴ legalább egyike ionos kötéssel kapcsolódó alkálifém- vagy alkáliföldfématom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületek reagáltatunk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R², R³ és R⁴ hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R², R³ és R⁴ legalább egyike 1-8 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (IA) általános képletnek megfelelő vegyületek előállítására, amelyek képletében R⁵ jelentése 3-metil-2-butenil-csoport, Q³jelentése vegyértékvonal, Q² jelentése 2-metil-2-butenilén-, 2-butinilén- vagy 2-butenilén-csoport, Q¹ jelentése 2-metil-2-butenilén-csoport, n értéke 0 vagy 1, m értéke 1 vagy 2, X jelentése oxigénatom, Y¹ és Y² jelentése hidrogén- vagy fluoratom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
17. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben m, η, Y¹, Y², X 7R¹, R², R³ és R⁴jelentése az 1. igénypontban megadott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.