HU209291B - Process for producing fluoromethyl-substituted piperidine carbodithoate derivatives - Google Patents

Process for producing fluoromethyl-substituted piperidine carbodithoate derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU209291B
HU209291B HU91879A HU87991A HU209291B HU 209291 B HU209291 B HU 209291B HU 91879 A HU91879 A HU 91879A HU 87991 A HU87991 A HU 87991A HU 209291 B HU209291 B HU 209291B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ammonia
aldehyde
iva
tmtfaa
contacted
Prior art date
Application number
HU91879A
Other languages
English (en)
Other versions
HU910879D0 (en
HUT56820A (en
Inventor
Sherrol Lee Baysdon
Mitchell Joel Pulwer
Helen Lea Janoski
Original Assignee
Monsanto Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Monsanto Co filed Critical Monsanto Co
Publication of HU910879D0 publication Critical patent/HU910879D0/hu
Publication of HUT56820A publication Critical patent/HUT56820A/hu
Publication of HU209291B publication Critical patent/HU209291B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/83—Thioacids; Thioesters; Thioamides; Thioimides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/22—Esters of monothiocarboxylic acids having carbon atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány 2,6-bisz(trifluor-metil)-szubsztituált-2,6dihidroxi-3,5-piperidin-dikarbotioát-észterek előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
2,6-bisz(fluorozott metil)-piridin-dikarboxilátok és -piridin-dikarbotioátok előállítására szolgáló módszerek vannak leírva a 4692184 számú és 4618679 számú USA-beli, valamint a 135491 számú európai szabadalmi leírásokban. Ezek a vegyületek herbicidkészítmények hatóanyagaiként használhatók.
A metil-4,4,4-trifluor-3-oxobutántioát vegyületet (gyakran tiometil-trifluor-acetoacetátként vagy TMTFAA-ként is nevezik) mint kiindulási anyagot említik a 4785129 számú USA-beli szabadalmi leírásban ilyen piridin-dikarbotioátok előállításánál.
A leírásban használt megnevezések és rövidítések a következő jelentésűek:
ditiopir - 2-difluor-metil-4-(2-metil-propil)-6-trifluormetil-3,5-piridin-dikarbotiosav-S,S-dimetilészter
DABCO - l,4-diazabiciklo-[2.2.2]-oktán DBU - l,8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-én ETFAA - etil-4,4,4-trifluor-4-oxo-butanoát TMTFAA - metil-4,4,4-trifluor-3-oxo-butántioát IVA - izovaleraldehid vagy 3-metil-butanal
NMR - mágneses magrezonancia GLC - gáz-folyadék kromatográfia próba % - kívánt termékvegyület %-a . lOOxkívánt vegyület móljai o os íozam kiindulási anyag kezdeti móljai
Megjegyzés: Ahol hozam mutatkozik egy eljárási paraméter változásának a hatására a tárgyalás folyamán, minden olyan eljárásváltozót, amely nem mutat kifejezetten változást, állandónak tartunk.
Az I. reakcióvázlat szerint dimetil-2-difluor-metil4-(2-metil-propil)-6-trifluor-metil-3,5-piridin-dikarbotioát előállítását úgy végzik, hogy etil-4,4,4-trifIuor-3oxo-butenoátot (etil-trifluor-acetoacetátot, vagy ETFAA-t) és izovaleraldehidet Hantzsch típusú bázis katalizátor jelenlétében intermolekulárisan ciklizálnak, így helyettesített dihidroxi-piránt kapnak, amelyet ezt követően ammonizálnak. A keletkező dihidroxi-piperidinek dehidratálása 1,4- és 3,4-dihidropiridin izomerek elegyét adja. A dihidropiridinek dehidrofluorizálása valamely szerves bázis, így DBU vagy 2,6-lutidin alkalmazása közben jó kitermeléssel (80%-os összkitermeléssel) piridin-diésztereket ad.
A diészter elszappanosítása, a keletkező disav disav-kloriddá való alakítása és az ezt követő tioészterezés az előnyös piridin-dikarbotioát herbicid hatóanyaghoz, a ditiopirhez vezet.
A hétlépéses módszer az adott reakciókörülmények, az alkalmazott oldószerek és reagensek felhasználása mellett, amelyet a technika állásában ismertetnek, a ditiopir 60% körüli kitermeléséhez vezet a kiindulási IVA-ra számítva.
Az I. reakcióvázlaton bemutatott eljárás analógiájára elképzelhető olyan eljárás kifejlesztése, amelynél TMTFAA-val indulnak ETFAA helyett, és amely a kívánt piridin-dikarbotioátot közvetlenül négy reakciólépésben szolgáltatja hét helyett, miközben olyan eljárási körülményeket használnak, amelyek ugyanazok vagy hasonlók, mint a technika állásában már leírtak. A gyakorlatban azonban a II. reakcióvázlat egészének az alkalmazása mellett és a piránnak mint közbenső terméknek a feldolgozásával, az I. reakcióvázlat első négy lépésében használt oldószerek és reagensek felhasználásával kis hozammal kapjuk a kívánt piridin-dikarbotioátot a kiindulási TMTFAA kiindulási anyagra számítva. Ez látható az összehasonlító példában.
Összehasonlító példa
Abban az esetben, ha 2 egyenértéknyi TMTFAA-t és 1 egyenértéknyi izovaleraldehidet reagáltatunk egymással katalitikus mennyiségű piperidin jelenlétében toluolban, akkor exoterm reakciót észlelünk. A reakcióelegyet 12 óra hosszat keverjük 25 °C-on és ekkor a 19F NMR pirán jelenlétét mutatja.
Abban az esetben, ha a piránképző reakció lényegében befejeződik (12 óra elteltével), NH3-at buborékoltatok a toluolos oldatba a telítettség eléréséig. A keletkező oldatot éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, amely után a 19F NMR spektrum a dihidroxi-piperidin cisz- és transz-izomerjének a jelenlétét mutatja.
A dihidroxi-piperidinek toluolos oldatát tömény H2SO4-gyel mint dehidratáló szerrel kezeljük alacsony hőmérsékleten, ahogy a 3692184 számú USA-beli szabadalmi leírás ismerteti és így a dihidropiridin izomerek elegyét kapjuk. A reakcióelegyet további 2 óra hosszat keverjük és utána jégre öntjük. A toluolos oldatot szárítjuk, tributil-aminnal kezeljük visszafolyatás közben a dihidropiridinek dehidrofluorozása érdekében és ily módon a kívánt ditiopir terméket kapjuk. Ennek a kívánt terméknek a jelenlétét analízis megerősíti, de a hozam nagyon kismértékű (20 tömeg%-nál kisebb).
Ahogy a fenti összehasonlító példában, az alábbiakban részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást jellegzetes piridin-dikarbotioát vegyület előállítására hivatkozva.
Annak érdekében, hogy javítsuk a kívánt piridin-dikarbotioát termék hozamát, a találmány szerinti eljárás során általában ugyanazokat a reakciólépéseket alkalmazzuk, mint a II. reakcióvázlaton, de a lehető legkisebbre csökkentjük az oldószerváltozásokat két lépés között és olyan reagenseket használunk, amelyek alkalmasabbak a tioészter vegyületekhez, mint kiindulási anyagok és termékek a különböző lépésekben. Ezen túlmenően, az eljárás hatásosságát és gazdaságosságát fokozzuk a találmány szerinti eljárás során, sok esetben megfelelő reagensek használatával, amelyeket nem kell visszanyerni.
A fentiekben vázolt teljes eljárás a kívánt piridindikarbotioát terméknek TMTFAA-ból történő előállítására három olyan műveletből áll, amely egyetlen reakcióedényben vitelezhető ki anélkül, hogy a közbenső vegyületeket el kellene különítetnünk. Ez a három művelet a piperidinképzés, dehidratálás és a dehidrofluorozás. Ezeknek a lépéseknek mindegyikét az aláb2
HU 209 291 B biakban részletesen ismertetjük. A bejelentés tárgya a piperidinképzési lépés, melyet úgy végzünk, hogy a trifluor-acetoecetsav-tioésztert ammóniával vagy olyan ammóniumsóval mint ammónia-forrással, amely az eljárási körülmények között képes ammóniát szolgáltatni, aldehid jelenlétében 30 ’C alatti hőmérsékleten érintkeztetjük.
Piperidinképzés
A találmányi szerinti eljárás kezdeti művelete egy úgynevezett Hantzsch típusú ciklizációs reakció, amelyet előnyösen olyan oldószerben végzünk, amely rövid szénláncú alkil-nitril. Acetonitril és butironitril különösen előnyös. Ebben a reakcióban, amely egyesíti az I. reakcióvázlat 1. és 2. lépését a II. reakcióvázlat 1. lépésévé, két molekula TMTFAA-t, egy molekula IVA-t (izovaleraldehidet) és egy molekula ammóniát összehozunk a közbenső dihidroxi-piperidinek előállítása érdekében. Az ammóniaforrás (NH3) ebben a reakciólépésben lehet vízmentes ammónia vagy olyan ammóniumsó (ide számítva az ammónium-hidroxidot is), amely könnyen szabadít fel ammóniát. Az ammónium-hidroxid kevésbé kívánatos, mivel annak a használata együtt jár víznek az eljárásba való bevitelével és az így bevitt vizet a dehidratáló lépés előtt, amely ezután következik, el kell távolítani.
Abban az esetben, ha NH3-at használunk, akkor azt adott esetben kis adagban adjuk az összes TMTFAAhoz TMTFAA-ammónium-só képzése érdekében a TMTFAA és az IVA egyensúlya céljából. Úgy véljük, hogy a TMTFAA ammóniumsója a találmány szerinti eljárás során bármely esetben képződik, de ez a technika bizonyos előnyöket biztosít az eljárás reagenseinek a kezelése során. A só képlete a következő:
o- 0
I II f3cch=chcsch3 nh4 + és a vegyület elkülöníthető.
Az IVA a határ-reagens ebben a reakcióban, míg a technika állása szerint a trifluor-acetoacetátészter a határ-reagens. A legelőnyösebb módszer ennek a műveletnek a kivitelezésénél költség, illetve hozam tekintetében az, amelynél a reagensek lényegében sztöchiometriai mennyiségekben kerülnek felhasználásra. A találmány szerinti eljárás különösen előnyös változata az, amelynél acetonitrilt vagy butironitrilt viszünk be a reakcióedénybe olyan tömegben, amely egyenlő a reagensek teljes mennyiségével a TMTFAA-val együtt. Ezután gáz alakú ammóniát (NH3) vezetünk az edényben lévő folyadék felülete alá 20 °C alatti hőmérsékleten. Az izovaleraldehid kívánt mennyiségét ezután cseppenként hozzáadjuk a reakcióelegyhez és az elegy hőmérsékletét 20 ’C alatt tartjuk. Ezután 25 °C-ra engedjük felmelegedni a reakcióelegyet, majd 4 óra hosszat 65 ’C-on melegítjük. A fenti reakciófolyamat teljessé válása után az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk 50-60 ’C-on és 10 torr (1,33 kilopascal) nyomáson és így előkészítjük a dehidratáló reakció számára. Ennél a most leírt első műveletnél meg kell jegyeznünk, hogy a reakcióban részt vevő anyagok adagolási rendje, a hőmérséklet és a katalizátor különbözik a technika állásához tartozó módszerekétől: mégpedig a TMTFAA kezelése ammóniával az aldehid hozzáadása előtt vagy az aldehid jelenlétében a TMTFAA és az IVA piránt képző reakciója előtt történik körülbelül 30 ’C alatti, előnyösen 20 ’C alatti hőmérsékleten, piperidin katalizátor hozzáadása nélkül, ahogy a technika állásában le van írva.
Számos eljárási paraméter hatása ebben a lépésben az összhozamra a következő táblázat adataiból látható. A vizsgálatok mindegyikénél az alkalmazott oldószer acetonitril volt és az ammónia hozzáadása 20 ’C alatt történt.
Táblázat
Me- net sor- száma TMTFAA és IVA aránya Ammónia hozzáadásának a módja Hó- mér- séklet (’C) Idő (óra) Ho- zam (%)
1 3/1 NH3 hozzáadása a TMTFAA-hoz, utána az IVA hozzáadása 50 5 71
2 2/1 NH3 hozzáadása a TMTFAA-hoz, utána az IVA hozzáadása 50 5 64
3 3/1 ammónium-acetát hozáadása a TMTFAA-hoz, utána az IVA hozzáadása 60 3 67
4 2/1 NH3 hozzáadása TMTFAA és IVA elegyéhez 65 4 64
5 2/1,2 NH3 hozzáadása TMTFAA és IVA el egy éhez 65 4 60
6 2/1 NH3 hozzáadása TMTFAA-hoz sóképzés céljából; só hozzáadása TMTFAA és IVA elegyéhez 50 4,5 62
Dehidratálás
Az eljárás második művelete megfelel a II. reakcióvázlat 2. lépésének és az 1. lépésben előállított dihidroxi-piperidinek dehidratálását foglalja magában. Ebben a lépésben két molekula H2O-t nyerünk ki a piperidinekből és így a dihidropiridin-izomerek elegyét kapjuk. A gyakorlatban ezt úgy végezzük, hogy az 1. lépésből származó nyers dihidroxi-piperidin maradékot tisztán vagy oldatban valamely dehidratáló szerrel kezeljük. A tiszta (például oldószermentes) piperidin terméket vízmentes vagy tömény, vizes HC1 felhasználásával dehidratáljuk. A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél különösen előnyös, ha az első lépésből szár3
HU 209 291 B mazó nyers dihidroxi-piperidin maradékot 32%-os vizes HCl-el keverjük 5-15 mól HC1/1 mól első lépésben használt IVA arányban és az elegyet 80 °C-on melegítjük 1-2 óra hosszat. Az elegyet utána 40 °C-ra hűtjük és olyan mennyiségű toluolt adunk hozzá, amely egyenlő a kezdetben beadott acetonitril mennyiségével. A toluol/HCl-elegyet 30 percig keverjük, utána a keverést megszüntetjük és a két fázist szétválni hagyjuk. Az alsó vizes fázist eltávolítjuk. Ezután elegendő mennyiségű vizes bázist adunk a toluolos oldathoz addig, ameddig stabilis 8-10 pH-tartományt nem kapunk. További menetek mutatják a következő táblázatban a dehidratáló hőmérséklet, a HCl-koncentráció, a dehidratáló reakcióidő és a HC1/IVA arány, amelyet az első lépésben használtunk, hatását a termékhozamra. A táblázatban megadott valamennyi menetet szerves oldószer használata nélkül vitelezzük ki ebben a lépésben.
Táblázat
Menet sorszáma Hőmér- séklet (’C) HC1 konc. (%) Reakcióidő (óra) Mól- arány (HC1/1VA) Végtermék hozam (%)
1 70 35 3 10 62
2 60 vízmen- tes 3 15 52
3 70 20 5 10 48
4 50 35 4 10 17
5 60 35 3 10 62
6 70 32 3 5 46
7 70 32 2 10 52
8 65 32 4 10 64
9 80 32 2 10 62
A dehidratáló lépés egy más változatában, amelynél oldószert használunk, az oldószer és a dehidratáló szer előnyös kombinációja az ecetsav/PCl3 elegy.
Nem várt módon azt találtuk, hogy abban az esetben, ha itt az új dehidratáló eljárást használjuk, akár HCl-t alkalmazunk a tiszta kiindulási anyag kezelésére, akár PCl3-at használunk ecetsavval oldószerként, egy új vegyületet állítunk elő lényegében mennyiségi kitermeléssel. Ez az új vegyület a 2-klór-1,2,3,4-tetrahidro4-(2-metil-propil)-2,6-bisz(trifluor-metil)-3,5-dikarbotiosav-S,S-dimetilészter, amelynek az olvadáspontja: 154-155 °C.
A dihidroxi-piperidin-tioészterek fent leírt dehidratálását, amelyhez HCl-t használunk dehidratáló szerként, alkalmazzuk a megfelelő oxiészterek dehidratálására is, így az I. reakcióvázlaton bemutatott oxiészterek dehidratálására is. HC1 használata dehidratáló szerként az oxiészterek számára jelentős műveleti előnyökkel jár a kénsavas dehidratáláshoz viszonyítva, amelyet a technika állása szerinti eljárásnál alkalmaznak oxiészterek dehidratálására.
Dehidrofluorozás
A találmány szerinti eljárásnak megfelelően a II. reakcióvázlat szerinti eljárás végső lépését, az előző lépésben előállított dihidropiridinek dehidrofluorozását a végső piridin-dikarbotioát termékké, DABCO-val történő kezeléssel végezzük, szemben a technika állása szerinti dehidrofluorozási lépéssel, amelynél DBU-t vagy 2,6-lutidint használnak szerves bázisként.
Ebben az eljárási lépésben a DABCO-t használhatjuk mind sztöchiometriai, mind katalitikus mennyiségben. Mivel a DABCO difunkciós bázis, a sztöchiometrikus mennyiségű DABCO-t alkalmazó módszernél legalább egy fél mól DABCO kerül felhasználásra egy mól kiindulási IVA-ra számítva. Előnyös azonban körülbelül egy mól DABCO használata. A katalitikus mennyiségű DABCO-t alkalmazó módszernél másrészt 0,01-0,50 mól, és előnyösen 0,05-0,20 mól DABCO használata szükséges egy mól dihidropiridinre vonatkoztatva (például 1 mól eredeti IVA-ra) olyan mennyiségű további bázissal, amely elegendő ahhoz, hogy végrehajtható legyen lényegében a teljes mérvű dehidrofluorozás. Az a további bázis, amelyet alkalmazunk annál az eljárásnál, amelyben DABCO-t használunk katalizátorként, a K2CO3, a trietil-amin és a tributil-amin közül kerül ki. Katalitikus mennyiségű DABCO használata így lényegében gazdasági előnyt jelent az eljárás használata esetén.
Bármelyik dehidrofluorozási módszert használjuk is, a követelmény az, hogy bizonyos mennyiségű víz legyen jelen az eljárásnál, amely oldószerként szolgál a sók (így például a DABCO hidrogénfluorid-sója és/vagy a további bázis) számára, amelyek képződhetnek az eljárás folyamán.
Akár katalitikus, akár sztöchiometrikus mennyiségben használunk DABCO-t, az új vegyületet, a 2-klórl,2,3,4-tetrahidro-4-(2-metil-propil)-2,6-bisz(trifluormetil)-3,5-piridin-dikarbotiosav-S,S-dimetilésztert dehidrohalogénezzük ditiopir vegyületté oly módon, hogy HCl-t és HF-et hasítunk le a molekuláról.
Bármelyik jellegzetes dehidrofluorozási módot használjuk is, kívánatos az, hogy az eljárási lépést valamely közömbös, protonmentes oldószerben hajtsuk végre. Ilyen oldószerek például a benzol, toluol, xilolok, ciklohexán, monoklór-benzol, butironitril és hasonló oldószerek lehetnek. Ezen túlmenően, jóllehet az eljárás folyamán alkalmazott hőmérséklet nem különösebben kritikus, de előnyös az 50 °C-tól 120 °C-ig, különösen pedig 60 °C-től 80 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban dolgozni.
Egy különösen előnyös eljárásváltozatnál, ahol a katalitikus mennyiségű DABCO-t alkalmazó dehidrofluorozási módszert használjuk, a 2. lépésből származó toluolos oldatot erőteljesen keverjük nitrogéngáz bevezetésével annak érdekében, hogy lehetőleg a legkisebbre csökkentsük az oxidációs melléktermékeknek a képződését. Valamely 40%-os vizes K2CO3-oldatot, amely 0,6-1,0 mól K2CO3-at tartalmaz 1 mól elméleti dihidropiridinre számítva (vagy 1 mól/eredeti mól IVA-ra) hasonló módon kezelünk nitrogéngázzal. A két oldatot egyesítjük és katalitikus mennyiségű (54
HU 209 291 B mól% az eredeti betáplált IVA móljaira vonatkoztatva) DABCO-t adunk hozzá szilárd anyagként. A keletkező vérvörös színű oldatot 60 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten keverjük 4 óra hosszat, utána lehűtjük és a vizes réteget eltávolítjuk. A toluolos réteget vákuumban sztrippeljük és így nyers piridin-dikarbotioátot kapunk 65-70%-os összkitermeléssel az eredetileg betáplált IVA mennyiségére számítva 80-85 próba %-kal.
Abban az esetben, ha a sztöchiometrikus DABCO dehidrofluorozási módszert választjuk, akkor a 2. lépésből származó toluolos oldatot szintén erőteljesen keverjük nitrogéngáz bevezetésével annak érdekében, hogy a lehető legkisebbre csökkentsük az oxidációs melléktermékek képződését. DABCO-t vizes oldatban, előnyösen 0,50 mólnál nagyobb arányban tartalmazó telített vagy közel telített oldatban, és előnyösen mólt tartalmaz 1 mól elméleti dihidropiridinre számítva (vagy 1 mól/eredeti mól IVA-ra) hasonló módon keverünk nitrogéngázzal, és a két oldatot egyesítjük. A keletkező vérvörös színű oldatot 70 °C-on melegítjük óra hosszat, utána lehűtjük és a vizes réteget lecsapoljuk. A toluolos réteget két adag 1 normál HCl-oldattal mossuk a maradék DABCO eltávolítása érdekében, utána vákuumban sztrippeljük és így nyers piridin-dikarbotioátot kapunk 65-70%-os összkitermeléssel az eredetileg betáplált TMTFAA mennyiségére számítva 80-85 próba %-kal.
A következő 1. és 2. példák a találmány szerinti eljárást mutatják be, amelynek a segítségével ugyanazt a specifikus piridin-dikarbotioát vegyületet, a ditiopirt állítjuk elő, amelyet az összehasonlító példában korábban bemutattunk.
1. példa
A következő 1. példa katalitikus mennyiségű DABCO használatát a dehidrofluorozási lépésben és HC1 alkalmazását a dehidratáló lépésben mutatja be.
Egy reakcióedénybe beviszünk 5 g (0,025 mól) TMTFAA-t és 15 g acetonitrilt és az elegyet 10 °C-ra hűtjük. Ezután 0,43 g (0,025 mól) ammóniát vezetünk az acetonitril/TMTFAA-oldat felülete alá és közben a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. Az ammónia bevitelét követően 5 g (0,025 mól) TMTFAA-t és 2,19 g (0,025 mól) IVA-t adunk cseppenként az edénybe és a hőmérsékletet továbbra is 20 °C alatt tartjuk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig keverjük 20 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten és után a 4 óra hosszat melegítjük 65 °C-on. A reakció lejátszódása után a reaktorban lévő nyomást lassan 10 torr-ra (1,33-kilopascal) csökkentjük és az acetonitril oldószert eltávolítjuk. Abban az esetben, ha az oldószert teljesen eltávolítottuk, a reaktor nyomását légköri nyomásra növeljük nitrogéngáz bevitelével. Az 1. lépésben kapott sztrippelt termékhez hozzáadunk 29 g (0,25 mól) 32 t%-os HCl-t és az egészet 80 °C-on melegítjük 2 óra hosszat. Ezután 15 g toluolt adunk a reaktorba, és a reakcióelegyet 30 °C-ra hűtjük, majd a fázisokat szétválni hagyjuk 1 óra hosszat. Az alsó vizes fázis eltávolítását követően a toluolos oldat pH-ját t%-os K2CO3-mal 8-9 tartományban beállítjuk. Ezután 11,36 g (0,025 mól) 30 t%-os K2CO3-at és 0,14 g (0,0013 mól) DABCO-t viszünk be a reaktorba, amelyet utána visszafolyatás közben (85 °C-on) melegítünk 4 óra hosszat. A reakció befejezése után az edény tartalmát 30 °C-ra hűtjük és a fázisokat szétválni hagyjuk. Az alsó vizes réteg eltávolítását követően a toluololdószert vákuumban eltávolítjuk és így 7,73 g nyers terméket kapunk a kívánt termék 79 próba %-os kitermelésével. Az eljárás során kapott piridin-karboditioát hozam 61%.
Az ebben a lépésben használt oldószer hatását a következő táblázatban megadott adatok mutatják, amelyben mindegyik menetet 85 °C-on 4 óra alatt hajtottuk végre, katalitikus mennyiségű DABCO az IVA kezdeti moláris mennyiségének a 6%-át tette ki, és a K2CO3 mólaránya a kezdeti IVA-hoz viszonyítva 1,0 volt.
Táblázat
Menet Oldószer Hozam
1 toluol 64%
2 monoklór-benzol 61%
3 butironitril 48%
2. példa
A következő 2, példa sztöchiometrikus mennyiségű DABCO használatát a dehidrofluorozás számára és POC13 alkalmazását a dehidratáláshoz mutatja be.
g (0,025 mól) TMTFAA-t és 15 g acetonitrilt beviszünk egy lombikba és azt 10 °C-ra hűtjük. Ezután 0,43 g (0,025 mól) ammóniát vezetünk az oldat felülete alá és közben a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. Az NH3 bevitelét követően 0,025 mól TMTFAA és 2,19 g (0,025 mól) IVA elegyét adjuk cseppenként az acetonitriles oldathoz és közben a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. Az elegyet 30 percig keverjük 25 °C-on vagy ez alatti hőmérsékleten, utána pedig 65 °C-on melegítjük 4 óra hosszat a reakció teljessé tétele érdekében. Az acetonitrilt eltávolítjuk oly módon, hogy a reaktor nyomását lassan 10 torr-ra (1,33-kilopascal) csökkentjük és a hőmérsékletet 65 °C-on tartjuk. Ezután a reaktort légköri nyomásra állítjuk N2 paplan alatt és előbb 15 g toluolt, ezt követően pedig 0,03 mól POCl3-at viszünk a reaktorba. A reakcióedényt 70 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat, majd 30 °C alá hűtjük. Ezután lassú ütemben a toluollal azonos mennyiségű vizet (15 g) adunk az elegyhez és a hőmérsékletet 30 °C-on tartjuk. A vizes réteget elkülönítjük és eltávolítjuk, utána pedig a toluolos oldat pH-ját 20%-os NaOH-oldattal 8-9 tartományban tartjuk, majd a vizes réteget elkülönítjük. Ezt követően 2,8 g (0,025 mól) DABCO-t és 2,8 g vizet kombinálunk, nitrogén bevitelével keverjük az elegyet és hozzáadjuk a toluolos oldathoz, amelyet nitrogéngázzal keverünk. Az elegyet 70 °C-on melegítjük 2 óra hoszszat, utána 25-30 °C-ra hűtjük és a vizes réteget eltávolítjuk. A szerves réteget két rész 1 normál (20 g) HC15
HU 209 291 B oldattal mossuk, elkülönítjük és MgSO4 felett szárítjuk. A toluolt vákuumban eltávolítjuk és így a nyers ditiopir terméket kapjuk. A ditiopir összkitermelése e példa esetében 66%.
Jóllehet a találmány szerinti eljárást specifikusan egy jellegzetes piridin-dikarbotioát terméken mutattuk be, de az eljárás egyaránt alkalmazható más ilyen piridin-vegyületek előállítására is. Az aldehid kiindulási anyag megválasztása természetesen meghatározza a végső piridin termék 4-es helyzetben lévő helyettesítését. Hasonlóan magától értetődik, hogy a metiltio-észtertől különböző rövid szénláncú alkil-trifluor-acetoacetát-tioészterek is hasonlóan jól használhatók. A találmány oltalmi köre az igénypontokban megadott mértékben terjed ki.
A leírásban, a példákban és az igénypontokban a részek, a százalékok és az arányok tömegekre vonatkoznak, amennyiben másként nincsenek megadva.

Claims (9)

1. Eljárás 4-(1-6 szénatomos alkil)-2,6-bisz(trifluor-metil)-2,6-dihidroxi-3,5-piperidin-dikarbotiosavS,S-di(l—6 szénatomos alkil)-észterek előállítására valamely trifluor-acetoecetsav-(l-6 szénatomos alkil)tioésztemek 1-6 szénatomos alkil-aldehiddel való reakciója útján, azzal jellemezve, hogy a trifluor-acetoecetsav-tioésztert ammóniával vagy olyan ammóniumsóval mint ammónia-forrással, amely az eljárási körülmények között képes ammóniát szolgáltatni, aldehid jelenlétében, 30 °C alatti hőmérsékleten érintkeztetjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ammóniaforrásként NH3-at alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a trifluor-acetoecetsav-tioésztert az aldehid hozzáadása előtt érintkeztetjük az ammónia-forrással.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a trifluor-acetoecetsav-tioésztert az aldehid jelenlétében érintkeztetjük az ammónia-forrással.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ammónia-forrásként ammónium-acetátot használunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a trifluor-acetoecetsav-tioésztert az aldehid hozzáadása előtt érintkeztetjük az ammóniaforrással.
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a trifluor-acetoecetsav-tioésztert az aldehid jelenlétében érintkeztetjük az ammóniaforrással.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a trifluor-acetoecetsav-tioészter egy részét érintkeztetjük az ammóniaforrással, a trifluor-acetoecetsav-észter ammóniumsóját képezzük és az így képezett sót egyesítjük az észter maradékával és az aldehiddel.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a trifluor-acetoecetsav-tioészter metil-4,4,4-trifluor-3-oxo-butántioát (TMTEAA) és az aldehid 3-metil-butanal (IVA).
HU91879A 1990-03-19 1991-03-18 Process for producing fluoromethyl-substituted piperidine carbodithoate derivatives HU209291B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/495,172 US5051512A (en) 1990-03-19 1990-03-19 Process for preparation of fluoromethyl-substituted piperidine carbodithioates

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU910879D0 HU910879D0 (en) 1991-09-30
HUT56820A HUT56820A (en) 1991-10-28
HU209291B true HU209291B (en) 1994-04-28

Family

ID=23967558

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU91879A HU209291B (en) 1990-03-19 1991-03-18 Process for producing fluoromethyl-substituted piperidine carbodithoate derivatives
HU9302838A HU9302838D0 (en) 1990-03-19 1991-03-18 Methyl-4,4,4-trifluoro-3-oxo-butane thioate-ammonium salt

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302838A HU9302838D0 (en) 1990-03-19 1991-03-18 Methyl-4,4,4-trifluoro-3-oxo-butane thioate-ammonium salt

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5051512A (hu)
EP (1) EP0448544B1 (hu)
JP (1) JPH04217664A (hu)
KR (1) KR930008231B1 (hu)
AT (1) ATE139999T1 (hu)
AU (2) AU630546B2 (hu)
CA (1) CA2038434C (hu)
DE (1) DE69120567T2 (hu)
ES (1) ES2089176T3 (hu)
HU (2) HU209291B (hu)
IL (1) IL97581A (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0448542B1 (en) * 1990-03-19 1995-11-22 Rohm And Haas Company Process for preparation of fluoromethyl-substituted dihydropyridine carbodithioates
US5055583A (en) * 1990-03-19 1991-10-08 Monsanto Company Process for preparation of fluoromethyl-substituted piperidine carbodithioates
KR930008232B1 (ko) * 1990-03-19 1993-08-27 몬산토 캄파니 플루오로메틸-치환 피리딘 카보디티오에이트의 제조방법
US5206369A (en) * 1992-01-21 1993-04-27 Monsanto Company Process for the dehydration of dihydroxypiperidinedicarboxylates
US5783283A (en) * 1996-03-08 1998-07-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Multilayer polyester film with a low coefficient of friction

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3873301A (en) * 1973-08-09 1975-03-25 Allied Chem Nitro-oximino alkanoic acids as plant growth regulants
HU167504B (hu) * 1974-01-02 1975-10-28
US4618679A (en) * 1983-08-11 1986-10-21 Monsanto Company 3,5-dicarboxylic acid esters of 2,6-bis(fluoro-alkyl)-2,6-bis(hydroxy) piperidines
US4692184A (en) * 1984-04-24 1987-09-08 Monsanto Company 2,6-substituted pyridine compounds
ES8506627A1 (es) * 1983-08-11 1985-08-01 Monsanto Co Un procedimiento para preparar derivados de piridina sustituidos en las posiciones 2 y 6
US4785129A (en) * 1988-02-16 1988-11-15 Monsanto Company Methyl 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butanethioate
EP0448542B1 (en) * 1990-03-19 1995-11-22 Rohm And Haas Company Process for preparation of fluoromethyl-substituted dihydropyridine carbodithioates
US5055583A (en) * 1990-03-19 1991-10-08 Monsanto Company Process for preparation of fluoromethyl-substituted piperidine carbodithioates
KR930008232B1 (ko) * 1990-03-19 1993-08-27 몬산토 캄파니 플루오로메틸-치환 피리딘 카보디티오에이트의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR930008231B1 (ko) 1993-08-27
DE69120567T2 (de) 1997-01-16
IL97581A (en) 1995-03-30
AU637287B2 (en) 1993-05-20
IL97581A0 (en) 1992-06-21
AU2202892A (en) 1992-11-12
DE69120567D1 (de) 1996-08-08
KR910016703A (ko) 1991-11-05
EP0448544A2 (en) 1991-09-25
EP0448544A3 (en) 1992-03-04
HU9302838D0 (en) 1994-01-28
ATE139999T1 (de) 1996-07-15
EP0448544B1 (en) 1996-07-03
AU630546B2 (en) 1992-10-29
US5051512A (en) 1991-09-24
ES2089176T3 (es) 1996-10-01
AU7350391A (en) 1991-09-19
HU910879D0 (en) 1991-09-30
CA2038434C (en) 1997-09-30
JPH04217664A (ja) 1992-08-07
CA2038434A1 (en) 1991-09-20
HUT56820A (en) 1991-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5099024A (en) Process for preparation of fluoromethyl-substituted pyridine carbodithioates
US5099023A (en) Process for preparation of fluoromethyl-substituted pyridine carbodithioates
US5055583A (en) Process for preparation of fluoromethyl-substituted piperidine carbodithioates
HU209291B (en) Process for producing fluoromethyl-substituted piperidine carbodithoate derivatives
EP0448542B1 (en) Process for preparation of fluoromethyl-substituted dihydropyridine carbodithioates
HU210336B (en) Process for preparation of-4(alkyl with 1-4 carbonatoms/-2-/difluormethy/-6-/trifluormethyl/-3,5-pyridine-dicarbothioic-acid-di(alkyl with 1-4 carbonatoms/-ester
US5116991A (en) Process for preparation of fluoromethyl-substituted dihydropyridine carbodithioates
US5162536A (en) S,S-dimethyl 2-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-4(2-methylpropyl)-2,6-bis(trifluoromethyl)-3,5-pyridinedicarbothioate
US5105002A (en) Ammonium salt of methyl 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butanethioate
RU2036908C1 (ru) Способ получения низших алкиловых окси-или тиопроизводных 4-(низший алкил)-2,6-бис-(трифторметил)- (дигидро- или тетрагидро)-пиридин-3,5-дикарбоновых кислот
RU2014325C1 (ru) Способ получения s,s-ди (низшего алкилового)- эфира 4- (низший алкил) -2,6-бис- (трифторметил)-2,6- дигидрокси-3,5- пиперидиндикарботиокислоты
EP0143768A1 (en) Preparation of ortho-(alkylthiomethyl) anilines by catalytic sulfilimine rearrangement
HU210314B (en) Process for preparation of 4-(alkyl with 1-4 carbon atoms)-2-(difluormethyl)-6-(trifluormethyl)-3,5-pyridine-dicarboxilyc-di(alkyl 1-4 carbonatoms)-esters
JPH06172309A (ja) ジヒドロキシピペリジンジカルボキシレートの脱水法
JPH0739401B2 (ja) イソシアヌル酸誘導体の製造方法
IE80422B1 (en) Novel process for producing nicardipine hydrochloride and its novel intermediate compound

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal