HU209671B - Process for the preparation of castanospermine 1-esters - Google Patents
Process for the preparation of castanospermine 1-esters Download PDFInfo
- Publication number
- HU209671B HU209671B HU904925A HU492590A HU209671B HU 209671 B HU209671 B HU 209671B HU 904925 A HU904925 A HU 904925A HU 492590 A HU492590 A HU 492590A HU 209671 B HU209671 B HU 209671B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- castanospermine
- esters
- preparation
- compounds
- subtilisin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új, enzimatikus eljárás kasztanospermin-észterek, közelebbről kasztanospermin 1-észterek előállítására.
A kasztanospermin alkaloidot a Castano-spermun australe magból izolálják. Ezt a vegyületet többféleképpen, az alábbiak szerint nevezhetjük el: [lS-(la, 6β, 7α, 8β, 83β)]-ο^1ιί0Γθ-1,6,7,8-ίη0ο1ϊζΐη4βύΌΐ; vagy (IS, 6S, 7R, 8R, 8aR)-l,6,7,8-tetrahidroxi-indolizidin; vagy l,2,4,8-tetradezoxi-l,4,8-nitrilo-L-gliceroD-galakto-oktitol. A leírásban a továbbiakban „kasztanospermin” kifejezést vagy az első szisztematikus nevet használjuk.
A kasztanospermin észtereket és farmakológiai hatásukat a 0 297 534 számú európai közrebocsátási iratban ismertették. A vegyületek intesztinális szacharóz és lizoszomális glükozidáz inhibitorok és a cukorbetegség kezelésében alkalmazhatók. Az említett szabadalmi leírásban ismertetik ezeknek az észtereknek az előállítását, a bemutatott eljárásokkal azonban észter keveréket kapnak, amelyekből az egyes észtereket el kell választani, vagy többlépéses kémiai szintézis végeredményeképpen kapják meg az észtereket.
Vizsgálataink célja egy egyszerűbb eljárás kidolgozása volt, melynek során azt találtuk, hogy piridinben, szubtilizin jelenlétében a kasztanospermin szelektíven 1-észterévé alakítható.
A találmány tárgya tehát új enzimatikus eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben
R jelentése 1-10 szénatomos alkanoil-vagy fenil-(2-6 szénatomos alkanoil)-csoport, azzal jellemezve, hogy a kasztanospermint valamilyen R'C(O)-OR általános képletű észterrel - ahol R'C(O)-csoport jelentése az előzőekben R jelentésénél megadott, és R jelentése vinil- vagy β-halogénezett etil-csoport - reagáltatunk piridin oldószerben szubsztilizin jelenlétében.
A „β-halogénezett etil” kifejezés etil-csoportot jelent, amely 1-3 fluor- vagy klóratomot tartalmaz a β szénatomhoz kapcsolódva. Ilyen csoportok például a
2.2.2- triklór-etil-, 2,2,2-trifluor-etil, 2,2-diklór-etil-,
2.2- difluor-etil-, 2-klór-etil- és 2-fluor-etil-csoport. R jelentésében előnyös csoportok a vinil-csoport, 2,2,2triklór-etil- vagy 2,2,2-trifluor-etil-csoport. A reakciót előnyösen 84-120 óra alatt hajtjuk végre, de ha a vékonyrétegkromatográfia szerint a reakció előbb lejátszódott, rövidebb is lehet a reakcióidő. Nyilvánvalóan rövidebb reakcióidőket is alkalmazhatunk, a kitermelés rovására. Hasonlóképpen hosszabb reakcióidők is alkalmazhatók, de ha a reakció lényegében végbement, nem előnyös a hosszabb reakciót folytatni.
A reakcióban használt szubtilizin enzim egy proteolitikus enzim, amelyet Bacillus subtilis talajbaktérium törzsekből izolálnak, és a kereskedelemben hozzáférhető anyag.
Az (I) általános képletben az 1-10 szénatomos alkanoil-csoportok egyenes- vagy elágazó láncú csoportok lehetnek, ilyenek például a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, hexánod-, oktanoil- és dekanoil-csoport. A halogénatomok fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomok lehetnek. A fenil-(2-6 szénatomos alkanoil)-csoportok például benzíl-acetil- és benzil-propionilcsoportok lehetnek.
A találmány szerinti eljárásban előnyösek az R helyén 1-10 szénatomos alkanoil-csoportokat tartalmazó vegyületek.
A fenti eljárással előállított kasztanospermin-1-észterek önmagukban is hatásos vegyületek, de intermedierként is alkalmazhatók diészterek előállításában. A diészterek önmagukban is alkalmazhatók, de belőlük szelektív hidrolízissel más monoészterek állíthatók elő.
így a találmány szerinti eljárással előállított kasztanospermin-1-észterek tovább reagáltathatók R'-C(O)OR általános képletű észterekkel - ahol R' és R jelentése a fentiekben megadott - ilymódon a megfelelő 1,7- és 1,6-kasztanospermin-diészterek keverékét előállítva. Ezek közül a vegyületek közül az 1,7-diészterek előnyösek. A reakciót lipáz enzim jelenlétében, valamilyen inért oldószerben hajtják végre. Megfelelő inért oldószerek: tetrahidrofurán, t-amilalkohol, acetonitril vagy aceton/tetrahidrofurán elegyei. A lipáz enzim különböző forrásokból szerezhető be, így például használható sertés pankreatikus lipáz (PPL) vagy Chromobacterium viscosum-ból származó lipáz (CV). Az így kapott 1,7-diészterek szelektíven hidrolizálhatók szubtilizim enzimmel, a megfelelő 7-monoészter keletkezése közben.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a cukorbetegség kezelésében alkalmazhatók. Közelebbről, ezek a vegyületek jól alkalmazhatók a kiterjedt hiperglikémia kifejlődésének megelőzésében. A hiperglikémia bizonyos diabetikus körülmények között, glükóz prekurzor emésztésekor figyelhető meg. így, szénhidrát glükóz vagy maltóz, szacharóz vagy keményítő formában való, ételben vagy italban történő emésztésekor a szérumglükóz-szint igen magas koncentrációkig emelkedik. Egészséges egyének esetében ez a hiperglikémiás állapot gyorsan rendeződik, a szérumglükóz-szint visszatér a normál állapotba; a glükóz a vérben gyorsan metabolizálódik és elraktározódik és/vagy a szervezet felhasználja azt. Cukorbeteg egyének esetében a páciens glükóz-toleranciája csökkent és a kialakult abnormálisán magas szérumglükóz-szintek magasak maradnak. Az ember esetében megfigyelthez hasonló válasz figyelhető meg állatok, így szarvasmarha, baromfi, háziállatok és laboratóriumi állatok esetében is. Ez a jelenség posztgrandiális hiperglikémia néven írható le. Ez az állapot kezelhető lenne olyan szerek beadásával, amelyek megelőzik a komplex cukrok glükózzá való átalakulását és így megelőzik a magas glükóz-szintek kialakulását. A találmány szerinti vegyületek esetében azt találtuk, hogy azon esetekben, amikor a magas glükóz-szintek komplex cukrok hidrolízisének eredményeként alakulnak ki, a találmány szerinti kasztanospermin származékok beadásával meggátolja a glükóz kezdeti kialakulását a vérben és ez lehetővé teszi azoknak a problémáknak az elkerülését, amelyet a prolongált magas szérumglükóz-szintek okoznak. A vegyületek farmakológiai hatását a következő mechanizmussal magyarázhatjuk, bár ez a hatás2
HU 209 671 Β mechanizmus még nincs minden részletében tisztázva. A komplex szénhidrátok hidrolízisét katalizáló enzimek a nem-abszorbeálódó szénhidrátokat abszorbeálódó cukrokká alakítják. Ezeknek az enzimeknek a gyors akciója cukorbetegség esetében akut és nem kívántos szérumglükóz-szint emelkedést okoz. A találmány szerinti vegyületek ezeknek az enzimeknek erőteljes inhibitorai és együtt beadva őket valamilyen szénhidrát étellel, megelőzik az ilyen típusú ártalmas hiperglikémia kialakulását. Az is kívánalom, hogy ezeknek a hidrolitikus enzimeknek az inhibíciója szelektív legyen, s a találmány szerinti vegyületek megfelelnek ennek a kívánalomnak. Másrészt, a glikohidroláz enzimek inhibíciója nehézségekhez vezethet az intracelluláris szénhidrátok hasznosításában. A fent ismertetett első enzim intesztinális szacharóz, a második enzim intracelluláris izoszomális α-glükozidáz. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek ezekkel az enzimekkel szembeni aktivitását a következő vizsgálatokkal igazoltuk.
Intesztinális szacharóz
A szacharózt patkány bélből izoláltuk nyers homogenátum formájában, Kolinska (Biochem. Biophys. Acta, 284, 235 (1984)] só extrakciós eljárásával. 100 μΐ enzim preparátumot és a vizsgálandó vegyületet összekeverve inkubációs keveréket készítettünk és 1 órán át inkubáltuk, majd 6,6 μπιοί szacharózt tartalmazó 100 μΐ 0,1 mólos nátrium-maleát-oldatot adtunk hozzá, melynek pH-ja 5,9. A keverékeket még további 30 percig inkubáltuk, majd 80-100 °C-on hővel inaktiváltuk 3 perc alatt. A denaturált proteint centrifugálással eltávolítottuk. A felszabadult glükóz-dehidrogenáz reagensekkel (Seragen diagnosztika) határoztuk meg.
Lizoszomális a-glükozidáz
A lizoszomális α-glükozidást Dissous [Anal. Biochem., 116, 35 (1981)] módszerével patkány májból izoláltuk és részlegesen tisztítottuk, ammónium-szulfátos frakcionálásokkal. Az enzimet a vizsgálandó vegyülettel együtt 1 órán keresztül inkubáltuk 37 °C-on, majd 0,6 ml végtérfogatban 0,1 mól nátrium-acetát és 25 mmol kálium-klorid-oldatot (pH = 4,2) adtunk hozzá. A keverékeket még további 30 percig inkubáltuk 37 °C-on, majd 90 °C-on hővel inaktiváltuk. A denaturált proteint centrifugálással eltávolítottuk. A felülúszó frakcióhoz 1 ml 0,1 mólos nátrium-karbonát-oldatot adtunk és a felszabadult nitrofenolt 410 nm-nél való abszorpciójával határoztuk meg.
A találmány szerinti eljárással kapott vegyületeket tovább vizsgálhatjuk szacharóz terhelési vizsgálattal, miáltal a szérumglükóz-szint emelkedését gátló képességüket határozzuk meg. Az eljárást a következőkben foglalhatjuk össze.
Egy éjszakán át éheztetett ICR Swiss egereknek orálisan beadtunk a vizsgálandó vegyületet és 2,0 g/kg szacharózt. A szacharóz beadása után 30 perccel az állatokat leöltük és meghatároztuk a szérum glükózkoncentrációkat. A szérum glükóz-szint emelkedés szignifikáns gátlásához szükséges vizsgálandó vegyület-mennyiséget úgy határoztuk meg, hogy összehasonlítottuk ezekkel az értékekkel azoknak az állatoknak a szérumglükóz-koncentrációját, amelyek csak szacharózt kaptak. Az akció időtartamának meghatározása céljából az egereknek kétszer adtunk be orálisan a vegyületeket. A kezdeti dózis a vizsgálandó vegyület vagy hatóanyag nélküli vivőanyag. 1,2 vagy 3 óra után az egereknek szacharózt adtunk 2,0 g/kg dózisban. 30 perccel a szacharóz beadása után az állatokat leöltük és meghatároztuk szérum-glükóz-koncentrációikat. A vizsgálandó vegyület aktivitását a megfelelő kontroll állatokból származó szérum glükóz-koncentrációkkal való összehasonlítással látható szignifikáns különbség jelzi.
Egy éjszakán át éheztetett Sprague Dawley patkányoknak orálisan beadtuk a vizsgálandó vegyületeket és 2,0 g/kg szacharózt. 0, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5 és 3,0 óra után analizáltuk a plazma minták glükóz-koncentrációját. Az akciót időtartamának meghatározása céljából az egereknek kétszer adtuk be orálisan a vegyületeket. A kezdeti dózis víz volt vagy a vizsgálandó vegyület hatásos dózisban. 1 vagy 4 óra után a patkányoknak szacharózt adtunk be 2,0 g/kg dózisban. 0,5, 1,0, 1,5, 2,0. 2,5 és 3,0 óra múlva plazma mintákat vettünk és meghatároztuk azok glükóz koncentrációját. A vizsgálandó vegyületek aktivitását az a szignifikáns különbség jelzi, amely a megfelelő kontrollal összehasonlítva látszik.
A vegyületek hatásos mennyisége, vagyis az a mennyiség, amely a posztgrandiális hiperglikémia gátlásához szükséges, különféle faktoroktól függ, így a kezelendő állat mérete, típusa és kora, az alkalmazott vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sója, a beadás gyakorisága, a betegség komolysága, a beadás ideje. Általánosságban a vegyületeket orálisan 0,1-50, előnyösen 0,5-5 mg/kg dózisban adhatjuk be. Közelebbről, a találmány szerinti vegyületeket embereknek 35 mg-350 mg hatóanyag tartalmú egységdózisokban adhatjuk be, háromszor egy nap.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal gyógyszerkészítményekké alakítjuk, amelyekben a vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sója körülbelül 5-körülbelül 90 tömeg%-ban van jelen. A „gyógyászatilag alkalmazható hordozó” kifejezés ismert, a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokat jelent, amelyek a felhasználás körülményei között gyakorlatilag nem toxikusak és nem érzékenyíthetők. A készítményeket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő tabletták, kapszulák, elixírek, szirupok, emulziók, diszperziók, nedvesedő porok, stb. formájában. Ezeknek a készítményeknek a megfelelő hordozóanyagait és előállítási eljárásait standard irodalmak ismertetik, ilyen például a Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.
Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. A példákban kiindulási anyagként alkalmazott különféle észterek vagy kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy az irodalomban ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. így, például az észtereket a megfelelő alkoholokból a következő iroda3
HU 209 671 Β lomban ismertetettek szerint állíthatjuk elő: Steglich és társai Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 8, 981 (1969).
1. példa
170 mg kasztanospermin (gyártva Phytex, Australia Pty. Ltd. által) 15 ml forró vízmentes piridinben készült oldatához 396 mg 2,2,2-triklór-etil-butirátot adunk. Ezután 75 mg szilárd szubtilizint adunk az elegyhez [kereskedelmi szubtilizin (EC 3.4.21.4, proteáz B. szubtilizből), 0,1 mólos foszfát pufferben feloldva, pH-ja, 7,8, fagyasztva szántva]. A kapott szuszpenziót 45 °C-on, 260 másodpercenkénti fordulatszámmal rázzuk négy napig, ez idő alatt alikavot mennyiségeket veszünk ki, amelyeket vékonyrétegkromatográfiával analizálunk (8% etanol metilén-kloridban). Az enzimer (szubtilizin) szűréssel elkülönítjük és a piridin oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen radiális kromatográfiával tisztítjuk, így [ 1 S-( 1 α,6β,7α,8 p,8aP)]-oktahidro-1,6,7,8-indolizin-te trol-l-butirátot kapunk 82%-os kitermeléssel.
A nyers termék kromatográfiás tisztítása helyett eljárhatunk úgy is, hogy a terméket egyszerűen átkristályosítjuk forró etil-acetátból. A célterméket fehér kristályos szilárd anyag formájában kapjuk meg, 69%-os kitermeléssel. Olvadáspont: körülbelül 150151 °C.
2. példa
Az 1. példa első bekezdésében ismertetett eljárást hajtjuk végre, de 2,2,2-triklór-etil-butirát helyett 2,2,2trifluor-etil-oktanoátot alkalmazunk. Ekkor [1S(1α,6β,7α,8β, 8ηβ)]-οΜ1ύ0Γθ-1,6,7,8-indolizin-tetrol1-oktanoátot kapunk viaszos sárga félig szilárd anyag formában.
Rf: 0,23 (8% etanol metilén-kloridban).
Ms: m/e 316 (MH+), m/e 298 (MH+ -H2O), m/e 172 [MH+-HOC(O)CH2(CH2)5CH3], Kitermelés: 23%.
Ugyanezt az eljárást végrehajtva kasztanospermin és vinil-acetát (2,2 mmol) alkalmazásával, 84 óra reakcióidővel [18-(1α,6β,7oc,8β,8ηβ)]-ο&8ΐπ0Γθ-1,6,7,8indolizin-tetrol-l-acetátot kapunk, melynek olvadáspontja 151-153 °C.
Kitermelés: 91%.
Hasonló módon eljárva, kasztanospermin és vinilfenil-acetát alkalmazásával, 96 órás reakcióidővel [1S(1α,6β,7α, 8β, 8aÜ)]-oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-l-fenil-acetátot kapunk.
Olvadáspontja: körülbelül 110-112 °C
Kitermelés: 30%.
Hasonló módon, az 1. példában ismertetettek szerint eljárva és 2-klór-etil-butirátot vagy 2,2-diklór-etilbutirátot alkalmazunk, [lS-(la,6p,7a,8p,8aP)]-oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-1 -butirátot kapunk.
Claims (5)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol
R jelentése 1-10 szénatomos alkanoil- vagy fenil-(26 szénatomos alkanoil)-csoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy kasztanospermint valamilyen R'-C(O)-OR általános képletű észterrel ahol az R'-C(O)-csoport jelentése a fentiekben megadott R csoport jelentésével azonos, R jelentése pedig vinil- vagy β-halogénezett etil-csoport - reagáltatunk piridinben szubtilizin jelenlétében.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy kasztanospermint valamilyen R'-C(O)-OR általános képletű észténél - ahol az R'-C(0)-csoport jelentése a fentiekben megadott R csoport jelentésével azonos , R jelentése vinil-, 2,2,2-triklór-etil- vagy 2,2,2-trifuoretil-csoport - reagáltatunk piridinben, szubtilizin jelenlétében.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése 1-10 szénatomos alkanoil-csoport, azzal jellemezve, hogy kasztanospermint valamilyen R'-C(O)-OR általános képletű - ahol az R'-C(O)-csoport jelentése a fentiekben megadott R csoport jelentésével azonos, R jelentése vinil-, 2,2,2-triklór-etil- vagy 2,2,2-trifluoretil-csoport - észterrel reagáltatjuk piridinben, szubtilizin jelenlétében.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás [1S(1α,6β,7α,8β,83β)]-ο^1ιί0Γθ-1,6,7,8-ΐηόο1ίζΐη-ΐε0Όΐ1-butirát előállítására, azzal jellemezve, hogy kasztanospermint vajsav vinil-, 2,2,2-triklór-etil- vagy 2,2,2trifluor-etil-észterével reagáltatjuk piridinben, szubtilizin jelenlétében.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás [1S(1α,6β,7α,8β,83β)]-ο^1ύ0Γθ-1,6,7,8-ίηόο1ϊζϊη4β1ΐΌΐ1-butirát előállítására, azzal jellemezve, hogy kasztanospermint vaj sav 2,2,2-triklór-etil-észterével reagáltatjuk piridinben, szubtilizin jelenlétében.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/390,794 US4970317A (en) | 1989-08-08 | 1989-08-08 | Process for the preparation of castanospermine esters |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU904925D0 HU904925D0 (en) | 1991-01-28 |
| HUT57271A HUT57271A (en) | 1991-11-28 |
| HU209671B true HU209671B (en) | 1994-10-28 |
Family
ID=23543967
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU904925A HU209671B (en) | 1989-08-08 | 1990-08-07 | Process for the preparation of castanospermine 1-esters |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4970317A (hu) |
| EP (1) | EP0412487B1 (hu) |
| JP (1) | JP3019263B2 (hu) |
| KR (1) | KR0167764B1 (hu) |
| AT (1) | ATE116371T1 (hu) |
| AU (1) | AU624013B2 (hu) |
| CA (1) | CA2022576C (hu) |
| DE (1) | DE69015499T2 (hu) |
| DK (1) | DK0412487T3 (hu) |
| ES (1) | ES2068957T3 (hu) |
| GR (1) | GR3015396T3 (hu) |
| HU (1) | HU209671B (hu) |
| IE (1) | IE64971B1 (hu) |
| IL (1) | IL95300A (hu) |
| ZA (1) | ZA906098B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5066807A (en) * | 1990-03-12 | 1991-11-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of castanospermine |
| US5844102A (en) * | 1994-07-07 | 1998-12-01 | University Of Maryland Baltimore County | Glycohydrolase inhibitors, their preparation and use thereof |
| GB0110832D0 (en) * | 2001-05-03 | 2001-06-27 | Virogen Ltd | Antiviral compounds |
| KR20070061879A (ko) * | 2004-10-06 | 2007-06-14 | 미게닉스 인코포레이티드 | 카스타노스페르민을 포함하는 조합 항-바이러스 조성물 및그의 사용 방법 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4952585A (en) * | 1988-12-15 | 1990-08-28 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Castanospermine esters in the inhibition of tumor metastasis |
-
1989
- 1989-08-08 US US07/390,794 patent/US4970317A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-08-02 CA CA002022576A patent/CA2022576C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-02 ZA ZA906098A patent/ZA906098B/xx unknown
- 1990-08-03 AU AU60145/90A patent/AU624013B2/en not_active Expired
- 1990-08-06 IL IL9530090A patent/IL95300A/en unknown
- 1990-08-06 DE DE69015499T patent/DE69015499T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-06 AT AT90115107T patent/ATE116371T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-06 EP EP90115107A patent/EP0412487B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-06 ES ES90115107T patent/ES2068957T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-06 DK DK90115107.6T patent/DK0412487T3/da active
- 1990-08-07 HU HU904925A patent/HU209671B/hu unknown
- 1990-08-07 IE IE285390A patent/IE64971B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-07 JP JP2207714A patent/JP3019263B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-07 KR KR1019900012069A patent/KR0167764B1/ko active IP Right Grant
-
1995
- 1995-03-13 GR GR950400549T patent/GR3015396T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2022576A1 (en) | 1991-02-09 |
| ES2068957T3 (es) | 1995-05-01 |
| KR0167764B1 (en) | 1999-01-15 |
| DE69015499T2 (de) | 1995-05-11 |
| AU624013B2 (en) | 1992-05-28 |
| HU904925D0 (en) | 1991-01-28 |
| JPH0377883A (ja) | 1991-04-03 |
| CA2022576C (en) | 2001-05-01 |
| US4970317A (en) | 1990-11-13 |
| EP0412487A2 (en) | 1991-02-13 |
| ATE116371T1 (de) | 1995-01-15 |
| KR910004618A (ko) | 1991-03-29 |
| IL95300A0 (en) | 1991-06-30 |
| AU6014590A (en) | 1991-02-14 |
| IE902853A1 (en) | 1991-02-27 |
| ZA906098B (en) | 1991-05-29 |
| IL95300A (en) | 1994-10-21 |
| EP0412487B1 (en) | 1994-12-28 |
| HUT57271A (en) | 1991-11-28 |
| IE64971B1 (en) | 1995-09-20 |
| EP0412487A3 (en) | 1991-05-29 |
| DE69015499D1 (de) | 1995-02-09 |
| GR3015396T3 (en) | 1995-06-30 |
| JP3019263B2 (ja) | 2000-03-13 |
| DK0412487T3 (da) | 1995-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4264620A (en) | Antihypertensive 5-substituted 2-pyrrolidinecarboxylic acids | |
| EP0749423B1 (en) | Piperidines and pyrrolidines | |
| HU210431B (en) | Process for producing phosphoinositol glykan and it`s peptide derivatives containing 1-4 amino acids with insulin-like activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU209671B (en) | Process for the preparation of castanospermine 1-esters | |
| EP1657244A1 (en) | 2-thiaquinolizidines as glycosidase and glycosyltransferase inhibitors | |
| HU199470B (en) | Process for producing castanospermine esters and glycosides and pharmaceutical compositions comprising these compounds | |
| HU180149B (en) | Process for producing 1-bracket-2,4-alkadine-1-yl-bracket closed-2-hydroxy-methyl-3,4,5-trihydroxy-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| Sariaslani et al. | Formation of a reactive iminium derivative by enzymatic and chemical oxidations of 16-O-acetylvindoline | |
| EP0162715B1 (en) | Enzyme-inhibitory griseolic acid derivatives, and their use | |
| JP2528083B2 (ja) | カスタノスペルミンの単離法 | |
| Zaks et al. | Enzymatic glucuronidation of a novel cholesterol absorption inhibitor, Sch 58235 | |
| US4859767A (en) | Glucosylmoranoline derivatives and use thereof for inhibiting increase in blood sugar levels | |
| FI72523B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aminocyklitderivat. | |
| Tanaka et al. | Enzymatic hydrolysis of zenarestat 1‐O‐acylglucuronide | |
| US4963667A (en) | Ivermectin derivative compounds and process for preparing the same | |
| AU761878B2 (en) | Glucose and lipid lowering compounds | |
| EP2041153A1 (fr) | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose | |
| US4471111A (en) | Glucuronides of ester-containing anti-cholinergics | |
| HU203743B (en) | Process for producing demalonyl-derivatives of macrolide-lactones | |
| EP0463989B1 (en) | N-oxyimidic acid derivatives | |
| US6107064A (en) | Process for producing xanthine derivatives with bacteria and fungi | |
| US4073919A (en) | Hypolipemiant compositions and methods | |
| US5319123A (en) | Process for preparing substituted N-oxy-imidic acid derivatives | |
| EP0040433A1 (en) | Nicotinic derivatives of glucosamine, process for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
| JPS5976075A (ja) | ナフタレニルチアゾ−ル誘導体 |