HU208399B - Process for producing pharmaceutical composition containing zofenopril for treating arthritis - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás cisz-l-(D-3-benziltio-2-metil-l-oxo-propil)-4-feniltio-L-prolint tartalmazó, reumatoid artritisz kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.

A reumatoid artritisz az egész életet végigkísérő, rokkantságot okozó, több szervrendszert érintő megbetegedés, melynek fő tünete az ízületek gyulladása. A biztosan diagnosztizált reumatoid artritisz előfordulási gyakorisága az Amerikai Egyesült Államokban körülbelül 1% (2400000 személy). Az előfordulási gyakoriság 3%-ra (7200200 egyénre) emelkedik a becsléseknek megfelelően, amennyiben a betegség diagnosztizálása során szabadabb értelemben határozzuk meg a kórismét oly módon, ahogy e tekintetben az Amerikai Reuma Társaság (American Rheumatism Association) állást foglalt („valószínű” és „lehetséges” reumatoid artritisz).

A betegséget az esetek többségében hullámzó és változó lefolyás jellemzi, az egész életet végigkísérő súlyosbodási és javulási periódusokkal, az ízületek deformálódása és a szisztémás rokkantság azonban állandóan rosszabbodik. A betegek körülbelül 10%-ánál csak rövid ideig tartó gyulladásos folyamat jelentkezik, mely spontán, állandó következmények nélkül gyógyul. A betegség előfordulási spektrumának ellentétes végén a betegeknek újabb 10%-a található, éspedig azon egyének, akiknél a megbetegedés javulási időszakok nélkül állandóan súlyosbodik, és hamarosan az ízületek jelentős deformálódásához és rokkantságához vezet. A reumatoid artritisz legfontosabb tünete az ízületek gyulladása és deformálódása, amit legtöbbször olyan, általános testi tünetek kísérnek, mint például a gyengeségérzés, a gyors fáradékonyság, az étvágytalanság, illetve a testsúly csökkenése. A biztosan diagnosztizált reumatoid artritiszben szenvedő betegek körülbelül 10-20%-ánál jelentős egyéb, az ízületek megbetegedésétől eltérő tünetek is előfordulnak, többek között érgyulladás, vázizomgyengeség és atrófia (izomsorvadás), polineuropátia, pleuropulmonáris megbetegedés, perikarditisz, illetve hematológiai betegségek.

A reumatoid artritisz kezelésekor jelenleg rendelkezésünkre álló kemoterápiás szerekre a kis hatékonyság és a magas toxicitás a jellemző. Ezen szerek a következő kategóriákba sorolhatók: szteroidok, nem-szteroid jellegű gyulladásgátló szerek (NSAID = nonsteroidal anti-inflammatory agents), valamint a betegségre ható reumaellenes szerek (DMARD = disease modifying antirheumatoid drugs). Az NSAID kategóriába tartozó szerek - melyek közé sorolhatók a szalicilátok, továbbá az ibuprofen, fenoprofen, naproxan, piroxicam, tolmetin, indometacin, sulindac, meclofenamat és mások - elsősorban cikloxigenáz-gátló szerek, amelyek gátolják a prosztaglandinok, a prosztaciklin és a tromboxiánok termelését. Valamennyi fent említett szernek tehát nemspecifikus fájdalomcsillapító, gyulladásgátló és lázcsillapító hatása van, és a gyulladásos folyamatok széles skálájának kezelésére használják fel őket.

Annak ellenére, hogy meglehetősen hatékonynak tekinthetők, valójában egyikükről sem sikerült kimutatni, hogy a reumatoid artritisz kezelésében hatékonyabb lenne az aszpirinnél. Az orvosok a kezelés első fázisában általában az NSAID kategóriába tartozó szereket írják fel, továbbá később, a betegség akut kiújulása során is e szereket adják alkalmanként a betegeknek. Idővel a betegeknél általában túlérzékenység vagy terápiás tolerancia fejlődik ki ezekkel a szerekkel szemben, és emiatt igen gyakran kell az alkalmazott szert valamely másik, ugyanezen csoportba tartozó szerrel felcserélni. Még nem tisztázott, hogy az ilyen csökkent hatékonyság a betegség súlyosbodásának vagy a fiziológiás toleranciának a következménye. Annak ellenére, hogy az NSAID csoportba tartozó szereket alkalmazzák elsőként a reumatoid artritiszben szenvedő betegek kezelésekor, a szerek igen sokféle toxikus mellékhatást okozhatnak, különösen olyan dózisokban alkalmazva, amelyek a reumatoid artritisz kezeléséhez szükségesek. Valamennyi ilyen típusú szer gasztrointesztinális irritációt (és vérzést), azotémiát, a vérlemezekék és a máj működési rendellenességeit, a csontvelő működésének gátlását és különböző allergiás folyamatok - például a nátha vagy az asztma - súlyosbodását válthatja ki. Bár a fent említett valamennyi hatás előfordulási gyakorisága az adott szertől függően is változik, az idősebb, diuretikumokat szedő betegek, akiknek körében a reumatoid artritisz igen gyakori, az átlagosnál nagyobb mértékben vannak kitéve az ilyen jelenségek kockázatának.

Bizonyos szereknek a DMARD csoportba történő besorolása helytelen elnevezés alkalmazásának tűnhet, mivel e szerek közül egyről sem mutatták ki egyértelműen, hogy befolyásolná a reumatoid artritisz lefolyását, bár egyes reumatológusok véleménye szerint a D-penicillinamin, illetve az arany késleltetheti a radiológiai rendellenességek megjelenését. Valójában úgy tűnik, hogy az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerellenőrző Hivatala (FDA - Food and Drug Administration) és SAARS (slow acting anti-rheumatic drugs = elhúzódó hatású reumaellenes szerek) megjelölést tekinti előnyösnek annak érdekében, hogy a fenti szerek legáltalánosabb tulajdonsága ily módon pontosabban kifejezésre juthasson; az a tény ugyanis, hogy a klinikai hatékonyság esetleg csak hetek vagy hónapok múlva figyelhető meg. Ebbe a kategóriába tartoznak az alábbi szerek: D-penicillinamin, az arany sói (mind parenterális, mind pedig perorális formában), a hidroxi-klorokin, az azatioprin, a metotrexát és a ciklofoszfamid. Az utóbbi három szert azonban gyakran nem a DMARD kategóriában, hanem a citotoxikus szerek közé sorolják. Jelentős toxicitásuk következtében ezeket a szereket általában csak másodsorban választják az orvosok, éspedig abban az esetben, ha a beteg már kevésbé jól reagál az NSAID kategóriába sorolható szerekre, rendszerint azonban a fenti terápiát NSAID-szerekkel kombinálva alkalmazzák. E szereket (azatioprin, metotraxát, ciklofoszfamid) általában csak olyan betegek esetében írják fel az orvosok, akik a reumatoid artritisz legsúlyosabb formáiban szenvednek, és csak igen ritkán alkalmazzák a betegség korai stádiumaiban. A betegség lefolyása során gyakran előfordul, hogy a betegeknek valamely

HU 208 399 Β szer szedéséről át kell térniük egy másikra, a rendkívüli mértékű toxicitás vagy annak következtében, hogy az adott szer egyre kevésbé bizonyul hatékonynak. A korábban tárgyalt vegyületcsoporttól eltérően az e kategóriába tartozó szerek javíthatják a betegség aktivitásának olyan szerológiai jellemzőit, amilyenek például a reumatoid faktor titerei vagy a vérsejtsüllyedés mértéke. Valamennyi ilyen típusú szerre azonban jellemző a jelentős mértékű toxicitás, és emiatt úgynevezett „fekete doboz” jellegű figyelmeztetéseket iktatnak be az e kategóriába tartozó szereknek, az FDA által jóváhagyott használati utasításaiba. Az aranysók igen gyakran váltanak ki bőrkiütéseket, csontvelő-károsodást (mely gyakran a beteg életét is fenyegeti), fehérjevizelést és súlyos hasmenést, a klorokin pedig retinopátiát, a vér összetételének rendellenességeit és - igen nagy gyakorisággal - bőrtüneteket okozhat, többek között depigmentációt és hajhullást. A D-penicillinaminnal kezelt betegeknek körülbelül 30%-ánál nagyfokú proteinuria (fehérjevizelés) alakul ki. Trombocitopénia (a vérlemezekék számának csökkenése), bőrkiütések és az ízlelés zavarai szintén gyakran jelentkeznek. Mind az azatioprin, mindpedig a ciklofoszfamid gyakran okoz súlyos gasztrointesztinális és hematológiai rendellenességeket, és ugyanakkor fokozza a daganatok keletkezésének kockázatát is.

A hatékony, ésszerű mértékben nem-toxikus kemoterápia hiánya miatt tehát a reumatoid artritisz kezelésére számos olyan új szert igyekeznek kifejleszteni, melyek jelenleg a klinikai kipróbálás különböző stádiumaiban vannak. E szerek közé számos, az NSAID kategóriába tartozó hatóanyag, valamint az NSAIDszerek helyettesítésére alkalmas hatóanyagok tartoznak: például a gamma-interferon, az eikozapentánsav, a ciklosporin, az interleukin-1 gátlók, a PAF antagonisták és egyéb, az immunrendszer működését befolyásoló, ún. immunmoduláns szerek.

Dixon és munkatársai „A reumatoid artritisz új típusú reumaellenes szerekkel történő kezelés során fellépő biokémiai és klinikai változások” című közleményükben [„Biochemical and Clinical Changes Occuring During the Treatment of Rheumatoid Arthritis with Növel Antirheumatoid Drugs”, International Journal of Clinical Pharmacology in Research, V (1): 25-33 (1985)] beszámolnak arról, hogy bár igen hasznos volna újabb, reumaellenes hatású szerek felfedezése, nem állnak rendelkezésre olyan megfelelő, a reumatoid artritisz tanulmányozására alkalmas állatkísérleti modellek, melyek segítségével a vegyületek vizsgálata lehetséges volna. Dixon és munkatársai ismertetnek egy humán jellegű, a vegyületek szűrésére alkalmas rendszert, és beszámolnak a kaptoprilnek a rendszer segítségével végzett vizsgálatával kapcsolatos eredményeikről is. E szűrővizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a kaptopril reumaellenes hatást fejt ki [Láncét, 1984 (06. 16.) 1325], A kaptopril az angiotenzint konvertáló enzim inhibitora (gátló szere), kémiai neve pedig a következő: l-[(2S)-3-merkapto-2-metilpropionil]-L-prolin. A Láncét 1984 (07. 07.) 36. és 37. közlemény ezt a hatást kétségbe vonja.

Jaffe „A szulfhidril-csoportok káros mellékhatásai embernél” című közleményében [„Adverse Effects Profilé of Sulfhydryl Compounds in Mán”, American Journal ofMedicine, 80 : 471 (March, 1986)] ismerteti a szulfhidril-csoportot tartalmazó vegyületeknek a reumatoid artritisz kezelésében történő alkalmazását. A fenti közleményben szereplő vegyületek a következők: a penicillinamin, az 5-tiopiridoxin, a piritioxin, az amerkapto-propionil-glicin és a kaptopril. E vegyületek tulajdonságainak tárgyalása során Jaffe az alábbiakat állítja: „Bár a vegyületek kémiai szerkezete jelentős mértékben különbözik egymástól..., valamennyiük közös tulajdonsága, hogy a reumaellenes hatékonyság alapvető feltétele a szulfhidril-csoport jelenléte.” Jaffe a fenti kategóriába tartozó, további vegyületek iránti igény ismertetése során a következőket is megállapítja: „Sajnos, jelenleg az egyedi klinikai vizsgálati módszerek hiányában nem áll módunkban sem a szerek hatékonyságának, sem azok toxicitásának előzetes megállapítása”.

A (cisz)-l-[D-3-(benzoil-tio)-2-metil-l-oxo-propil]-4-(fenil-tio)-L-prolin - valamint annak gyógyszerészetileg elfogadható sói - az angiotenzint konvertáló enzim inhibitorai, amint azt például a 4316906 számú, 1982. február 23-án kibocsátott, a vegyületet és annak sóit ismertető amerikai szabadalmi leírás tárgyalja. A vegyület jóváhagyott, nem védett neve zofenopril. A zofenopril a (cisz)-l-(D-3-merkapto-2-metil-l-oxopropil)-4-(fenil-tio)-L-prolin ún. prodrugjának tekinthető.

A zofenopril, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói alkalmasak a reumatoid artritiszben szenvedő betegek kezelésére. A vegyület adagolható perorálisan, lokálisan (beleértve a bőrön keresztül történő - transzdermális - alkalmazást), illetve parenterálisan (például szubkután módon, intramuszkulárisan, intravénásán vagy intraperitoneálisan), előnyös adagolási formákban. Mivel a reumatoid artritisz krónikus betegség, melynek kezelése hosszú időt vesz igénybe, a vegyület előnyös adagolási módja a perorális, illetve a lokális alkalmazás.

A zofenoprilnak, illetve valamely, gyógyszerészetileg elfogadható sójának humán reumatoid artritisz kezelésére alkalmas dózisa természetesen változhat, a betegség súlyosságától és a beteg testsúlyától függően. Amint azt a későbbiekben a találmány részletes leírása során ismertetjük, nyílt - nem vak jellegű - vizsgálatot végeztünk annak érdekében, hogy bebizonyítsuk a zofenopril-kalcium, azaz a zofenopril kalcium-sójának alkalmazhatóságát a reumatoid artritisz kezelésében. E vizsgálat során a betegeknek 30 mg napi dózisban adagoltuk a zofenopril-kalcíumot két héten keresztül, majd a dózist napi 60 mg-ra emeltük, a 24 hetes periódus fennmaradó időszakában. Az irodalom adatai szerint a zofenopril, illetve gyógyszerészetileg elfogadható sójának hatékony dózisa a 7,5 mg/nap és a 240 mg/nap közötti tartományba esik.

A zofenopril-kalcium alkalmazását tanulmányoztuk a reumatoid artritisz kezelése során, nyílt - nem vak jellegű - vizsgálatban, kontroli-csoport alkalmazása

HU 208 399 Β nélkül. Vizsgálati alanyként olyan betegeket választottunk, akiknek biztosan diagnosztizált reumatoid artritiszük volt. A betegek a vizsgálat megkezdése előtt legalább egy hónappal a lehető legmegfelelőbben választott, az NSAID kategóriába tartozó szert kapták, és ezt a kezelést a vizsgálat egész időszaka alatt, változatlan formában folytattuk. A betegek a vizsgálat első két hetében napi 30 mg zofenopril-kalciumot, majd a 24 hetes periódus fennmaradó időszakában napi 60 mg zofenopril-kalciumot kaptak. A reumatoid artritisz klinikai és laboratóriumi paramétereit a vizsgálat megkezdése előtt, a kezelés folyamán havonta, valamint a 2 hónapos kimosási periódus (a kezelés befejezését követő időszak) végén ellenőriztük. A szert 30 mg zofenoprilkalciumot tartalmazó tabletták formájában adagoltuk.

A vizsgálatot az alábbiak szerint végeztük:

A) Általános megfontolások

Nyílt vizsgálatot végeztünk, 30 mg zofenopril-kalciumot tartalmazó tabletták felhasználásával. A kezelési periódus hosszúsága minden egyes beteg esetében 6 hónap volt.

A vizsgálatot végző személy véleménye alapján egyes betegeket kizártunk a vizsgálatból, a szerrel szemben kialakult intolerancia, mellékhatások fellépése, a vizsgálat során fellépő egyéb megbetegedés miatt, illetve magának a betegnek a kérésére.

B) A betegpopuláció

A betegek primer diagnózisa aktív, bizonyított, illetve klasszikus reumatoid artritisz volt, mely felnőtt korukban lépett fel, és a vizsgálat idején már legalább 6 hónapja fennállt. A diagnosztikus kritériumok megfeleltek az Amerikai Reuma Társaság (ARA - American Rheumatism Association) megfelelő kritériumainak [1. JAMA, 224 (5): 799 (1973)]. Az ARA kritériumokon kívül vizsgálatunkban az alábbi kritériumokat alkalmaztuk a betegek kiválasztása során:

1. Aktív megbetegedés, azaz hat vagy több duzzadt ízület található a betegnél (melyek valószínűleg javulnak a kezelés hatására), valamint az alábbi kritériumok közül legalább kettő: a) kilenc vagy több olyan ízület, mely nyomásra értékelhetően érzékeny, b) a reggeli ízületi merevség 45 percig vagy annál tovább tart, c) a vörösvérsejtek süllyedésének sebessége (a Westergren-érték) 38 mm/óra vagy annál nagyobb.

2. A betegség nem kezelhető megfelelő aszpirin terápiás dózisaival, kis dózisban adott szteroidokkal, illetve NSAID-szerekkel.

3. A vizsgálat előtt legalább egy hónapon keresztül, állandó és optimális dózisban adott aszpirinnel, NSAID-szerrel és/vagy szteroidokkal (maximálisan napi 10 mg prednizonnal) kezelték a beteget.

C) Gyógyszeradagolás

A vizsgálat első két hetében a betegek napi egy, 30 mg-os zofenopril-kalcium tablettát, további 22 héten keresztül pedig napi két tablettát kaptak.

D) Betegvizsgálatok és a tünetek értékelése

A vizsgálat első 3 hónapjában a betegek minden második héten, a későbbiekben havonta keresték fel a klinikát, hematológiai és vizeletvizsgálat végzése céljából. Havonta végeztük el a klinikán a betegek reumás megbetegedésének klinikai vizsgálatát, a kémiai jellegű laboratóriumi és bizonyos szerológiai vizsgálatokat. A reumás betegség aktivitásának megállapítása az alábbi tényezők meghatározását jelentette: a fájdalmas és érzékeny ízületek száma, a duzzadt ízületek száma, a reggeli ízületi merevség időtartama, a szorítás erőssége, a vörösvérsejtek süllyedésének mértéke, a reumatoid faktor, a C-reaktív protein, a beteg véleménye betegségének súlyosságával kapcsolatban, az orvos véleménye a beteg állapotának súlyosságával kapcsolatban. Ugyanazon beteget mindig ugyanazon orvos vizsgálta meg, a napnak körülbelül azonos szakában, amennyiben arra a vizsgálat során lehetőség nyílt.

E) A beteg kizárása a vizsgálatból

A vizsgált gyógyszer adagolásának megkezdését követően a betegeket abban az esetben zártuk ki a vizsgálatból, ha az alábbi laboratóriumi rendellenességek bármelyikét észleltük náluk:

a) A fehérvérsejtek száma 3000/mm³ alá csökkent, illetve ha a polimorf magvú sejtek abszolút értéke 1500/mm³ alatti szintet ért el.

b) A vérlemezekék száma 100000/mm³ alá csökkent.

c) A proteinuria (fehérjevizelés) mértéke meghaladta az 1,0 g/24 óra értéket.

Amennyiben a betegnél az a), b) vagy c) pontokban foglaltak bármelyike észlelhető volt, a gyógyszer adagolását abbahagytuk, és a kapott eredményeket ismételt vizsgálattal ellenőriztük. Ha ezen ismételt vizsgálatok során nem tapasztaltunk kóros eredményeket, a terápiát ismét alkalmazni kezdtük.

Amennyiben a beteget a fenti okok bármelyike miatt kizártuk a vizsgálatból, állapotát mindaddig továbbra is figyelemmel kísértük, amíg a vizsgálatot végző személy véleménye alapján úgy nem ítéltük, hogy a beteg állapota rendeződött. Valójában azonban vizsgálatunk során egyetlen betegnél sem volt szükség ama, hogy az a), b), illetve a c) pontokban felsorolt rendellenességek bármelyike miatt megszakítsuk a vizsgált szer adagolását.

F) A beteg értékelése saját állapotával kapcsolatban

1. A betegek kérdőívet töltöttek ki, melynek segítségével felbecsülték, hogy általános és specifikus tevékenységeket - éspedig az alábbiakat - milyen mértékben képesek ellátni:

a személyes szükségletek ellátásának mértéke (illetve az e tekintetben tapasztalt nehézségek foka), beleértve az öltözködést, testápolást, felkelést, evést, járást, higiéniás szükségletek ellátását, illetve azt, ahogyan a beteg a fogást, szorítást és különböző egyéb tevékenységeket elvégezni képes.

2. Az orvos is kitöltött egy kérdőívet azzal kapcsolatban, milyen mértékű a beteg reggeli ízületi merevsége, valamint, hogy a vizsgálatot megelőző napon mikor lépett fel a fáradtság (kimerültség) a betegnél.

3. A beteg és az orvos egy - tünetmentes, enyhe, mérsékelt, súlyos és igen súlyos fokozatokból álló skálán megjelölte az artritisz aktivitásának aktuális mértékét.

HU 208 399 Β

G) Az orvos véleménye

1. A megbetegedett ízületek száma és azok értékelése. Minden egyes ízület esetében két különböző vizsgálati eljárást alkalmaztunk. Az első, amelyet a „megbetegedett ízületek számaként” emlegetünk, annak meghatározását jelenti, hogy milyen mértékű az ízület mozgatásakor fellépő fájdalom, illetőleg, adott esetben a nyomásra jelentkező érzékenység, valamint milyen fokú az ízületek duzzadása. Azon ízületek számát, amelyeknek esetében nyomásérzékenység és/vagy mozgatáskor fájdalom jelentkezett, az alábbi skála segítségével tüntettük fel: 0 = nincs reakció, 1 = az erre vonatkozó kérdésekre a beteg pozitív választ ad, 2 = spontán reakció váltható ki, 3 = a beteg eláll a vizsgálattól, 9 = a vizsgálat nem alkalmazható. Az ízületek duzzadásának mértékét az alábbiak szerint állapítottuk meg: 0 = nincs reakció, 1 = kimutatható szinoviális megvastagodás (az ízületi savós hártyák megvastagodása) a csontkontúrok megtartottsága mellett, 2 = a csontkontúrok megkülönböztethetőségének hiánya, 3 tömlős jellegű, kidomborodó szinoviális megvastagodás, 9 = a vizsgálat nem alkalmazható. A megbetegedett ízületek számát a betegek szűrésekor (kiválasztásnál), majd a vizsgálat során havonta megállapítottuk. A vizsgálatra kerülő jobb és bal oldali ízületek a következők voltak:

ujjak (DIP2, DIP3, DIP4, DIP5, PIP2, PIP3, PIP4, PIP5, MCP1, MCP2, MCP3, MCP4 és MCP5), csukló, könyök, váll, acromioclavicularis (vállcsúcs-kulcscsont közötti), stemoclavicularis (szegycsont-kulcscsont közötti), temporomandibularis (halántékcsont-alsó állcsont közötti), lábujjak (IP1, DIP és PIP2, DIP és PIP3, DIP és PIP4, DIP és PIP5, MTP1, MTP2, MTP3, MTP4 és MTP5), lábközépcsontok közötti, boka, térd és csípőízület. A második vizsgálat, amelyet az ízületek értékelésének nevezünk, abból állt, hogy meghatároztuk az érintett ízületeket, tehát azokat az ízületeket, amelyek a reumatoid artritiszre jellemző, bármely fizikális tünetet mutattak, az ízületek aktivitását - az aktív ízület esetében olyan, gyulladásra utaló tünetek figyelhetők meg, mint a fájdalom, az érzékenység, a duzzadás, illetve folyadékgyülem kialakulása -, valamint az ízületek válaszkészségét az alkalmazott kezelésre. A vizsgálók véleménye szerint ugyanis azon ízületek, amelyek aktív megbetegedés tüneteit mutatják, nagy valószínűséggel reagálnak a reumaellenes gyógyszeres kezelésre.

Az ízületek értékelése során alkalmazott három kategória a következő volt: 0 = nem, 1 = igen és 9 = nem alkalmazható. Meg kell jegyeznünk, hogy az úgynevezett „érintett” ízületek lehetnek „aktívak” vagy „inaktívak”, továbbá az „aktív” ízületeknek is lehet „válaszkészsége”, illetve ez hiányozhat is. Az ízületek értékelését csak a betegek szűrésekor végeztük el.

2. A szorítási erősség

Olyan, standard leszorító mandzsettával ellátott, higanyoszlopos vérnyomásmérő készüléket használtunk, mely legalább 250 Hgmm regisztrálására képes. A rendszert a beteg szorításerősségének mérése előtt 20 Hgmm-es nyomásértékre állítottuk be. A beteg ezt követően a tőle telhető legnagyobb erővel préselte össze a mandzsettát. Azt az értéket regisztráltuk, melyet a beteg által kifejtett szorítóerő fenntartott, nem pedig a kezdetben észlelt, hirtelen lökéskor mérhető nyomásértéket. A két kezet váltakozva vizsgáltuk, s mindkét kéz esetében három leolvasást alkalmaztunk.

H) A javulás megállapításának kritériumai

Az alábbi definíciókat használtuk annak jellemzésére, hogy a különböző változók esetében mit tekintettünk fontos, illetve jelentős javulásnak. A vizsgált változók a következők voltak: a megbetegedett ízületek száma és értékelése (pontszámok), a beteg és az orvos véleménye a betegség súlyosságáról.

1. Terápiás remisszióról (6) akkor beszélhetünk, ha az alábbi jellemzők közül legalább két, egymást követő hónapon keresztül legalább öt fennáll: a reggeli ízületi merevség <15 perc, a beteg nem számol be fáradtságról, ízületi fájdalomról, az ízületek nem érzékenyek, nem duzzadnak, a vérsejtsüllyedés (Westergren-érték) férfiaknál <20 mm/óra, nőknél pedig <30 mm/óra.

2. Jelentős javulásról az ízületek duzzadása, illetve az ízületi fájdalom/érzékenység tekintetében akkor beszélhetünk, ha a duzzadt (érzékeny) ízületek száma legalább 50%-kal, illetve annál nagyobb mértékben csökken, azaz a betegeknél akkor tapasztaltunk javulást, ha a javuló, duzzadt (érzékeny) ízületek száma a vizsgálatba kezdettől fogva bevont, reakcióképes ízületek számának legalább 50%-ával haladja meg a roszszabbodó ízületek számát. A javulást oly módon definiáltuk, mint a duzzadás (érzékenység) teljes megszűnése, illetve mint a súlyos fokozatról az enyhe fokozatra történő javulás. Rosszabbodásról akkor beszélhetünk, ha egy korábban egészséges ízület is megbetegszik, illetve ha egy megelőzően mérsékelt vagy enyhe tüneteket mutató ízület duzzadása (érzékenysége) a súlyos fokozatra rosszabbodik. Például, az a beteg, akinek 10 közepesen duzzadt ízülete közül a vizsgálat során 8 javulást mutat, 3 ízület pedig rosszabbodik, úgy tekinthető, hogy ízületi gyulladása jelentős mértékben javult. Abban az esetben, ha csak 4 ízülete javult, 2 pedig rosszabbodott, nem beszélhetünk szignifikáns ízületi javulásról.

3. A beteg értékelésének jelentős javulása abban az esetben állapítható meg, ha e tekintetben legalább 2 fokozatnak megfelelő, vagy pedig az 1-es fokozatra történő javulás tapasztalható.

4. Az orvos értékelésében jelentős javulásról abban az esetben beszélhetünk, ha e tekintetben legalább 2 fokozatnak megfelelő, vagy pedig az 1-es fokozatra történő javulás tapasztalható.

I) A vizsgálatot végző orvosok rendelkezésére bocsátott, a reumatoid artritisz vizsgálatára alkalmas módszerek további részletei

1. A reggeli ízületi merevség tartama

Jegyezzük fel azt az időpontot, amikor általában felkel a beteg. Kérdezzük meg tőle, merevek-e ilyenkor az ízületei. Amennyiben igennel válaszol, kérdezzük meg azt is, mennyi idő múlva szűnik meg ez a merevség, azaz mikor „melegszenek be” az ízületei. Állapítsuk meg a beteg ízületi merevségének tartamát,

HU 208 399 Β és jegyezzük azt fel a következő negyedóra rovatába. Ha az ízületi merevség csak lassan oldódik - körülbelül egy óra alatt - a változás kezdetének időpontját tekintsük végpontnak.

2. Szorítási erősség

A szorítási erősség mérésére speciális gumimandzsettát használunk. E mandzsetta mérete 7x14 cm leeresztett állapotban, felfújva pedig körülbelül 15 cm hosszúságú és 15 cm kerületű. A nyomásmérőt és ezt a speciális mandzsettát kizárólag a szorítások erősségének mérésére használjuk, és a vizsgálat egész időszaka alatt ajánlatos ugyanazt a manóméiért és mandzsettát alkalmazni. A higanyoszlopnak tisztának és nyitottnak kell lennie. Fontos szempont az is, hogy a szűrő tiszta legyen, és cserélése gyakran megtörténjék.

Fújjuk fel a rendszert 20 Hgmm-es nyomásértékre. Próbáljuk ki a mandzsettát annak érdekében, hogy meggyőződjünk arról, hogy a higanyszint visszatér a 20 mm-es szintre. Magyarázzuk el a betegnek, hogy a mandzsettát a jobb kezében kell tartania, és a lehető legnagyobb erővel össze kell nyomnia. Győződjünk meg arról, hogy a mandzsetta hossztengelye a tenyérben helyezkedik el, a hüvelykujj pedig a mandzsetta közepe felett található. Vigyázzunk arra, hogy a beteg ne szorítsa össze a mandzsetta végét, ne nyugtassa alsókarját az asztalon, kezét, illetve a mandzsettát ne nyomja az asztalhoz, mivel a fenti manőverek mindegyike hamisan magas szorítási értékek mérését eredményezi.

Igen fontos, hogy a szorítás maximális erőfeszítéssel történjék, tehát a beteg a tőle telhető legnagyobb erőfeszítést fejtse ki. A jobb kézzel végzett minden egyes vizsgálatot követően vizsgáljuk meg a bal kéz teljesítményét; majd ezután az eljárást mindaddig ismételjük meg, amíg mindkét kézzel három tesztet el nem végeztünk.

A leolvasott értékeket jegyezzük fel az adatlap megfelelő rovataiba. Mindkét kéz mindhárom mért értékét sorrendben jegyezzük fel, még abban az esetben is, ha valamely adat ellentétesnek tűnik a többiektől. A leolvasott értékekből ne vonjuk ki a 20 Hgmm-es alapértéket. Amennyiben a beteg képtelen arra, hogy összenyomja a nyomásmérőt, a 20-as értéket írjuk be az adatlapra, és a fenti tényt rögzítsük a lapon.

Abban az esetben, ha a standard mandzsetta nem áll rendelkezésünkre, a vérnyomásmérő mandzsettájának gumit tartalmazó részét hajtogassuk össze mindaddig, amíg körülbelül 14x7 cm-es (körülbelül 6x3 hüvelyk) nagyságú téglalapot nem kapunk. Amennyiben ez lehetséges, rögzítsük a mandzsettát levarrás segítségével, és a vizsgálat egész időtartama során alkalmazzuk ugyanazt a mandzsettát.

3. A megbetegedett ízületek száma (terjedési, illetve ízületi index)

Az aktív ízületi gyulladás teljes „mennyiségének” megállapítása érdekében valamennyi perifériás ízületet vizsgáljuk meg nyomásérzékenység, mozgásra kiváltott fájdalom és duzzadás szempontjából. (Ne vegyük figyelembe a folyadékgyülemet, az ízület meleg voltát, illetve a beszűkült mozgáskészséget.) Váltsunk ki érzékenységet oly módon, hogy összenyomjuk az ujjízületeket, a hüvelykujjal közvetlenül nyomást gyakorolva a kéztőcsontokra. A többi ízületet vessük alá a passzív mozgások egész skálájának. Állkapocs-fájdalom kiváltása érdekében kérjük meg a beteget, hogy harapjon nagy erővel. A fájdalom megjelenését tekintjük végpontnak. Az adatlapon minden pozitív ízületet jelöljük 1 -gyei, minden negatívat pedig 0-val.

4. Vörösvérsejtek süllyedési sebessége

A Westergren-módszert alkalmazzuk. Véralvadásgátlóként 3,8%-os nátrium-citrátot kell használnunk. Pontosan 2,0 ml vért adjunk hozzá kémcsőben 0,5 ml 3,8%-os nátrium-citráthoz. A kémcsövet azután keverés céljából gyorsan megfordítjuk. A kék tetejű, Becton Dickinson típusú (3204xF37) vákuumcsőben 1 ml 3,3%-os nátrium-citrát oldat található, és segítségével körülbelül 4 ml vér nyerhető, ily módon megfelel a követelményeknek. A vérsejtsüllyedés vizsgálatát pontosan egy órán keresztül kell végezni, egy 2,5 mm-es belső átmérőjű, 200 mm hosszúságú, függőleges, vérsüllyedés vizsgálatára alkalmas pipettában. Az egy óra alatt mért vérsejtsüllyedés értékét az adatlapokon tüntetjük fel.

J) Bizonyos paraméterek további magyarázata

1. C-reaktív protein

A C-reaktív protein meghatározása azokban a klinikai laboratóriumokban történt, ahol a vizsgálatban részt vevő orvosok dolgoztak. Ez a paraméter általánosságban jelzi a beteg szervezetében lezajló gyulladási folyamat súlyosságát.

2. Betegség-index

A betegség-indexet olyan képlet felhasználásával számítottuk ki, mely figyelembe veszi az orvosnak a beteg rokkantságával kapcsolatos véleményében fellelhető valamennyi paramétert.

3. Az ízületi duzzadás értéke (pontszáma)

Az ízületi duzzadás értékét úgy számítottuk ki, hogy egy olyan képletet alkalmaztunk, mely az orvosi vizsgálat eredményének megfelelően figyelembe veszi a duzzadás mértékét a beteg valamennyi ízületének esetében.

4. Az ízületi fájdalom értéke (pontszáma)

Az ízületi fájdalom pontszámát olyan képlet segítségével számítottuk ki, mely a beteg valamennyi ízületének esetében figyelembe veszi a fájdalom súlyosságát, a vizsgálatot végző orvos véleményének megfelelően.

5. A szubjektív ízületi fájdalom értéke (pontszáma)

A szubjektív ízületi fájdalom pontszámának kiszámítása azon alapszik, hogy a beteg a vizuális analógskála segítségével megítéli saját ízületi fájdalmának mértékét.

Az alábbi táblázatok a fent ismertetett vizsgálatok során nyert eredmények részletes felsorolását tartalmazzák.

Összehasonlítottuk az első gyógyszeradag beadását megelőzően és 6 hónap múlva mért értékeket, s ennek során megállapítottuk, hogy a zofenopril-kalcium kezelés során tapasztalt javulások az alábbi paraméterekben voltak a legnyilvánvalóbbak: a betegek véleménye

HU 208 399 Β a szubjektív fájdalomról, az ízületi fájdalom súlyossága, az ízületi duzzadás mértéke, a reggeli ízületi merevség tartama, valamint a duzzadt és fájdalmas ízületek száma. A betegség-index, mely számos szubjektív értékelés együttes mértékét fejezi ki, szintén szignifi- 5 káns hatásra utalt. A betegség aktivitását tükröző laboratóriumi paraméterek, például a C-reaktív protein és a reumatoid faktor-szintek, szintén javulást mutattak.

Amikor az első gyógyszeradag alkalmazása előtt, valamint a 4 hónap múlva kapott eredményeket hasonlítottuk össze, valamennyi paraméter javulást mutatott.

Szorítási erősség - jobb kéz (Hgmm)

Vizsgált személy	Vizsgálati hónap
0	1	2	3	4	5	6	8
1	36,7	31,3	32,7	35,2	32,7	38,7	44,0	34,0
2	113,3	139,3	134,0	112,7	150,7	175,3	153,3	140,0
3	75,3	66,0	73,3	93,3	109,3	108,0	92,7	80,7
4	68,7	97,3	80,0	92,0	110,0	108,0	112,7	127,3
5	68,0	42,7	35,3	47,3	48,0	39,3	45,3
6	158,7	148,7	137,3	169,3	150,7	110,0	122,0	52,0
7	82,0	149,3	126,7	121,3	127,3	126,0	128,7	101,3
8	147,3	158,0	170,0	166,7	180,7	168,7	173,3	162,7
9	109,3	122,7	142,0	144,7	130,0	130,7	116,0
10	76,0	66,7	71,3	52,7	73,3	62,0	64,7	35,3
11	110,0		99,3	138,7	132,0	118,7	113,3
12	30,7	38,7	38,7	38,0	38,7	32,0	37,3
13	124,0	98,7	116,7	102,7	118,7	104,0	124,0	100,0
15	112,7	66,7	85,3	103,3	120,7	118,0	123,3	80,0
16	233,3	260,0	284,0	279,3	280,7	118,0	123,3	300,0
17	54,7	30,0	50,0	47,3	56,0	65,7	57,3	45,0
18	99,3	118,0	130,0	126,7	134,0	125,0	138,0	134,0
19	71,3	38,0	38,0	66,7	73,3	84,0	95,3	43,0
20	54,7	59,3	79,3	65,3	69,3	78,0	60,0
21	156,0	165,3	180,7	125,3	147,3
22	111,3	80,7	76,7	84,0	95,3	93,0	103,0	43,0
Átlag	99,7	98,9	103,9	105,4	113,3	104,0	101,4	98,6
SD	46,3	57,6	59,0	55,5	54,8	41,2	37,4	67,6
SE	10,1	12,9	12,9	12,1	11,9	9,0	8,4	17,5
LL	89,6	86,0	91,0	93,2	101,3	95,0	93,0	81,1
UL	109,8	111,7	116,7	117,5	125,2	113,0	109,7	116,0

SD - standard deviáció; SE - standard error; LL = alsó határ; UL - felső határ

Szorítás erősség - bal kéz (Hgmm)

Vizsgált személy	Vizsgálati hónap
0	1	2	3	4	5	6	8
1	36,0	34,7	46,7	42,7	43,3	46,0	42,7	38,7
2	136,7	145,3	154,7	138,7	156,7	162,7	156,7	138,0
3	77,3	78,0	77,3	95,3	96,7	118,7	95,3	80,0
4	62,7	83,3	75,3	65,3	106,0	93,3	94,7	118,0
5	74,7	48,0	60,7	52,0	32,7	44,0	41,3

HU 208 399 B

Vizsgált személy	Vizsgálati hónap
0	1	2	3	4	5	6	8
6	153,3	119,3	137,3	183,3	139,3	142,0	128,7	61,3
7	92,7	120,7	114,0	100,7	117,3	120,0	109,3	86,0
8	106,0	114,0	132,0	136,0	156,0	145,3	125,3	130,7
9	103,3	95,3	122,7	127,2	120,0	91,3	78,0
10	67,3	54,0	62,7	35,3	58,0	50,7	58,7	47,3
11	120,7		86,7	136,0	112,7	106,7	107,3
12	29,3	48,0	26,7	35,3	34,0	32,0	34,7
13	107,3	93,0	114,0	100,0	120,0	109,3	120,7	90,0
15	124,7	65,3	68,0	96,7	114,0	104,7	90,0	74,0
16	210,0	234,0	250,0	269,3	256,0	104,7	90,0	285,0
17	58,7	56,0	61,3	82,7	74,7	76,7	60,0	45,0
18	95,3	114,7	112,7	116,0	136,0	120,0	119,0	145,0
19	60,0	41,3	38,0	57,3	66,0	81,3	68,7	53,0
20	51,3	41,3	64,0	60,7	68,0	71,0	63,0
21	123,3	75,3	155,3	78,7	107,3
22	94,0	88,7	84,0	78,0	90,0	93,0	106,0	53,0
Átlag	94,5	87,5	97,3	99,4	105,0	98,5	89,5	96,3
SD	41,3	45,5	49,9	53,7	49,4	35,9	32,3	60,9
SE	9,0	10,2	10,9	11,7	10,8	7,8	7,2	15,7
LL	85,5	77,3	86,5	87,7	94,2	90,7	82,3	80,6
UL	103,5	97,7	108,2	111,1	115,8	106,3	96,7	112,1

Vörösvértest süllyedési sebesség (süllyedés ml/óra)

Vizsgált személy	Vizsgálati hónap
0	1	2	3	4	5	6	8
1	54,90	12,40	15,10	7,70	16,60	30,40	45,15	57,70
2	35,80	28,40	19,40	23,60	5,10	11,70	9,00	17,90
3	10,60	10,10	3,90	2,00	0,10	0,10	16,30	28,50
4	15,20	24,80	18,80	12,50	27,20	16,90	22,20	11,80
5	4,80	15,60	10,30	10,40	21,20	15,90	22,20	12,7
6	15,20	24,80	18,80	12,50	27,20	16,90	22,20	11,80
7	100,00	24,60	34,90	11,00	24,30	24,00	28,30	44,10
8	9,60	5,40	12,60	9,80	4,10	23,00	31,50	46,40
9	43,30	34,50	32,00	16,60	21,70	31,10	39,00
10	50,30	42,50	43,90	31,90	37,30	39,90	35,80	57,30
11		93,70	67,50	43,80	55,50	39,80	31,40
12	67,00	70,10	45,10	35,80	51,00	46,70	38,90
13	5,60	5,90	5,50	23,90	0,80	2,50	4,20	23,90
15	10,90	4,60	8,50	3,50	5,10	3,80	16,60	15,80
16	18,10	8,80	3,90	0,50	5,50	4,10	4,20	0,2
17	31,90	47,50	24,90	22,90	25,00	20,50	16,30	38,4
18	37,20	31,70	26,40	25,00	18,10	16,00	19,20	13,50
19	38,00	23,40	30,70	27,10	10,20	11,10	6,50	12,20
20	10,90	5,50	3,10	5,20	0,10	0,10	0,10

HU 208 399 Β

Vizsgált személy	Vizsgálati hónap
0	1	2	3	4	5	6	8
21	18,10	30,40	15,80	32,80	24,10	36,70
22	68,80	57,60	76,20	62,00	30,20	26,80	50,00	12,20
Átlag	32,31	28,68	24,63	20,02	19,54	19,90	22,95	25,28
SD	25,00	22,68	19,58	15,03	15,38	13,62	13,98	17,39
SE	5,74	5,07	4,38	3,36	3,44	3,05	3,21	4,49
LL	26,57	23,61	20,26	16,66	16,10	16,86	19,74	20,79
UL	38,05	33,75	29,01	23,39	22,98	22,95	26,16	29,76

C-reaktív protein

Vizsgált személy	Vizsgálati hónap
0	1	2	3	4	5	6	8
1	48,00	52,00	9,00	12,00	16,00	20,00	48,00	10,00
2	60,00	52,00	40,00	50,00	36,00	38,00	40,00	12,00
3	14,00	20,00	8,00	3,00	10,00	6,00	16,00	10,00
4	25,00	50,00	25,00	75,00	16,00	16,00	68,00	60,00
5	20,00	10,00	10,00	22,00	37,00	15,00	23,00	19
6	25,00	50,00	25,00	75,00	16,00	16,00	68,00	60,00
7	55,00	47,00	42,00	3,00	9,00	28,00	35,00	36,00
8	32,00	30,00	32,00	30,00	30,00	54,00	71,00	70,00
9	10,00	75,00	53,00	38,00	3,00	56,00	10,00
10	12,00	9,00	20,00	23,00	23,00	8,00	12,00	22,00
11	55,00	75,00	40,00	29,00	58,00	35,00	44,00
12	76,00	76,00	70,00	96,00	104,00	86,00	92,00
13	20,00	20,00	13,00	30,00	20,00	40,00	20,00	30,00
15	12,00	14,00	8,00	6,00	7,00	6,00	2,00	5,00
16	53,00	20,00	39,00	23,00	35,00	23,00	29,00	30
17	24,00	40,00	38,00	32,00	30,00	26,00	27,00	36
18	40,00	12,00	7,00	12,00	15,00	5,00	6,00	5,00
19	32,00	22,00	30,00	18,00	15,00	13,00	8,00	20,00
20	22,00	34,00	14,00	7,00	8,00	13,00	9,00
21	31,00	15,00	7,00	15,00	11,00	3,00
22	58,00	38,00	75,00	31,00	23,00	41,00	52,00	20,00
Átlag	34,48	36,24	28,81	30,00	24,86	26,10	35,50	27,81
SD	18,57	21,38	19,74	24,51	21,82	20,39	24,50	19,61
SE	4,15	4,78	4,41	5,48	4,88	4,56	5,62	5,06
LL	30,32	31,46	24,40	24,52	19,98	21,54	29,88	22,75
UL	38,63	41,02	33,22	35,48	29,74	30,65	41,12	32,88

Reggeli ízületi merevség

Vizsgált személy	Vizsgálati hónap
0 '	1	2	3	4	5	6	8
1	375	150	350	345	285	285	300	270
2	165	15	90	0	90	30	75	60
3	90	90	60	30	30	30	30	150

HU 208 399 Β

Vizsgált személy	Vizsgálati hónap
0	1	2	3	4	5	6	8
4	120	0	210	120	60	90	30	60
5	150	210	180	210	240	280	210
6	90	180	180	60	150	135	150	540
7	20	30	30	30	0	15	10	75
8	60	120	120	150	120	60	120	180
9	210	210	120	0	0	0	195
10	75	30	150	30	5	10	10	30
11	285	270	330	300	210	150	340
12	270	390	120	330	390	150	180
13	960	60	30	60	90	65	30	30
15	60	45	60	30	20	30	20	570
16	0	0	60	0	0	0	0	0
17	120	315	60	0	1200	120	120	150
18	135	150	150	180	150	180	160	270
19	150	180	0	0	0	0	0	0
20	120	240	180	120	180	60	75
21	60	0	0	930	0	270
22	390	170	420	180	210	0	15	0
Átlag	186	136	138	148	163	93	104	159
SD	202	109	112	206	256	93	99	178
SE	44	24	24	45	56	20	22	46
LL	142	112	114	103	108	73	81	113
UL	230	160	162	193	219	114	126	205

Megbetegedett ízületek száma (a fájdalmas ízületek száma)

Vizsgált személy	Vizsgálati hónap
0	1	2	3	4	5	6	8
1	26	19	17	16	12	13	7	8
2	27	16	10	9	5	4	5	11
3	15	25	19	20	16	21	26	28
4	26	15	8	15	7	8	13	6
5	39	32	45	39	45	41	42
6	8	2	7	9	20	10	14	24
7	25	5	6	6	3	5	5	6
8	19	30	38	27	25	19	24	25
9	26	14	12	15	3	13	18
10	28	32	24	33	32	34	35	42
11	44	44	36	34	31	33	35
12	25	18	16	37	41	32	27
13	22	28	19	17	26	17	18	30
15	12	16	14	10	8	9	9	10
16	33	17	6	4	3	3	0	1
17	42	30	20	6	9	20	7	28
18	7	9	11	12	9	10	13	12

HU 208 399 Β

Vizsgált személy	Vizsgálati hónap
0	1	2	3	4	5	6	8
19	27	21	22	24	14	8	12	16
20	18	23	22	23	16	11	8
21	5	12	5	8	3	11
22	28	30	22	23	23	17	18	16
Átlag	24	21	18	18	17	16	17	18
SD	10	10	11	11	12	10	11	11
SE	2	2	2	2	3	2	2	3
LL	22	19	16	16	14	14	14	15
UL	26	23	20	21	19	18	19	20

ízületi duzzadás (a duzzadt ízületek száma)

Vizsgált személy	Vizsgálati hőnap
0	I	2	3	4	5	6	8
1	29	13	15	7	10	6	10	12
2	35	26	17	18	10	10	14	18
3	29	30	37	36	28	27	36	42
4	24	23	18	11	17	14	16	7
5	28	20	31	24	29	31	27
6	19	19	20	10	18	14	21	21
7	23	19	13	9	9	10	10	12
8	36	31	36	25	25	24	26	29
9	32	29	29	29	20	33	25
10	35	29	28	29	31	32	33	34
11	24	33	20	11	13	24	17
12	31	18	18	20	22	21	20
13	17	23	17	18	20	16	10	26
15	19	19	16	12	10	12	13	15
16	26	14	4	7	5	2	0	1
17	42	28	28	18	25	20	20	33
18	17	12	16	19	15	20	15	13
19	35	28	32	18	17	15	4	9
20	14	18	19	17	15	11	13
21	20	20	8	10	6	11
22	20	20	10	10	3	8	11	9
Átlag	26	22	21	17	17	17	17	19
SD	7	6	9	8	8	9	9	11
SE	2	1	2	2	2	2	2	3
LL	25	21	19	15	15	15	15	16
UL	28	24	23	19	18	19	19	22

Az ízületi duzzadás pontszáma (a pontszámok összessége minden egyes ízület esetében)

Vizsgált személy	Vizsgálati hónap
0	1	2	3	4	5	6	8
1	40	19	19	8	14	11	15	20
2	49	31	18	19	11	10	14	20
3	38	44	52	54	38	38	46	60

HU 208 399 Β

Vizsgált személy	Vizsgálati hónap
0	1	2	3	4	5	6	8
4	35	31	20	12	20	14	17	9
5	56	28	44	33	40	47	32
6	27	24	23	15	22	18	24	34
7	27	23	16	9	9	11	10	15
8	70	52	63	47	40	41	53	47
9	48	38	33	35	24	42	29
10	55	34	41	37	52	46	43	53
11	40	51	30	16	19	31	20
12	40	21	21	25	25	24	21
13	19	27	21	22	23	17	10	30
15	23	27	22	16	14	17	16	22
16	35	14	5	7	5	2	0	1
17	71	34	35	23	29	24	24	43
18	20	14	18	24	14	22	18	14
19	59	39	42	20	21	18	4	10
20	14	20	22	18	18	12	13
21	25	27	11	11	6	36
22	25	28	11	12	3	64	68	10
Átlag	39	30	27	22	21	26	24	26
SD	16	10	14	12	12	15	17	17
SE	4	2	3	3	3	3	4	4
LL	35	28	24	19	19	23	20	21
UL	42	32	30	25	24	29	28	30

Az ízületi fájdalom pontszáma (a pontszámok összessége valamennyi ízület esetében)

Vizsgált személy	Vizsgálati hónap
0	1	2	3	4	5	6	8
1	31	22	25	17	21	16	12	13
2	46	23	12	10	5	6	6	13
3	19	35	27	30	18	27	31	33
4	46	21	8	16	9	9	14	8
5	85	44	68	58	72	65	59
6	10	2	7	14	22	12	14	36
7	33	6	8	7	5	7	6	10
8	20	30	38	27	25	20	25	25
9	36	19	14	19	6	16	24
10	39	48	32	43	55	45	40	73
11	74	86	50	45	38	45	50
12	29	20	19	38	54	40	33
13	25	33	24	23	33	25	24	37
15	14	22	20	10	8	11	9	12
16	47	19	6	4	4	3	0	1
17	71	42	24	7	11	22	9	39
18	9	11	12	14	9	10	13	13

HU 208 399 Β

Vizsgált személy	Vizsgálati hónap
0	1	2	3	4	5	6	8
19	40	27	26	25	16	8	12	17
20	23	27	26	23	18	11	8
21	7	19	5	9	4	36
22	41	53	27	30	26	76	76	17
Átlag	35	29	23	22	22	24	23	23
SD	21	18	15	14	19	20	19	18
SE	5	4	3	3	4	4	4	5
LL	31	25	19	19	18	20	19	19
UL	40	33	26	25	26	29	28	28

Betegség-index

Vizsgált személy	Vizsgálati hónap
0	1	2	3	4	5	6	8
1	2,13	2,38	2,38	2,38	2,38	2,38	2,50	2,27
2	1,63	1,50	1,00	0,38	0,25	0,25	0,00	0,75
3	1,13	1,63	1,13	1,13	1,25	0,75	1,13	1,38
4	2,50	1,50	1,38	1,25	1,25	1,00	0,63	0,75
5	2,38	2,63	2,63	2,50	2,63	2,63	2,63
6	0,13	0,38	0,00	0,00	0,13	0,00	0,26	1,88
7	1,75	1,25	1,25	0,75	0,63	0,50	0,50	0,50
8	0,50	0,88	1,25	0,13	0,38	0,38	0,50	0,50
9	2,13	1,63	1,13	1,13	1,00	0,88	1,38
10	2,25	2,38	2,25	2,00	2,00	2,25	1,88	2,13
11	2,00	2,00	2,00	1,88	2,00	1,75	2,00
12	2,88	3,00	3,00	3,00	3,00	3,00	3,00
13	1,00	0,88	1,13	1,50	0,88	0,88	1,00	0,88
15	0,88	0,50	1,13	0,75	0,75	0,75	0,75
16	0,25	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
17	1,25	1,63	1,25	0,75	0,38	1,25	0,38
18	1,38	1,13	1,13	1,13	1,00
19	1,25	2,25	1,75	0,88	0,50	0,13	0,25
20	1,25	1,25	1,13	1,00	0,75
21	1,00	0,75	0,88	0,88	0,38
22	2,25	2,13	2,38	2,13	2,13
Átlag	1,52	1,51	1,44	1,22	1,13	1,10	1,10	1,22
SD	0,74	0,77	0,76	0,81	0,86	0,93	0,94	0,66
SE	0,16	0,17	0,17	0,18	0,19	0,23	0,23	0,22
LL	1,36	1,35	1,27	1,04	0,94	0,88	0,88	1,00
UL	1,68	1,68	1,60	1,39	1,32	1,33	1,33	1,45

ízületi fájdalom pontszáma [szubjektív; a beteg értékelése (0-1 pontszámok) alapján]

Vizsgált személy	Vizsgálati hónap
0	1	2	3	4	5	6	8
1	0,64	0,73	0,49	0,61	0,61	0,81	0,97	0,84
2	0,55	0,46	0,31	0,10	0,00	0,21	0,19	0,69
3	0,67	0,66	0,26	0,39	0,12	0,50	0,77	0,70

HU 208 399 Β

Vizsgált személy	Vizsgálati hónap
0	1	2	3	4	5	6	8
4	0,52	0,59	0,31	0,21	0,72	0,63	0,15	0,18
5	0,84	0,68	0,80	0,48	0,71	0,53	0,52
6	0,38	0,26	0,26	0,19	0,28	0,23	0,25	0,80
7	0,34	0,22	0,21	0,50	0,01	0,14	0,02	0,05
8	0,54	0,39	0,31	0,10	0,18	0,19	0,18	0,17
s9	0,67	0,31	0,17	0,16	0,12	0,07	0,50
10	0,53	0,79	0,68	0,69	0,69	0,66	0,71	0,91
11	0,71	0,74	0,61	0,62	0,72	0,67	0,46
12	0,82	0,87	0,82	0,70	0,96	0,74	0,98
13	0,30	0,32	0,41	0,66	0,64	0,55	0,64	0,55
15	0,39	0,73	0,43	0,33	0,27	0,36	0,62	0,84
16	0,25	0,33	0,15	0,01	0,00	0,36	0,62
17	0,70	0,76	0,74	0,44	0,36	0,41	0,17	0,77
18	0,79	0,66	0,77	0,52	0,47	0,57	0,62	0,65
19	0,91	0,75	0,28	0,35	0,09	0,08	0,05
20	0,74	0,84	0,71	0,44	0,45	0,23	0,11
21	0,31	0,59	0,17	0,75	0,11	0,25
22	0,74	0,54	0,62	0,45	0,44	0,15	0,16	0,43
Átlag	0,59	0,58	0,45	0,41	0,38	0,40	0,43	0,55
SD	0,19	0,20	0,23	0,21	0,28	0,22	0,29	0,29
SE	0,04	0,04	0,05	0,05	0,06	0,05	0,07	0,08
LL	0,55	0,54	0,40	0,37	0,32	0,35	0,37	0,47
UL	0,63	0,62	0,50	0,46	0,44	0,45	0,50	0,63

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (2)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás hatóanyagként cisz-l-(D-3-benzoil-tio)2-metil-2-oxo-propil)-4-feniltio-L-prolint vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a szokásos

   35 gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt a reumatoid artritisz kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy perorálisan adagolható gyógyszerkészítményt ál40 lítunk elő.