HU210203A9 - Ketorolac derivatives with decreased gastrointestinal irritation and ulceration - Google Patents
Ketorolac derivatives with decreased gastrointestinal irritation and ulceration Download PDFInfo
- Publication number
- HU210203A9 HU210203A9 HU9400016P HU9400016P HU210203A9 HU 210203 A9 HU210203 A9 HU 210203A9 HU 9400016 P HU9400016 P HU 9400016P HU 9400016 P HU9400016 P HU 9400016P HU 210203 A9 HU210203 A9 HU 210203A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pyrrolidinyl
- ethyl ester
- ketorolac
- salt
- ulceration
- Prior art date
Links
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical class OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 title description 14
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 title description 4
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 title description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 title 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 13
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical group OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCN1CCCC1 RMGFLMXDCGQKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl Chemical group 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 10
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 9
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 8
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCC1 FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 206010062065 Perforated ulcer Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-N pyrrole-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=C1 FDDQRDMHICUGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical class [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány a ketorolak sav 2-(l-pirrolidinil)-etilészterére (v.ö. például Merck Index, 11. kiadás, 1989.) vagy (±)-5-benzoil-2,3-dihidro-pirrolo(l,2a)pirrol-l-karbon savra (v.ö. DE 2731 678 számú szabadalmi leírás) vagy (±)-5-benzoil-2,3-dihidro-1 H-pirrolizin-1 -karbonsavra vonatkozik. A találmány tárgyát képezik a fentiekben megnevezett észteren kívül annak gyógyászatilag elfogadható addíciós sói is, valamint azok orálisan vagy parenterálisan beadható gyógyászati készítmények előállítására való alkalmazása.The present invention relates to 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl ester of ketorolac acid (cf., e.g., Merck Index, 11th edition, 1989) or (±) -5-benzoyl-2,3-dihydropyrrolo (1,2a) ) refers to pyrrole-1-carboxylic acid (cf. DE 2731 678) or (±) -5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylic acid. In addition to the ester mentioned above, the present invention also relates to pharmaceutically acceptable addition salts thereof, and their use in the preparation of pharmaceutical compositions for oral or parenteral administration.
A nem-szteroid analgetikumokat/gyulladáscsökkentőket általánosan használják krónikus gyulladásos betegségek, így az ízületi gyulladás kezelésére. Azonban az ilyen gyógyszerek hosszabb ideig tartó szedésük során többféle nemkívánatos mellékhatást fejtenek ki; ezek közül legfontosabbak a gyomor-bél traktus irritálása és fekélyesedésének előidézése, amelyek mindmáig megoldatlan gyógyászati problémát jelentenek.Non-steroidal analgesics / anti-inflammatory drugs are commonly used in the treatment of chronic inflammatory diseases such as arthritis. However, such drugs have a variety of undesirable side effects when taken for prolonged periods; the most important of these are irritation of the gastrointestinal tract and the development of ulcers, which are still an unresolved medical problem.
A legerősebb nem-szteroid analgetikumok/gyulladáscsökkentők esetében, amelyek aril-ecetsav- vagy aril-propionsavszármazékok, azt figyelték meg, hogy a szubkután és az orális adagolás esetén (ahol ez utóbbi sokkal kényelmesebb a betegek számára) a gyógyhatás és a nem-kívánt mellékhatások aránya gyakorlatilag azonos. Feltételezték, hogy ezek a nemkívánatos mellékhatások nem függenek attól, hogy az anyag a gyomor-bél sejtekkel oldható-koncentrált vagy szilárd formában kerül közvetlen érintkezésbe; sokkal inkább a hatóanyag plazma-szintje a meghatározó (ld. Lombardino (ed.), Non-steroidal Antiinflammatory Drugs; Ottemess és Bliven, 4. fejezet, 229-230. oldal). Ezért azt állapították meg, hogy ezen analgetikus/gyulladáscsökkentő karbonsavak észterei nem lehetnek mentesek a megfelelő savak nem-kívánt mellékhatásaitól. Valójában, ezen savak általában a kereskedelemben szabad formában (például indometacin, naproxen, ketoprofen, ibuprofen) vagy sóik (például diklofenac-nátriumsó, ketorolak-trometamolsó) formájában kaphatók, de nem észtereik alakjában; amennyiben ezen vegyületek észterek formájában való alkalmazását javasolták, ezek az észterek kvaterner ammóniumsók (ld. például az EP 289262 számú szabadalmi leírást).For the most potent non-steroidal analgesics / anti-inflammatory drugs, which are derivatives of aryl acetic acid or aryl propionic acid, it has been observed that both subcutaneous and oral administration (where the latter is more convenient for patients) have therapeutic effects and undesirable side effects. rate is practically the same. These undesirable side effects were not expected to be dependent on direct contact with the substance in soluble concentrated or solid form in the gastrointestinal cells; rather, the plasma level of the active ingredient is decisive (see Lombardino (ed.), Non-steroidal Antiinflammatory Drugs; Ottemess and Bliven, Chapter 4, pp. 229-230). Therefore, it has been found that the esters of these analgesic / anti-inflammatory carboxylic acids should not be free from unwanted side effects of the corresponding acids. Indeed, these acids are generally commercially available in free form (e.g., indomethacin, naproxen, ketoprofen, ibuprofen) or in the form of their salts (e.g., diclofenac sodium salt, ketorolactrometamate) but not in the form of their esters; where the use of these compounds in the form of esters has been proposed, these esters are quaternary ammonium salts (see, for example, EP 289262).
Számos próbálkozás ellenére az olyan új, nem-szteroid analgetikus/gyulladáscsökkentő vegyületekre vonatkozó igényt, amely vegyületek megtartják a rájuk jellemző, jelentős gyógyászati hatást, a gyomor-béltraktust azonban kevésbé irritálják és kevésbé okoznak fekélyesedést, eddig még nem elégítették ki.Despite many attempts, the need for new non-steroidal analgesic / anti-inflammatory compounds that retain their characteristic, significant therapeutic effect, but which are less irritating and less ulcerative in the gastrointestinal tract has not been met.
A jelen találmány egy (I) képletű vegyületet, a ketorolak vagy a (±)-5-benzoil-2,3-dihidro-lH-pirrolizin-1- karbonsav 2-(l-pirrolidinil)-etil-észterét vagy az (I) képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható addíciós sóját, előnyösen oxalátját bocsátja rendelkezésre. Ismert, hogy a kereskedelemben kapható ketorolak-trometamolsó nem kívánatos mellékhatásokat, azaz gyomor-bél irritációt és fekélyesedést okoz. Meglepő módon a találmány szerinti vegyület alkalmazása esetén a nem-kívánt mellékhatások jelentősen csökkennek, ami a terméket potenciálisan nagyon előnyös analgetikummá/gyulladáscsökkentővé teszi, különösen fájdalmak vagy gyulladások kezelésére használható emberen és állaton.The present invention provides a compound of formula (I), 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl ester of ketorolac or (±) -5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylic acid or (I). ) provides a pharmaceutically acceptable addition salt, preferably an oxalate. It is known that commercially available ketorolactone trometam last causes unwanted side effects, i.e. gastrointestinal irritation and ulceration. Surprisingly, the use of the compound of the invention significantly reduces unwanted side effects, making the product a potentially very useful analgesic / anti-inflammatory, especially for use in the treatment of pain or inflammation in humans and animals.
A jelen találmány tárgya továbbá a ketorolak 2-(lpirrolidinil)-etil-észterének vagy gyógyászatilag elfogadható addíciós sójának gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal együtt történő felhasználása emberek és állatok esetén fájdalom kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására, különösen az orális vagy parenterális beadás céljára szolgáló, megfelelő galenikus készítmények (komprimált készítmények, tabletták, drazsék, kapszulák, porok, szirupok, szuszpenziók, injektálható oldatok stb.).The present invention also relates to the use of the 2- (pyrrolidinyl) ethyl ester or a pharmaceutically acceptable addition salt of ketorol with pharmaceutically acceptable excipients in the manufacture of a medicament for the treatment of pain in humans and animals, in particular suitable galenical formulations for oral or parenteral administration. compressed preparations, tablets, dragees, capsules, powders, syrups, suspensions, injectable solutions, etc.).
A találmány tárgya továbbá a ketorolak 2-( 1- ρίσοlidinil)-etil-észterének előállítási eljárása is, amely magába foglalja a (±)-5-benzoil-2,3-dihidro-lH-pirrolizin-1- karbonsav 2-(l-pirrolidinil)-etil-kloriddal vagy valamely egyenértékű alkilezőszerrel való alkilezését és adott esetben a megfelelő sav vagy bázis hozzáadását a kívánt addíciós só előállítására, amelyet kristályosítással különítünk el.The present invention also relates to a process for the preparation of 2- (1-benzoylidinyl) ethyl ester of ketorols, which comprises (±) -5-benzoyl-2,3-dihydro-1 H -pyrrolizine-1-carboxylic acid 2- (1) alkylation with pyrrolidinyl) ethyl chloride or an equivalent alkylating agent and optionally addition of the appropriate acid or base to produce the desired addition salt which is isolated by crystallization.
Az 1. táblázat szerinti összehasonlító vizsgálatok azt mutatják, hogy a keterolak 2-(l-pirrolidinil)-etilésztere (a táblázatban B) oxálsavval képezett sójának gyógyászati hatása hasonló a kereskedelemben kapható készítményekben alkalmazott ketorolak-trometamolsó (a táblázatban A) hatásához. A technika állásával szemben meglepő, hogy a két tennék analgetikus/gyulladásgátló és lázcsillapító hatása hasonló.Comparative studies in Table 1 show that the therapeutic effect of the 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl ester of keterolac with oxalic acid (Table B) is similar to that of commercially available formulations ketorolactrometamate (Table A). It is surprising in the prior art that the two products have similar analgesic / anti-inflammatory and antipyretic properties.
Még inkább meglepő, hogy amint azt a 2. táblázatban látható összehasonlító kísérleti eredmények mutatják, a ketorolak 2-(l-pinolidinil)-etil-észterének oxálsavval képezett sója (B) oszlop) lényegesen kisebb nem kívánatos mellékhatást mutat, mint a ketorolak trometamol sója (A) oszlop). Azt figyeltük meg, hogy (B) esetében a fekélyesedési index mindössze egyharmada az (A) esetében meghatározottnak; a gyomorszövet esetleges károsodására vonatkozó vizsgálatokban a (B)-vel kezelt állatok mindegyike változatlan maradt, míg az (A)-val kezeltek mindegyikénél vérzés és elhalás jelentkezett; és a gyomornyálkahártyára gyakorolt káros hatás is jelentősen kisebb (B) esetében, mint (A) esetében. És mindez egy elfogadható akut toxicitással párosul (A)-nál is és (B)-nél is. A ketorolak 2-( 1 -pirrolidinil)-etil-észtere ezért gyógyászati szempontból potenciálisan előnyösebb, mint a ketorolak.Even more surprisingly, as shown by the comparative experimental results shown in Table 2, the oxalic acid salt of the 2- (1-pinolidinyl) ethyl ester of ketorol (column B) exhibits significantly less undesirable side effects than the trometamol salt of ketorolac. (Column A). It has been observed that the ulcer index for (B) is only one-third as that for (A); in studies of potential damage to gastric tissue, all animals treated with (B) remained unchanged, while all animals treated with (A) showed bleeding and necrosis; and the gastric mucosa is also significantly less (B) than (A). And this is coupled with an acceptable acute toxicity for both (A) and (B). The 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl ester of ketorolac is therefore potentially more pharmacologically advantageous than ketorolac.
A technika állásában nincs semmilyen utalás arra vonatkozóan, hogy a káros mellékhatások meglepően alacsony szintje a ketorolak 2-(l-pirrolidinil)-etil-észterének lenne tulajdonítható. Ez a szint legnagyobbrészt az 5-tagú pirrolidingyűrű jelenlétére vezethető vissza, amely, amint azt az alábbiakban még bemutatjuk, döntő fontosságú.There is no indication in the prior art that the surprisingly low level of adverse side effects is attributable to the 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl ester of ketorols. This level is largely due to the presence of the 5-membered pyrrolidine ring, which, as shown below, is crucial.
Amikor a pirrolidingyűrű helyett ugyanazok az atomok vannak jelen (két további hidrogénatommal), de nyílt formában, a gyógyászati hatás gyakorlatilag ugyanaz, azonban a nem-kívánt mellékhatásokban mutatkozó előny eltűnik. Ez az 1. és 2. táblázat (C) oszlopában megadott eredményből látható, ahol a ketorolak2-(dietil-amino)-etil-észter maleátsójával végzett ösz2When the same atoms (with two additional hydrogen atoms) are present instead of the pyrrolidine ring, but in open form, the therapeutic effect is practically the same, but the benefit of unwanted side effects disappears. This can be seen from the result in columns (C) of Tables 1 and 2, where the total amount of the maleate salt of ketorolac 2-diethylaminoethyl ester
HU 210 203 A9 szehasonlító kísérletek eredményeit adtuk meg. A táblázat szerint a 2-(dietil-amino)-etil-észter fekélyesedési indexe kétszer akkora, mint a 2-( l-pirrolidinil)-etilészteré, és a gyomornyálkahártya károsodásának veszélye is sokkal nagyobb az előbbi, mint az utóbbi esetében. Gyakorlatilag azonos a trometamolsóval végzett vizsgálat eredményével. Hasonló hatás figyelhető meg, ha a két etilcsoport helyett két metilcsoport van, azaz a kísérletekben ketorolak-2-(dimetil-amino)-etilésztert alkalmazunk (a táblázatban nem szerepel).The results of comparative experiments are provided. According to the table, the ulcer index of 2- (diethylamino) ethyl ester is twice as high as that of 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl ester, and the risk of gastric mucosal damage is much greater than that of the latter. It is virtually identical to the result of the test with trometam Last. A similar effect can be observed when there are two methyl groups instead of the two ethyl groups, i.e. ketorolac-2- (dimethylamino) ethyl ester (not shown in the table) is used in the experiments.
Amikor az 5-tagú pirrolidingyú'rűt 6-tagú gyűrűvel helyettesítjük, az előny nem jelentkezik sem a 2-(l-piperidinil)-etil-észter (a táblázatban nem szerepel), sem a megfelelő 2-(4-morfolinil)-etil-észter vizsgálatakor.When replacing the 5-membered pyrrolidine ring with a 6-membered ring, neither the 2- (1-piperidinyl) ethyl ester (not shown in the table), nor the corresponding 2- (4-morpholinyl) ethyl -esters.
A ketorolak 2-(l-pirrolidinil)-etil-észterének és gyógyászatilag elfogadható addíciós sóinak a ketorolakhoz és más, szerkezetileg hasonló észtereihez (amelyeketelső alkalommal állítottunk elő) viszonyított nagy gyógyászati hatása és a nem-kívánt mellékhatások alacsony szintje a találmány szerinti terméket különösen értékes és előnyös fájdalomcsillapító/gyulladásgátló széné teszi.The high pharmacological activity and low level of undesirable side effects of the 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl ester and its pharmaceutically acceptable addition salts of ketorols and the first structurally similar esters thereof are particularly valuable. and makes it a preferred analgesic / anti-inflammatory carbon.
A kívánt gyógyászati hatásra vonatkozó összehasonlító vizsgálatokComparative studies of the desired therapeutic effect
Az 1. táblázat a fájdalomcsillapító, gyulladásgátló és lázcsillapító hatás összehasonlító vizsgálatának eredményeit tartalmazza, amelyeket a ketorolak kereskedelemben kapható trometamolsójának (A), a ketorolak 2-(l-pirrolidinil)-etilészter oxalátjának (a jelen találmány tárgyának) (B) és a ketorolak-2-(dietil-amino)etil-észter maleátjának (összehasonlító készítmény) orális adagolását követően patkányokkal végzett kísérletekben kaptunk.Table 1 contains the results of a comparative study of analgesic, anti-inflammatory and antipyretic effects of commercially available tromethalate (A), ketalolac 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl ester oxalate (subject of the present invention) and ketorolac. Following oral administration of 2- (diethylamino) ethyl ester maleate (comparative formulation), it was obtained in rats.
A fájdalomcsillapító hatást 0,1 ml 3%-os ecetsav peritoneális adagolásával kiváltott torzulás gátlásának vizsgálatával mértük.The analgesic effect was measured by investigating the inhibition of distortion induced by the peritoneal administration of 0.1 ml of 3% acetic acid.
A gyulladásgátló hatást a patkány talp-ödéma módszerrel értékeltük, amelyben 1%-os karragenint használtunk, és a patkány-talp térfogatnövekedésének a %os csökkenését mértük.The antiinflammatory activity was evaluated by the rat foot edema method using 1% carrageenan and by measuring the% reduction in the rat foot volume increase.
A lázcsillapító hatást úgy határoztuk meg, hogy sörélesztővel a patkány testhőmérsékletének 20%-os emelkedését váltottuk ki és 5, 6, 7 és e órával később mértük a patkány rektális hőmérsékletét. A százalékos növekedést az összehasonlító példához viszonyítva határoztuk meg.The antipyretic effect was determined by inducing a 20% increase in the body temperature of the rat with brewer's yeast and measuring the rectal temperature of the rat 5, 6, 7 and hours later. The percentage increase was determined relative to the comparative example.
1. táblázatTable 1
Három ketorolak-származék hatásának összehasonlítása:(A) trometamolsó; (B)Comparison of the effects of three ketorolac derivatives: (A) trometam last; (B)
2-( 1 -pirrolidinil)-e ti 1-észter-oxalát;2- (1-pyrrolidinyl) ethyl 1-ester oxalate;
(C) 2-(dietil-amino)-etil-észter-maleát(C) 2- (diethylamino) ethyl ester maleate
A nem-kívánt mellékhatásokra vonatkozó összehasonlító vizsgálatokComparative studies on unwanted side effects
A 2. táblázat az akut toxicitásra, fekélykeltő hatásra, a gyomorszövet lehetséges károsodására és a gyomornyálkahártya károsítására vonatkozó összehasonlító vizsgálati eredményeket mutatja, amelyeket patkányokkal végzett kísérletben a (kereskedelemben kapható) ketorolak-trometamolsó, a találmány szerinti ketorolak-2-(l-pirrolidinil)-etil-észter-oxalátsó és a ketorolak-2-(dietil-amino)-etil-észter-maleát (itt: összehasonlító készítmény) orális adagolását követően kaptunk. Az akut toxicitást LD értékként fejeztük ki, és ez a három esetben összemérhető és elfogadható.Table 2 shows the results of a comparative study of acute toxicity, ulcerative activity, potential damage to gastric tissue and gastric mucosa, which was performed in rats with (commercially available) ketorolac-tromethamate, ketorolac-2- (1-pyrrolidinyl) according to the invention. ethyl ester oxalate salt and ketorolac-2- (diethylamino) ethyl ester maleate (here comparative formulation). Acute toxicity is expressed as LD and is comparable and acceptable in the three cases.
A fekélyt okozó hatás vizsgálatához három, 6-6 patkányból álló csoportot használtunk, ahol a három, előzőekben említett terméket 62,5, 100 és 100 mg/kg mennyiségben adtuk be orálisan. A fekélyt okozó hatást mikroszkopikusan, fekélyesedési index segítségével értékeltük, amely egyenlő az egyes állatoknál kapott értékelés Összege, szorozva az állatok nulla feletti számával, osztva az összes állat számával (0 = normális; 1 = kismértékű vérzés; 2 = nagy vérzés; 3 = kis fekély; 4 = nagy, 2 mm-nél nagyobb fekély; 5 = perforált fekély).Three groups of 6-6 rats were used to test the ulcer effect, where the three products mentioned above were administered orally at 62.5, 100 and 100 mg / kg. The ulcer effect was evaluated microscopically using an ulcer index equal to the score for each animal multiplied by the number of animals above zero divided by the total number of animals (0 = normal; 1 = slight bleeding; 2 = major bleeding; 3 = small) ulcer; 4 = large ulcer greater than 2 mm; 5 = perforated ulcer).
Ugyanezeknél az állatoknál vizsgáltuk a gyomorszövet károsodás valószínűségének mértékét a különféle fokú sérülések méretének mikroszkopikus úton való meghatározásával: változatlan, vérzés, seb.In the same animals, the extent of the probability of gastric tissue damage was examined by microscopic determination of the extent of lesions of various degrees: unchanged, bleeding, wound.
A gyomornyálkahártya károsodását a gyomornyálka tartalomból mint sejtvédőfaktorból határoztuk meg olyan állatok esetében, amelyeket A vagy B vegyülettel kezeltünk vagy egyszeri alkalommal 100 mg/kg p.o. beadásával vagy napi 25 mg/kg p.o. beadásával, 7 napon át. Az egyes kísérletekhez három, 6-6 patkányból álló csoportot használtunk, egy csoport volt az összehasonlító és az eredményt erre a csoportra vonatkoztatott %-os csökkenésként fejeztük ki.Gastric mucosal damage was determined from gastric mucosal contents as a cell protective factor in animals treated with Compound A or B or once at 100 mg / kg p.o. or 25 mg / kg p.o. administration for 7 days. Three groups of 6-6 rats were used for each experiment, one group was the comparator, and the result was expressed as a% reduction in this group.
2. táblázatTable 2
Két ketorolak-származék mellékhatásainak az összehasonlítása (A) trometamolsó; (B)Comparison of side effects of two ketorolac derivatives (A) trometam last; (B)
2-( 1 -pirrolidinil)-etil-észter-oxalát;2- (1-pyrrolidinyl) ethyl ester oxalate;
(C) 2-(dimetil-amino)-etil-észter-maleát(C) 2- (dimethylamino) ethyl ester maleate
HU 210 203 A9HU 210 203 A9
Előállítási példaProduction Example
A ketorolak 2-(l-pirrolidinil)-etil-észter előáll!- 15 tására 2,55 g (10 mmol) (~)-5-benzoil-2,3-dihidro-lHpirrolizin-1-karbonsav (ketorolak) és 4,2 g nátriumkarbonát elegyét kb. 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 2,00 g (15 mmol) 2-(l-pirrolidinil)etil-kloridhidrokloridot adunk hozzá és 15 órán át 20 élénk keverés közben folytatjuk a forralást. A reakcióelegyet eztán betöményítjük az oldószer csökkent nyomáson végzett eltávolításával. A maradékot metiléndikloridban szuszpendáljuk és néhány alkalommal telített vizes nátrium-kloriddal mossuk. A szerves fázist 25 nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumdesztillációval eltávolítjuk. Az olajat abszolút etanolban feloldjuk és kis részletekben 1,26 g vízmentes oxálsavat adunk hozzá. A ketorolak-2-(lpirrolidinil)-etil-észter-oxalátot kristályosítással 82%os hozammal kapjuk, az anyag etanolból való kristályosítása után az olvadáspont 167-169 °C.For the preparation of 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl ester of ketorolac, 2.55 g (10 mmol) of (-) -5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylic acid (ketorolac) and 4 , 2 g of sodium carbonate in ca. Reflux for 30 minutes. 2- (1-Pyrrolidinyl) ethyl chloride hydrochloride (2.00 g, 15 mmol) was added and reflux was continued for 15 hours with vigorous stirring. The reaction mixture was then concentrated by removing the solvent under reduced pressure. The residue was suspended in methylene chloride and washed several times with saturated aqueous sodium chloride. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and the solvent removed by vacuum distillation. The oil was dissolved in absolute ethanol and 1.26 g of anhydrous oxalic acid were added in small portions. Crystallization from ketorolac-2- (1-pyrrolidinyl) ethyl ester oxalate yields 82% after crystallization from ethanol, m.p. 167-169 ° C.
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9400016P HU210203A9 (en) | 1994-08-25 | 1994-08-25 | Ketorolac derivatives with decreased gastrointestinal irritation and ulceration |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9400016P HU210203A9 (en) | 1994-08-25 | 1994-08-25 | Ketorolac derivatives with decreased gastrointestinal irritation and ulceration |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU210203A9 true HU210203A9 (en) | 1995-02-28 |
Family
ID=10984361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9400016P HU210203A9 (en) | 1994-08-25 | 1994-08-25 | Ketorolac derivatives with decreased gastrointestinal irritation and ulceration |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU210203A9 (en) |
-
1994
- 1994-08-25 HU HU9400016P patent/HU210203A9/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI107994B (en) | Process for the preparation of a composition containing an L-DOPA ethyl ester | |
| RU2128160C1 (en) | Trometaminic salt of (+)-(s)-2-(3-benzoylphenyl)propionic acid, method of preparing thereof, and pharmaceutical composition | |
| JP2745436B2 (en) | Phenylalkanoic acid derivative, method for producing the same, and method for separating optical isomers thereof | |
| PT78106B (en) | Process for preparing (2-oxo-1,2,3,5-tetra-hydroymidazo<2,1-b> quinazolinyl)oxyalkylamides | |
| HU225887B1 (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing flurbiprofen having painkiller activity | |
| KR19980064024A (en) | Pharmaceutical composition | |
| JPH09511516A (en) | Method for partitioning etodolac with glucamine derivatives | |
| WO1994016697A1 (en) | Synergising association having an antagonist effect on nk1 and nk2 receptors | |
| US4352813A (en) | [(1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)oxy] acetic acid salt with L. lysine | |
| HRP20040560A2 (en) | Solid salts benzazepine compounds and their use in the preparation of pharmaceuticals compounds | |
| JP3112944B2 (en) | Pharmaceutical compositions useful as analgesics containing (R) -2- (3-benzoylphenyl) propionic acid | |
| CA1142087A (en) | Process for preparing new pharmaceutical compositions containing aryl-trifluoroethanol | |
| HU210203A9 (en) | Ketorolac derivatives with decreased gastrointestinal irritation and ulceration | |
| US4122199A (en) | Amides of pyrrolidinoethylamine which can be used in treatment of coughs | |
| HU216841B (en) | Process for the preparation of ketorolac-(2-pyrrolidinoethyl)-ester salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR970011456B1 (en) | Optically active derivative of d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionic acid and pharmaceutical compositions containing it | |
| US4192883A (en) | Amides of pyrrolidinoethylamine which can be used in lung therapy | |
| CA1128511A (en) | Preparation and pharmaceutical applications of 1,3-benzoxazine-2,4-dione derivatives | |
| WO1979000231A1 (en) | New thiazoline derivatives and their application as medicine | |
| JPH07138159A (en) | Skin disease-treating agent containing vitamin e derivative as active ingredient | |
| EP0161172A1 (en) | N-(3-phenylmethylthio-1-oxo-propyl)-amino-acetic-acid derivatives, their preparation and their therapeutical use | |
| GB2049690A (en) | Derivatives of methyl-substituted or methoxy-substituted 2-hydroxybenzoic acids a process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them | |
| HU211216B (en) | Process for producing novel salts of indometaching and the pharmaceutical compositions comprising them | |
| HU197670B (en) | Process for producing composition comprising 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidine or pharmaceutically suitable acid addition salt thereof as active ingredient | |
| FR2563218A1 (en) | alpha -Substituted N-[3-(2-chlorophenyl)methylthio-1-oxopropyl]aminoacetic acid derivatives, their preparation and their application in therapeutics |