HU205928B - Process for producing 2-substituted ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 2-substituted ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU205928B
HU205928B HU851292A HU129285A HU205928B HU 205928 B HU205928 B HU 205928B HU 851292 A HU851292 A HU 851292A HU 129285 A HU129285 A HU 129285A HU 205928 B HU205928 B HU 205928B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
methyl
group
Prior art date
Application number
HU851292A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37791A (en
Inventor
Andreas Huth
Gerhard Sauer
Herbert Hans Schneider
Helmut Wachtel
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19843413660 external-priority patent/DE3413660A1/de
Priority claimed from DE19843413659 external-priority patent/DE3413659A1/de
Priority claimed from DE19843413657 external-priority patent/DE3413657A1/de
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HUT37791A publication Critical patent/HUT37791A/hu
Publication of HU205928B publication Critical patent/HU205928B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a 2-es helyzetben helyettesített, (I) általános képletű új ergolin-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületekben jelen levő, legfeljebb 3 szénatomot tartalmazó rövid szénláncú alkilcsoportokat alifás szénhidrogénekből vezethetjük le, ilyen csoportok a metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoport.
A legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok a fentieken kívül például az η-butil-, izobutil- és tercier-butil-csoport.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sói savaddíciós sók, és ezeket gyógyászatilag elfogadható savakból származtatjuk le. Ilyen, gyógyászatilag elfogadható savak a szervetlen savak, mint például a sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, brómhidrogénsav, jód-hidrogénsav, salétromossav és a foszforossav, továbbá a szerves savak, mint például az alifás, egy- vagy kétértékű karbonsavak, a rendcsoporttal helyettesített alkán-karbonsavak a hidroxilcsoporttal helyettesített alkán-karbonsavak vagy alkán-dikarbonsavak, az aromás savak, továbbá az alifás vagy aromás szulfonsavak.
így az ilyen savakból leszármaztatható, gyógyászatilag elfogadható sók például a szulfátok, piroszulfátok, hidrogén-szulfátok, szulfitok, hidrogén-szulfitok, nitrátok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogénfoszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, fluoridok, acetátok, propionátok, dekanoátok, kaprilátok, akrilátok, formiátok, izobuíirátok, kaproátok, heptanoátok, propiolátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebacátok, fumarátok, maleátok, mandelátok, butin-1,4-dioátok, hexin-l,6-dioátok, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzol-szulfonátok, toluol-szulfonátok, klór-benzol-szulfonátok, xilol-szulfonátok, fenil-acetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, extrátok, laktátok, β-hidroxi-butirátok, glikollátok, malátok, tartarátok, metán-szulfonátok, propán-szulfonátok, naftalin-l-szulfonátok és naftalin-2-szulfonátok.
Az ismert, 2-es helyzetben helyettesítetlen ergolinszármazékokhoz képest, például a Lizuridhoz [1,1-dietil-3-(9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-il)karbamidhoz] és a Terguridhoz [l,l-dietil-3-(6-metilergolin-8a-il)-karbamidhoz] képest a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek azzal tűnnek ki, hogy központi dopaminerg és/vagy a2-receptorblokkoló (-gátló) hatásuk van.
Például az l,l-dietil-3-(6-metil-2-metil-merkaptoergolin-8a-il)-karbamid (A jelű vegyület) és az 1,1dietil-(6-metil-2-etinil-ergolin-8a-il)-karbamid (B jelű vegyület) központi a2-receptor-blokkoló hatását az a2receptor-agonista hatású Klonidinnel való interakciójuk (kölcsönhatásuk) vizsgálata útján, úgy mutatjuk ki, hogy egereket e hatóanyagok egyszeri intraperitoneális (hasüregbe adott) dózisával előkezelünk. E vizsgálat során azt figyeljük meg, milyen mértékben függesztik fel e hatóanyagok a Klonidin 0,1 mg/kg-os intraperitoneális dózisa által kiváltott testhőmérséklet-csökkenést. E célból NMRI-törzsbeli egereket az A jelű és B jelű vegyület olyan dózisaival előkezelünk, amelyek a kísérleti állatok hőszabályozását nem befolyásolják, illetve egy további csoportot csak a vivőanyaggal kezelünk. Félóra múlva valamennyi állatnak intraperitoneálisan 0,1 mg/kg Klonidint adunk, majd az A jelű vagy B jelű vegyület, illetve a vivőanyag beadása után 1 órával (vagyis félórával a Klonidin beadása után) az állatok testhőmérsékletét a végbélben, egy hőmérsékletmérő szondával mérjük. A csak vivőanyaggal kezelt egerek testhőmérséklete csökken, viszont a jelen találmány szerinti A jelű vagy B jelű vegyülettel előkezelt állatokon e hatóanyagok a Klonidin testhőmérsékletcsökkentő hatását a dózistól függő módon felfüggesztik.
Az A jelű és B jelű vegyületnek a Klonidin-antagonista hatása már a 0,2 mg/kg-os dózisban statisztikusan szignifikáns.
A 2-es helyzetben helyettesített ergolinil-karbamidszármazékok különböző intraperitoneális dózisainak a félórával később intraperitoneálisan beadott 0,1 mg/kg Klonidinnel kiváltott testhőmérséklet-csökkenésre gyakorolt antagonista hatását, egereken mérve, az I. táblázat adataival szemléltetjük. A kísérleti állatok testhőmérsékletét félórával a Klonidin beadása után (vagyis 1 órával a vizsgált vegyületek beadása után), az állatok végbelében mérjük.
/. táblázol
Vegyület n Végbélben mén testhőmérséklet ( ’C) (átlagérték + standard szórás) A vizsgált vegyületek dózisa
Kontroll 0,05 0,1 0,2 0,39 0,78
TDHL 8 33,l±0,2 - - - 33,6+0,2 33,7±O,3
2-C=CH-TDHL 8 34,6±0,2 33,9±0,2 34,5±0,2 35,3+0,2 35,6±0,3x 35,7+0,3xx
2-SCH3-TDHL 8 33,6+0,1 34,2±0,l 34,2+0,2 35,4±0,3xx 35,3±0,lxx 35,4±0,2xx
2-CH3-TDHL 8 34,l±0,2 - - 34,3+0,3 34,8±0,2 35,2±0,2xx
2-SC2H5-TDHL 8 33,7±0,2 - 34,4+0,2 34,0+0,3 34,9±0,4x 35,5±0,6xx
2-SCH(CH3)2-TDHL 8 34,0+0,2 34,0±0,2 34,8±0,2 34,6±0,2 35,3±0,2xx
2-SC3H7-TDHL 8 33,7+0,1 ', 'Ά+ ; ' - ; 34,1+0,2 34,4±0,2x 34,6+0,2XX
HU 205 928 B
I. táblázat (folytatás)
.Vegyület n Végbélben mért testhőmérséklet ( °C) (átlagérték ± standard szórás) A vizsgált vegyületek dózisa
Kontroll 1,56 3,13 6,26 12,5
TDHL 8 33,l±0,2 34,1+0,3“ 34,7+0,2“ 34,8±0,3“ -
2-OCH-TDHL 8 34,6+0,2 35,9±0,2“ - - -
2-SCH3-TDHL 8 33,6±0,l 35,4+0,2“ 35,9+0,3“ - -
2-CH3-TDHL 8 34,1+0,2 36,0+0,2“ . 35,9+0,2“ - -
2-SC2H5-TDHL 8 33,7±0,2 34,7+0,5 35,9+0,2“ - -
2-SCH(CH3)2-TDHL 8 34,0+0,2 36,2±0,3“ 37,0+0,3“ - -
2-SC3H7-TDHL 8 33,7+0,1 34,7+0,2“ 35,8+0,1“ - -
TDHL- l,l-dietil-(6-metil-ergolin-8a-il)-karbamid x- p<0,05 xx - p<0,01 (a kontrolihoz képest, varianciaanalízis és Diinnett-teszt alapján).
Az A jelű és B jelű vegyület központi dopamin-receptor-blokkoló hatását egereken, egyszeri intraperitoneális előkezelés után, a dopamin-receptor-agonista hatású Apomoríinnal való kölcsönhatásuk vizsgálatával mutatjuk ki. E vizsgálatban azt figyeljük meg, milyen mértékben függesztik fel e vegyületek az Apomorfin 5 ng/kg intraperitoneális dózisával kiváltott testhőmérséklet-csökkenést. E célból NMRItörzsbeli egereket az A jelű és B jelű vegyület olyan dózisaival előkezelünk, amelyek a kísérleti állatok hőszabályozását nem befolyásolják, illetve egy további csoportnak csak vivőanyagot adunk. Félóra múlva valamennyi állatnak intraperitoneálisan 5 mg/kg Apomorfint adunk. Az A jelű vagy B jelű vegyület, illetve a vivőanyag beadása után 1 órával (vagyis félórával az Apomorfin beadása után) a kísérleti állatok hőmérsékletét a végbélben égy hőmérsékletmérő szondával mérjük. A csak vivőanyaggal előkezelt egerek testhőmérséklete csökken, viszont az A 40 jelű vagy B jelű vegyülettel előkezelt állatokon e hatóanyagok az Apomorfin testhőmérséklet-csökkentő hatását a dózistól függő módon felfüggesztik. Az A 25 jelű és B jelű vegyület Apomorfin-antagonista hatása már 0,2 mg/kg-os dózisban statisztikusan szignifikáns.
A 2-e.s helyzetben helyettesített ergolinil-karbamidszármazékok különböző intraperitoneális dózisainak a 30 félórával később intraperitoneálisan beadott 5 mg/kg Apomoríinnal kiváltott testhőmérséklet-csökkenésre gyakorolt antagonista hatását, egereken mérve, a H. táblázat adataival szemléltetjük. A kísérleti állatok testhőmérsékletét félórával az Apomorfin beadása után 35 (vagyis 1 órával a vizsgált vegyületek beadása után), az állatok végbelében mérjük.
E kísérleti eredmények alapján a találmány szerinti vegyületeket skizofrénia típusú pszichózisok (tudatzavarok) kezelésére, továbbá antidepresszánsként használhatjuk.
II. táblázat
Vegyület n Végbélben mért testhőmérséklet (°C) (átlagérték ± standard szórás) A vizsgált vegyületek dózisa
Kontroll 0,05 0,1 0,2 0,39
TDHL 8 32,5±0,4 - - - -
2-OCH-TDHL 8 34,0±0,3 33,6+0,5 33,7±0,5 36,l±0,4xx 36,6±0,4“
2-SCH3-TDHL 8 32,9+0,4 34,3+0,5X 33,9+0,3 34,7+0,4xx 35,8±0,3“
2-CH3-TDHL 8 33,7+0,5 - - 33,0±0,4 33,2+0,3
2-SC2-H5-TDHL 8 32,7±0,3 - 33,3±0,2 33,7+0,4 34,1+0,7
2-SCH(CH3)2-TDHL 8 33,1+0,3 - - 33,0+0,3 33,0±0,3
2-SC3H7-TDHL 8 . 33,0+0,6 - 32,9+0,3 33,1+0,3 33,5+0,6
HU 205 928 Β
II. táblázat (folytatás)
Vegyület n Vcgbclbcn mért testhőmérséklet ( °C) (átlagérték + standard szórás) A vizsgált vegyületek dózisa
Kontroll 0,78 1.56 3,13 6,25 12.5
TDHL 8 32,5+0,4 33,9±0,5 33,8+0,4 35,I±O,5XX 35,5±O,5xx 36,0+0,4X
2-OCH-TDHL 8 34,0±0,3 37,3±0,2xx 36,7±0,2xx 37,5±O,3xx - -
2-SCH3-TDHL 8 32,9+0,4 35,5+0,2xx 35,5+O,3xx - - -
2-CH3-TDHL 8 33,7±0,5 34,3±0,3 34,l±0,3 35,O+O,2xx 35,5+0,2”
2-SC2H5-TDHL 8 32,7±0,3 35,2±0,5xx 34,8±0,4xx 35,5±0,4xx - -
2-SCH(CH3)r-TDHL 8 33,l±O,3 33,4+0,5 34,3±0,4 34,0±0,4 34,2±0,5 -
2-SC3H7-TDHL 8 33,0+0,6 33,9±0,5 33,9±0,5 34,7±0,6 - -
TDHL - l,l-dietil-(6-metiI-ergolin-8a-il)-karbamid 1 - p<0,05 xx - jxO.Ol (a kontrolihoz képest, varianciaanalízis cs Dunnett-teszt alapján).
Az (I) általános képletben a 8-as és 9-es szénatom között levő, valamint a 9-es és a 10-es szénatom között levő szaggatott vonal jelentése szén-szén egyszeres kötés vagy szén-szén kettős kötés, a két kötés azonban nem képez kumulált kettőskötés-rendszert; és abban az esetben, ha a 8-as és 9-es szénatom között egy szénszén egyszeres kötés van, akkor a 8-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó helyettesítő alfa- vagy béta-térhelyzetű,
R2 jelentése cianocsoport, (a) általános képletű csoport, ahol n jelentése 2 vagy 3, továbbá -S- (1-4 szénatomos)-alkil-, -SO- (1-4 szénatomos)-alkil-, -C(O)_R vagy -CH(OH)R általános képletű csoport, ahol
R hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, -C(S)-NH- (1-4 szénatomos)-alkil-, vagy -C(O)R’ általános képletű csoport, ahol
R’ hidroxilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, -O-benzilcsoport, aminocsoport vagy -NHR” általános képletű csoport, vagy -CH = CH-CO2R” vagy -CH2-CH2-CO2R” általános képletű csoport, ahol
R” 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy
-C=C-R”’, -CH = CH2 vagy -CH = CH-SiMe2R” képletű csoport, ahol Me jelentése metilcsoport,
R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R’” jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport, hidroxi-metil-csoport, íetrahidro-pirán-2-il-oxi-metil-csoport, -C(R”)2OH vagy -SiMe2R” általános képletű csoport, ahol R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Me jelentése metilcsoport, vagy adott esetben -OH csoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy -SiMe2R” általános képletű csoport, ahol
Me jelentése metilcsoport és
R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
Rs jelentése metilcsoport, -NH-CO-NEt2 vagy -NHCS-NEt2 képletű csoport, ahol Et jelentése etilcsoport.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése cianocsoport, (a) általános képletű csoport, ahol n jelentése 2 vagy 3, továbbá -S- (1-4 szénatomos)-alkil- vagy -SO- (1-4 szénatomos)alkilcsoport, -C(O)-R vagy -CH(OH)R általános képletű csoport, ahol
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, a (II) általános képletű vegyületekből kiindulva, önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő [az 1. igénypont szerinti a) eljárás].
Ha R2 helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, akkor az eljárást úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű ergolin-származékot egy semleges oldószerben, például acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, valamely bázis, például trimetil-amin vagy trietil-amin jelenlétében klórszulfo45 nil-izocianáttal kezeljük (vesd össze a 2 365 974 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irattal).
E reakciót célszerűen valamely semleges gázatmoszférában végezzük; a reakció szobahőmérsékleten 10-50 óra alatt játszódik le.
Ha R2 helyén dialkil-alkil-merkapto-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, akkor az eljárást úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű ergolin-származékot egy semleges oldószerben, mint például dioxánban vagy tetrahidro-fu55 ránban egy szulfónium-sóval, például dimetil-(metilmerkapto)-szulfónium-fluoroboráttal kezeljük. A reakció szobahőmérsékleten 0,5-2 óra alatt játszódik le.
R2 helyén alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására az eljárást úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű ergolin-származékot vala4
HU 205 928 Β mely Lewis-sav, például alumínium-triklorid jelenlétében savhalogeniddel, így egy savkloriddal reagáltatjuk. Ha a savklorid nem cseppfolyós halmazállapotú, akkor oldószerként például nitro-benzolt vagy klór-benzolt használhatunk.
A reakciót előnyösen szobahőmérséklet alatti, például -10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten végezzük, ilyen körülmények között a reakció 1-5 óra alatt játszódik le.
Az R2 csoportban adott esetben jelen levő karbonil-. csoportot valamely komplex fémhidriddel, mint például LiAlH4-dal vagy nátrium-bór-hidriddel, egy protikus vagy aprotikus oldószerben, mint például tetrahidro-furánban, acetonitrilben, dioxánban vagy dimetoxi-etánban, metanolban, etanolban vagy izopropanolban, adott esetben vízmentes kalcium-klorid jelenlétében, előnyösen az alkalmazott oldószer, illetve reakcióelegy forrpontján hidroxilcsoporttá redukálhatjuk.
Az alkil-merkapto-csoportot úgy oxidáljuk szulfoxiddá, hogy a kiindulási anyagot acetonitrilben nátrium-perjodát vizes oldatával kezeljük. A reakció 50 °C hőmérsékleten néhány óra alatt lejátszódik.
A találmány szerinti olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol
R2 jelentése -S- (1-4 szénatomos) -alkil-, -CN, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, továbbá -COR’, -SiMeR” és -C(S)-NH- (1-4 szénatomos) -alkilcsoport, R’ jelentése -OH, 1-4 szénatomos alkoxi-, -O-benzil-, -NH2 vagy -NHR” általános képletű csoport és R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a (ΙΠ) általános képletű vegyületekből kiindulva, ugyancsak önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő [az 1. igénypont szerinti b) eljárás].
E célból először valamely (III) általános képletű 2-bróm-ergolin-származékot alacsony hőmérsékleten, egy semleges oldószerben valamely 1-4 szénatomos alkil-lítiummal vagy fenil-lítiummal a megfelelő (IV) általános képletű 2-lítium-ergolin-származékká alakítunk; 1-4 szénatomos alkil-lítiumként különösen tercier-butil-lítiumot használhatunk.
A kiindulási (III) általános képletű vegyületek 1-es helyzetében levő R1 csoport á védőcsoport szerepét játssza. Az R1 védőcsoport lehet például egy -Si(R’)2R általános képletű szililcsoport, ahol
R’ jelentése metil-vagy fenilcsoport és
R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó rövid szénláncú alkilcsoport,
R* jelentése lehet azonban legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenil-(l-3)-szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, vagy p-toluol-szulfonil-csoport is.
A legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó alkilcsoport a fentiekben már említett rövid szénláncú alkilcsoportokon kívül lehet például n-pentil-, η-hexil-, 1-metil-pentil- vagy 2,2-dimetil-butil-csoport.
A 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportokat alifás karbonsavakból, például az ecetsavból, propionsavból, vajsavból, kapronsavból vagy trimetil-ecetsavból származtathatjuk le.
Alacsony hőmérsékleten 0 °C alatti hőmérsékletértékeket értjük; ilyen hőmérsékleteket például úgy érhetünk el, hogy hűtőközegként szilárd szén-dioxidot vagy cseppfolyós nitrogént használunk, metanolban, dietiléterben vagy más, hasonló oldószerekben.
E reakcióhoz olyan oldószerek alkalmasak, amelyek az említett reakciókörülmények között semlegesek. Példaképpen megemlítjük az alifás és aromás szén-hidrogéneket, például a hexánt és toluolt, valamint az éterszerű oldószereket, mint például a tetrahidro-íuránt, dioxánt és a dietil-étert. A reakcióelegyhez célszerűen az alkil-lítiummal egyenértékű mennyiségű tetrametil-etilén-diamint adunk.
A reakció rövid idő alatt, körülbelül 2-10 perc alatt lejátszódik.
Az így előállított (IV) általános képletű 2-lítium-ergolin-származék alacsony hőmérsékleten stabil.
A reakcióelegyet nem dolgozzuk fel, hanem az így előállított (IV) általános képletű vegyűletet azonnal továbbreagáltatjuk. E második reakcióban a 2-lítiumergolin-származékot alacsony hőmérsékleten, -110 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten, semleges oldószerben például fenil-cián-észterrel, szulfonsav-alkil-észtenrel, szulfonsav-tioalkil-észterrel, szén-dioxiddal, alkil-izocianáttal, alkil-tioizocianáttal, alkil-klór-szilánnal, alkil-bromiddal vagy -jodiddal, egy trialkil-szililészterrel vagy valamely alkil-diszulfiddal, például dimetil-diszulfiddal vagy tetraizopropil-tiurám-diszulfiddal reagáltatjuk. Az alkilcsoportok 1-4 szénatomosak lehetnek.
Ha a reagens gáz halmazállapotú, akkor ezt a reakcióelegybe belevezetjük, vagy pedig szilárd formában (mint például a szilárd szén-dioxidot) nyomásálló edényben reagáltatjuk a 2-lítium-ergolin-származékkal.
Ha a 2-es helyzetű helyettesítő karboxilcsoport, akkor ezt kívánt esetben valamely ROH általános képletű,ahol
R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, alifás alkohollal, önmagában ismert módszerekkel észteresíthetjük.
E célból például az ergolin-2-karbonsavat valamely szervetlen sav, mint például sósav vagy perklórsav jelenlétében, szobahőmérsékleten reagáltatjuk az alkohollal.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése C(O)R’ csoport, ahol
R’ hidroxilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, -O-benzilcsoport, aminocsoport vagy -NHR” általános képletű csoport, továbbá
-CH-CH-CO2R” vagy -CH2-CH2-CO2R” általános képletű csoport, ahol
R” 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, továbbá
-C=C-R’” vagy -HC - CH2 és -HC - CHSiMe2R” képletű csoport, ahol Me jelentése metilcsoport,
R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R”’jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsöport, hidroxi-metil5
HU 205 928 Β csoport, tetrahidro-pirán-2-il-oxi-meti lesöpört, -C(R”)2OH, vagy -SiMe2R” általános képletű csoport, és R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ugyancsak önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő [az 1. igénypont szerinti c) eljárás].
E célból valamely (V) általános képletű 2-jód- vagy 2-bróm-ergol in-származékot valamely elektrofil reagenssel, mint például szén-monoxid atmoszférában benzil-alkohollal, vagy egy -CH = CH-Si(Me)3 csoportot tartalmazó vegyülettel valamely akrilsav-észterrel vagy egyszeresen helyettesített acetilén-származékkal, vagy oldószer nélkül, a megfelelő aminban, vagy valamely aprotikus, vízzel elegyíthető oldószerben, egy szekunder vagy tercier amin jelenlétében, szobahőmérséklet fölötti hőmérsékleten, mégpedig a 40 °C és a reakcióelegy forrpontja közötti hőmérséklet-tartományban, valamely palládium-katalizátor jelenlétében reagáltatjuk.
Az akrilsav-észtereken az akrilsav olyan észtereit értjük, amelyeket a rövid szénláncú alifás alkoholokkal való észteresítés útján lehet előállítani; ilyen például az akrilsav-etil-észter.
Az egyszeresen helyettesített acetilén-származékok olyan eíinil-származékok, amelyekben az egyik hidrogénatom helyén 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport, hidroxi-metilcsoport, tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metilcsoport, -C-(OH)-(l-4 szénatomos alkil)2 vagy (1-4 szénatomot tartalmazó alkilj-dimetilszililcsoport van.
Aprotikus, vízzel elegyíthető oldószerekként példaképpen megemlítjük a dimetil-formamidot, N-metilpirrolidont, tetrahidro-furánt, acetonitrilt és a dioxánt.
A szekunder vagy tercier amin lehet például dimetilamin, dietil-amin, piperidin, trietil-amin és tri-(n-butil)-amin.
Palládiumkatalizátorként palládiumsók és a palládium komplex vegyületei jöhetnek számításba. Megemlítjük például a palládium(II)acetátot, transz-diklórbisz-(tri-o-tolil-foszfin)-palládium(II)-ot, a transz-diklór-bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(II)-ot és a palládium(0)-tetrakisz-trifenil-foszfint. A katalizátort a felhasznált 2-halogén-ergolin-származékra számított 0,01 mól és 0,1 mól közötti mennyiségben használjuk.
Bizonyos reakciók esetében a reakcióelegyhez célszerűen réz(I)jodidot vagy tri-(o-tolil)-foszfint adunk.
A reakciókat célszerűen a levegő kizárásával, és részben nagy nyomáson végezzük, például semleges gázatmoszférában, autoklávban.
Ha az R’ jelentése adott esetben hidroxilcsoport, akkor a megfelelő 2-karbonsav-benzil-észtert egy protikus oldószerben, mint például egy alifás alkoholban, például metanolban, finom eloszlású palládium, például palládium-korom jelenlétében, normál nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük.
Ha az R’ jelentése adott esetben aminocsoport, akkor a megfelelő 2-benzil-észtert egy protikus oldószerben, mint például egy alkoholban, és előnyösen etilénglikolban, magas hőmérsékleten reagáltatjuk ammóniával, és így a megfelelő karbonsav-amidhoz jutunk.
Ha a 2-es helyzetben levő helyettesítőben egy axociklusos szén-szén kettős kötés vagy szén-szén hármas kötés van, akkor ezt a telítetlen kötést például Raneynikkel vagy hordozóra felvitt palládium jelenlétében, valamely alifás alkoholban, szobahőmérsékleten, normál nyomáson teljesen vagy részlegesen a megfelelő hidrogénezett termékké redukálhatjuk.
Ha a 2-es helyzetben levő etinil-helyettesítőben egy védőcsoport, például egy -SiMe2R” általános képletű csoport van jelen, akkor e csoportot valamely gyenge bázissal, például nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal szobahőmérsékleten, vagy pedig savakkal vagy fluorid-ionokkal (cézium-fluoriddal vagy tetrabutil-ammónium-fluoriddal) távolíthatjuk el. Ha az etinilcsoporí a szénlánc egyik végén acetonnal képzett addíciós származéka formájában van védve, akkor a védőcsoportot valamely erős bázissal, például kálium-hidroxiddal vagy nátrium-hidroxiddal 100 °C hőmérsékleten végzett kezelés útján hasíthatjuk le.
Ha a védőcsoport tetrahidro-piranilcsoport, akkor ennek lehasítására valamely savat, például piridíniump-toluol-szulfonátot vagy hígított kénsavat használunk, valamely alkolholban, 70 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten.
Végül a d) eljárás szerint úgy járunk el, hogy valamely (VI) általános képletű 2-bróm-1-(trimetil-szilil)ergolint, ahol a 8-as és 9-es szénatom között levő, valamint a 9-es és 10-es szénatom között levő szaggatott vonal jelentése, továbbá R, R6 és R8 jelentése a fenti, 0 °C alatti hőmérsékleten, adott esetben valamely tercier amin jelenlétében egy 1-4 szénatomos alkil-lítiummal reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol
R2 jelentése -SiMe2R” általános képletű csoport, ahol R” jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
A reakció befejezéseként az R(CH3)2Si-csoportot lehasítjuk.
Az így előállított (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis formájában, vagy kívánt esetben savaddíciós sóik formájában (amelyeket valamely, gyógyászatilag elfogadható savval, mint például borkősavval, vagy maleinsavval való reagáltatás útján állíthatunk elő), átkristályosítás és/vagy kromatografálás útján tisztítjuk.
A sók előállítása céljából az (I) általános képletű vegyületeket feloldjuk kevés metanolban vagy diklórmetánban, és az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadjuk a kívánt sav metanollal készült tömény oldatát.
A találmány szerinti eljáráshoz szükséges kiindulási anyagok vagy ismertek, vagy pedig önmagában ismert módszerekkel előállíthatók.
A leírás további részében szereplő szárítószerek, mint „nátriumszulfát, „magnéziumszulfát” stb. - a szerveskémiai szintézis területén jártas szakember számára ismert módon - „vízmentes” vegyületeket jelentenek, amelyek ennélfogva víz felvételére alkalmasak.
A kiindulási anyagok előállítása mmól Terguridot feloldunk 20 ml vízmentes di1
HU 205 928 Β oxánban, hozzáadunk körülbelül 1,5 ml N-jód-szukcinimidet, és az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána telített hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, diklór-metánnal kirázzuk, és a szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon 76%-os hozammal l,l-dietil-3-(2-jód-6-metil-ergolin-8a-il)-karbamidot kapunk.
[a]D = +37,3° (c = 0,2, piridin).
Analóg módon eljárva, és Lizuridból és N-brómszukcinimidből kiindulva állítjuk elő az 1,1 -dietil-3-(2bróm-6-metil-9,10-didehidro-ergolin-8a-il)karbamidot.
(Hozam: 23%).
[a]D - +247° (c - 0,2, piridin).
Ugyancsak hasonló módon állítjuk elő Lizuridból és N-jód-szukcinimidből az l,l-dietil-3-(2-jód-6-metil9,10-didehidro-ergolin-8a-il)-karbamidot. (Hozam: 20%).
ml 15%-os hexános n-butil-lítium-oldat (67 mmól),
9,1 ml vízmentes diizopropil-amin és 40 ml vízmentes tetrahidro-furán felhasználásával jeges hűtés mellett lítium-diizopropil-amid-oldatot készítünk. Ezt az oldatot -20 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzácsepegtetjük
12,7 g (30 mmól) bróm-agroklavin 115 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát. Az elegyet negyedórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 7,3 ml (48 mmól) tercier-butil-dimetil-szilil-klorid 15 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát. Utána hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, és további két napon át keverjük. Ezután az elegyet etil-acetát és hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk, a szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először diklórmetánt, majd diklór-metán és metanol elegyét használjuk. Ily módon 2-bróm-l-(tercier-butil-dimetil-szilil)8,9-didehidro-6,8-dimetil-ergolint kapunk (hozam: 83%).
[aJD = -161° (c - 0,5 kloroform).
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
3-[2-Bróm-l-(tercier-butil-dimétil-szilil)-9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-il]-l,l-dietil-karbamid.
Hozam: 72%.
3-[2-Bróm-l-(tercier-butil-dimetil-szilil)-6-metil-ergolin-8a-il]-1,1 -dietil-karbamid.
Hozam: 63%. (Diizopropil-éterből kristályosítva). [a]D - +6° (c - 0,5 kloroform). 3-[2-Bróm-l-(tercier-butil-difenil-szilil)-9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-il]-1,1 -dietil-karbamid.
Hozam: 29%.
[a]D = +183° (c » 0,5 kloroform).
3-[2-Bróm-l-(tercier-butil-difenil-szilil)-6-metil-ergolin-8 a- il] -1,1 -dietil-karbamid.
Hozam: 19%.
[a]D - -0,6° (c - 0,5 kloroform).
3-[2-Bróm-l-(tercier-butil-dimetil-szilil)-9,10didehidro-6-metil-ergolin-8a-il]-l,l-dietil-tiokarbamid.
3-[2-Bróm-l-(tercier-butil-dimetil-szilil)-6-metil-ergo1 in-8a- i 1] -1,1 -d ieti 1-tiokarbamid. 3-[2-Bróm-l-(tercier-butil-dimetil-szilil)-6-metil-ergolin-83-il]-l,l-dietil-karbamid.
Hozam: 65%.
[a]D - -80° (c = 0,5 kloroform).
3-[2-Bróm-l-(tercier-butil-dimetil-szilil)-6-n-propil-ergolin-8a-ilj -1,1 -dietil-karbamid.
Hozam: 77%.
[a]D = -5° (c “ 0.5 kloroform).
2,7 g (8,5 mmól) bróm-agroklavint feloldunk 400 ml diklór-metánban, az oldathoz hozzáadunk 0,4 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, 2,1 g porított kálium-hidroxidot és 2,1 ml trimetil-acetil-kloridot, és az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána jeget adunk hozzá, további félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hidrogén-karbonát-oldattal és utána további diklór-metánnal kirázzuk. Az oldószert ledesztiíláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt és metanolt használunk. Ily módon 2,6 g 2-bróm-8,9-didehidro6,8-dimetil-l-(trimetil-acetil)-ergoIint kapunk (hozam: 76%).
[a]D “ -104° (c = 0,5 kloroform).
Analóg módon állítjuk elő az alábbi acil-származékokat:
2-Bróm-8,9-didehidro-6,8-dimetil-1 -(tercier-butoxikarbonil)-eigolin.
Hozam: 69%.
[ö]d “ -121’ (c - 0,5 kloroform).
2-Bróm-8,9-didehidro-6,8-dimetil-l-(4-metoxi-2,3,6trimetil-fenil-szulfonil)-ergolin.
Hozam: 74% (kromatografálás után), illetve 41% (metanolból átkristályosítva).
[tt]D = -142° (c = 0,5 klorofonm).
2-Bróm-8,9-didehidro-6,8-dimetil-l-(2,4,6-trimetoxifenil-szulfonil)-ergolin.
Hozam: 81% (metanolból kristályosítva).
A találmány tárgya továbbá új eljárás az (I) általános képletű 2-(trialkil-szilil)-ergolin-származékok előállítására [az 1. igénypont szerinti d) eljárás].
A 2-(trialkil-szilil)-ergolin-származékokat önmagukban a 2-es helyzetben fématommal helyettesített vegyületek elektrofil helyettesítési reakciói útján lehet előállítani. Ez az eljárás az ergolin-származékokra eddig még nem volt ismeretes.
E reakció azonban csak nem kielégítő hozammal játszódik le.
A jelen találmány egyik célja az volt, hogy olyan eljárást dolgozzunk ki a 2-(trialkil-szilil)-ergolin-származékok előállítására, amelyekben jobb hozamokat érünk el.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a 2-(trialkil-szilil)-ergolin-származékokat jól elő lehet állítani oly módon, hogy a 2-bróm-l-(trialkil-szilil)-ergolin-származékokat valamely gyűrűs éterben egy alkil-lítiummal reagáltatjuk, majd a megfelelő 2-(trialkil-szilil)-ergolin-származékokká rendezzük át.
Ezen eljárást úgy végezzük, hogy a 2-bróm-l-(trialkil-szilil)-ergolint egy gyűrűs éterben mint oldószer7
HU 205 928 Β ben, alacsony hőmérsékleten egy alkil-lítiummal reagáltatjuk, majd a reakcióidő meghosszabbítása útján a megfelelő 2-szilil-ergol in-származékká rendezzük át.
Alkil-lítiumként különösen a tercier-butil-lítium jöhet számításba. E reagenst 1-5 egyenértéknyi mennyiségben használjuk.
Alacsony hőmérsékleten a 0 °C alatti, és különösen a -70 °C és -20 °C közötti hőmérsékletértékeket értjük, ilyen hőmérsékleteket például úgy érhetünk el, ha hűtőközegként metanolban és/vagy diklór-metánban szilárd szén-dioxidot használunk.
Gyűrűs éterekként különösen a tetrahidro-furán és a dioxán szolgálhat. Az oldószert nagy fölöslegben, például 10-500-szoros mennyiségben használjuk.
A kiindulási anyagként felhasznált ergolin-származék kémiai szerkezetétől függően a reakcióelegyhez hozzáadhatunk valamely tercier amint, például tetrametil-etilén-diamint.
Az izomerizálás néhány óra alatt, például 2-8 óra alatt játszódik le.
A jelen találmány szerinti eljárás ezen változata azért meglepő, mert az átrendeződési reakció más, a szililezési reakciókhoz szokásosan használt oldószerekben, mint például toluolban vagy benzolban nem játszódik le.
E tényt az alábbi példával szemléltetjük:
800 mg 2-bróm-l-(tercier-butil-dimetil-szilil)-8,9didehidro-6,8-dimetil-ergolint feloldunk 50 ml vízmentes toluolban, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot argonatmoszférában feloldjuk 75 ml vízmentes, frissen desztillált toluolban. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 1 ml vízmentes tetrametil-etilén-diamint, és az oldatot -90 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután hozzáadunk 6,0 ml 1,4 mólos, hexános tercier-butil-lítium-oldatot, és az elegyet 5 órán át keverjük. Utána vizet adunk hozzá, diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon kvantitatív hozammal 8,9-didehidro-6,8-dimetil-ergolint kapunk. A kívánt 8,9-didehídro-6,8-dimetil-2-trimetilszilil-ergolint NMR-spektroszkópiai úton nem lehet a termékben kimutatni.
A jelen találmány szerinti eljárás kivitelezéséhez szükséges kiindulási anyagok vagy ismertek, vagy pedig önmagában ismert módszerekkel előállíthatok.
A kiindulási anyagok előállítása ml 15%-os, hexános n-butil-lítium-oldatból (67 mmól), 9,1 ml vízmentes diizopropil-aminból és 40 ml vízmentes íetrahidro-furánból jeges hűtés mellett lítiutti-diizopropil-amid-oldatot készítünk. Ezt az oldatot -20 °C hőmérsékletre hűtjűk, hozzácsepegtetjük
12,7 g (30 mmól) bróm-agroklavin 115 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát, majd az elegyet negyedórán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadjuk 7,3 ml (48 mmól) tercíer-butil-dimetil-szilil-klorid 15 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát, majd hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, és további 2 napon át keverjük. Ezután etilacetát és hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk, a szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először diklór-metánt, majd diklór-metán és metanol elegyét használjuk. Ily módon
2- bróm-1 -(tercier-butil-d imetil-szilil)-8,9-didehidro-6, 8-dimetil-ergolint kapunk, hozam: 83%.
[a]D = -161° (c = 0,5 kloroform).
Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
3- [2-Bróm-l-(tercier-butil-dimetil-szilil)-9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-il]-1,1 -dietil-karbamid.
Hozam: 72%.
3-[2-Bróm-l-(tercier-butiI-dimetil-szilil)-6-metil-ergolin-8a-il]-l, 1 -dietil-karbamid. Hozam: 63% (diizopropil-éterből kristályosítva).
[a]D = +6° (c = 0,5 kloroform) 3-[2-Bróm-l-(tercier-butil-dimetil-szilil)-9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-il]-1,1 -dietil-tiokarbamid. 3-[2-Bróm-l-(tercier-butil-dimetil-szilil)-6-metil-ergolin-8a-il]-1,1-dietil-tiokarbamid.
3-[2-Bróm-1-(tercier-but il-dimetil-szilil)-6-metil-ergo1ίη-8β-ί1]-1,1-dietil-karbamid.
Hozam: 65% [a]o = -80° (c = 0,5 kloroform), és
3-[2-bróm-l-(tercier-butil-dimetil-szilil)-6-n-propil-ergol in-8a-i 1] -1,1 -dietil-karbamid.
Hozam: 77%.
[a]D = -5° (c = 0,5 kloroform).
Gyógyászati felhasználás céljára a jelen találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké alakítjuk, amelyek a hatóanyagon kívül az enterális (gyomor- és bélrendszeren át való) vagy parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével való) adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, semleges gyógyászati vivőanyagokat, például vizet, zselatint, gumiarábikumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilén-glikolokat és más, hasonlókat tartalmaznak. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárd formájúak, például tabletták, drazsék, kúpok vagy kapszulák, vagy cseppfolyós halmazállapotúnk, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. E készítmények a fentieken kívül adott esetben segédanyagokat, például konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózisnyomás szabályozására szolgáló sókat vagy pufferanyagokat is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
1. példa
680 mg (2 mmól) Terguridot feloldunk 120 ml acetonitril és 5,5 ml trietil-amin elegyében, majd az oldathoz jeges hűtőfürdőben, argonatmoszférában hozzácsepegtetjük 35 ml klórszulfonil-izocianát 40 ml acetonitrillel készült oldatát. Utána a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 2 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a poláros melléktermékek elkülönítésének elősegítése érdekében az elegyhez hozzáadunk 20 ml dietil-amint, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután diklór-metánnal hígít1
HU 205 928 Β juk, 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk, és a vizes részt visszarázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és metanol elegyét használjuk. Ily módon 229 mg (hozam: 31%) nyers 3-(2-ciano-6metil-ergolin-8a-il)-l,l-dietil-karbamidot kapunk. Etil-acetátból átkristályosítva 92 mg tiszta termékhez jutunk.
[ct]D = +72° (c = 0,5, piridin).
A poláros melléktermékek az 1-es és/vagy 2-es helyzetben acilezett származékok.
2. példa
507 mg (1,5 mmól) Lizuridot feloldunk 30 ml tetrahidro-furánban, és az oldathoz nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten hozzáadunk 588 mg (3 mmól) dimetil-(metil-merkapto)-szulfónium-fluoroborátot. Az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd diklór-metán és hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves részeket egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és metanol elegyét használjuk. Ily módon 506 mg (hozam: 82%) 3-(9,10-didehidro-6metil-2-metil-merkapto-ergolin-8a-il)-1,1 -dietil-karbamidot kapunk, amelyből borkősavas sót készítünk. Hozam: 208 mg (55%).
[a]D= +226° (c-0,5, piridin).
Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: Terguridból kiindulva az 1, l-dietiI-3-(6-metil-2-metilmerkapto-ergolin-8a-il)-karbamidot, hozam: 58% (kromatografálás után).
Borkősavas só (hozam: 79%).
[<X]d - +23° (c = 0,5, piridin).
8,9-Didehidro-6,8-dimetil-ergolinból kiindulva a 8,9didehidro-6,8-dimetil-2-metil-merkapto-ergolint. Hozam: 95% (kromatografálás után).
Borkősavas só (hozam: 40%), [<x]d - -172° (c - 0,1, piridin).
3-(6-Metil-ergolin-8a-il)-l, 1-dietil-tiokarbamidból kiindulva az l,l-dietil-3-(6-metil-2-metil-merkapto-ergolin-8a-il)-tiokarbamidot.
Hozam: 26%, [a]D - +54° (c «= 0,5 kloroform).
1.1- Dietil-3-(6-metil-ergolin-8p-il)-karbamidból kiindulva az l,l-dietil-3-(6-metil-2-metil-merkapto-ergolin-8p-il)-karbamidot.
Hozam: 47%, [<X]d - -100° (c - 0,1 kloroform).
1.1- Dietil-3-(6-n-propil-ergolin-8a-il)-karbamidból kiindulva az l,l-dietil-3-(2-metil-merkapto-6-npropil-ergolin-8a-il)-karbamidot.
Hozam: 62%, [a]D - +7° (c = 0,5, kloroform).
3. példa ml (42 mmól) acetil-kloridhoz jeges hűtés mellett hozzáadunk 0,467 g (3,5 mmól) vízmentes alumíniumtrikloridot, majd -10 °C hőmérsékleten 0,477 g (1,04 mmól) 3-(6-metil-ergolin-8a-il)-l,l-dietil-karbamidot. Az elegyet 2,5 órán át -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 30 ml hexánt, és az oldatot leöntjük az oldatlan részekről. Az olajos oldatlan részt felvesszük diklór-metán és víz kétfázisú elegyében, a szerves részt 10%-os nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 150 mg szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és etanol 10: 1 arányú elegyét használjuk. Az így kapott anyagot etanol és hexán elegyéből átkristályosítva 134 mg (hozam: 25%) 3-(2acetil-6-metil-ergolin-8a-il)-l,l-dietil-karbamidot kapunk, op.: 114-116 °C.
[a]D = +51° (c = 0,2, piridin).
Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket
8,9-Didehidro-6,8-dimetil-ergolinból kiindulva a 2acetil-8,9-didehidro-6,8-dimetil-ergoÍint, op.: 168— 169 °C (etanol és hexán elegyéből kristályosítva);
Terguridból kiindulva a 3-(2-propionil-6-metil-ergolin-8a-il)-l,l-dietil-karbamidot, és
Lizuridból kiindulva a 3-(2-acetil-9,10-didehidro-6metil-ergolin-8a-il)-1,1 -dietil-karbamidot.
4. példa mg (0,149 mmól) 3-(2-acetil-6-metil-ergolin-8ail)-l,l-dietil-karbamid 4 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát 38 mg (1 mmól) nátrium-bórhidriddel és 18 mg (0,162 mmól) vízmentes kalciumkloriddal 2 órán át forraljuk. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd vizet adunk hozzá, és 10 percig keverjük. Ezt követően a tetrahidro-furánt ledesztilláljuk, és a maradékhoz diklór-metánt adunk. A szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket 75 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és etanol 5 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon kikristályosodó olaj formájában 26 mg (hozam: 46,6%) 3-[2-(l-hidroxi-etil)-6-metil-ergolin-8a-il]-l,l-dietil-karbamidot kapunk, op.: 175 °C-tól.
Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 3-(2-acetil-9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-iI)-l,ldietil-karbamidból kiindulva a
3-[2-( 1 -hidrox i-etil)-9, lO-didehidro-6-metil-ergolin8a-il]-l,l-dietil-karbamidot; 3-(2-propÍonil-6-metil-ergolin-8a-il)-dietil-karbamidból kiindulva a
3-[2-(l-hidroxi-propil)-6-metil-ergolin-8a-il]-l,l-dietil-karbamidot, és
2-acetil-8,9-didehidro-6,8-dimetil-ergolinból kiindulva a
2-(l-hidroxi-etil)-8,9-didehidro-6,8-dimetil-ergolint.
5. példa
210 mg l,l-dieteil-3-(6-metil-2-metil-merkapto-ergolin-8a-il)-karbamidot feloldunk 20 ml acetonitrilben, és részletekben hozzáadjuk 0,5 g nátrium-metaperjodát 5 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 16 órán
HU 205 928 B át 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon 109 mg
1,1 -dietil-3-(6-metil-2-metil-szulfinil-ergolin-8a-iI)karbamidot kapunk.
[a]D= +13° c = 0,5, kloroform).
6. példa
800 mg (1,5 mmól) 3-[2-bróm-l-(tercier-butil-dimetil-szilil)-6-metil-eigolin-8a-il]-1,1-dietil-karbami-dot feloldunk 50 ml vízmentes toluolban, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot argonatmoszférában feloldjuk 75 ml vízmentes, frissen desztillált toluolban. Az oldathoz hozzáadunk 1 ml vízmentes tetrametil-etilén-diamint, majd az elegyet -90 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután hozzáadunk 6,0 ml 1,4 mólos, hexános tercier-butil-lítium-oldatot (8,4 mmól), és az elegyet 2 percig keverjük. Ily módon a 3-[(l-tercier-butil-dimetil-szilil)-2-lítium-6-metil-ergolin-8ct-il]-1,1-dietil-karbamid oldatához jutunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő reakciólépésben.
A 2-lítium-ergolin így előállított oldatához hozzáadjuk 0,6 ml (9 mmól) metil-izocianát 4 ml toluollal készült oldatát, és az elegyet félórán át -70 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután vizet adunk hozzá, majd diklórmetánnal kirázzuk, a szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklórmetán és metanol elegyét használjuk. Ily módon 142 mg (hozam: 24%) 8a-(3,3-dietil-ureido)-6-metilergolin-2-karbonsav-metil-amidot kapunk. Ezt a terméket diklór-metán és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva 87 mg (hozam: 15%) termékhez jutunk. [<x]D = +50° (c = 0,2, piridin).
Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
9,10-didehidro-8a-(3,3-dietil-ureido)-6-metil-ergolin-2-karbonsav-metil-amid.
Hozam: 16%.
[cc]d= +284° (c = 0,1, piridin);
8.9- didehidro-6,8-dimetil-ergolin-2‘-karbonsav-metilamid.
Hozam: 51%.
[ct]D = -162° (c = 0,5, kloroform).
Metil-izocianát helyett metil-izotiocianátot használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
8a-(3,3-dietil-ureido)-6-metil-ergoIin-2-tiokarbonsavmetil-amid.
Hozam: 52%.
[a]D“ +22° (c - 0,2, piridin);
9.10- didehidro-8a-(3,3-dietil-ureido)-6-metil-ergolin2-tiokarbonsav-metil-am id.
Hozam: 22%.
[a]D“ +319° (c = 0,1, piridin);
8,9-didehidro-6,8-dimetil-ergolin-2-tiokarbonsav-metil-amid.
Hozam: 58%.
[a]D =-328° (c = 0,2, piridin).
;
Metil-izocianát helyett trimetil-szilil-izocianátot használva:
8a-(3,3-dietil-ureido)-6-metil-ergolin-2-karbonsavamid.
Hozam: 47%.
[<x]D = +42° (c = 0,2, piridin).
Metil-izocianát helyett trifluor-metán-szulfonsav-(trimetil-szilil)-észtert használva:
8.9- didehidro-6,8-dimetil-2-trimetil-szilil-ergolin. Hozam: 15%.
[a]o = -177° (c = 0,5, kloroform), és l,l-dietil-3-(6-metil-2-trimetil-szilil-ergolin-8a-il)karbamid.
Hozam: 35%.
[a]D” +30° (c = 0,5, kloroform).
Metil-izocianát helyett metil-jodidot használva: 3-(2,6-dimetil-ergolin-8a-il)-l, 1-dietil-karbamid. Kitermelés: 32%; [cx]d = +12° (c = 0,5%, kloroform).
Metil-izocianát helyett szén-dioxidot használva:
A fent leírt módon előállított 2-lítium-ergolin oldatát gyorsan, lehetőleg száraz, szilárd szén-dioxidra öntjük. Az elegyet nyomásálló edénybe tesszük, az edényt lezárjuk, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A következő nap az edényt óvatosan kinyitjuk, és az elegyet a szokásos módon feldolgozzuk. A reakció termékét kromatográfiás úton tisztítjuk.
8.9- didehidro-6,8-dimetiI-ergolin-2-karbonsav.
Hozam: 60%.
[cx]d = -152° (c = 0,1, piridin);
9.10- didehidro-8a-(3,3-dietil-ureido)-6-metil-ergolin2-karbonsav.
Hozam: 42%.
[ct]D ·= +187° (c= 0,2, metanol);
8ct-(3,3-dietil-ureido)-6-metil-ergolin-2-karbonsav. Hozam: 48%.
[a]D - +27° (c = 0,2, metanol).
Metil-izocianát helyett dimetil-diszulfidot használva: l,l-dietil-3-(6-metil-merkapto-ergolin-8a-il)-karbamid.
Hozam: 67%, az ebből készített borkősavas só hozama: 80%.
[a]D= +23° (c = 0,5, piridin).
7. példa
A 6. példában leírt módon előállított szabad ergolin2-karbonsavak metanollal készült észtereit úgy állítjuk elő, hogy a savakat metanolos sósavoldattal szobahőmérsékleten állni hagyjuk. így állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
8.9- didehidro-6,8-dimetil-ergolin-2-karbonsav-metilészter.
Hozam: 42%.
[a]D = -266° (c = 0,5, kloroform);
9.10- didehidro-8a-(3,3-dietil-ureido)-6-metil-ergolin2-karbonsav-metil-észter.
Hozam: 46%.
Borkősavas só, hozam: 57%.
(a]D =+217° (c = 0,1, piridin);
8a-(3,3-dietil-ureido)-6-metil-ergolin-2-karbonsavmetil-észter.
HU 205 928 Β
Hozam: 50%.
Borkősavas só, hozam: 60%.
[Óc]d = +33° (c = 0,1, piridin).
8. példa
730 mg (1,5 mmól) 2-bróm-8,9-didehidro-6,8-dimetil-l-(trimetil-acetil)-ergolint argonatmoszférában feloldunk 60 ml vízmentes toluoíban, az oldathoz hozzáadunk 1 ml vízmentes tetrametil-etilén-diamint, és az elegyet -90 °C hőmérsékletre hűtjük. Utána hozzáadunk 1,4 ml hexános tercier-butil-lítium-oldatot (8,4 mmól), és az elegyet 2 percig keverjük. A 8,9-didehidro-6,8-dimetil-2-lítium-l-trimetil-acetil-ergolin így kapott oldatát gyorsan száraz, szilárd szén-dioxidra öntjük, az elegyet nyomásálló edénybe tesszük, és az edényt lezárjuk. A következő nap óvatosan kinyitjuk az edényt, és az elegyet a szokásos módon feldolgozva 51%-os hozammal 8,9-didehidro-6,8-dimetil-ergolin2-karbonsavat kapunk.
[a]D = -151° (c = 0,1, piridin).
9. példa v A 6. példában leírt módon eljárva, és 3-[2-bróm-l(tercier-butil-dimetil-szilil)-6-metil-ergolin-83-il]1,1-dietil-karbamidból és tercier-butil-lítiumból kiindulva állítjuk elő a megfelelő 2-lítium-származékot. Ezt a vegyületet metil-izocianát helyett dimetil-diszulfiddal reagáltatjuk, ily módon l,l-dietil-3-(6-metil-2metil-merkapto-ergolin-8p-il)-karbamidot kapunk, hozam: 54%.
[a]D - -100° (c = 0,1, metanol).
10. példa
A 6. példában leírttal analóg módon, 3-[2-bróm-l(tercíer-butil-dimetil-szilil)-6-n-propil-ergolin-8a-il]1,1-dietil-karbamidból tercier-butil-lítiummal előállítjuk a megfelelő lítium-származékot, majd ez utóbbiból dimetil-diszulfiddal az l,l-dietil-3-(2-metil-merkapto-6-n-propil-ergolin-8ct-il)-karbamidot.
Hozam: 51%.
(a]D = +6° (c = 0,5, kloroform).
11. példa
300 mg (0,644 mmól) 3-(2-jód-6-metil-ergolin-8ail)-l,l-dietil-karbamid 4 ml benzil-alkohollal készült elegyét 0,169 ml (0,709 mmól) tri-(n-butil)-amin hozzáadása után felmelegítjük, szén-monoxid-atmoszférában hozzáadunk 7 mg (0,031 mmól) palládium(II)acetátot, és a reakcóelegyet 2,5 órán át 100-110 °C hőmérsékleten erélyesen keverjük. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, és az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal kirázzuk. Ezután a szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson, és ezután a benzil-alkoholt nagymértékben csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket 150 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és etanol 10: 1 arányú elegyét használjuk. A kapott terméket etanol és hexán elegyéből átkristályosítva 166 mg (hozam: 54,5%) 8a-(3,3-dietil-ureido)-6-metil-ergolin-2karbonsav-benzil-észtert kapunk, op.: 226-229 °C.
[a]D = +43,2° (c = 0,25, piridin).
12. példa
104 mg (0,22 mmól) 8a-(3,3-dietil-ureido(-6-metilergolin-2-karbonsav-benzil-észtert feloldunk 20 ml metanolban, az oldathoz hozzáadunk 50 mg palládiumkormot, és az elegyet félórán át szobahőmérsékleten, normál nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 100%-os hozammal 8a-(3,3-dietil-ureido)-6metil-ergolin-2-karbonsavat kapunk, op.: 230 °C-tól bomlik.
13. példa
150 mg (0,31 mmól) 8a-(3,3-dÍetil-ureido)-6-metilergolin-2-karbonsav-benzil-észtert 3 ml telített, etilénglikolos ammóniaoldattal 3 órán át 100 °C hőmérsékleten tartunk. Utána vízzel hígítjuk, etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Eztuán a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és· etanol 8:1 arányú elegyét használjuk. Az így kapott terméket etanol, hexán és dietil-éter elegyével eldörzsölve 90 mg 8tt-(3,3dietil-ureido)-6-metil-ergolin-2-karbonsav-amidot kapunk, op.: 171-173 °C.
[a]D = +42,5° (c = 0,2, piridin).
14. példa
261 mg (0,56 mmól) 3-(2-jód-6-metil-ergolin-8ail)-l,l-dietil-karbamidot, 7,0 mg 0,023 mmól) tri-(otolil)-foszfint, 4,7 mg (0,006 mmól) transz-diklór-bisz(tri-o-tolil-foszfin)-palládium(II)-ot és 0,075 ml (0,69 mmól) akrilsav-etil-észtert feloldunk 1,5 ml dimetil-formamid és 0,7 ml trietil-amin elegyében, majd az elegyet egy autoklávban, argonatmoszférában 4 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott nyersterméket 150 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és etanol 10: 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 3-(2etoxi-karbonil-vinil-6-metil-ergolin-8a-il)-l,l-dietilkarbamidot kapunk, op.: 223-225 °C (etanol és hexán elegyéből kristályosítva).
Hozam: 115 mg (47%).
[a]D - +115° (c = 0,2, piridin).
15. példa
178 mg (0,406 mmól) 3-(2-etoxi-karbonil-vinil)-6metil-ergolin-8a-il)-l ,1-dietil-karbamidot feloldunk 20 ml etanolban, az oldathoz hozzáadunk 0,1 g Raneynikkelt, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten, normál nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a nyersterméket etil-acetát és hexán ele11
HU 205 928 B gyéből átkristályosítjuk. Ily módon 86 mg (hozam: 48%) 3-[2-(2-etoxi-karbonil-etil)-6-metil-ergolin-8ail]-l ,1-dietil-karbamidot kapunk, op.: 160-161 °C.
[a]D = +22° (c = 0,2, piridin).
76. példa
933 mg (2,0 mmól) 3-(2-jód-6-metil-ergoIin-8ct-iI)l,l;dietil-karbamidot feloldunk 5 ml dimetil-formamid és 10 ml trietil-amin elegyében, hozzáadunk 0,610 ml (4,4 mmól) eíinil-trimetil-szilánt, 19 mg (0,1 mmól) réz(I)jodidot és 47,2 mg (0,06 mmól) transz-diklórbisz-(tri-o-tolil-foszfin)-palládium(II)-ot, és az elegyet 3 órán át argonatmoszférában 60 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetát és víz kétfázisú elegyében, a szerves részt telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 150 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és etanol 10: 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 486 mg (hozam: 55,7%) 3-(2-etinil-trimetil-szilil-6-metil-ergolin8a-il)-1,1-dietil-karbamidőt kapunk.
Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 3-{6-metil-2-[3-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-propinil]-ergolin-8a-il}-1,1-dietil-karbamid, op.: 188 °C.
[a]D “ +64° (c ·= 0,2, piridin);
3-(2-propinil-6-metil-ergolin-8a-il)-l ,1 -dietil-karbamid; 3-(2-( 1 -dimetil-amino-3-propinil)-6-metil-ergolin-8a-il]-1,1-dietil-karbamid;
3-[2-(3-metoxi-l-propinil)-6-metil-ergolin-8a-il]-l,ldietil-karbamid, op.: 211-214 °C.
[oí]d = +68,0° (c = 0,2, piridin); 3-[2-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-6-metil-ergolin-8ail]-l, 1-dietil-karbamid, op.: 132-140 °C-tól.
[a]D= +67,8° (c = 0,2, piridin); 3-(2-fenil-etinil-6-metil-ergolin-8ct-il)-l, 1-dietil-karbamid, op.: 240-242 °C.
[a]D= +107,5° (c - 0,2, piridin);
3-[2-( 1 -karbetoxi-2-etinil)-6-metil-ergolin-8a-il]-1,1dietil-karbamid;
3-(2-trimetil-szilil-etinil-6-metil-ergolin-83-il)-l, 1-dietil-karbamid;
3-(2-trimetil-szilil-etinil-6-metil-ergolin-8a-il)-l,ldietil-tiokarbamid;
3-(2-trimetil-szilil-etinil-1,6-di metil-ergol in-8a-i ΟΙ ,1 -dietil-karbamid;
8,9-didehidro-6,8-dimetil-2-fenil-etinil-ergolin, op.:
118 °C-tól (bomlik); és
3-(2-trimetil-szilil-etinil-6-n-propiI-ergolin-8a-il)-l,ldietil-karbamid.
77. példa
3-(2-bróm-6-metil-ergolin-8a-il)-I,l-dietiI-karbamidból kiindulva, és azt 3-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-1 propinnal reagáltatva állítjuk elő a 3-{9,10-didehidro6-metil-2-[3-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-l-propinil]-ergolin-8a-il}-l,l-dietil-karbamidot (hozam: 25%), továbbá ugyanezt az ergolin-származékot 3-hidroxi-3metil-l-butinnal reagáltatva kapjuk a 3-[9,10-didehid12 3 ; iO-2-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-6-metil-ergolin-8ail]-1,1-dietil-karbamidot (hozam: 31%).
[a]D = +70° (c = 0,2, piridin).
8. példa
262 mg (0,6 mmól) 3-(2-etinil-trimetil-szilil-6-metil-ergolin-8a-il)-l,l-dietil-karbamidot feloldunk 9 ml etanol és 1 ml víz elegyében, az oldathoz hozzáadunk 104 mg (0,75 mmól) vízmentes kálium-karbonátot, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot telített nátrium-kloridoldattal kirázzuk. Az etil-acetátos részt magnéziumszulfáton megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és az így kapott nyersterméket 150 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként toluol, etanol és víz 80 : 20: 1 arányú elegyét használjuk. Az így kapott terméket etanol és hexán elegyéből átkristályosítjuk, ily módon 81 mg (hozam: 37%) 3-(2-etinil-6-metil-ergolin-8a-il)1,1-dietil-karbamidot kapunk, op.: 192 °C.
[ct]D= +60,6° (c = 0,175, piridin).
Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 3-(2-etinil-6-metil-ergolin-8a-il)-l,l-dietil-tiokarbamid; 3-(2-etini 1-1,6-dimetil-ergolin-8a-il)-1,1-dietilkarbamid, és
3-(2-etinil-6-n-propil-ergolin-8a-il)-1,1 -dietil-karbamid, op.: 126 °C.
[a]D = +65,0° (c = 0,13, piridin).
79. példa
122 mg (0,29 mmól) 3-[9,10-didehidro-2-(3-hidroxi-3-metil-l-butinil)-6-metil-ergolin-8a-il]-l,1-dietilkarbamid 15 ml vízmentes toluollal készült elegyéhez hozzáadunk 64 mg (1,6 mmól) porított nátrium-hidroxidot, és az elegyet 2 órán át nitrogénatmoszférában forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldatot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal kirázzuk. Az etil-acetátos részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket 80 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és etanol 2 : 1 arányú elegyét használjuk. A kapott terméket etil-acetát, dietil-éter és hexán felhasználásával feloldjuk, majd kicsapjuk. Ily módon 3-(9,10-didehidro-2-etinil-6-metil-ergolin-8a-il)-l, 1dietil-karbamidot kapunk, hozam: 25%.
[ct]D ”= +34° (c = 0,2, piridin).
20. példa
213 mg (0,45 mmól) 3-{6-metiI-2-[3-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-propinil]-ergolin-8a-il)-l,l-dietil-karbamidot 10 ml etanol és 2 ml víz elegyében 176 mg (0,7 mmól) piridínium-p-toluol-szulfonáttal 1 órán át argonatmoszférában forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetát és telített hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk, majd a szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjük. A szárítószert kiszűrjük, a szúrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként először etil·
HU 205 928 Β acetát és aceton 1: 1 arányú elegyét, majd diklór-metán és aceton 12: 1 arányú elegyét használjuk. A kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 90 mg (hozam: 51%) 3-[2-(3-hidroxi-l-propinil)-6-metil-ergolin-8a-il]-1,1 -dietil-karbamidot kapunk, op.: 151-154 °C.
[a]D ·= +71,2° (c = 0,21, piridin).
Analóg módon állítjuk elő a 3-[2-(3-hidroxi-l-propinil)-9,10-didehidro-6-metil-eigolin-8a-il]-1,1 -dietilkarbamidot, op.: 129 °C.
[a]D “ +404° (c = 0,2, piridin).
21. példa
140 mg (0,084 mmól) 3-(2-etinil-6-metil-ergolin8a-il)-l,l-dietil-karbamidot 20 ml etanolban, 0,1 g Raney-nikkel jelenlétében 45 percig szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etanol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 119 mg (hozam: 84%) 3-(2-etil-6-metil-ergolin8a-il)-l,l-dietil-karbamidot kapunk, op.: 165-168 °C. [a]D = +25° (c = 0,22, piridin).
Analóg módon állítjuk elő az 1,l-dietii-3-(6-metil-2fenil-etil-ergolin-8a-il)-karbamidot, op.: 175-177 °C. (a)D - +26° (c = 0,1, piridin).
22. példa
200 mg 3-(2-etinil-6-metil-ergolin-8a-il)-l ,1-dietilkarbamidot 35 ml etanolban, 200 mg 2%-os, kalciumkarbonátra lecsapott palládium és 200 mg kinolin jelenlétében szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése után a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és etanol 6:
arányú elegyét használjuk. A kapott terméket etanol és hexán elegyéből átkristályosítjuk, ily módon 30 mg 3-(6-metil-2-vinil-ergolin-8a-il)-l,l-dietil-karbamidot kapunk, op.: 145-150 °C.
(a)D - +63,5° (c»»0,22, piridin).
23. példa
800 mg (1,5 mmól) 3-[2-bróm-l-(tercier-butil-dimetil-szilil)-6-metil-ergolin-8a-il]-l, 1 -dietil-karbamidot argonatmoszférában feloldunk 75 ml vízmentes, frissen desztillált tetrahidro-furánban. Az oldathoz hozzáadunk 1 ml vízmentes tetrametil-etilén-diamint, és az elegyet-80 °C hőmérsékletű hűtőfürdőbe helyezzük. Ezután hozzáadunk 6,0 ml 1,4 mólos, hexános tercier-butíllítium-oldatot (8,4 mmól), ily módon a 3-[l-(tercier-butil-dimetil-szilil)-2-lítium-6-metil-ergolin-8a-il]-1,1 -dietil-karbamid oldatához jutunk, amelyet 5 órán át -70 °C hőmérsékleten keverünk. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd vizet adunk hozzá, a vizes elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részt nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és metanol elegyét használjuk. Ily módon 265 mg (hozam: 40%) 3-[2-(tercier-butil-dimetil-szilil)6-metil-eigoIin-8a-il]-l,l-dietil-karbamidot kapunk.
[a]D - +30° (c - 0,5, kloroform).
24. példa l-(tercier-butil-dimetil-sziÍil)-2-bróm-8,9-didehidro -6,8-dimetil-ergolinból kiindulva, és a 23. példában leírt módon eljárva, vízmentes tetrahidro-furánban, tercier-butil-lítium felhasználásával előállítjuk a 2-lítiumszármazékot. A kapott oldatot 5 órán át -70 °C hőmérsékleten keverjük, majd a szokásos módon feldolgozzuk, és a nyersterméket kromatografáljuk. Ily módon
2- (tercier-butil-dimetil-szilil)-8,9-didehidro-6,8-dimetil-ergolint kapunk, hozam: 65%.
[a]D = -152° (c = 0,5, kloroform).
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi 2-szilil-származékokat:
3- [2-(tercier-butil-dimetil-szilil)-6-metil-ergolin-8ail]-1,1 -dietil-tiokarbamid;
3-[2-(tercier-butil-dimetil-sziliI)-9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8a-il]-l,1-dietil-karbamid.
Hozam: 31%.
[cí]d = +305° (c = 0,5, kloroform);
8,9-didehidro-6,8-dimetil-2-trimetil-szilil-ergolin. Hozam: 60%.
[a]D = -177° (c = 0,5, kloroform);
1,1 -d ie ti 1-3-(6-meti 1-2-trimeti 1-szi 1 il -ergol in - 8a- il) karbamid.
Hozam: 59%.
[cí]d = +30° (c = 0,5 kloroform);
3-(9,10-didehÍdro-6-metil-2-trimetil-szilil-ergolÍn-8ail)-l, 1-dietil-karbamid.
Hozam: 37%.
[a]D = +317° (c = 0,5, kloroform);
3-(6-n-propil-2-trimetil-szilil-ergolin-8a-il)-l,1-dietilkarbamid;
3-[2-(tercier-butil-dimetil-szilil)-6-metil-ergolin-8ail]-l, 1-dietil-karbamid.
25. példa
6,8 g l,l-dietil-3-(6-metil-eigolin-8a-il)-karbamid 200 ml kloroformmal készült oldatához szobahőmérsékleten, aigonatmoszférában hozzáadunk először 7 ml hangyasav-etil-észtert, majd 3,6 ml (44 mmól) 1,2-dimerkapto-etánt. Ezután lassan hozzácsepegtetjük 8,8 ml (80 mmól) titán(IV)klorid 100 ml kloroformmal készült oldatát. Ezután az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Annak ellenére, hogy a kiindulási anyag ekkor még nem reagál el teljesen, a reakcióelegyet feldolgozzuk, hogy a kétszeresen helyettesített származék további keletkezését elkerüljük. E célból a reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, és hozzácsepegtetünk először 50 ml metanolt, majd 40 ml vizet. Ezután az elegyét 25%-os ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk- A maradékot forró metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk Dy módon 3,8 g (hozam: 42%) l,l-dietil-3-[2-(13-ditiolán-2il)-6-metil-ergolin-8a- il]-karbamidot kapunk.
[a]D = +29° (c = 0,5, metanol).
26. példa
7,5 ml Raney-nikkel-szuszpenziót négyszer 30 ml metanollal kimosunk, majd hozzáadunk 15 ml meta13
HU 205 928 Β nőit, és utána 670 mg (1,5 mmól) 1,1 -dietil-3-[2-( 1,3ditiolán-2-íl)-6-metil-ergolin-8a-iI]-karbamÍd 15 ml metanollal készült oldatát. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd megint hozzáadunk
7,5 ml, négyszer 30 ml metanollal a fent leírt módon kimosott Raney-nikkel-szuszpenziót. Ezután az elegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten kezeljük, majd a katalizátort egy szilikagél oszlopon keresztül kiszűrjük, és metanollal alaposan kimossuk. A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot metanol és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 170 mg (hozam: 32%) l,l-dietil-3-(2,6-dimetil-ergolin-8ct-il)karbamidot kapunk.
[a]D = +12° (c = 0,5, kloroform).
27. példa
2,05 g (5 mmól) l,l-dietil-3-[2-(l,3-ditiolán-2-il)-6metil-ergolin-8a-il]-karbamidot argonatmoszférában feloldunk 46 ml kloroformban. Az oldathoz hozzáadunk 3,5 g szilikagélt, majd erélyes keverés közben hozzácsepegtetünk 3,5 ml vizet. Ezt követően félóra alatt hozzácsepegtetjük 1,18 ml szulfuril-klorid 30 ml kloroformmal készült oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk
7,5 g kálium-karbonátot, és az elegyet 10 percig erélyesen keverjük. Ezután a csapadékot kiszűrjük és kloroformmal kimossuk. A csapadékot etanollal megnedvesítjük és 300 ml telített nátrium-klorid-oldatba teszszük, majd a vizes elegyet kloroformmal többször kirázzuk. A kloroformos részeket és a kloroformos szűrletet egyesítve magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott terméket etil-acetátból kristályosítjuk, ily módon 0,93 g (hozam: 54%) l,l-dietil-3-(6-metil-2-formil-ergolin-8a-il)-karbamidot kapunk.
[a]D= +78° (c = 0,5, piridin).
28. példa
320 mg (8 mmól) lítium-alumínium-hidridet argonatmoszférában szuszpendálunk 20 ml vízmentes, frissen desztillált tetrahidro-furánban. Utána szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,40 g (4 mmól) l,l-dietil-3-(6metil-2-formil-ergolin-8a-il)-karbamid 40 ml frissen desztillált, vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 75 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges fürdőben lehűtjük, és hozzáadunk 20 ml 1 normál sósavat. Ezt követően az elegyhez 20 ml 2 normál borkősav-oldatot adunk, és etil-acetátot rétegezőnk föléje. A semlegesítés céljából az elegyhez hozzácsepegtetünk 80 ml 1 normál ammónium-hidrox id-oldatot. Utána az etil-acetátos részt elválasztjuk, és a vizes részt etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített etil-acetátos részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen, nyomás alatt kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és metanol 95 : 5 arányú elegyét használjuk. Az így kapott nyersterméket (súlya: 1,09 g) etil-acetátból kristályosítjuk, ily módon 0,94 g (hozam: 65%) l,l-dietil-3-(6-metil-2hidroxi-metil-eigolin-8a-il)-karbamidot kapunk.
[a]D=+38° (c = 0,5, piridin).
14 V·
29. példa
11,5 g (0,03 mól) 3-(9,10-didehidro-6-metil-ergolin8a-il)-l,l-dietil-karbamidot argonatmoszférában feloldunk 300 ml kloroformban. Az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk először 105 ml hangyasav-etilésztert, majd 5,4 ml 1,2-dimerkapto-etánt. Ezután hozzácsepegtetjük 13,2 ml titán(IV)klorid 150 ml kloroformmal készült oldatát, és a reakcióelegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel, hogy jeges fürdőben lehűtjük, és hozzácsepegtetünk először 75 ml metanolt, majd 600 ml vizet. Utána az elegyet 60 ml 25%-os ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket vízzel mossuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen, nyomás alatt kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és metanol 95 : 5 arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,7 g (hozam: 12%) 3-[9,10-didehidro-2-( l,3-ditiolán-2-il)-6-metilergolin-8a-il]-l,l-dietil-karbamidot kapunk.
[ct]D = +315° (c = 0,5, kloroform).
30. példa
1,10 g (2,5 mmól) 3-[9,10-didehidro-2-(l ,3-ditiolán2- iI)-6-metil-ergolin-8a-il]-1,1 -dietil-karbamidot argonatmoszférában feloldunk 25 ml kloroformban, és az oldathoz hozzáadunk 1,9 g, 0,063-0,2 mm .szemcseméretű szilikagélt. Ezután erélyes keverés közben hozzácsepegtetiink 2 ml desztillált vizet. Utána negyedóra alatt hozzácsepegtetjük 0,5 ml (0,6 mmól) szulfuril-klorid 13 ml kloroformmal készült oldatát, majd az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel, hogy hozzáadunk 3 g kálium-karbonátot, és az elegyet 20 percig erélyesen keverjük. Ezután a csapadékot kiszűrjük, és diklór-metánnal mossuk. A csapadékot etanollal megnedvesítjük, és 250 ml telített nátrium-klorid-oldattal felszuszpendáljuk. Ezt az elegyet diklór-metánnal többször kirázzuk, és a szerves részeket a diklór-metános szűrlettel egyesítve magnézium-szulfáton megszárítjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen, nyomás alatt kromatografáljuk, eluensként kloroform és metanol elegyét használjuk. A 448 mg súlyú főfrakciót diizopropil-éterből átkristályosítjuk. Ily módon 225 mg (hozam: 25%) 3-(9,10-didehidro-2-formil-6-metil-ergolin-8a-il)-1,1-dietil-karbamidot kapunk.
[a]D = +398° (c = 0,5, kloroform).
31. példa mg (1,45 mmól) lítium-alumínium-hidrid 3 ml vízmentes, frissen desztillált tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten, argonatmoszférában hozzácsepegtetjük 244 mg (0,67 mmól)
3- (9,10-didehidro-2-formil-6-metil-ergolin-8a-il)-l,ldietil-karbamid 25 ml vízmentes, frissen desztillált tetrahidro-furánnal készült oldatát, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána jeges fürdőben lehűtjük, és hozzáadunk először 3 ml 1 normál sósavat, majd 3 ml 2 normál borkősav-oldatot. Ezután etil-ace1
HU 205 928 Β tátot rétegezőnk az elegy fölé, és 12 ml 1 normál ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Utána az etil-acetátos részt elválasztjuk, és a vizes részt etil-acetáttal még kétszer kirázzuk. Az egyesített etil-acetátos részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk, ily módon 161 mg (hozam: 65%) 3-(9,10didehidro-2-hidroxi-metil-6-metil-ergolin-8a-il)-l,ldietil-karbamidot kapunk.
[a]D = +328° (c = 0,5, piridin).
32. példa
A 6. példában leírttal analóg módon járunk el, és először 3-(2-bróm-l -tercier-butoxi-dimetil-szilil-6metil-ergolin-8a-il)-1,1-dietil-tiokarbamidból tercierbutil-lítiummal élőálltjuk a megfelelő lítium-származékot, majd ebből dimetil-diszulfiddal az l,l-dietil-3(6-metil-2-metil-merkapto-ergolin-8a-il)-tiokarb amidot.
Hozam: 38%.
[a]D = +54° (c = 0,5, kloroform).
33. példa ml vízmentes, frissen desztillált toluolhoz argonatmoszférában hozzáadunk 0,3 ml (1,5 mmól) desztillált hexametil-diszilazánt, és az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Utána hozzácsepegtetünk 0,85 ml (1,4 mmól) 15%-os hexános butil-lítium-oldatot, és az elegyet negyedórán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadjuk 531 mg (1 mmól) 3-[2-bróml-(tercier-butil-dimetil-szilil)-9,10-didehidro-6-meti l-ergolin-8a-il)-l, 1-dietil-karbamid 50 ml vízmentes, frissen desztillált toluollal készült oldatát, és az elegyet további negyedórán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 1 ml desztillált tetrametil-etilén-diamint, és az elegyet -90 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 5 ml
1,4 mólos tercier-butil-lítium-oldatot (7 mmól), majd 2 perces keverés után hozzáadunk 0,6 ml (5,4 mmól) trifluor-metán-szulfonsav-metil-észtert. Ezt kővetően a reakcióelegyet másfél órán át -70 °C hőmérsékleten keverjük, és úgy dolgozzuk fel, hogy vizet adunk hozzá. A vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részeket telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk, ily módon 128 mg (hozam: 27%) 3-[l-(tercier-butil-dimetil-szilil)-9,10-didehidro-2,6-dimetiI-eigolin-8a-iI]1,1-dietil-karbamidot kapunk.
[a]D= +252,1° (c = 0,5, kloroform).
34. példa
183 mg (0,39 mmól) 3-[l-(tercier-butil-dimetil-szÍ1 il) -9,10-didehidro-2,6-dimetil-eigolin-8 α-il]-1,1 -dietil-karbamidot argonatmoszférában feloldunk 5 ml metanol és 2 ml tetrahidro-furán elegyében, hozzáadunk 1 ml 14 normál kálium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel, hogy telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk és diklór-metánnal kirázzuk. A diklórmetános részeket telített nátrium-klorid-oldattal és vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. A 128 mg súlyú nyersterméket kromatografáljuk, és borkősavas sója formájában kristályosítjuk. Ily módon 94 mg (hozam: 67%) 3-(9,10-didehidro-2,6-dimetil8a-ergol ini 1)-1,1 -dieti 1-karbam időt kapunk.
[a]D= +222° (c = 0,1, piridin).
Analóg módon eljárva, és írifluor-metán-szulfonsavmetil-észter helyett az etil-észtert használva állítjuk elő a 3-(9,10-didehidro-2-etil-6-metil-ergolin-8a-il)-l,ldietil-karbamidot, amelyet borkősavas sója formájában kristályosítunk.
Hozam: 21%.
[a]D = +195° (c = 0,1, piridin).
A trifluor-metán-szulfonsav-észter helyett p-toluolszulfonsav-tioésztereket (etil-, n-propil- és izopropiltioésztert) használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
3-(9,10-didehidro-2-etil-merkapto-6-metil-ergolin-8ail)-l,1-dietil-karbamid.
Hozam: 26%.
[ct]D = -+299° (c = 0,5, kloroform);
3-(9,10-didehidro-6-metil-2-n-propil-tio-ergolin-8ail)-l,1-dietil-karbamid.
Hozam: 38%.
[a]D - +284° (c = 0,5, kloroform);
3-(9,10-didehidro-6-metil-2-izopropil-tio-ergolin-8ail)-1,1 -dietil-karbamid.
Hozam: 21 %.
[α]π= +286° (c = 0,5, kloroform).
Ha 3-[2-bróm- l-(tercier-butil-dimetil-szilil)-6-metil-ergolin-8a-il]-l,l-dietil-karbamidból indulunk ki, akkor ebből az alább megadott reagensekkel a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
trifluor-metán-szulfonsav-etil-észtemel:
3-(2-etil-6-metil-ergolin-8a-il)-l, 1-dietil-karbamid. Hozam: 29%;
p-toluol-szulfonsav-etil-tioészterrel:
3-(2-etil-merkapto-6-metil-ergolin-8a-il)-l,1-dietilkarbamid,
Hozam: 78%, [a]D = +5° (c = 0,5, kloroform);
p-toluol-szulfonsav-n-propil-tioészterrel:
1.1- dietil-3-(6-metil-2-n-propil-merkapto-ergolin-8ail)-karbamid,
Hozam: 75%, [a]D = +4° (c = 0,5, kloroform);
p-toluol-szulfonsav-izopropil-tioészterrel:
1.1- dietil-3-(6-metil-2-izopropil-merkapto-ergolin-8ail)-karbamid,
Hozam: 35%, [a]D = +4° (c = 0,5, kloroform); és fenil-cián-észterrel:
3-(2-ciano-6-metil-ergolin-8a-il)-l, 1 -dietil-karbamid, hozam: 12%, [<x]d = +72° (c = 0,5, piridin).
35. példa
1,4 g (3 mmól) 3-{2-jód-6-metil-ergolin-8a-il)1.1- dietil-karbamidot, 37,5 mg (0,123 mmól) tri-(o15
HU 205 928 B tolil)-foszfint, 25,1 mg (0,032 mmól) transz-diklórbisz-(tri-o-tolil-foszfin)-palládium(II)-ot és 1,13 ml (7,8 mmól) vinil-trimetil-szilánt egy autoklávban feloldunk 7,5 ml dimetil-formamid és 7,5 ml trietilamin elegyében, az autoklávot argonnal átöblítjük, és az elegyet 3 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk diklór-metánban, az oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és etanol 10 : 1 arányú elegyét használjuk. A kapott termékeket etanol és petroléter elegyéből átkristályosítva egyrészt 400 mg (hozam: 30,2%) 3-[6-metil-2(transz-2-trimetil-szilil-l-etenil)-ergolin-8a-il]-l,ldietil-karbamidot, op.: 194—197 °C, [a]D = +89,0° (c = 0,225, piridin);
valamint 563 mg (hozam: 51,2%) 3-(2-etenil-6-metilergolin-8ct-il)-l,l-dietil-karbamidot, op.: 145—
150 °C, [a]D= +63,5° (c = 0,23, piridin), kapunk.

Claims (11)

1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol a 8-as és 9-es szénatom között levő, valamint a 9-es és a 10-es szénatom között levő szaggatott vonal jelentése szén-szén egyszeres kötés vagy szén-szén kettős kötés, a két kötés azonban nem képez kumulált kettőskötés-rendszert; és abban az esetben, ha a 8-as és 9-es szénatom között egy szén-szén egyszeres kötés van, akkor a 8-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó helyettesítő alfa- vagy bétatérhelyzetű,
R2 jelentése cianocsoport, (a) általános képletű csoport, ahol n jelentése 2 vagy 3, továbbá -S- (1-4 szénatomos)-alki!-, -SO- (1-4 szénatomos)-alkil-, -C(O)-R vagy -CH(OH)R általános képletű csoport, ahol
R hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
-C(S)-NH- (1-4 szénatomos)-alkil-, vagy -C(O)R’ általános képletű csoport, ahol R’ hidroxilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, -O-benzilcsoport, aminocsoport vagy -NHR” általános képletű csoport, vagy
-CH - CH-COjR” vagy -CH2-CH2-CO2R” általános képletű csoport, ahol
R” 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy -G=C-R”’, -CH = CH2 vagy -CH <= CH-SiMe2R” képletű csoport, ahol
Me jelentése metilcsoport,
R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R’” jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport, hidroxi-metilcsoport, tetra-hidro-pirán-2-il-oxi-metilcsoport, -C(R”)2OH vagy -SiMe2R” általános képletű cso16 port, ahol R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Me jelentése metilcsoport, vagy adott esetben -OH csoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy -SiMe2R” általános képletű csoport, ahol
Me jelentése metilcsoport és R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
R8 jelentése metilcsoport, -NH-CO-NEt2 vagy -NHCS-NEt2 képletű csoport, ahol Et jelentése etilcsoport, a 2-es helyzetben helyettesített ergolin-származékok és ezek savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 = -CN, —S—(1—4 szénatomos)alkil-, -SO- (1-4 szénatomos)-alkil-, -C(O)-R, CH(OH)-R vagy (a) általános képletű csoport, ahol R és n jelentése a szaggatott vonalak, R6 és R8 jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (II) általános képletű, ahol a 8-as és 9-es szénatom között levő, valamint a 9-es és 10-es szénatom között levő szaggatott vonal jelentése, továbbá R6 és R8 jelentése a fenti, ergolin-származékot
- klórszulfonil-izocianáttal reagáltatjuk és így R2 helyén -CN csoportot tartalmzó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy
- di-[(l-4-szénatomos)-alkil]-( 1-4 szénatomos)-alkilmerkapto-fluoroboráttal reagáltatjuk és így R2 helyén -S- (1-4 szénatomos)-alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy
- acil-halogeniddel reagáltatjuk Lewis-sav jelenlétében és így R2 helyén -C(O)-R csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy
- hangyasav-(l-4 szénatomos)-alkilészterrel és egy -(CH2)n-ditiollal reagáltatjuk Ti(IV)klorid jelenlétében és így R2 helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet kapunk, ahol n értéke a tárgyi kör szerinti, vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése -C(O)-R csoport, egy komplex fémhidriddel, előnyösen LiAlH4-dal redukálunk, mimellett R jelentése a tárgyi kör szerinti, és így R2 helyén -CH(OH)-R csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése -S- (1-4 szénatomosj-alkilcsoport, perjodáttal oxidálunk és így R2 helyén -SO- (1-4 szénatomos)-alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése egy (a) általános képletű csoport, hidrolizálunk vagy redukálunk és így R2 helyén -CHO vagy -CH3 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, mimellett az (I) általános képletben a szaggatott vonalak, R6 és R8 jelentése a tárgyi kör szerinti; vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására,
HU 205 928 B amelyben R2 jelentése-S- (1-4 szénatomos)-alkil-, -CN, 1-3 szénatomos alkil, -COR’, -SiMe2R” vagy -C(S)-NH- (1-4 szénatomosj-alkilcsoport, és R’ és R” jelentése, valamint a szaggatott vonalak, R6 és R8 jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (III) általános képletű, ahol a 8-as és.9-es szénatom között levő, valamint a 9-es és 10-es szénatom'között levő szaggatott vonal jelentése, továbbá R6 és R8 jelentése a tárgyi kör szerinti, és
R1 jelentése -Si(R’)2R általános képletű csoport, ahol R’ jelentése metilcsoport vagy fenilcsoport, és R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, továbbá 1-7 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenil(1-3 szénatomosj-alkilcsoport, 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, vagy p-toluol-szulfonil-csoport, 2-bróm-ergolin-származékot 0 °C alatti hőmérsékleten egy 1-4 szénatomos alkil-lítiummal vagy fenil-lítiummal reagáltatunk, majd az így kapott (IV) általános képletű, ahol a 8-as és a 9-es szénatom között levő, valamint a 9-es és 10-es szénatom között levő szaggatott vonal jelentése, továbbá R1, R6 és R8 jelentése a fenti,
2-lítium-ergolin-származékot -110 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten valamely semleges oldószerben egy fenil-cián-észterrel, szulfonsav-alkil-észterrel, szulfonsav-tioalkil-észterrel, szén-dioxiddal, alkil-izocianáttal, alkil-tio-izocianáttal, alkil-klór-szilánnal, alkil-bromiddal vagy -jodiddal, egy trialkil-szilil-észterrel vagy alkil-diszulfiddal - mimellett „alkil” 1-4 szénatomos csoportot jelent - reagáltatjuk, az R1 csoport lehasadása mellett, és kívánt esetben egy 2-karboxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy ROH általános képletű, ahol
R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, alifás alkohollal reagáltatunk; vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R2 jelentése -C(O)R’ csoport, ahol
R’jelentése hidroxilcsoport, 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, -O-benzilcsoport, aminocsoport, vagy
-NHR” általános képletű csoport, továbbá
-CH - CH-CO2R” vagy -CH2-CH2-CO2R” általános képletű csoport, ahol
R” jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, továbbá -CC-R’”, -HC - CH-SiMe2R” vagy -HC - CH2 képletű csoport, ahol Me jelentése metilcsoport;
R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R”’jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport, hidroxi-metilcsoport, tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metilcsoport, -C(R”)2OH, vagy -SiMe2R” általános képletű csoport, ahol R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben hidroxilcsoporttal vagy fenilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy -SiMe2R” általános képletű csoport, ahol
Me jelentése metilcsoport, és
R” jelentése 1-4 szénatomos.alkilcsoport, a szaggatott vonalak, R6 és R8 jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (V) általános képletű, ahol a 8-as és 9-es szénatom között levő, valamint a 9-es és 10-es szénatom között levő szaggatott vonal jelentése, továbbá R6 és R8 jelentése a fenti, 2-jód- vagy 2-bróm-ergolinszármazékot valamely palládium-katalizátor és egy szekunder vagy tercier amin jelenlétében, oldószer nélkül, vagy pedig egy aprotikus, vízzel elegyíthető oldószer jelenlétében, szobahőmérséklet fölötti, előnyösen 40 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten egy elektrofil reagenssel, így szén-monoxid jelenlétében benzil-alkohollal, vagy egy -CH = CHSi(Me)3 csoportot tartalmazó vegyülettel, valamely CH2 = CH-CO2R” általános képletű akrilsav-észterrel, -CH=C-R”’ csoportot tartalmazó acetilén-származékkal, ahol Me jelentése metilcsoport, R” és R’” jelentése a fenti, reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet, mely a 2-es helyzetben benziloxikarbonilcsoportot tartalmaz, palládium jelenlétében hidrogénezünk és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, mely a 2-es helyzetben karboxilcsoportot tartalmaz, vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet, mely a 2-es helyzetben benziloxikarbonil-csoportot tartalmaz, ammóniával reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, mely a 2-es helyzetben karbonsav-amidcsoportot tartalmaz, vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amely egy exociklusos többszörös kötést tartalmaz, Raney-nikkel vagy valamely hordozóra felvitt palládium jelenlétében hidrogénezünk és így R2 helyén -H2C-CH2-CO2R” csoportot vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy egy kapott (I) általános képletű. vegyületből egy -SiMe2R” általános képletű soportot valamely bázissal, vagy egy tetrahidro-piranil-csopórtot piridínium-p-toluol-szulfonát segítségével lehasítunk, vagy egy kapott R2 helyén -CsC-C(OH) (CH3)2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy bázissal reagáltatunk és így R2 helyén -C=CH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy
d) olyan (I) átlalános képletű vegyületek előállítására, ahol
R2 jelentése -SiMe2R” általános képletű csoport, ahol Me jelentése metilcsoport,
R” jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, a szaggatott vonalak, R6 és R8 jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (VI) általános képletű 2-bróm-l-(trimetil-szililj-ergolint, ahol a 8-as és 9-es szénatom között levő, valamint a 9-es és 10-es szénatom között levő szaggatott vonal jelentése, továbbá R, R6 és R8 jelentése a tárgyi kör szerinti, 0 °C alatti hőmérsékleten, adott esetben valamely tercier amin jelenlétében egy 1-4 szénatomos alkil-lítiummal reagáltatunk, és az R(CH3)2Si-csoportot lehasítjuk, majd kívánt esetben egy, az a)-d) eljárások bárme17
HU 205 928 B lyikével kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 05.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 3-(9,10didehidro-6-metil-2-metil-merkapto-ergolin-8a-il)-l,ldietil-karbamid és tartarátja előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984. 04. 09.)
3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 3-(6-metil-2-metil-merkapto-ergolin-8a-il)-l,I-dietil-karbamid és tartarátja előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984.04.09.)
4. Az 1. igénypont szerinti b) vagy c) eljárás 1,1-dietil-(6-metil-2-propil-ergolin-8a-il)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984.04.09.)
5. Az 1. igénypont szerinti b) vagy c) eljárás 1,1-dietil-(6-metil-2-izopropil-ergolin-8a-il)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984. 04.09.)
6. Az 1. igénypont szerinti b) vagy c) eljárás 8ct-(3,3dietil-ureido)-2,6-dimetil-ergolin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984. 04. 09.)
7. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás l,l-dietil-(6-metil-2-etinil-ergolin-8a-il)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984. 04.09.)
8. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 1,1-dietil-(6-metil-2-etil-merkapto-ergolin-8a-il)-karbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984.04.09.)
9. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol az R2, R6, Rs helyettesítők és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott - vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját mint hatóanyagot a szokásos, gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagokkal összekeverjük és a keveréket gyógyászati készítménnyé kikészítjük. (Elsőbbsége: 1985. 04. 05.)
10. Eljárás az (I) általános képletű, ahol a 8-as és 9-es szénatom között levő, valamint a 9-es és a 10-es szénatom között levő szaggatott vonal jelentése szén-szén kettős kötés, a két kötés azonban nem képez kumulált kettőskötés-rendszert; és abban az esetben, ha a 8-as és 9-es szénatom között egy szén-szén egyszeres kötés van, akkor a 8-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó helyettesítő alfa- vagy béta-térhelyzetű,
R2 jelentése cianocsoport, -S- (1-4 szénatomos)-alkil-, —SO— (1-4 szénatomos)-alkil-, -C(O)-R vagy -CH(OH)R általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, -C(S)-NH-(l-3 szénatomos)-alkil-, vagy -C(O)R’általános képletű csoport, ahol R’ jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomot tar18 talmazó alkoxicsoport, aminocsoport vagy -NHR” csoport vagy
-CH = CH-CO2R” vagy -CH2CH2-CO2R” általános képletű csoport, ahol
R” jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy
-CsC-R’”, -CH = CH2 vagy -CH = CH-SiMe2R” általános képletű csoport, ahol
Me jelentése metilcsoport,
R” jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R’”jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport, hidroxi-metilcsoport, tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metilcsoport, -SiMe2R” általános képletű csoport, ahol R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és Me jelentése metilcsoport, vagy adott esetben OH-csoporttal helyettesített 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy
-SiMe2R”általános képletű csoport, ahol
Me jelentése metilcsoport és R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
R8 jelentése metilcsoport, -NH-CO-NEt2 képletű csoport vagy NH-CS-NEt2 képletű csoport, ahol Et jelentése etilcsoport, a 2-es helyzetben helyettesített ergolin-származékok és ezek savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 = -CN, -S- (1-4 szénatomos)-alkil-, -SO-(l-4 szénatomos)-alkil-,-C(O)-R vagy -CH(OH)-R csoport, ahol R, a szaggatott vonalak, R6 és R8 jelentése a tárgyi kör szerinti, a (II) általános képletű, ahol a 8-as és 9-es szénatom között levő, valamint a 9-es és 10-es szénatom között levő szaggatott vonal jelentése, továbbá R6 és R8 jelentése a fenti, ergolin-származékot
- klórszulfonil-izocianáttal reagáltatjuk és így R2 helyén -CN csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy
- di-[(l-4 szénatomos)-alkil]-(l-4 szénatomos)-alkilmerkapto-fluoroboráttal reagáltatjuk és így R2 helyén -S- (1-4 szénatomos)-alkil-csoportot tartalmazó (I) átlalános képletű vegyületet kapunk, vagy
- acil-halogeniddel reagáltatjuk Lewis-sav jelenlétében és így R2 helyén -C(O)-R csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti, kívánt esetben ezt egy komplex fémhidriddel, előnyösen LiAlH4-dal redukáljuk, és így R2 helyén -CH(OH)R csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk,vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése -S- (1-4 szénatomos)-alkil-csoport, perjodáttal oxidálunk és így R2 helyén -SO- (1-4 szénatomos)-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előál1
HU 205 928 B lítására, amelyben R2 jelentése -S- (1-4 szénatomos)alkil-, -CN, 1-3 szénatomos alkil, -C(O)-R’, -SiMe2R” vagy -C(S)-NH-(l-3 szénatomos)-alkil-csoport, és R’ és R”, a szaggatott vonalak, valamint R6 és R8 jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (III) átlalános képletű ahol a 8-as és a 9-es szénatom között levő, valamint a 9-es és 10-es szénatom között levő szaggatott vonal jelentése, továbbá R6 és R8 jelentése a tárgyi kör szerinti és
R1 jelentése -Si(R’)2R általános képletű csoport, ahol
R’ jelentése metilcsoport vagy fenilcsoport, és
R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, továbbá 1-7 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenil(1-3 széntomos)-alkil-csoport, 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, vagy p-toluol-szulfonilcsoport,
2-bróm ergolin-származékot 0 °C alatti hőmérsékleten egy 1-4 szénatomos alkil-lítiummal vagy fenil-lítiummal reagáltatunk, majd az így kapott (IV) átlalános képletű - ahol a 8-as és 9-es szénatom között lévő, valamint a 9-es és 10-es szénatom között levő szaggatott vonal jelentése, továbbá R1, R6 és R8 jelentése a fenti,
2-lítium-ergolin-származékot -110 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten valamely semleges oldószerben egy fenil-cián-észterrel, szulfonsav-alkil-észterrel, szulfonsav-tioalkil-észterrel, szén-dioxiddal, alkil-izocianáttal, alkil-tioizocianáttal, alkil-klór-szilánnal, alkil-bromiddal vagy -jodiddal, egy trialkil-szilil-észterrel vagy alkil-diszulfiddal - mimellett „alkil” 1-4 szénatomos csoportot jelent - reagáltatjuk, az R1 csoport lehasadása mellett, és kívánt esetben egy 2-karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy ROH általános képletű, ahol
R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, alifás alkohollal reagáltatunk; vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R2 jelentése-C(O)-R’-csoport, ahol
R’ jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, aminocsoport, továbbá
-CH = CH-CO2R” vagy -CH2CH2-CO2R” általános képletű csoport, ahol
R” jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, továbbá
-C“C-R”’, -HC = CH-SiMe2R” vagy -HC = CH2 képletű csoport, ahol
Me jelentése metilcsoport,
R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R”’jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport, hidroxi-metilcsoport, tetrahidro-pirán-2-il-oxi-metilcsoport, vagy -SiMe2R” általános képletű csoport, ahol R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy -SiMe2R”általános képletű csoport, ahol
Me jelentése metilcsoport, és R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a szaggatott vonalak, R6 és R8 jelentése a tárgyi korszerinti, valamely (V) általános képletű, ahol a 8-as és 9-es szénatom között levő, valamint a 9-es és 10-es szén-, atom között levő szaggatott vonal jelentése, továbbá R6 és R8 jelentése a fenti, 2-jód- vagy 2-bróm-ergolinszármazékot valamely palládium-katalizátor és egy szekunder vagy tercier amin jelenlétében, oldószer nélkül, vagy pedig egy aprotikus, vízzel elegyíthető oldószer jelenlétében, szobahőmérséklet fölötti, előnyösen 40 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten egy elektrofil reagenssel, így szén-monoxid jelenlétében benzil-alkohollal, vagy egy -CH = CHSi(Me)3 csoportot tartalmazó vegyülettel, valamely CH2 = CH-CO2R” általános képletű akrilsav-észtemel vagy CH = C-R’” általános képletű csoportot tartalmazó acetilén-származékkal, ahol
Me jelentése metilcsoport, és
R” és R’” jelentése az altárgyikör szerinti, reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, mely a 2-es helyzetben benziloxikarbonil-csoportot tartalmaz, palládium jelenlétében hidrogénezzük és. így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, mely a 2-es helyzetben karboxilcsoportot tartalmaz, vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet, mely a 2-es helyzetben benziloxi-karbonil-csoportot tartalmaz, ammóniával reagáltatjuk és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, mely a 2-es helyzetben karbonsavamidcsoportot tartalmaz, vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet, amely egy exociklusos többszörös kötést tartalmaz, Raney-nikkel vagy valamely hordozóra felvitt palládium jelenlétében hidrogénezzük és így R2 helyén -H2C-CH2-CO2R” csoportot vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy a kapott (I) általános képletű vegyületből egy -SiMe2R” általános képletű csoportot valamely bázissal, vagy egy tetrahidro-piranil-csoportot piridínium-p-toluol-szulfonát segítségével lehasítunk, vagy egy kapott R2 helyén -OC-C(OH) (CH3)2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy bázissal reagáltatunk és így R2 helyén -OCH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R2 jelentése -SiMe2R” általános képletű csoport, ahol
Me jelentése metilcsoport,
R” jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
a.szaggatott vonalak, R6 és R8 jelentése a tárgyi kör szerinti, valamely (VI) általános képletű bróm-l-(trimetilszilil)-ergolint, ahol a 8-as és 9-es szénatom között levő, valamint a 9-es és 10-es szénatom között levő szaggatott vonal jelentése, továbbá R6 és R8 jelentése a tárgyi kör szerinti, 0 °C alatti hőmérsékleten, adott esetben valamely tercier amin jelenlétében egy 1-4
HU 205 928 Β szénatomos alkil-lítiummal reagáltatunk, és az R(CH3)2Si-csoportot lehasítjuk, majd kívánt esetben egy, az a)-d) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyűletet savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1984. 04. 5
09.)
11. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására azzal jellemezve, hogy valamely, a 10. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűletet ahol az R2, R6 és R8 helyettesítők és a szaggatott vonal jelentése a 10. igénypont tárgyi körében megadott vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját mint hatóanyagot a szokásos, gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagokkal összekeverjük és a keveréket gyógyászati készítménnyé kikészítjük. (Elsőbbsége: 1984. 04. 09.)
HU851292A 1984-04-09 1985-04-05 Process for producing 2-substituted ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU205928B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3413658 1984-04-09
DE19843413660 DE3413660A1 (de) 1984-04-09 1984-04-09 Verfahren zur herstellung von 2-(trialkyl-silyl)-ergolinderivaten
DE19843413659 DE3413659A1 (de) 1984-04-09 1984-04-09 Neue 2-substituierte ergolin-derivate
DE19843413657 DE3413657A1 (de) 1984-04-09 1984-04-09 Neue ergoline

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37791A HUT37791A (en) 1986-02-28
HU205928B true HU205928B (en) 1992-07-28

Family

ID=27433108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU851292A HU205928B (en) 1984-04-09 1985-04-05 Process for producing 2-substituted ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (9)

Country Link
US (2) US4731367A (hu)
EP (1) EP0160842B1 (hu)
JP (1) JPH0791290B2 (hu)
AT (1) ATE107647T1 (hu)
CA (1) CA1291119C (hu)
DE (1) DE3587860D1 (hu)
DK (1) DK170644B1 (hu)
HU (1) HU205928B (hu)
IE (1) IE64864B1 (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE107647T1 (de) * 1984-04-09 1994-07-15 Schering Ag 2-substituierte ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
GB8427536D0 (en) * 1984-10-31 1984-12-05 Lilly Industries Ltd Ergoline derivatives
DE3533672A1 (de) * 1985-09-19 1987-03-26 Schering Ag Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate
DE3533675A1 (de) * 1985-09-19 1987-03-26 Schering Ag Neue 12- und 13-brom-ergolinderivate
DE3535929A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag 1,2-disubstituierte ergolinderivate
DE3535930A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag Neue 2-substituierte ergolinderivate
DE3620293A1 (de) * 1986-06-16 1987-12-17 Schering Ag 1-und/oder 2-substituierte ergolinderivate
DE3708028A1 (de) * 1987-03-10 1988-09-22 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 2,3ss-dihydroergolinen, 2-substituierte 2,3ss-dihydroergoline und ihre verwendung als arzneimittel
DK338789A (da) * 1988-07-15 1990-01-16 Schering Ag 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf
DE3824661A1 (de) * 1988-07-15 1990-02-08 Schering Ag 2'-substituierte 3-(8'(alpha)-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoffe bzw. -thioharnstoffe, ihre herstellung und verwendung als zwischenprodukte sowie in arzneimitteln
DE3824659A1 (de) * 1988-07-15 1990-02-08 Schering Ag 2-, 12- oder 13-substituierte 3-(8'(alpha)-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoffe, ihre herstellung und verwendung in arzneimitteln
DE3913756A1 (de) * 1989-04-21 1990-10-25 Schering Ag 8(beta)-substituierte ergoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3915950A1 (de) * 1989-05-12 1990-11-15 Schering Ag 8(alpha)-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
HU203549B (en) * 1989-06-27 1991-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet New stereoselektive hydrogenating process for producing dihydro-lisergol
US5229129A (en) * 1989-07-12 1993-07-20 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of lisuride
US5252335A (en) * 1989-07-12 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of lisuride
DE3938701A1 (de) * 1989-11-20 1991-05-23 Schering Ag Neue agroclavin- und elymoclavin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
DE4001323A1 (de) * 1990-01-15 1991-07-18 Schering Ag 2,13-disubstituierte ergoline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
DE4123587A1 (de) * 1991-07-12 1993-01-14 Schering Ag 2,14-disubstituierte ergoline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
EP2083008A1 (en) * 2007-12-07 2009-07-29 Axxonis Pharma AG Ergoline derivatives as selective radical scavengers for neurons
EP3253753A4 (en) 2015-01-20 2018-06-27 Xoc Pharmaceuticals, Inc Ergoline compounds and uses thereof
JP2020522504A (ja) 2017-06-01 2020-07-30 エックスオーシー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＸｏｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ 多環式化合物およびそれらの用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3251846A (en) * 1966-05-17 G-dimethyosoergolenyl-b
US3029243A (en) * 1960-06-20 1962-04-10 Miles Lab Preparation of dihydroagroclavine from a mixture of agroclavine and elymoclavine
CH573936A5 (hu) * 1971-08-05 1976-03-31 Spofa Vereinigte Pharma Werke
AR206772A1 (es) * 1972-07-21 1976-08-23 Lilly Co Eli Procedimiento para preparar una nueva d-2-halo-6-metil-8-ciano(carboxamido)metil ergolina
PH11140A (en) * 1973-11-28 1977-10-27 Lilly Co Eli D-6-alkyl-2,8-disubstituted ergolines and a process for inhibiting the secretion of prolactin in mammals
US4382940A (en) * 1979-12-06 1983-05-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity
GB2112382B (en) * 1981-11-06 1985-03-06 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
HU197569B (en) * 1984-01-12 1989-04-28 Sandoz Ag Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds
DE3413657A1 (de) * 1984-04-09 1985-10-17 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue ergoline
DE3413659A1 (de) * 1984-04-09 1985-10-17 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 2-substituierte ergolin-derivate
ATE107647T1 (de) * 1984-04-09 1994-07-15 Schering Ag 2-substituierte ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
DE3533675A1 (de) * 1985-09-19 1987-03-26 Schering Ag Neue 12- und 13-brom-ergolinderivate
NL8700046A (nl) * 1986-01-24 1987-08-17 Sandoz Ag 8 alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.

Also Published As

Publication number Publication date
IE64864B1 (en) 1995-09-06
DK158085A (da) 1985-10-10
US4847262A (en) 1989-07-11
EP0160842A3 (en) 1989-03-15
US4731367A (en) 1988-03-15
EP0160842B1 (de) 1994-06-22
DK170644B1 (da) 1995-11-20
DE3587860D1 (de) 1994-07-28
HUT37791A (en) 1986-02-28
ATE107647T1 (de) 1994-07-15
JPH0791290B2 (ja) 1995-10-04
JPS60228478A (ja) 1985-11-13
DK158085D0 (da) 1985-04-09
EP0160842A2 (de) 1985-11-13
IE850885L (en) 1985-10-09
CA1291119C (en) 1991-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU205928B (en) Process for producing 2-substituted ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0297651B1 (en) Anellated indole derivatives
CA2021685A1 (en) Substituted 1h-indazole-3-carboxamides
HU191623B (en) Process for production of ergoline-derivatives substituated by nitrogene-content in position 8 and medical preparatives containing thereof
PT96351A (pt) Processo para a preparacao de novas beta-carbolinas e de composicoes farmaceuticas que as contem
CZ324292A3 (en) Quinoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised
DK164554B (da) 3-vinyl- og 3-ethynyl-beta-carbolinderivater og fremgangsmaade til fremstilling heraf
CA2185015C (en) Novel silyl compounds and their use
EP0496548A1 (en) Carbacyclin analogs
US4356305A (en) Process for the preparation of halovincamone derivatives
Delbarre et al. Ellipticine derivatives with an affinity to the estrogen receptor. An approach to develop intercalating drugs with a specific effect on the hormone-dependent breast cancer
JPS62174075A (ja) １，２−置換されたエルゴリン誘導体、該製法及び該誘導体を含有する精神分裂同型団精神病及び抑うつ症治療剤
EP0313288B1 (en) Imidazole derivatives, process for their preparation and their use as alpha 2-adreno-receptor antagonists
US3985752A (en) 6-Methyl-8-(substituted) methylergolines
HU190701B (en) Process for producing substituted imidazo-square /-1,5-a-/ pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
AU626891B2 (en) New annelated indoleketones with an imidazolylalkyl substituent
CA1289948C (en) 12- and 13-substituted ergoline derivatives
HU181495B (en) Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives
HU196599B (en) Process for producing 12- and 13-bromoergoline derivatives and pharmaceutics comprising same
US6080879A (en) Hexafluoro-vitamin synthesis and crystallization method, solvent and product
HU195814B (en) Process for the production of derivatives of tetrahydrobeta-carbolins and medical preparatives containing thereof
US5595998A (en) Pyrazoloquinolines
HU203886B (en) Process for producing 12-halogeno-forscholine derivatives and pharmaceutical compositions contining them as active components
HU193780B (en) Process for producing 2-halogeno-6-methyl-ergol-9-ene derivatives and acid additional salts thereof
EP1735330B1 (en) Progesterone receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee