HU205950B - Process for producing new renin-inhibiting peptides and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new renin-inhibiting peptides and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU205950B
HU205950B HU864564A HU456486A HU205950B HU 205950 B HU205950 B HU 205950B HU 864564 A HU864564 A HU 864564A HU 456486 A HU456486 A HU 456486A HU 205950 B HU205950 B HU 205950B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phe
formula
acid
boc
ahcp
Prior art date
Application number
HU864564A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45080A (en
Inventor
Guenter Hoelzemann
Alfred Jonczyk
Klaus-Otto Minck
Peter Raddatz
Claus J Schmitges
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HUT45080A publication Critical patent/HUT45080A/hu
Publication of HU205950B publication Critical patent/HU205950B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/86—Renin inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű peptidek, savaddíciós és bázissal alkotott sóik és ezeket tartalamzó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben
- Xjelentése AO-CO-, 2-benzil-4-fenil-(C2^alkanoil)- vagy morfolino-karbonil-csoport,
-Z jelentése — His-, -Phe-His-, -Cal-His-, -NalHis-, -Phe-Bia-, -Phe-Gly-, -Phe-Nle- E jelentése -OH, -OA, -NHA vagy -NA2, és A jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport; azzal a megkötéssel, hogy E jelentése -OH, -NHA vagy -NA2, ha Z jelentése -Phe-His- vagy -Phe-Nle-.
X—Z —NH —CH—CHOH —CH2—CO—E ch2-<h>
(I)
CŰ
HU 205 950
A leírás terjedelme: 8 oldal (ezen belül I lap ábra)
HU 205 950 Β
A találmány tárgya eljárás az új, reningátló aktivitású (I) általános képletű peptidek, valamint ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletben
-Xjelentése A0-C0-, 2-benzil-4-fenil-(C2.6alkanoil)vagy morfolino-karbonil-csoport,
- Zjelentése -His-, -Phe-His- -Cal-His-, -NalHis-, -Phe-Bia-, -Phe-Gly-, -Phe-Nle- E jelentése -OH, -OA, -NHA vagy -NA2, és A jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport;
azzal a megkötéssel, hogy E jelentése -OH, -NHA vagy -NA2, ha Z jelentése -Phe-His- vagy -Phe-NleA találmány körébe nem tartozik az (I) általános képletű új peptidek savaddíciós és bázisokkal alkotott sóinak előállítása is.
Hasonló vegyületek ismeretesek az A-77 028 számú európai szabadalmi leírásból is.
A találmány célja értékes tulajdonságokkal bíró, különösen gyógyszerek előállítására alkalmazható új vegyületek előállítása.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és fenti sóik értékes tulajdonságokkal bírnak. Mindenekelőtt a humán plazmareninek aktivitását gátolják. Ez a hatás például F. Fyhrquist és munkatársai [Clin. Chem. 22, 250-256 (1976)] módszerével bizonyítható. Megjegyzésre érdemes, hogy a találmány szerint előállított vegyületek a reninek igen specifikus gátlói, más aszpartil-proteinázok (például pepszin vagy katepszin D) gátlására általában ezen vegyületek lényegesen magasabb koncentrációja szükséges.
A talámány szerint előállított vegyületek humán- és állatgyógyászatban gyógyszerek hatóanyagaiként alkalmazhatók, különesen alkalmasak a szív- és vérkeringés, valamint a véredény megbetegedéseinek megelőzésére és kezelésére, mindenekelőtt a hipertónia, a szívelégtelenség és a hiperaldoszteronizmus megelőzésére és kezelésére. Ezenkívül a találmány szerint előállított vegyületek diagnosztikai célra is alkalmazhatók annak meghatározására, hogy a hipertóniás vagy hiperaldoszteronizmusban szenvedő beteg patológiás állapotának fenntartásához milyen mértékben járul hozzá a reninaktivitás.
Az -NH-CHR-CO- aminosavmaradékok (ahol R minden aminosav esetén ismert sajátos jelentéssel bír) rövidítésére az előzőekben és a továbbiakban alkalmazottjelölések a következő aminosavakat jelentik:
Bia: benzimidazolil-alanin
Cal: ciklohex il-alanin
Gly: glicin
His: hisztidin:
N(im)- Alkil- His az imidazolgyűríí 1- vagy 3-helyzetébi
aNal: A-val helyettesített hisztidin a-naftil-alanin
PNal: β-naftil-alanin
Nle; norleucin
N-Me- His: N-metil-hisztidin
Phe: fenilalanin
Továbbá:
BOC terc-butox i-karbon il
inti-BOM benzil-oxi-metil az imidazolgyűrű 1-helyzetében
CBZ benzil-oxil-karbonil
DNP 2,4-dinitro-fenil
imi-DNP 2,4-dinitro-fenil az imidazolgyűrű 1-helyzetében
FMOC 9-fluoreniI-metoxi-karbonil
OMe metil-észter
OEt etil-észter
POA fenoxi-acetil
DCCI diciklohexil-karbodiimid
HOBt 1 -hidrox i-benzotríazol
AHCP -NH-CH(ciklohexil-metil)-CHOH-CH2- CO-
Amennyiben az előzőekben megnevezett aminosavak több enantiomer formájában létezhetnek, úgy az előzőekben és a későbbiekben is minden előfordulásuknál, például az (I) általános képletű vegyület részeként való előfordulásaként minden ilyen formát, illetve ezen formák elegyét (például a DL-formát) értjük, ezek azonban az L-forma kivételével nem képezik a találmány tárgyát. A továbbiakban az egyes vegyületek felsorolásánál az aminosavak rövidítése mindig az L-formára vonatkozik, ha kifejezetten más megjelölés nem szerepel.
Az X, Z, E, A, G1, G2, Z1, Z2 és W jelentése az előzőekben és a következőkben az (I), (II), (III) általános képletek esetén megadott, ha más megjelölés nem szerepel.
Az előzőekben szereplő A csoport 1-8, előnyösen 1-4 szénatomos. A előnyös jelentése metil-, továbbá etil-, propil-, izopropil-, buti!-, izobutil-, szek-butilvagy terc-butil- vagy pentil-, 1-, 2- vagy 3-metil-butil-, 1,1-, 1,2-vagy 2,2-dimetil-propil-, 1-etil-propil-, hexil-, 1-,2-, 3-vagy 4-metil-pentil-, 1,1-, 1,2-, 1,3-,2,2-,2,3vagy 3,3-dimetil-butiI-, 1- vagy 2-etil-butil-, 1-etil-lmetil-propi!-, l-etil-2-metil-propil-, 1,1,2- vagy 1,2,2trimetil-propil-csoport.
Z jelentése előnyösen 1 vagy 2, egymással peptidszerűen kötődő aminosavmaradék, különösen a következő csoportok: His, Phe-His, továbbá előnyösen a következő csoportok; Bia, Cal, aNal, pNal, Nle, Phe, Bia-His, Cal-His, Gly-His, His—His, ctNal-His, pNalHis, Nle-His, Phe-Bia, Phe-Gly, Phe-a-Nal, Phe-βNal, Phe-Nle, Phe-Phe.
E előnyös jelentése -OH, -OCH3, -OC2H5, -NHCH3 vagy -N(CH3)2.
Az AHCP csoporton belül a 3S-hidroxi-4S-aminoenantiomer előnyös. Ha az egyes vegyületek megjelölésénél másként nem jelezzük, az AHCP rövidítés mindig erre a 3S, 45 formára vonatkozik.
A fentieknek megfelelően a találmány tárgya különösen az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása, amelyekben a megnevezett maradékok legalább egyike az előzőekben megjelölt előnyös jelentéssel bír.
A következőkben ismertetünk néhány ilyen, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) - (If)
HU 205 950 Β általános képletekkel jelölt előnyös vegyületcsoportot. Az (la) általános képletben X jelentése BOC vagy 2-benzil-4-fenil-butiril,
Z jelentése His, Cal-His, Nle-His, Phe-His vagy
Phe-Nle,
E jelentése -OH, -OMe, -OEt, -NH(CH3) vagy -N(CH3)2és az (Ib) általános képletben
X jelentése BOC vagy 2-benzil-4-fenil-butiril-csoport,
Z jelentése His, Cal-His, Nle-His, Phe-His vagy Phe-Nle,
E jelentése -OH, -OMe, -OEt, -NH(CH3) vagy -N(CH3)2és az (Ic) általános képletben
X jelentése BOC vagy 2-benzil-4-fenil-butiril-csoport,
Z jelentése His, Phe-Nle vagy Phe-His E jelentése -OH, -OMe, -OEt, -NH(CH3) vagy
-N(CH3)2és az (Id) általános képletben
X jelentése BOC vagy 2-benzil-4-fenil-butiril-csoport,
Z jelentése His, Phe-Nle vagy Phe-His,
E jelentése -OH, -OMe, vagy -N(CH3)2 és az (le) általános képletben X jelentése BOC,
Z jelentése Phe-Nle vagy Phe-His,
E jelentése -OH vagy -OMe és az (If) általános képletben X jelentése morfolino-karbonil-csoport.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (I) általános képletű peptid olyan származékát, mely a hisztidin imidazolil-csoportjának nitrogénatomján védett, szolvolizálószerrel vagy hidrogénezőszerrel kezeljük, vagy
b) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol G1 jelentése
a) Z‘
b) Z, egy (III) általános képletű aminovegyülettel - ahol G2 jelentése a) z2-W-E,
b) W-E,
W jelentése-NH-CH-CHOH-CH2-CO1
CHz/h) csoport és '—'
Z* + Z2 együttes jelentése Z,
X és E jelentése a fenti, reagáltatunk és kívánt esetben egy olyan (I) általános képletű észtert, ahol E jelentése -OA-csoport elszappanosítunk, vagy ammóniával, vagy A-NH2, vagy A2NH általános képletű aminnal reagáltatva a megfelelő amiddé alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket és előállításuk kiindulási termékeit is önmagukban általában ismert eljárásokkal állítjuk elő; például ismén irodalmi helyeken, mint például a Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart szakirodalmi helyen, továbbá az A-45 665, A-77 028, A77 029 vagy A-81 783 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal állítjuk elő olyan reakciókörülmények mellett, melyek az adott reagáltatásnál ismeretesek és alkalmasak. A reagáltatás során alkalmazhatunk önmagukban ismert, itt közelebbről nem részletezett variánsokat is.
A kiindulási anyagokat kívánt esetben in situ képezhetjük úgy, hogy a reakcióelegyből ezeket nem különítjük el, hanem azonnal tovább reagáltatjuk az (I) általános képletű vegyületté.
Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen az a) eljárással állítjuk elő szolvolízissel, különösen hidrolízissel vagy hidrogénezéssel.
A szolvolízis és a hidrogénezés előnyös kiindulási anyagai azok, amelyek egy vagy több szabad aminoés/vagy hidroxilcsoport helyén védett amino- és/vagy hidroxilcsoportot tartalmaznak, előnyösen azok, amelyek egy nitrogénatommal kapcsolódó hidrogénatom helyén egy amino-védőcsoportot hordoznak, például azok az (I) általános képletnek egyébként megfelelő vegyületek, amelyek egy His-csoport helyén egy N(im)-R8-His-csoportot hordoznak - ahol R8 jelentése amino-védőcsoport, például BŐM vagy DNP.
Előnyös kiindulási anyagok továbbá azok, amelyek egy hidroxilcsoport hidrogénatomja helyén egy' hidroxil-védőcsoportot hordoznak, például az X-Z-NHCH-CHOR6-CH2-CO-E képletnek megfelelőek,
I
CH2 ahol R6 jelentése hidroxil-védőcsoport.
A kiindulási anyagul szolgáló molekulában több azonos vagy különböző - védett amino- és/vagy hidroxilcsoport is lehet jelen. Ha a molekulában jelen lévő védőcsoportok egymástól különbözőek, sok esetben szelektíven hasíthatok le.
Az „amino-védőcsoport” kifejezés általánosan ismert, olyan csoportokra vonatkozik, amelyek alkalmasak arra, hogy egy aminocsoportot kémiai reakcióktól védjenek (blokkoljanak), és amely csoportok a molekula más helyein végrehajtott kívánt kémiai reakciók elvégzése után könnyen eltávolíthatók. Az ilyen csoportok jellemző példái különösen a helyettesítetlen vagy helyettesített acil-, aril- (például 2,4-dinitro-fenil), aralkoxi-metil- (például benzil-oxi-metil) vagy aralkilcsoportok (például benzil-, 4-nitro-benzil- vagy trifenil-metil-csoport). Minthogy az amino-védőcsoportokat a kívánt reakció (vagy reakciósor) után eltávolítjuk, ezek fajtája és nagysága általában nem kritikus, előnyösek azonban az 1-20, különösen az 1-8 szénatomos védőcsoportok. Az „acilcsoport” kifejezést az előzőekben ismertetett eljárással kapcsolatban a lehető legtágabb értelemben értelmezzük. A kifejezés felöleli az alifás, aralifás, aromás vagy heterogyűrűs karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezethető acilcsoportokat, valamint különösen az alkoxi-karbonil- és aril-oxi-karbonil-csoportokat és midenekelőtt az aralkoxi-karbonil-csoportokat. Ilyen acilcsoportok például
HU 205 950 Β az alkanoilcsoportok, így az acetil, propionil- vagy butiril-csoport; az aralkanoil-csoportok, így a fenilacetil-csoport, az aroil-csopoiiok, így a benzoil- vagy toluilcsoport, az aril-oxi-alkanoil-csoportok, így a fenoxi-aceíil-csoport, az alkoxi-karbonil-csoportok, így a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, 2,2,2-trikIór-etoxikarbonil-, BOC vagy 2-jód-etoxi-karbonil-csoport, az aralkil-oxi-karbonil-csoportok, például a CBZ- („karbobenzoxi”), a 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, és az FMOC-csoport. Előnyös amino-védőcsoportok a DNP-, B0M-, CBZ-, FMOC-, benzil- és acetilcsoport.
Ugyancsak általánosan ismert a „hidroxil-védőcsoport” kifejezés, amely olyan csoportokra vonatkozik, amelyek alkalmasak arra, hogy egy hidroxilcsoportot kémiai reakcióktól védjenek, majd a molekula más helyein végrehajtott kívánt kémiai reakciók lezajlása után könnyen eltávolíthatók. Az ilyen csoportok jellemző példái az előzőekben megnevezett helyettesítő nélküli vagy helyettesített aril-, aralkil- vagy acilcsoportok, továbbá alkilcsoportok. A hidroxil-védőcsoport természete és nagysága nem kritikus, mivel a kívánt kémiai reakció (vagy reakciósor) végrehajtása után eltávolítjuk, előnyösek azonban az 1-20, különösen az 1-10 szénatomos csoportok. Ilyen hidroxil-védőcsoportok többek között például a benzil-, p-nitro-benzoil, p-toluol-szulfonil-és acetilcsoport, különösen előnyösek a benzil- és az acetilcsoport.
A hidroxilcsoport egy karboxilcsoport része is lehet, így a hidroxil-védőcsoportként alkalmazott csoportot karboxil-védőcsoportként alkalmazzuk. így a karboxilcsoport a „Memifield”-szintézis elve szerint egy polimerhez kötött lehet, a kötés lehet például észterkötés.
Az (I) általános képletű vegyületek kiindulási anyagként alkalmazott funkciós származékait az aminosav- és peptidszintézis szokásos módszereivel állíthatjuk elő, például az előzőekben megnevezett művekben és szabadalmi bejelentésekben leírt eljárásokkal.
Az (I) általános képletű vegyületek származékaiból való szabaddá tevése elvégezhető - az alkalmazott védőcsoporttól függően - például erős savakkal, célszerűen trifluor-ecetsaval vagy perklórsavval, de más erős szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal vagy kénsavval, erős szenes karbonsavakkal, például triklór-ecetsavval vagy szulfonsavakkal, például benzollal vagy p-toluol-szulfonsavval is. Kiegészítőleg közömbös oldószert is alkalmazhatunk, de az oldószer jelenléte nem mindig szükséges. Közömbös oldószerként különösen alkalmasak a szerves oldószerek, például karbonsavak, így az ecetsav; éterek, így a tetrahidrofurán vagy dioxán; amidok, így a dimetil-formamid (DMF); halogénezett szénhidrogének, így a diklór-metán; továbbá alkoholok, így a metanol, etanol vagy izopropanol; továbbá a víz. Alkalmazhatjuk továbbá az előzőekben megnevezett oldószerek elegyeit is. A trifluor-ecetsavat előnyösen feleslegben alkalmazzuk további oldószer hozzáadása nélkül, a perklórsavat ecetsav és 70%-os perklórsav 9 : 1 arányú elegyeként használjuk. A hasításhoz alkalmazott reakcióhőmérséklet célszerűen 0-50 EC, előnyösen 15 és 30 °C közötti hőmérsékleten (szobahőmérséklet) dolgozunk.
A BOC-csoportot például előnyösen metilén-kloridban lévő 40%-os trifluor-ecetsavval vagy dioxánban lévő 3-5 n hidrogén-kloriddal 15-30 °C hőmérsékleten hasíthatjuk le, az FMOC-csoportot dimetil-amin, dietil-amin vagy piperidin DMF-ban lévő 5-20%-os oldatával 15-30 °C hőmérsékleten. A DNP-csoportot lehasíthatjuk például 2-merkapto-etanoI DMF-víz elegyben lévő 3-10%-os oldatával 15-30 °C hőmérsékleten is. A „Menrifield”-rnódszer szerint az (I) általános képletű vegyületeket (E = OH) a polimer hordozóról célszerűen trifluor-ecetsavval hasítjuk le.
Ahidrogénezéssel eltávolítható védőcsoportok (például a BOM-, CBZ- vagy benzilcsoport) hidrogéngázzal, katalizátor jelenlétében (például nemesfém katalizátor, így palládiumkatalizátor, célszerűen szénhordozón) hasíthatók le. Oldószerként megfelelnek az előzőekben megadott oldószerek, különösen például az alkoholok, így a metanol vagy etanol, vagy az amidok, így a DMF. A hidrogénezést általában 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten és 1 és 200 bar közötti nyomáson, előnyösen 2030 °C hőmérsékleten, 1-10 bar nyomáson végezzük. A CBZ-csoport hidrogénezéssel jól lehasítható metanolban 20-30 °C hőmérsékleten, 5-10 °C fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében.
Az (I) általános képletű vegyületek közvetlenül peptidszintézissel is előállíthatók egy (II) általános képletű karbonsav- és egy (III) általános képletű aminkomponensből. A képletekben G1 jelentése Z1 vagy Z és G2 jelentése -Z2-W-E vagy -W-E, Z1 és Z2 együttes jelentése Z, és X, W, Z és E jelentése az előzőekben megadott. Karbonsav-komponensként megfelelőek például az X-Z-OH képletű vegyületek, amin-komponensként a H-W-E képletűek. A peptidkötés azonban létrehozható a Z csoporton belül is, ebben az esetben egy X-Z'-OH képletű karbonsavat egy H-Z2-W-E általános képletű aminopeptiddel reagáltatunk, amely képletekben Z1 + Z2 -10=-10 Z. A reagáltatást a peptidszintézisben szokásos módszerekkel végezzük, például a Houben-Weyl, l.c., 15/11, kötet, 1-806. old. (1974) szakirodalmi helyen leírt módon.
A reagáltatást előnyösen hajthatjuk végre vízelvonó szerek jelenlétében, például karbodiimid, így DCCI vagy dimetil-amino-propil-etil-karbodiimid jelenlétében, továbbá propánfoszforsavanhidrid jelenlétében (lásd az Angew, Chem. 92, 129 [1980] szakirodalmi helyen), difenil-foszforil-aziddal vagy 2-etoxi-N-etoxikarbonil-l,2-dihidro-kinolinnal közömbös oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban, éterben, így tetrahidrofurában vagy dioxánban, amidban, így DMF-ban vagy dimetil-acetamidban, nitrilben, így acetonitrilben, -10 és 40 °C közötti, előnyösen 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten.
A (II), illetve (III) általános képletű vegyületek helyett alkalmas reakcióképes származékaikat is alkalmazhatjuk, például olyanokat, amelyekben a reaktív csoportok átmenetileg védőcsoportokkal védettek. A (III) általános képletű aminosav-származékokat például alkalmazhatjuk aktivált.észter formájukban, amelyekét célszerűen in situ állítunk élő, például 1-hidroxibenztriazol vagy N-hidroxi-szukcinimid adagolásával.
HU 205 950 Β
A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok többnyire ismertek. Amennyiben valamely fenti vegyület nem ismert, ismert módon, például az előzőekben a peptidszintézisre és a védőcsoportok lehasítására megr adott módszerekkel előállítható.
Kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület egy funkciósán átalakított amino- és/vagy hidroxilcsoportja szolvolízissel vagy hidrogénezéssel az előzőekben leírt módszerek valamelyikével szabaddá tehető.
így például különösen egy olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben X jelentése hidrogénatomtól eltérő, X CBZ-csoport jelentése esetén célszerűen hidro5» génezéssel, egyéb jelentések esetén szelektív szolvolízissel alakítható célszerűen olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben X jelentése hidrogénatom.
4 Ha X jelentése BOC, ez a BOC-csoport például hidrogén-kloriddal dioxánban szobahőmérsékleten hasítható le.
Lehetséges továbbá valamely E csoportnak más E csoporttá való átalakítása észterező-, szolvolizálóvagy amidálószerrel való kezeléssel. így például egy (I) általános képletű észtert (E-l0 =-10 OA) a megfelelő (I) általános képletű savvá alakíthatunk (E-10 =10 OH) elszappanosítással, például vizes dioxános nátronlúggal szobahőmérsékleten való kezeléssel. Továbbá átalakíthatunk például egy (I) általános képletű észtert (E-10 =-10 OA) ammóniával vagy valamely ANH2 vagy A2NH általános képletű aminnal való kezeléssel a megfelelő (I) általános képletű amiddá (E-10 —10 NH2, NHA vagy NA2).
Valamely (I) általános képletű bázist egy savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatunk. Ebben a reakcióban különösen azok a savak jönnek számításba, amelyek fiziológiás szempontból elfogadható sókat képeznek. így például alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, salétromsavat, halogén-hidrogén-savakat, például hidrogén-kloridot vagy hidrogént bromidot, foszforsavat, például orto-foszforsavat, szulfaminsavakat, továbbá szerves savakat, különösen alifás-, aliciklusos-, aralifás-, aromás- vagy heterogyűrűs 1- vagy több-bázisú szén-, szulfon- vagy kénsavakat, például hangyasavat, ecetsavat,' propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2- vagy 3-fenil-propionsavat, citromsavat, glukonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etándiszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalin-mono- és -diszulfonsavat vagy laurilkénsavat. A fiziológiás szempontból nem alkalmas savakkal alkotott sók, például a pikrátok, az (I) általános képletű vegyületek izolálásánál és/vagy tisztításánál alkalmazhatók.
Valamely (I) általános képletű sav bázissal a megfelelő, fiziológiás szempontból alkalmas fém- illetve ammóníumsójává alakítható. Sókként különösen a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- és ammóniumsók jönnek számításba, továbbá a helyettesített ammóniumsók, például a dimetil-, dietil- vagy diizopropil-ammónium-sók, a monoetanol-, dietanol- és trietanol-ammónium-sók, a ciklohexil-ammónium-, diciklohexilammónium- és dibenzil-etilén-diammónium-sók, to5 vábbá például az N-metil-D-glukaminnal vagy bázikus aminosavakkal, mint az arginin vagy. lizin, alkotott sók.
Az új (I) általános képletű vegyületekből gyógyászati készítményeket állíthatunk elő oly módon, hogy ezeket a hatóanyagokat hordozó- és/vagy segédanya10 gokkal elegyítjük, és kívánt esetben egy vagy több további hatóanyaggal együtt megfelelő dózisformára hozzuk. Az így kapott készítményeket a humán- és az állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként olyan szervetlen vagy szerves anyagok alkalmazhatók, amelyek enterális (például orális vagy rektális) vagy parenterális alkalmazásra vagy inhalációs permet formában való alkalmazásra megfelelőek, és a hatóanyagokkal nem reagálnak. Ilyen hordozóanyagok például a víz, a növényi olajok, a benzil-alkohol, a polietilénglikol, a glicerin-triacetát és más zsírsav-gliceridek, a zselatin, a szójalecitin, szénhidrátok, például a laktóz vagy a keményítő, a magnézium-sztearát, a talkum és a cellulóz. Orális alkalmazásra különösen a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levek vagy cseppek alkalmasak, jelentősek azok a sajátos tabletták és kapszulák, amelyek gyomorsavnak ellenálló bevonattal, illetve kapszulaburokkal ellátottak. Rektális alkalmazásra szolgálnak a kúpok, parenterális alkalmazásra az oldatok, előnyösen az ola30 jós vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok. Belégzésre alkalmas permetként használhatók az olyan permetek, amelyek a hatóanyagot hajtógáz elegyben (például fluor-klór-szénhidrogénekben) oldva vagy szuszpendálva tartalmazzák.
A hatóanyagot ilyen esetben célszerűen mikronizált formában alkalmazzuk, használhatunk egy vagy több további, fiziológiás szempontból elfogadható oldószert, például etanolt is. A belégzésre szolgáló oldatok szokásos inhalátorok alkalmazásával használhatók. A találmány szerint előállított hatóanyagokat liofilizálhatjuk is, és a kapott liofilizátumot például injekciós készítmények előállítására használhatjuk fel. Az előzőekben ismertetett készítmények sterilizálhatok és/vagy segédanyagok adhatók hozzájuk, például kon45 zerválószerek, stabilizálószerek és/vagy nedvesítőszerek, emulgeálószerek, az ozmózisnyomást befolyásoló sók, pufferolóanyagok, színezékek és/vagy aromaanyagok. Kívánt esetben a készítmények egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vita50 mint is tartalmazhatnak.
A találmány szerint előállított hatóanyagokat más ismert, a kereskedelmi forgalomban kapható peptidekhez hasonlóan, például az A-77-10 028 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módon adagoljuk, eló55 nyösen 100 mg és 30 g közötti, különösen előnyösen 500 mg és 5 g közötti dózisegységek formájában. A napi dózis előnyösen 2-600 mg/testtömeg kg. Az alkalmazandó dózis azonban minden egyes betegnél különböző tényezőktől függ, például az adott esetben alkalmazott vegyület hatásosságától, a beteg korától,
HU 205 950 Β testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, táplálékától, a gyógyszer adagolási rendjétől és módjától, a kiválasztás sebességétől, az alkalmazott gyógyszer-kombinációtól, valamint annak a betegségnek a· súlyosságától, amelyik a terápiát szükségessé teszi. Előnyös a parenterális alkalmazás.
A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be. A példákban a „szokásos módon feldolgozzuk” kifejezésen a következő feldolgozási módot értjük: az elegyhez kívánt esetben vizet adunk, hidrogén-klorid vagy nátrium-hidroxid hozzáadásával a megadott pHértékre beállítjuk, éterrel vagy diklór-metánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, majd Kiesel-gélen való kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk.
1. példa í g 4S-[N-terc-butoxi-karbonil-L-fenilalanil-N(imi)(2,4-din itro-fenil)-L-hisztidil]-3S-hidroxi-5-cik-lohexilpentánsav [„BOC-Phe-(imi-DNP-His)-AHCP-OH”], 2 g 2-merkaptoetanol, 25 ml DMF és 25 ml víz elegyét 20 °C hőmérsékleten keverés közben pH =-10 8-ra állítjuk, és 2 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. [Az elsőként említett kiindulási anyagot AHCP-OMe és BOC(imi-DNP-His)-OH reagáltatásával, majd a kapott BOC-(imi-DNP-His)-AHCP-OMe H-(imi-DNPHis)-AHCP-OMe-ré való hidrolízisével, és ennek a vegyületnek BOC-Phe-(imi-DNP-His)-AHCP-OMe-rel való reagáltatásával, és a terméknek nátrium-hidroxiddal dioxán-víz-elegyben való elszappanosításával állítjuk elő.] A reakcióelegyet szokásos módon feldolgozva (pH10 =-10 3,5) 4S-(N-terc-butoxi-karbonil-L-fenilalanilL-hisztidil)-3S-hidr- oxi-5-ciklohexil-pentánsavat („BOC-Phe-His-AHCP- OH”)-t kapunk. A kapott termék olvadáspontja 206 °C (bomlik).
2. példa g BOC-Phe-(imi-BOM-His)-AHCP-OH-t (op.: 198 °C) 10 ml metanolban oldunk, 0,5 g 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 20 °C hőmérsékleten 1 bar nyomáson hidráljuk, szűrjük, majd bepároljuk. így BOC-Phe-His-AHCP-OH-t nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 206 °C (bomlik). [A kiindulási anyagot AHCP-OMe-nek BOC(imi-BOM-His)-OH-val való reagáltatásával és a kapott BOC-(imi-BOM-His)-AHCP-OMe (op.: 116 °C) H-(imi-BOM-His)-AHCP-OMe-ré való hidrolizálásával (a hidrogén-klorid-só olvadáspontja 123 °C), majd ennek a vegyületnek BOC-Phe-OH-dal BOCPhe-(imi-BOM-His)-AHCP-OMe-ré való reagáltatásával (op.: 74 °C) és ez utóbbi vegyület vizes dioxánban nátrium-hidroxiddal való elszappanosításával állítjuk elő.]
Azonos termék állítható elő azonos kiindulási anyagból ammónium-formiáttal való reagállatással 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében metanolban 20 °C hőmérsékleten.
Analóg módon állítjuk elő a megfelelő imi.-BOMszármazékokból a következő vegyületeket:
BOC-Phe-His-ACHP-N(CH3)3, op.: 189 °C (bomlik)
BOC-Cal-His-AHCP-OH, op.: 152-154 °C
BOC-aNal-His-AHCP-OH, op.: 163-165 °C
BOC-pNal-His-AHCP-OH, op.: 187 °C [BOC-PNal-(imi-DNP-His)-AHCP-OMe-ből (op.: 92-94 °C) BOC-PNal-(imi-DNP-His)-AHCPOH köztiterméken át (op.: 174-176 °C]) (2-benzil-4-fenil-butiril-His)-AHCP-OH, op.: 191 °C [bomlik; előállítható H-(imi-BOM-His)AHCP-OMe-bői (2-benzil-4-fenil-butiril-imi-BOMHis)-AHCP-OMe (op.: 125-128 °C) és 2-benzil-4-feniI-butiriI-imi-BOM-His)-AHCP-OH (op.: 184 °C) köztiterméken át] (2-benzil-4-fenil-butiril-His)-AHCP-N(CH3)2, op.: 73-75 °C
Morfolino-karbonil-Phe-His-AHCP-OH op.:
150 °C (bomlik)
Morfolino-karbonil-Phe-His-AHCP-NHCH2CH(CH3)C2H5, op.: 110-112 °C
3. példa ml diklór-metánban oldott 2,66 g AHCP-metilészter-hidrogén-kloridot 1,01 g N-metil-morfolinnal reagáltatunk. Az elegyhez 3,78 g BOC-Phe-Nle-OH-t,
1,35 g HOBt-t és 50 ml diklór-metánban oldott 2,06 g DCCl-t adunk, és az elegyet 14 órán át 4 °C hőmérsékleten keverjük, majd kiszűrjük a kicsapódott diciklohexií-karbamidot, bepároljuk a reakcióelegyet és szokásos módon feldolgozzuk (pH = 8). így az oltalmi körön kívül eső BOC-Phe-NIe-AHCP-OMe-t nyerünk. A kapott tennék olvadáspontja 179 °C.
Analóg módon állítjuk elő az oltalmi körbe tartozó megfelelő BOC-peptidekkel a kővetkező vegyületeket:
BOC-Phe-Bia-AHCP-OMe, op.: 95-98 °C
BOC-Phe-Gly-AHCP-OMe, op.: 73-76 °C
BOC-Phe-Gly-AHCP-NH-CH2CH(CH3)2, op.: 84-86 °C
BOC-Phe-Gly-AHCP-NH-CH2CH2CH(CH3)2, op.: 87-89 °C
Morfolino-karbonil-Phe-Gly-AHCP-OH, op.: 8890 °C
Morfolino-karbonil-Phe-Gly-AHCP-NH-CHzCH(CH3)C2H5, op.: 116-118 °C
4. példa g BOC-Phe-His-AHCP-OMe 20 ml dioxánban készült oldatát 20 ml 2 n nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük 20 °C hőmérsékleten, majd pH = 3,5-re állítjuk be, és kiszűrjük a kapott BOC-Phe-His-AHCP-OH-t. A kapott termék olvadáspontja 206 °C (bomlik). [A kiindulási anyagot BOC-Phe-(imi-BOM-His)-AHCP-OMe hidrogénezésével állítjuk elő.]
Analóg módon állítjuk elő a megfelelő, a 2. példában megadott metil-észtcrek elszappanosításával a következő szabad karbonsavakat:
BOC-Phe-Gly-AHCP-OH, 104-106 °C-nál bomlik,
BOC-Phe-Nle AHCP-OH, op.: 196 °C
HU 205 950 B
5. példa .1 g BOC-Phe-flis-AHCP-OMe, 3 g NH4C1 és 100 ml telített metanolos ammóniaoldat elegyét 4 napig 20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és szokásos módon feldolgozzuk (pH = 7). így az oltalmi körön kívül eső BOCPhe-His-AHCP-NH2-t nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 198 °C (bomlik).
Analóg módon állítjuk elő a megfelelő észternek ammóniával, illetve a megfelelő alkil-, vagy dialkilaminnal való reagáltatásával az oltalmi körbe tartozó megfelelő amidokat, például:
BOC-Phe-His-AHCP-NHCH2CH2CH(CH3)2, op.: 171-173°
A következő példákban gyógyászati készíttnények előállítását mutatjuk be.
A példa
Injekciós készítmények előállítása
100 g BOC-Phe-His-AHCP-OH és 5 g dinátriumhidrogén-foszfát 3 liter kétszer desztillált vízben készült oldatát 2 n sósavval pH = 6,5-re állítjuk, sterilre szűrjük és injekciós üvegekbe töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden injekciós üveg 500 mg hatóanyagot tartalmaz.
B példa
Kúpok készítése
500 g BOC-Phe-His-ACHP-OH-t, 100 g szójalecitint és 1400 g kakaóvajat összeolvasztunk, formába öntjük és hagyjuk kihűlni. Minden kúp 500 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az új (I) általános képletű peptidek előállítására - a képletben
    - Xjelentése AO-CO-, 2-benzil-4-feniI-(C2.6alkanoil)vagy morfolino-karbonil-csoport,
    - Z jelentése -His-, -Phe-His-, -Cal-His-, -Nal-His-Phe-Bia-, -Phe-Gly-, -Phe-Nle- E jelentése -OH, -OA, -NHA vagy -NA2, és A jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport;
    azzal a megkötéssel, hogy E jelentése -OH, -NHA vagy -NA2, ha Z jelentése, -Phe-His-, vagy -PheNle-, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (I) általános képletű peptid olyan származékát, mely a hisztidin imidazolil-csoportjának nitrogénatomján védett, szolvolizálószerrel vagy hidrogénezőszerrel kezeljük, vagy
    b) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol G1 jelentése
    a) Z‘
    b) Z, egy (III) általános képletű aminovegyülettel - ahol G2 jelentése
    a) Z2-W-E,
    b) W-E,
    W jelentése -NH-CH-CHOH-CH2-CO-csoport, CH2^h)
    Z1 + Z2 együttes jelentése Z,
    X és E jelentése a tárgyi kör szerinti, reagáltatunk és kívánt esetben egy olyan (I) általános képletű észtert, ahol E jelentése -OA-csoport, elszappanosítunk, vagy ammóniával vagy A-NH2 vagy A2NH általános képletű aminnal reagáltatva a megfelelő amiddá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(BOC-Phe-Hisamino)-5-ciklohexil-3-hidroxi-pentánsav, 4-(BOCPhe-NIe-amino)-5-ciklohexil-3-hidroxi-pentánsav vagy 5-ciklohexil-3-hidroxi-4-(2-benzil-4-fenil-butirilHis-amino)-pentánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
  3. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet
    - ahol X, Z és E jelentése az 1. igénypontban megadott
    - legalább egy szilárd, folyékony vagy félszilárd hordozó- és/vagy segédanyaggal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
    HU 205 950 B Int. Cl.5: C 07 K 5/02 x__2 —ΝΠ — CH —CHOH —CH2 —CO —E (I)
    CH?- χ —G1—OH (II) H—G2 (IH)
HU864564A 1985-10-31 1986-10-30 Process for producing new renin-inhibiting peptides and pharmaceutical compositions containing them HU205950B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853538749 DE3538749A1 (de) 1985-10-31 1985-10-31 Peptide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45080A HUT45080A (en) 1988-05-30
HU205950B true HU205950B (en) 1992-07-28

Family

ID=6284924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864564A HU205950B (en) 1985-10-31 1986-10-30 Process for producing new renin-inhibiting peptides and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4812555A (hu)
EP (1) EP0220665A3 (hu)
JP (1) JPS62111956A (hu)
AU (1) AU590016B2 (hu)
CA (1) CA1283499C (hu)
DE (1) DE3538749A1 (hu)
ES (1) ES2002053A6 (hu)
HU (1) HU205950B (hu)
IE (1) IE862862L (hu)
ZA (1) ZA868331B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA87563B (en) * 1986-02-03 1987-09-30 Squibb & Sons Inc N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
DE3626130A1 (de) * 1986-08-01 1988-02-11 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
DE3717631A1 (de) * 1987-05-26 1988-12-15 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
US4855303A (en) * 1987-07-01 1989-08-08 Pfizer Inc. Fluorine containing renin inhibitors
EP0297816B1 (en) * 1987-07-01 1994-03-02 Pfizer Inc. Homocyclostatine and cyclostatine containing polypeptides as antihypertensive agents
US4859654A (en) * 1987-07-01 1989-08-22 Pfizer Inc. Homocyclostatine and cyclostatine containing polypeptides as antihypertensive agents
ES2056930T3 (es) * 1987-07-01 1994-10-16 Pfizer Inhibidores de la renina que contienen fluor.
WO1989001049A1 (en) * 1987-07-31 1989-02-09 Gen-Probe Incorporated Assay for polynucleotides employing oligonucleotides to eliminate undesirable cross reactions
WO1989001488A1 (en) * 1987-08-07 1989-02-23 The Upjohn Company Renin inhibiting peptides with nonpeptide linkages
DE3732971A1 (de) * 1987-09-30 1989-04-20 Hoechst Ag Renin-hemmende dipeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US5063207A (en) * 1987-10-26 1991-11-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors, method for using them, and compositions containing them
US5162527A (en) * 1987-10-26 1992-11-10 Warner-Lambert Company Renin inhibitors, processes for preparing them, methods for using them, and compositions containing them
WO1989003841A1 (en) * 1987-10-26 1989-05-05 Warner-Lambert Company Renin inhibitors, processes for preparing them, methods for using them, and compositions containing them
WO1990005531A1 (en) * 1988-11-21 1990-05-31 Abbott Laboratories Method for treating vascular diseases
DE3841520A1 (de) * 1988-12-09 1990-06-13 Hoechst Ag Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US5212157A (en) * 1989-06-06 1993-05-18 Bio-Mega, Inc. Enzyme inhibitors
US5149692A (en) * 1989-12-21 1992-09-22 Warner-Lambert Company Bisalkoxyphosphinyl compounds as renin inhibitors
IE68045B1 (en) * 1990-05-11 1996-05-15 Abbott Lab Renin inhibitors
FR2794974B1 (fr) * 1999-06-16 2001-08-17 Exsymol Sa Composition cosmetique pour l'amincissement a base de l-arginine, d'un analogue de l-arginine ou d'un de leurs derives, applicable par voie topique

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1258748A (en) * 1981-10-08 1989-08-22 Daniel F. Veber Renin inhibitory peptides
US4595677A (en) * 1982-12-03 1986-06-17 Ciba-Geigy Corporation Substituted tetrapeptides
GB8302615D0 (en) * 1983-01-31 1983-03-02 Whipp And Bourne 1975 Ltd Arc splitter plates
FI850948L (fi) * 1984-03-12 1985-09-13 Pfizer Renin inhibitorer som innehaoller statin eller dess derivat.
US4636491A (en) * 1984-03-27 1987-01-13 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory peptides having improved solubility
DE3418491A1 (de) * 1984-05-18 1985-11-21 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Diaminosaeurederivate
EP0163237A3 (en) * 1984-05-29 1988-04-27 Merck & Co. Inc. Di- and tri-peptidal renin inhibitors
EP0184855A3 (en) * 1984-12-14 1989-05-03 Abbott Laboratories Resin inhibiting compounds
CA1290097C (en) * 1985-07-24 1991-10-01 Merck & Co., Inc. Peptide enzyme inhibitors
US4729985A (en) * 1985-08-09 1988-03-08 Pfizer Inc. Renin inhibitors containing 5-amino-2,5-disubstituted-4-hydroxypentanoic acid residues
DE3532035A1 (de) * 1985-09-09 1987-03-26 Hoechst Ag Neue n-alkylierte tripeptide, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende medikamente und deren verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
ES2002053A6 (es) 1988-07-01
ZA868331B (en) 1987-06-24
US4812555A (en) 1989-03-14
DE3538749A1 (de) 1987-05-07
CA1283499C (en) 1991-04-23
IE862862L (en) 1987-04-30
EP0220665A3 (de) 1989-04-26
EP0220665A2 (de) 1987-05-06
AU6417186A (en) 1987-05-07
HUT45080A (en) 1988-05-30
JPS62111956A (ja) 1987-05-22
AU590016B2 (en) 1989-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU205950B (en) Process for producing new renin-inhibiting peptides and pharmaceutical compositions containing them
US4399065A (en) D-Phenylalanyl-L-prolyl-L-arginine aldehyde sulfate and process for the preparation thereof
EP0384362B1 (de) Glycinderivate
US4666888A (en) Diamino acid derivatives
HUT61582A (en) Process for producing cyclopeptides and pharmaceutical compositions comprising same
HU216795B (hu) Ciklopeptidek, eljárás előállításukra, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és a vegyületek alkalmazása
HU204848B (en) Process for producing peptide derivatives with renin-inhibiting effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HU207508B (en) Process for producing renin-inhibiting glycolic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5521158A (en) Pseudopeptide bradykinin receptor antagonists
US4216209A (en) Tripeptide angiotensin converting enzyme inhibitors
HU201776B (en) Process for producing novel peptides and pharmaceutical preparations containing same
US4721776A (en) Amino acid derivatives
HUT56580A (en) Process for producing new amino acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing such compounds
US4709010A (en) Peptides useful for inhibition of renin
US4762821A (en) N&#39;,N&#34;-dialkylguanidino dipeptides
HU208427B (en) Process for producing renine-inhibiting amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4746649A (en) Diamino acid derivatives
HU203770B (en) Process for producing histidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
HU206888B (en) Process for producing peptide derivatives of renine inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them
US4487764A (en) New peptides and a process for their preparation
AU626835B2 (en) Amino acid derivatives
HU205769B (en) Process for producing renin inhibiting tri- and tetrapeptides and pharmaceutical compositions comprising same
HU200475B (en) Process for producing renin-inhibiting peptides and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HUT66469A (en) Linear peptides
HU203249B (en) Process for producing amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient