HU204825B - Process for producing new beta-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new beta-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU204825B
HU204825B HU89523A HU52389A HU204825B HU 204825 B HU204825 B HU 204825B HU 89523 A HU89523 A HU 89523A HU 52389 A HU52389 A HU 52389A HU 204825 B HU204825 B HU 204825B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
amino
preparation
carboxylic acid
Prior art date
Application number
HU89523A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49886A (en
Inventor
Guenter Schmidt
Wolfgang Hartwig
Wilfried Schroeck
Rainer Endermann
Karl Georg Metzger
Ingo Haller
Hans-Joachim Zeiler
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT49886A publication Critical patent/HUT49886A/hu
Publication of HU204825B publication Critical patent/HU204825B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás β-Iaktám-antibiotikum, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszetkészítmények előállítására. A hatóanyagok különösen antibakteriális, orális hatásúak.
Ismert, hogy a 7-a-amino-acil-cefaIosprom, amely a molekula 3-as helyén különböző szubsztituenst tartalmaz, antibiotikus hatású, így például Cephalexin [7-(Da-fenil-glicil-amido)-3-metil-3-cefem-4-kabonsav], Cefaclor [7-(D-a/feniI-glicil-amido)-3-kIór-3-cefem-4-karbonsav] (1 174 335 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, 24 08 698 és 27 28 57. számú német szövetségi köztársaságbeli kőzrebocsátási irat).
A 35 08 258 és a 35 09 618 számú német szövetségi köztársaság-beli kőzrebocsátási iratok C3-helyettesített cefalosporinokat írnak le, amelyek orális hatású vegyületek.
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű heteroanellált fenil-glicin-P-laktám-antibiotikum, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására a képletben
R1 jelentése a4), a5), aó) vagy g) általános képletű csoport - a képletekben
B jelentése oxigénatom,
R17 jelentése aminocsoport, és
R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek szabad savként, a savas karboxilcsoport átalakításával nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóként fordulhatnak elő. így előfordulhatnak nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, alumínium- vagy ammóniumsóként, a reakcióban alkalmazhatunk aminokat, igy di-, tri-(kis szénatomszámú alkil)-aminokat, prokaint, dibenzil-amint, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diamint, N-benzil^-fenil-etilamint, N-metilt és N-etil-morfolint, 1-efenamint, dihidro-abietil-amint, N,N’-bisz-dihidro-abietilén-diamint, N-(kis szénatomszámú alkil)-piperidint és egyéb aminokat, amelyek penicillin és cefalosporin sóképzéshez alkalmasak.
A csillaggal jelzett aszimmetrikus szénatom miatt az (I) általános képletű β-laktám-antibiotikumok előfordulhatnak D-, L- és D, L-formában. Előnyös a (I) általános képletű vegyület D-formája.
Bakteriális fertőzések gyógyítására alkalmasak a találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű D- és L-fotmái, valamint diasztereomer elegyei is.
Előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése a6) általános képletű csoport - a képletben R17jelentéseafenti-,
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése klóratom vagy fluoratom.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható nátriumsói, amelyek képletében
R* jelentése a6) általános képletű csoport - a képletben R17 jelentése a fenti,
R3 jelentése a fenti,
R4 jelentése klóratom.
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű heteroanellált fenil-glicin^-laktám-antibiotikum előállítására, amelynek során egy (Π) általános képletű karbonsavat - a képletben
R1 jelentése a fenti a karboxilcsoport aktiválása után klór-hangyasavetil-észterrel vagy metán-szulfonsav-kloriddal kevert anhidriddé reagáltatunk, vagy diciklohexil-karbodiimiddel (DCC), adott essetben N-hidroxi-benztirazol jelenlétében aktivált észtemé reagáltatunk, egy (IH) általános képletű β-laktám-aminnal - a képletben
R3 és R4 jelentése a fenti, reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportot lehasítjuk, és a kívánt sót vagy a sókból a szabad savakat előállítjuk.
A találmány szerinti eljárást az A reakcióvázlat szemlélteti.
A találmány szerinti eljárás lefolytatásakor előnyős a karbonsavat aktiválni, majd aminsőként oldatba vitt β-laktám-aminnal kapcsolni. Különösen előnyösen az aktiválást (IV) általános képletű szulfonsavszármazékkal, vagy klór-hangyasav-észterrel, előnyösen klórhangyasav-etil-észterrel végezzük, és egy (Va, b) általános képletű anhidridet kapunk. A reakciót a B reakcióvázlat szemlélteti.
A (IV) illetve (Va) általános képletben D jelentése R^-SOj-O- csoport vagy halogénatom a képletben
R27jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fluoratommal, klóratommal, cianocsoporttal, fenilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil- vagy alkoxicsoporttal lehet helyettesítve, vagy jelenti a fenilcsoportot, amely adott esetben fluoratommal, klóratommal brómatommal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil- vagy alkil-karbonil-csoporttal, nitro-, trifliior-metil- vagy fenilcsoporttal lehet helyettesítve.
Ha R27 szubsztituens helyettesített, akkor előnyösen egyszeresen - háromszorosan lehet a különösen előnyösen megadott csoportokkal helyettesítve.
Különösen előnyösen R27 jelentése metil- vagy p-toluil-csoport.
A (Va, b) általános képletű kevert anhidrideket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű dikarbonsavat és 1-1,4-ekvivalens amint oldószerben feloldunk, majd 1-1,2-ekvivalens (IV) általános képletű szulfonsavszármazékkal vagy klór-hangyasav-észterrel reagáltatjuk.
Oldószerként alkalmazhatjuk mindazokat a vegyületeket, amelyek az adott reakciókörülmények között nem változnak. Ide tartoznak előnyösen az éterek, így például dietil-éter, dioxán vagy tetrahidrofuán vagy klór-szénhidrogének, így a metilén-klorid, kloroform vagy szén-tetraklorid, vagy amidok, így a dimetilformamid vagy hexametil-foszforsav-triamid, vagy acetonitril vagy aceton. Ugyancsak alkalmazhatjuk az említett oldószerek elegyét, adott esetben vízzel alkotott elegyét.
HU 204 825 B
Aminként felhasználhatunk tercier-aminokat, így például trietil-amint, etil-diizopropil-amint vagy tributil-amint, de alkalmazhatunk sztérikusan gátolt szekunder aminokat, így például diizopropil-amint. Ugyancsak felhasználhatjuk ezeknek az aminoknak az elegyét is.
A találmány szerinti eljárásban az átalakítást - 80 ’C - szobahőmérséklet között folytatjuk le. Előnyösen a metán-szulfonsav-kloriddal végzett aktiválást dimetilformamidban -40- -60 ’C hőmérsékleten végezzük.
A (ΠΙ) általános képletű β-laktám-amin feloldásához a (V) általános képletű vegyületek előállítására megadott oldószereket vagy vizet, valamint bázisként az ott említett aminokat alkalmazhatjuk.
Különösen előnyösen a (II) általános képletű karbonsavak aktiválását úgy végezzük, hogy például diciklohexil-karbodiimiddel aktivált észterré alakítjuk, és ezt adott esetben N-hidroxi-szukcinimid vagy 1-hidroxi-benztriazol jelenlétében folytatjuk le.
Oldószerként felhasználhatjuk a (V) általános képletű anhídridek előállításánál felsorolt oldószereket. A reakciót-30- +100 ’C hőmérsékleten végezzük.
Előnyösen az aktiválást 1-hidroxi-benztirazollal és diciklohexil-karbodiimíddel dimetil-fonnamidban szobahőmérsékleten 2-6 órán keresztül folytatjuk. Ezután a kivált diciklohexil-karbamidot leszívatjuk, és a maradékot (ül) általános képletű β-laktám-aminnal aminsóként oldatban 2-24 órán keresztül reagáltatjuk. A (ΠΙ) általános képletű β-laktám-amin feloldásához a (V) általános képletű vegyület előállítására felsorolt oldószereket, valamint bázisként az ott említett aminokat alkalmazhatjuk.
A kiindulási vegyűletként alkalmazott (II) általános képletű karbonsavak ismertek, vagy ismert módon a 35 09 618 és a 35 08 258 számú német szövetségi köztársaságbeli kőzrebocsátási iratok szerint előállíthatjuk.
A kiindulási vegyűletként alkalmazott (III) általános képletű β-laktám-aminok ismertek, vagy ismert módon a következő irodalmak szerint előállíthatók:
154 253; 0 025 602 & 0 027 882; 0 075 805; 0014 475; 0014476 számú európai szabadalmi iratok; Chem. Phatma. Bull. 28, (5) 1563 (1980)].
A sztereokémiailag egységes D- illetve L-formájú (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk, ha a diasztereomer elegyeket HPLC-kromatográfiásan elválasztjuk.
Egyébként a tiszta D- illetve L-formákat, előnyösen L-formát, megkapjuk, ha a (II) általános képletű racém aminosavat kémiailag hasítjuk, például dehidroabietilaminnal, fenil-etil-aminnal vagy kámforszulfonsavval, vagy a racemát hasítást N-acetil-aminosav-származékon keresztül, például szubtilizinnel, penicillin-acilázzal vagy sertésvese-acilázzal végezzük, és ezt követően a sztereokémiailag egységes D- illetve L-formájú (II) általános képletű vegyületeket adott módon reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárással kapott cefalosporin hatóanyagok közül példaként a következő vegyületeket nevezzük meg:
I. táblázat (la) általános képletű vegyületek a képletben R2 és R5 jelentése hidrogén
R1 R3 R*
2-amino-benzotíazol-6-il H Cl
2-amino-1 H-benzotiazol-ó-il ΟΗ(β) H
2-amino-benoztiazol-6-il ΟΗ(β) H
2-amino-benzoxazol-5-il Η Cl
Hatóanyagként különösen a következő karbacefémszármazékokat nevezzük meg:
(6R,7S)-(D)-7-[(2-amino-benzotiazol-5-il)-glicilamido]-3-klór-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-8-on-2-karbonsav, (6R,7S)-(D)-7-[(benzimidazol-5(6)-il)-glicilamido]-3-klór-l-azabicikló[4,2,0]okt-2-én-8-on-2-karbonsav, (6R,7S)-(D)-7-[(benzimidazol-5(6)-il)-glicil-amido]-4|)-hidroxi-l-azabicikIo[4,2,0]okt-2-én-8-on2-karbonsav, (6R,7S)-(D)-7-[(2-amino-lH-benzimidazol-5(6)-il)glicil-amido]^-hidroxi-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én8-on-2-karbonsav, (6R,7S)-(D)-8-[(2-amino-benzotiazol-6-il)-glicil~ amido]^-hidroxi-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-8-on2-karbonsav, (6R,7S)-(D)-7-[(2-amino-benzoaxazol-6-il)-glicilamido]-3-klőr-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-8-on-2-karbonsav,
A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületek a csekély toxicitás mellett Grampozitív és Gram-negativ csírákkal szemben, széles antibakteriális hatósugárnak. E tulajdonságuk alapján humán- és állatgyógyászatban kemoterápiái hatóanyagként alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti eljárással kapott vegyületek a mikroorganizmusok széles skálájával szemben hatásosak. Ezekkel a vegyületekkel a Gram-negatív és Grampozitív baktériumokat és baktréiumokhoz hasonló mikroorganizmusokat pusztíthatjuk, valamint az ezekkel a kórokozókkal előidézett megbetegedéseket megakadályozhatjuk, gyógyíthatjuk.
A találmány szerinti eljárással kapott vegyületek különösen hatásosak baktériumokkal és baktériumhoz hasonló mikroorganizmusokkal szemben. Ily módon ezek a vegyületek különösen megfelőek profilaxiához és kemoterápiához humán- és állatgyógyászatban tapasztalt lokális és szisztemikus fertőzéseknél, amikoris ezeket a betegségeket ezek a kórokozók váltják ki.
A következő kórokozók vagy a kővetkező kórokozók keverékei által kiváltott lokális és/vagy szisztemikus megbetegedéseket kezelhetjük és/vagy akadályozhatjuk meg Gram-pozitív coccusok, így Staphylococcusok (Staph. aureus, Staph. epldermidis) és Streptococcusok (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); Gram-negatív coccusok (Neisseria gonorrhoeae) valamint Gram-negatív pálcikák, így Entero3
HU 204 825 Β bakter-félék, így Escherichia coli, Hámophilis influenzáé, Citrobacter (Citrob. fieundii, Citorb. divernis), Salmonella és Shigella; továbbá Klebsiellák (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca), Enterobacter (ént. aerogenes, Ént, agglomerans), Halnia, Serratia (Sen; marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulgáris), Providencia, Yersinia, valamint az Acinetobacter nemzetségek. Ezenkívül a Pseudomonasok (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia) valamint az anaerób baktériumok, így Bacteroides fragilis, a Peptococcus, valamint Clostridium képviselői;, továbbá Mykoplazmák (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum), valamint Mycobaktériumok, például Mycobacterium tuberculosis.
A találmány szerinti eljárással kapott vegyületek különösen hatásosak Staphylococcusok, Streptococcusok, Enterococcusok és Haemophilus influenzáé ellen. Parenerális vagy különösen orális alkalmazásnál ezek az új vegyületek igen hatásosak a Staphylococcus, Streptococcus, enterobakter, Escherichia coli, Klebsiella, Salmonella, Shigella és Proteus mikroorganizmusokkal szemben.
Az előzőek szerinti kórokozók felsorolása csak példaszerű, és nem korlátozásként történt. Példaként a következő megbetegedéseket soroljuk fel, amelyeket az említett kórokozók, vagy kórokozó-keverékek váltanak ki, és amelyek a találmány szerinti eljárással kapott vegyületekkel megakadályozhatók, javíthatók vagy gyógyíthatók;
Embereknél például a következő feitőzéses megbetegedések lehetnek; Otitis, Phaiyngitis, Pneumonia, Peritonitis, Pyelonephritis, Cystitis, Endocarditis, szisztemikus fertőzések, Bronchitis (akut, krónikus), szeptikus fertőzések, a felső légúti megbetegedések, a diffúz Panbronchiolitis, pulmonáris Emphysema, Dysenteria, Enteritis, májtályog, Uerhritis, Prostatitis, Epididymitis, gastroinestinális fertőzések, csont- és ízületi megbetegedések, cisztás Fibrózis, bőrbetegségek, tályogok, Phlegmone, sebfertőzés, égési sebek, szájfertőzések, fogsebészet utáni fertőzés, Osteomyelitis, szeptikus Arthritis, Cholecystitis, Appendicitis Peritonitis, Cholangitis, hasűri tályogok, Pankreatitis, Sinusitis, Mastoiditis, Mastitis, Tonsillitis, Typhus, Meningitis és idegrendszeri megbetegedés, Salpingitis, Endometritis, ivarszervfertŐzés, Pelveoperitonitis és szemfertőzés.
Embereken kívül egyéb élőlények bakteriális fertőzését is kezelhetjük. Példaként a következőket nevezzük meg;
sertés: Coli-diarrhoe, Enterotoxaemia, Sepsis, Dysenteria, Salmonelloseis, Metritis-Mastitis-AgalaktiaeSyndrom, Mastitis;
kérődzők (maiba, birka, kecske): Díarrhoe, Sepsis, Bronchopneumonia, Salmonellosis, Pasteurellosis, Mykoplasmosis, ló: Bronchopneumonia, csikóbénulás, puerperális és posztpuerperális fertőzések, Salmonellosis;
kutya és macska: Bronchopheumonia, Dianrhoe, Dermatitis, Otitis, húgyúti fertőzések, Prostatitis;
szárnyasok (tyúk, pulyka, galamb, díszmadár és egyéb):
Mycoplasmosis. E. coli-fertőzések, krónikus légúti megbetegedések, Salmonellosis, Pasteurelosis, Psittacosis.
Ugyancsak kezelhetjük haszon- és díszhalak tenyésztésénél és tartásánál tapasztalt bakteriális megbetegedéseket, ilyen esetekben az említett kórokozókon túl az antibakteriális spektrum kiterjed a következő kórokozókra is: Pateurella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothrix, Corynebaktériumok, Boréiba, Treponema, Nocardia, Rikettsiák, Yersinia.
A találmány szerinti eljárás kiterjed gyógyászati készítmények előállítására, amelyek nemtoxikus, inért, gyógyászatílag elfogadható vivőanyagokon kívül egy vagy több, találmány szerinti eljárással kapott vegyületet is tartalmaznak, vagy amelyek egy vagy több, találmány szerinti eljárással kapott hatóanyagból állnak.
A találmány szerinti eljárással kapott gyógyászati készítményeket dózisegységben is előállíthajtjuk, ez azt jelenti, hogy a készítmény külön egységeket tartalmaz, például tablettát, drazsét, kapszulát, pirulát, kúpot, ampullát. Ezeknek a dózisegységeknek a hatóanyag-tartalma egy egységdőzis törtrésze vagy többszöröse. A dózisegységek lehetnek: 1, 2, 3 vagy 4 egységdózis, vagy 1/2,1/3 vagy 1/4 egységdózis. Egy egységdózis előnyösen olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely egy alkalmazásra elegendő, és amely rendszerint megfelel egy teljes napi dózisnak, félnapi vagy harmad- vagy negyednapi dózisnak.
Nem toxikus, közömbös gyógyászatílag elfogadható vívőanyagokon mindennemű szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítószert, töltőanyagot vagy formálást segítő szert értünk.
Előnyös gyógyszerkészítmények a következők: tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, granulátumok, kúpok, oldatok, szuszpenziók és emulziók, paszták, kenőcsök, zselék, krémek púderok és spray-k.
A tabletták, drazsék, kapszulák pirulák és granulátumok a hatóanyagot vagy a hatóanyagokat a következő szokásos vivőanyagokkal együtt tartalmazzák.
a) inért töltőanyag, így például keményítő, tejcukor, nádcukor, glükóz, mannit és kovasav,
b) kötőszerek, így például karboxi-metil-cellulóz, alginát, zselatin, poli(vinil-piiTolÍdon),
c) nedvességtartő szerek, így például glicerin,
d) szétesést elősegítő szer, például agar-agar, kalciumkarbonát és nátrium-karbonát,
e) oldódást késleltető anyagok, például paraffin, és
f) felszívódást segítő szerek, például kvatemer ammónium vegyületek,
g) nedvesítőszerek, például cetil-alkohol, glicerinmonosztearút,
h) adszorpciós szerek, például kaolin és bentonit, és
i) síkosítószer, például talkum, kalcium- és magnéziumsztearát és szilárd poli(etilén-glikol) vagy az a)-i) pontban felsorolt anyagok elegye.
A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok szokásos, adott esetben opalizálószert is tartalmazó bevonattal, burkolattal vannak ellátva, és ezek lehetnek úgy összeállítva, hogy a hatóanyagot, vagy a hatóanyagokat csak vagy előnyösen a bélrendszer egy bizonyos szakaszában, adott esetben késleltetve adják
HU 204 825 Β le. és ilyen esetben beágyazó anyagot, például polimer anyagot és viaszt is tartalmazhatnak.
A hatóanyagból vagy a hatóanyagokból adott esetben egy vagy több, az előzőekben felsorolt vivőanyaggal mikrokapszulás készítményt is előállíthatunk.
A kúpok a hatóanyagon, illetve hatóanyagokon kívül egyéb vízoldható vagy vízben nem oldódó vivőanyagot is tartalmazhatnak, például poli(etilén-glikolt), zsírt, például kakaóvajat vagy magasabb észtereket (14 szénatomos alkohol + 16 szénatomos zsírsav), vagy ezeknek az anyagoknak az elegyek.
A kenőcsök, paszták, krémek és zselék a hatóanyagok mellett egyéb szokásos vivőanyagot is tartalmaznak, például állati és növényi zsírokat, viaszt, paraffint, keményítőt, cellulózszármazékokat, poli(etilén-glikolt), szilikont, bentonitot, kovasavat, talkumot és cink-oxidot vagy ezeknek az anyagoknak az elegyek.
A púderok és spray-k a hatóanyagon vagy a hatóanyagokon kívül egyéb szokásos vivőanyagot tartalmazhatnak, például tejcukrot, talkumot, kovasavat, alumínium-hidroxidot, kalcium-szilikátot és poliamidport, vagy ezeknek az anyagoknak az elegyeit. A sprayk pótlólagosan még egyéb hajtóanyagot tartalmazhatnak, például klőr-fluor-szénhidrogént.
Az oldatok és emulziók a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett egyéb szokásos vivőanyagot tartalmazhatnak, így például oldószert, oldódást közvetítő anyagot és emulgeátort, például vizet, etil-alkoholt, etil-karbonátot, etil-acetátot, benzil-alkoholt, benzil-benzoátot, propilén-glikolt, 1,3-butilén-glikolt, dimetil-formamidot, olajat, különsen gyapotmagolajat, földimogyoró-olajat, kukoricacsíra-olajat, olívaolajat, ricinulsolajat és szezámolajat, glicerint, glicerin-formáit, tetrahidro-fiirfuril-alkoholt, poli(etilén-glikol)-t és szorbitán zsírsav-észterét, vagy ezeknek az anyagoknak az elegyeit.
Parenterális alkalmazáshoz az oldatokat és emulziókat steril és vér izotőnikus formában alkalmazzuk.
A szuszpenzók a hatóanyagon vagy hatóanyagokon kívül szokásos vivőanyagokat tartalmaznak, így folyékony hígítószert, például vizet, etil-alkoholt, propilénglikolt, szuszpendálószert, például etoxilezett izosztearil-alkoholt, poli(oxi-etilén)-szorbit- és szorbitán-észtert, mikrokristályos cellulózt, alumínium-metahidroxidot, bentonitot, agar-agart és tragantot, vagy ezeknek az anyagoknak az elegyeit.
Ezek a készítményformák tartalmazhatnak színanyagot, konzerválószert, így illat- és ízjavító anyagokat, például fodormentaolajat és eukaliptuszolajat, és édesítőszert, így szacharint.
A gyógyászatilag hatásos vegyületek az itt felsorolt gyógyszerkészítményekben a teljes keverékre számítva 0,1-99,5, előnyösen 0,5-95 tömeg%-ban fordulnak elő.
Az itt felsorolt gyógyszerkészítmények a találmány szerinti eljárással kapott vegyieteken kívül egyéb gyógyászati hatóanyagokat tartalmazhatnak.
Az itt. felsorolt gyógyszerkészítmények előállítása szokásos módon, ismert módszerrel történik, például a hatóanyagot vagy a hatóanyagokat vivőanyaggal vagy vivőanyagokkal Összekeverjük.
Ezeket a készítményeket a humán- és állatgyógyászatban vagy orálisan, rektálisan, parenterálisan (intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután) intracisztemálisan, intiavaginálisan, intraperitoneálisan, lokálisan (por, kenőcs, csepp) és testüregek fertőzésének gyógyítására alkalmazzuk. Megfelelő készítmények és injekciók, orális alkalmazásra készített oldatok és szuszpenziók, zselék, emulziók, kenőcsök vagy cseppek. Lokális alkalmazásra szem- és bőrgyógyászati készítményeket, ezüst- és egyéb sókat, orrcseppeket, szemkenőcsöt, púdert vagy oldatot készítünk. Állatoknál az adagolást végezhetjük a megfelelő készítményekkel a takarmányba vagy ivóvízbe adagolva.
Humán- és állatgyógyászatban alkalmazhatunk továbbá zselét, port, púdert, tablettát, retard-tabletátt, premixet, koncentrátumot, granulátumot, pelletet, tablettát, kapszulát, aeroszolt, spray-t inhaláló készítményt. A találmány szerinti eljárással kapott vegyületeket bedolgozhatjuk egyéb vivőanyagokba, például műanyagba (lokális alkalmazásnál műanyag láncok), kollagénbe vagy csontcementbe.
Általában mind a humán-, mind az állatgyógyászatban előnyös, ha a találmány szerinti eljárással kapott hatóanyagot 1 kg testtömegre és 24 órára számítva 0,5-500 mg, előnyösen 1-100 mg mennyiségben adott esetben több egységadagban alkalmazzuk, hogy elérjük a kívánt eredményt. Egy egységadag a találmány szerinti eljárással kapott hatóanyagot vagy hatóanyagokat előnyösen 1 kg testtömegre vonatkoztatva 180 mg, különösen 3-30 mg-ban tartalmazza. Bizonyos esetben szükséges lehet, hogy az említett dózistól eltérjünk, ez az eltérés függ a kezelendő élőlény fajtájától és testtömegétől, a betegség fajtájától és súlyosságától, a gyógyszerkészítmény fajtájától és alkalmazásától, valamint az adagolás időintervallumától.
így például néhány esetben elegendő, hogyha az említett hatóanyag-mennyiségnél kevesebbet alkalmazunk, mialatt más esetekben az itt megadott hatóanyagmennyiséget túl kell lépni. Az adott esetben szükséges optimális hatőanyagdózist és alkalmazási módot a szakember szakismerete alapján meg tudja határozni.
Ezeket a vegyületeket szokásos koncentárcióban és készítményekben tápanyaggal, illetve laktamázban és készítményekben tápanyaggal, illetve laktamáz-inhibitorokkal, például különösen penicillinázstabil penicillinekkel és klavulánsavval kombinálhatjuk. Ilyen kombinációk például az oxacillinnel vagy dicloxacillinnel készített keverékek.
A találmány szerinti eljárással kapott vegyületet a hatásspektrum bővítése érdekében, valamint hatásfokozás miatt aminoglükozid-antibiotikummal is kombinálhatjuk, így például gentamicinnel, sziszomicinnel, kanamicinnel, amikacinnal vagy tobramicinnel.
Előállítási példák
I. példa (6S,7S)-(D)-[(2-Amino-benzotiazol-6-il)-glicil-amido ]-3-klór-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-8-on-2-karbon sav (1) képletű vegyület előállítása
a) A prekurzorsav aktiválása:
HU 204 825 Β
547 mg [» 520 mg (1,44 mól) tiszta anyag; 1,3 ekvivalens] nátrium-D-a-[(l-metil-2-metoxi-kaibonil-vinil)ami- no]-(2-amino-benzotiazol-6-il)-aeetátot feloldunk 4 ml dimetil-formamidban és 1,5 ml acetonitrilben. A tiszta oldatot lehűtjük -60 ’C hőmérsékletre, és egymás után 1 csepp 3-dimetil-amino-l-propanolt és 0,138 ml klőr-hangyasav-etil-észtert adunk hozzá, majd az elegyet 30 percig -60 ’C hőmérsékleten keverjük.
b) Karbacefém-komponens előállítása
0,300 mg (1,10 mmól) (± )-cisz-7-amino-3-klór-lazabiciklo[4,2,0]okt-2-én-8-on-2-karbonsav-terc-butilésztert [ismert a 0 014 476 számú európai szabadalmi leírásból, Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.] feloldunk ml dimetil-formamidban és 0,8 ml acetonitrilben, majd 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 0,3 ml vizet.
c) Kapcsolás
A b) lépésben kapott, és 0 ’C hőmérsékletre lehűtött karbacefémoldatot lassan az a) lépésben kapott vegyes anhidrid oldathoz adjuk -60-ról -30 ’C hőmérsékletre növeljük. Az elegyet 30 percig keverjük, és hagyjuk, hogy a reakcióelegy 0 ’C hőmérsékletre melegedjen. Ezután az oldathoz adunk 300 μΐ tömény sósavat és az oldatot 10 percig 0 ’C hőmérsékleten keverjük.
d) Izolálás
A szerves oldószert ledesztilláljuk, és az oldat pH-ját 10%-os ammóniaoldattal jeges hűtés közben 7,5-re beállítjuk! Az oldathoz adunk 20 ml etil-acetátot, és 5 percig keverjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, egyszer ml telített NaHCOj-oldattal, majd kétszer 10 ml vízzel mossuk. Ezután az etil-acetátos fázist nátrium-szulfáttal víztelenítjük, a szárítószert leszűrjük, és az oldatot szilikagélen (40 g, 0,04-0,063 mm) etil-acetát/n-hexán -1:5 arányú eleggyel eluáljuk. A frakciókat összeöntjük, az oldószert leszívatjuk, és a visszamaradt kemény habot 4 ml diklór-metánban feloldjuk, 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, és 4 ml trifluor-ecetsav és 0,3 ml anizol elegyével összekeverjük. Ezután az oldatot 20 percig 0 ’C - szobahőmérsékleten keverjük, majd olajsflrűségre betöményítjük, vízben feloldjuk és éterrel mossuk. A vizes fázist RP-oszlopon (Hibar 250-25, Merck) keresztülvezetjük. Az oszlopot először vízzel, majd 1-10%-os metanollal eluáljuk. A frakciókat analitikai HPLC-vel vizsgáljuk, és azokat a frakciókat, amelyek a (6R,7S)-diasztereomereket tartalmazzák, összeöntjük, majd a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, és a vizes oldatot liofilizáljuk. így 52 mg színtelen liofilizátumot kapunk.
C17H16ClN5O4Sx2H2O (457,89)
NMR (DCCOD) : δ-1,5-1,67 (m IH); 1,86-1,96 (m, IH); 2,6-2,8 (m, 2H) 4,05-4,15 (m, IH); 5,55 (d, IH J - 4,9Hz); 5,68 (s, IH); 7,79-7,86 (q, 2H);
5,68 (s, IH); 7,79-7,86 (q, 2H); 8,13 (s, IH) ppm. Analitikai HPLC: Hibar 250-4, RP-8,10pm, 254 nm Eluálószen acetonitril/jégecet/víz (100/30/870) Áramlási sebesség: 3 ml/per/ konc.: 1,0%.
2. példa (+)-cisz-(D)-7-[(2-Amino-benzotiazol-6-il)-glicil“ amido[-1 -azabiciko[4,2,0]okt-2-én-8-on-2-karbonsav (2) képletű vegyület előállítása
a) Prekurzorsav aktiválása
547 mg [- 567 mg (1,57 mmól) tiszta anyag; 1,3 ekvivalens] nátrium-D-a-[(l-metil-2-metoxi-karbonilvinil)-amino]-(2-amino-benzotiazol-6-il)-acetátot 95% kitermelés) az la) példa analógiájára 0,151 ml (1,57 mmól) klór-hangyasav-etil-észterrel 30 percig -60 ’C hőmérsékleten aktiválunk.
b) Karbacefém-komponens előállítása
0,220 mg (1,21 mmól) (± )-cisz-7-amino-l-azabiciklo-[4,2,0]okt-2-én-8-on-2-karbonsavat [ismert a 0 014 476. számú európai szabadalmi leírásból Kyowa Hakko Kogyo Co. 1980] szuszpendálunk 4 ml dimetil-formamidban és 0,8 ml acetonitrilben, majd tiszta oldattá alakítjuk, amikoris 8,1 pH eléréséig jeges hűtés közben néhány csepp 1 n nátronlúgoldatot adunk az elegyhez.
c A kapcsolás, bétáin deblokkolása és izolálása
A b) lépésben kapott karbacefémoldatot 0 ’C hőmérsékletre lehűtjük, majd az a) lépésben kapott prekurzorsav kevert anhidrid oldatához adjuk -70 ’C hőmérsékleten (csepegtetés), és az elegyet -70 ’C hőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután az oldatot 45 perc alatt 0 ’C hőmérsékletre melegítjük, és diatómafölddel még 10 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, dimetil-formamiddal mossuk, és a szűrletet 300 μΐ 12 n sósavoldattal összekeveijük. Az oldatot erősen betöményítjük, és a szűrletet 10%-os ammóniaoldattal pH - 4-re beállítjuk. A szűrletet RP-18-kolonnán (Hibar 250-25, Merck) átvezetjük. A kolonnát először vízzel, majd 2-10% acetont tartalmazó vízzel eluáljuk. 30 frakciót gyűjtünk össze, amely 10-10 ml. A kívánt diasztereomert tiszta formában tartalmazó frakciókat desztilláljuk, igy az acetont eltávolítjuk, és liofilizáljuk.
3. példa (+)-cisz-(D)-7-[(2-Amino-benzotiazol-6-il)-glicilamido]-4-<x-hidroxi-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-8on-2-karbonsav (3) képletű vegyület előállítása
58,3 mg [- 55,4 mg (0,153 mmól) tiszta anyag; 1,3 ekvivalens] nátrium-D-a-[l-metil-2-metoxi-karbonil-vinil)-amino]-(2-amino-benzotiazol-6-il)-acetátot (kitermelés: 95%) az la) példa szerinti módon 14,7 μΐ klórhangyasav-etil-észterrel dimetil-formamidban és acetonitrilben katalitikus mennyiségű 3-dimetil-amino-l-propanol jelenlétében 30 mg (0,117 mmól) (+)-cisz-7-Pamino-4-a-hidroxi-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-8-on-2karbonsav-terc-butil-észterrel reagáltatjuk [ismert a 0 025 602 számú európai szabadalmi leírásból Kyowa Hakko Kogyo CO. 1980).
Aid) példa analógiájára a karbacefém-származék terc-butil-észterét trifluor-ecetsav/metilén-klorid (1:1) eleggyel kezeljük. Az izolált trifluor-acetátot vízben oldjuk, és adszorbeáló gyantán (LPG 4429) (Lewatit OC 1062) először vízzel, majd vizes acetonnal, amely az acetont 1-10%-ban (növekvő acetontartalom) tartalmazza, kromatografáljuk.
4. példa (6R,7S)-(D)-7-[(2-Amino-lH-benzimidazol-5-il)6
HU 204 825 Β glicil-amido]-3-klór-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-8on-2-karbonsav (4) képletű vegyület előállítása
a) Kapcsolási reakció:
1,0 g (2,61 mmól) (±)-cisz-7-amino-3-klór-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-8-on-2-karbonsav-benzhidril-észtert, 1,27 g (3,13 mmól, 1,2 ekvivalens) DL-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-(2-terc-butil-oxi-karbonil-lH -benzimidazol-5-il)-ecetsavat és B 0,646 g (3,13 mmól, 1,2 ekvivalens) diciklohexil-karbodiimidet (DDC) 30 ml tetrahidrofuránban 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. Akivált diciklohexil-karbamidot leszívatjuk, a maradékot tetrahidrofuránnal mossuk, és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk, és kétszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, egyszer konyhasóoldattal, egyszer 10%-os sósavoldattal, és végül mégegyszer konyhasóoldattal mossuk, az etil-acetátos fázist nátrium-szulfáton víztelenítjük, szűrjük, és az etil-acetátot vákuumban szárazra pároljuk.
b) Deblokkolás és diasztereomer elválasztás
Az így kapott kemény habot 5 ml metilén-kloridban feloldjuk, 0 'C hőmérsékletre hűtjük, és egymás után 0,5 ml anizollal és 5 ml trifluor-ecetsavval elegyítjük. Az így kapott reakcióelegyet hűtőfürdőben 45 percig keverjük, az oldószert elpárologtatjuk, és az így kapott olajos maradékot éterrel elegyítjüjk, mikoris a trifluor-acetát-só kikristályosodik. A trifluor-acetát-sót vákuumban megszárítjuk, majd 25 ml vízben feloldjuk és membránszűrőn leszűrjük (millipórusos, 45 pm)'. A szűrletet RP-18-kolonnán átvezetjük (Hibar 250-25, Merck). A kolonnát először 200 ml vízzel, majd vízzel és folyamatosan növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó vízzel (1-15%) eluáljuk. A frakciókat analitikai HPLC-vel vizsgáljuk, és a kívánt (6R, 7S)-(D)-diasztereomert tartalmazó eluátumokat összeöntjük. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk, és a vizes oldatot liofilizáljuk.
5. példa (6R,7S)-(D)-7-[(2-Amino-bezoaxazol-5-il)-glicilamido]-3-klór-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-8-on-2karbonsav (5) képletű vegyület előállítása
0,8 g (2,1 mmól) (+)-cisz-7-amino-3-klór-l-azabiciklo[4,2,0]-okt-2-én-8-on-2-karbonsav-benzhidrilésztert, 0,82 g (2,52 mmól, 1,2 ekvivalens) D-a-butiloxi-kaibonil-amino-a-(2-amino-benzoaxazol-5-il)ecetsav-monohidrátot és 0,52 g (2,52 mmól, 1,2 ekvivalens) DCC-t a 4. példa szerinti módon reagáltatunk. A BOC-védett karbacefém-benzhidril-észtert trifluorecetsaval metilén-kloridban 4. példa szerinti módon deblokkoljuk, és a trifluor-acetátot RP-18-kolonnán kromatografáljuk.
6. példa (6R,7S)-(D)-7-[(Benzofuril-6-il)-glicil-amido]-3klőr-1 -azabicíklo[4,2,0]okt-2-én-8-on-2 -karbonsav (6) képletű vegyület előállítása ;
0,650 g (1,7 mmól) (±)-cisz-7-amino-3-klór-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-8-on-2-kaibonsav-benzhidrilésztert, 0,594 g (2,04 mmól, 1,2 ekvivalens) DL-a(terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-benzofur-5-il)-ecetsavat és 0,421 g (2,04 mmól, 1,2 ekvivalens) DCC-t a 4. példa szerinti módon tetrahidrofuránban reagáltatunk. A BOC-védett karbacefém-benzidril-észtert trifluor-ecetsavval metilén-kloridban a 4. példa szerinti módon trifluor-acetát-sóvá alakítjuk. A trifluor-acetátot vízben ecetsavadagolás közben feloldjuk, RP-18-kolonnán átvezetjük (Hibar 250-25, Merck) és 3%-os ecetsavval, amelyhez növekvő mennyiségben metanolt adagolunk 2—20%-ig, kromatografáljuk. A kívánt anyagot tartalmazó eluátumokról a metanolt ledesztilláljuk, és fagyasztva szárítjuk.

Claims (4)

1. Eljárás az (I) általános képletű karbacefém-karbonsav-származék, valamint gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására - a képletben
R1 jelentése a4), a5), a6) vagy g) általános képletű csoport - a képletekben B jelentése oxigénatom,
R17jelentése aminocsoport, és
R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű karbonsavat - a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott,- a karboxilcsoport aktiválására klór-hangyasav-etil-észterrel vagy klórhangyasav-izobutil-észterrel vagy metán-szulfonsavkloriddal kevert anhidriddé, vagy diciklohexil-kaibodiimiddel (DCC), adott esetben N-hidroxi-benztriazol jelenlétében aktivált észterré alakítunk, majd ezt egy (ΠΙ) általános képletű β-Iaktám-aminnal - a képletben R3 és R4 regáltatjuk, jelentése a tárgyi körben megadott, és azt a kívánt sóvá vagy a sókból a szabad savakká alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű heteroanellált fenil-glicin^-laktám-antibiotikum, valamint ezek fiziológiailag elfogadható sóinak előállítására, amelyek képletében
R1 jelentése a6) általános képletű csoport - a képletben R5 jelentése hidrogénatom,
Rl7->elentése aminocsoport,
R7 * jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése klőratom,
R5 jelentése hidrogénatom, és R6 jelentése hidrogénatom -, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű heteroanellált fenil-glicin^-laktám-antibiotikum, és fiziológiailag elfogadható nátriumsóinak előállítására, amelynek képletében
R1 jelentése a6) általános képletű csoport - a képletben R9 * * jelentése hidrogénatom,
R17 jelentése aminocsoprt,
R7 jelentése hidrogénatom, ι
HU 204 825 Β
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése bóratom,
R5 jelentése hidrogénatom, és
R6 jelentése hidrogénatom-, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyüle- 5 teket alkalmazzuk.
4. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű heteroanellált fenilglicin-P-laktám-antibiotikumot a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé formázzuk.
HU89523A 1988-02-03 1989-02-02 Process for producing new beta-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions comprising same HU204825B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3803169A DE3803169A1 (de) 1988-02-03 1988-02-03 Ss-lactam-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als und in arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49886A HUT49886A (en) 1989-11-28
HU204825B true HU204825B (en) 1992-05-28

Family

ID=6346529

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89523A HU204825B (en) 1988-02-03 1989-02-02 Process for producing new beta-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4980348A (hu)
EP (1) EP0326887B1 (hu)
JP (1) JPH021488A (hu)
KR (1) KR890013055A (hu)
CN (1) CN1035511A (hu)
AT (1) ATE80629T1 (hu)
AU (1) AU616453B2 (hu)
CA (1) CA1329198C (hu)
DD (1) DD283329A5 (hu)
DE (2) DE3803169A1 (hu)
DK (1) DK48489A (hu)
FI (1) FI890482A (hu)
HU (1) HU204825B (hu)
IL (1) IL89126A0 (hu)
NO (1) NO890287L (hu)
PT (1) PT89582B (hu)
ZA (1) ZA89811B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5099015A (en) * 1991-01-10 1992-03-24 Eli Lilly And Company Trifluoromethyl 1-carba(1-dethia)cephems
JP3238209B2 (ja) * 1992-09-30 2001-12-10 塩野義製薬株式会社 チオメチルチオカルバセファロスポリン誘導体
CN103965214B (zh) * 2014-05-28 2016-04-13 东南大学 一种β-内酰胺类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1174335A (en) 1967-03-07 1969-12-17 Lilly Co Eli 7-Alpha-Amino-3-Methyl Cephalosporin Analogues, Pharmaceutical Compositions comprising the same and processes for preparing the same
US4226866A (en) * 1972-11-06 1980-10-07 Merck & Co., Inc. Novel antibiotic analogues of cephalosporins
YU36970B (en) 1973-02-23 1984-08-31 Lilly Co Eli Process for obtaining 7-(amino)-acylamido-3-halocephalosporins
IL52144A (en) 1976-07-01 1979-10-31 Lilly Co Eli De-esterification process for -lactam antibiotic esters
NO155547C (no) 1979-02-10 1987-04-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Optisk aktive cefalosporin-analoge og salter derav samt fremgangsmaate for deres fremstilling.
NO155548C (no) 1979-02-10 1987-04-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive cefalosporin-analoger.
US4255424A (en) * 1979-04-27 1981-03-10 Merck & Co., Inc. 7-N-Heterocyclyl 1-oxa, 1-aza, and 1-carbadethiacephalosporins
NO802713L (no) 1979-09-13 1981-03-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk Fremgangsmaate til fremstilling av racemiske eller optisk aktive cefalosporin-analoge karbacefemforbindelser eller farmaseutisk akseptable salter derav
DE3069901D1 (en) 1979-10-25 1985-02-14 Kyowa Hakko Kogyo Kk Optically active cephalosporin analogs, process for their preparation and their use
JPS5849382A (ja) 1981-09-18 1983-03-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd β−ラクタム化合物
JPS5874680A (ja) * 1981-10-01 1983-05-06 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd β−ラクタム化合物
NZ203734A (en) * 1982-03-31 1986-03-14 Beecham Group Plc Beta-lactam derivatives and pharmaceutical compositions
JPS60174787A (ja) 1984-02-21 1985-09-09 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ３位置換カルバセフエム化合物
GB8409986D0 (en) * 1984-04-17 1984-05-31 Beecham Group Plc Beta-lactam antibacterial agents
PH22107A (en) * 1984-06-07 1988-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd 3-pyrazolo(1,5-a)pyrdinium cephem compounds
JPH0653739B2 (ja) * 1984-11-15 1994-07-20 協和醗酵工業株式会社 ３位置換カルバセフエム化合物
DE3508258A1 (de) * 1985-03-08 1986-09-18 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als und in arzneimitteln
DE3509618A1 (de) * 1985-03-16 1986-09-18 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactam-antibiotika, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3689762T2 (de) * 1985-12-13 1994-08-18 Takeda Chemical Industries Ltd Antibakterielle Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung.

Also Published As

Publication number Publication date
PT89582B (pt) 1994-01-31
EP0326887B1 (de) 1992-09-16
CA1329198C (en) 1994-05-03
DK48489D0 (da) 1989-02-02
FI890482A (fi) 1989-08-04
NO890287L (no) 1989-08-04
HUT49886A (en) 1989-11-28
DE3803169A1 (de) 1989-08-17
DK48489A (da) 1989-08-04
AU2776389A (en) 1989-08-03
NO890287D0 (no) 1989-01-23
FI890482A0 (fi) 1989-02-01
DE58902264D1 (de) 1992-10-22
JPH021488A (ja) 1990-01-05
ZA89811B (en) 1989-10-25
IL89126A0 (en) 1989-08-15
AU616453B2 (en) 1991-10-31
DD283329A5 (de) 1990-10-10
CN1035511A (zh) 1989-09-13
US4980348A (en) 1990-12-25
PT89582A (pt) 1989-10-04
KR890013055A (ko) 1989-09-21
ATE80629T1 (de) 1992-10-15
EP0326887A1 (de) 1989-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU658667B2 (en) Quinoline derivative and its salts derivatives
CN103781787A (zh) 含氮化合物及其用途
HU204811B (en) Process for producing in 7-position heterosubstituted 5-alkylquinolonecarboxylic acids and antibacterial compositions comprising such compounds
EP0195947B1 (de) Beta-Lactamantibiotika, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung als und in Arzneimitteln
NO802686L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av en ester av et klavulansyreamin
EP0197294B1 (de) Beta-Lactam-Antibiotika, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3617626A1 (de) Substituierte 6-hydroxymethyl-carbapenem-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5171854A (en) Substituted vinylcephalosporins
EP0292808B1 (de) Substituierte Vinylcephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
HU204825B (en) Process for producing new beta-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions comprising same
CA1340424C (en) Substituted vinylcephalosporins, processes for their preparation and their use as medicaments
EP0162394A2 (de) Neue Cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH0331285A (ja) ２―イソセフエムおよび２―オキサ―イソセフェム、それらの調製方法および薬物としておよび薬物におけるそれらの使用
US4988685A (en) Cephalosporins derivatives
EP0223184A2 (de) Neue Cephalosporine, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0268963A1 (de) Benzazolylthio-carbapenem-Antibiotika
GB2086883A (en) Antibiotic pencillanic acid derivatives
JPH01106889A (ja) フエニルグリシン誘導体含有β−ラクタム抗生物質、その製造方法及びその薬剤
DD274422A5 (de) Verfahren zur herstellung von beta-lactam-verbindungen
DD281601A5 (de) Verfahren zur herstellung von beta-lactam-verbindungen
JPS58192889A (ja) ペニシリン類、それらの製造方法及びそれらを含有する組成物