HU203744B - Process for producing thiophen-2-acetic acid - Google Patents

Description

A találmány tárgya új eljárás tiofén-2-ecetsav előállítására.

A tiofén-2-ecetsav ismert vegyület és több félszintetikus antibiotikum szintézisének egyik kiinduló anyaga. Fontossága miatt számos eljárást dolgoztak ki előállítására. A 2 533 084 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint tiofénből klórmetilezéssel, majd alkálicianiddal tiofén-2-acetonitril nyerhető, és ennek hidrolízise tiofén-2-ecetsavhoz vezet. A módszer hátránya, hogy a melléktermék bisz-2klórmetil-tiofén rákkeltő hatású, továbbá a közti termék 2-klórmetil-tiofén könnyfakasztó tulajdonságú, bomlékony anyag, mely még hidegen tárolás alatt is robbanékony vegyületté alakul (Nenryo Oyobi Nenso 45. kötet 11. szám 1015-1020 oldal).

Más eljárás szerint (Org. Synth. 31.kötet 108. old.) tiofénből dimetilformamid és foszforoxiklorid segítségével tiofén-2-aldehid állítható elő. Ebből a 837 804 számú belga szabadalmi leírás szerint formaldehid-dimetil-merkaptán-S-oxid segítségével bázis jelenlétében 1 -metil-szulf inil-1 -metütio-2-(tienil-2)-etilén nyerhető, amelyet csökkentett nyomáson desztillációval tisztítanak és alkoholos sósavgázzal kezelnek. Az így előállított tiofén-2-ecetsav-észterből hidrolizálás után kapják a tiofén-2-ecetsavat.

A7 700 678 számú francia szabadalmi leírás szerint tiofént etil-oxalilkloriddal reagáltatnak titántetraklorid jelenlétében tiofén-2-oxálsav-etilészterré, amelyet csökkentett nyomáson desztillációval tisztítanak, majd hidrazinnal kezelnek, végül hidrolízisnek vetik alá és a keletkezett tiofén-2-ecetsavat heptánból kristályosítják.

A 2 817 132 számú NSZK közrebocsátási irat szerint 2-acetil-tiofénből butilamin és hangyasav segítségével 1-tienil-l-butil-imino-etilént állítanak elő, amelyet kénnel és piridinnel reagáltatnak. Az így előállított tiofén-2-tioecetsav-amidot káliumhidroxidos nheptanollal kezelik, majd többszöri extrakció és átkristályosítás után tiofén-2-ecetsavat kapnak. A kihozatal 2-acetil-tiofénre számítva alacsony, mintegy 15,8%. Az ismertetett módszerek közös hátrányai a felhasználásra kerülő anyagok magas ára, a hosszadalmas szintézisét, illetve a különleges berendezéseket igénylő műveletek, vagy az alacsony hozamok.

Célul tűztük ki olyan új eljárás kidolgozását, amely lehtővé teszi a tiofén-2-ecetsavnak olcsó, megbízható, magas hozamú, egyszerű berendezésekben megvalósítható előállítását.

Találmányunk alapja az a meglepő felismerés, hogy a 2-acetil-tiofén oxidálószerrel tiofén-2-glioxilsawá oxidálható, amely hidrazinos kezeléssel tiofén-2-ecetsawá redukálódik. Eljárásunk fontos része az a felismerés, hogy a tiofén-2-glioxilsavat nem szükséges szilárd formában kinyerni, az a reakcióelegyben feldolgozható, így az elkülönítéssel járó bomlás elkerülhető, ami a kitermelés lényeges javulását eredményezi.

Eljárásunk kiindulási anyaga a 2-acetil-tiofén, amely ismert vegyület és előállítását a 2,458,514 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.

Eljárásunk szerint a 2-acetil-tiofént vizes közegben oxidáljuk salétromsavval, amelyet in situ állítunk elő egy sav, mint például sósav vagy kénsav és alkálifémnitrit, előnyösen nátriumnitrit reagáltatásával.

Megfelelő körülmények között végezve az oxidációt a reakcióelegy a vártnál nagyobb arányban tartalmaz tiofén-2-glioxilsavat és cak kisebb mennyiségben tiofén-2-karbonsavat. A tiofén-2-glioxilsav képződését oxisavak, például foszforsav, katalizálják. A tiofén-2karbonsav a reakcióelegyből eltávolítható oly módon, hogy a reakcióelegy kémhatását pH = 3-ra állítjuk és a kivált csapadékot szerves oldószerrel, előnyösen halogénezett szénhidrogénnel, például diklórmetánnal extraháljuk. A szerves f ázisból az oldószer eltávolítása után a tiofén-2-karbonsav kinyerhető.

Az oxidációt követően a tiofén-2-glioxilsavat tartalmazó vizes oldat kémhatását bázikusra állítjuk, előnyösen szilárd nátriumhidroxid adagolással, majd hidrazinhidrátot adagolunk hozzá és a kapott reakcióelegyet forrásig melegítjük A reakció néhány óra alatt lejátszódik, és az oldatban tiofén-2-ecetsav mutatható ki. Magasabb hozammal és kevesebb melléktermékkel kapunk tiofén-2-ecetsavat, ha a tiofén-2glioxilsavat tartalmazó vizes oldat kémhatását erősen savasra állítjuk és a tiofén-2-glioxilsavat szerves oldószerrel, előnyösen észterekkel, például etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot ugyancsak a benne levő tiofén-2-glioxilsav szilárd formában történő kinyerése nélkül dolgozzuk fel. Először lúgos vízzel extraháljuk, előnyösen nátriumhidroxid vizes oldatával, majd az extraktum vizes fázisát hidrazinhidráttal forraljuk.

A reakció lejátszódása az általunk kidolgozott vékonyrétegkromatográfíás módszerrel jól nyomonkővetkető.

A tiofén-2-ecetsavat tartalmazó vizes oldatból savanyítással, majd szerves oldószeres, előnyösen halogénezett szénhidrogénes, például diklórmetános extrahálással nyerhető ki a termék. A savanyítást 30 °C alatti, előnyösen 5-10 °C hőmérsékleten célszerű végezni, mivel magasabb hőmérsékleten dekarboxileződési reakció játszódik le, amely a termék mennyiségének csökkenéséhez vezet.

A szerves fázisból a tiofén-2-ecetsav petroléteres kicsapással vagy bepáríással különíthető el. A nyers termék szükség esetén átkristályosítással tovább tisztítható. Az átkristályosításhoz szerves oldószerek, vagy víz egyaránt megfelelnek, azonban a tiofén-2ecetsav jó vízoldhatósága miatt az utóbbi esetben megfelelő anyalúg feldolgozási, vagy anyalúg visszaforgatási módszert kell alkalmazni.

Az általunk kidolgozott eljárást nem írták le, így nem része a technika állásának tehát új.

Eljárásunk előnyösebb az eddig ismerteknél, mivel alkalmazásához olcsó, könnyen hozzáférhető kiindulási anyagok szükségesek, jó hozammal megvalósítható. Mivel az egyes lépések műveletileg is egyszerűek, kiválóan alkalmas ipari megvalósításra, így haladó jellegű is.

Eljárásunkat a következő példákkal kívánjuk meg-21

HU 203 744 Β világítani anélkül, hogy az oltalmi kört azokra korlátoznánk.

Példák

1. példa

2-Acetil-tiofén előállítása.

79.2 ml Tiofén, 182 ml benzol és 20,0 ml 85 tömeg%-os foszforsav elegyét 40 ’C hőmérsékletűre melegítjük. Keverés közben, 15 perc alatt hozzáadunk 140,0 ml ecetsavanhidridet, majd az adagolót 18 ml benzollal hozzámossuk. A reakcióelegyet 60-65 ’C hőmérsékleten tartjuk, miközben a reakció lefutását VRK-san ellenőrizzük. (Réteglap: Polygram Síi G/UV254. Futtató elegy: kloroform-metanol 95:5, előhívás jóddal, Tiofén Rf: 1,0,2-acetil-tiofén Rf: 0,84.)

A reakcióidő 3 óra. Ezután 20 ’C hőmérsékletűre hűt jük a reakcióelegyet és hozzáadunk 400 ml vizet 15 perc alatt, majd további 15 perc keverés után a két fázist elválasztjuk. A vizes fázist 100 ml benzollal extraháljuk, az egyesített benzolos fázist először 100 ml vízzel, majd 100 ml 15tömeg%-osvizesnátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd újra 100 ml vízzel extraháljuk. A semleges benzolos fázist izzított nátriumszulfát hozzáadásával szárítjuk, majd a benzolt ledesztilláljuk. A kapott nyers 2-acetil-tiofént vákuumfrakcionálással tisztítjuk. (A főpárlat desztillációja 85-87 ’C 2 kPa.) Főpárlat súlya: 88,5 g. Nyeredék 70,0%.

Törésmutató: n²⁰d -1,564.

Amennyiben a kapott előpárlatot a következő sarzshoz hozzáadjuk a nyeredék 5%-kal magasabb.

Tiofén-2-ecetsav előállítása.

25.2 g 2-Acetil-tiofén, 150 ml 25 tömeg%-os vizes sósav oldat és 8 ml 85 tömeg%-os vizes ortofoszforsav elegyéhez 95-99 ’C hőmérsékleten 5 óra alatt hozzáadagoljuk 63,6 g nátriumnitrit 30 tömeg%-os vizes oldatát. Az oldat fele mennyiségének beadagolása után hozzáadunk párhuzamosan 40 tömeg%-os vizes nátriumhidroxid oldatot olyan mennyiségben, hogy az adagolás végén az elegy kémhatása pH - 6 legyen. A viszszamaradt nitrózus gázokat levegő átfúvással eltávolítjuk a rendszerből és az esetleg képződött kis menynyiségű szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrlethez szobahőmérsékleten hozzáadunk 100 ml diklórmetánt és sósav adagolással a kémhatást pH = 3,0-ra állítjuk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A diklórmetános extraktumból bepárlás után 6-7 g nyers tiofén-2-karbonsavat kapunk melléktermékként.

A vizes fázis kémhatását 40 tömeg%-os vizes nátriumhidroxid oldat adagolásával pH - 6-7-re állítjuk. Keverés közben hozzáadunk 6 g nátriumhidroxidot és 8 ml 30 tömeg%-os hidrazin-hidrát vizes oldatát, majd négy órán át visszafolyó hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután az oldatot 10 ’C hőmérsékletűre hűtjük. Az esetleg kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrlethez hozzáadunk 100 ml diklórmetánt, majd sósav adagolásával az oldat kémhatását pH _ 0,5-1,0ra állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist még kétszer 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános fázisokat bepároljuk. Súlya: 14,5 g tiofén-2-ecetsav.

Nyeredék: 51,4%. Hatóanyagtartalom: 95,4%.

2. példa

Tiofén-2-ecetsav előállítása

Az 1. példa szerinti eljárással előállított tiofén-2glioxilsavat tartalmazó vizes reakcióelegyhez hozzáadunk 100 ml etilacetátot és sósav adagolással a kémhatását pH -0,5-1,0-ra állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist még kétszer 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat 70 g 12 tömeg%-os vizes nátriumhídroxid oldattal, majd a fázisok elválasztása után további 50 g 12 tömeg%-os vizes nátriumhídroxid oldattal extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, hozzáadunk 6 g nátriumhidroxidot és 7,5 ml 30 tömeg%-os hidrazin-hidrát vizes oldatot, majd a továbbiakban az 1. példa szerint járunk el.

A nyers tiofén-2-ecetsav súlya: 22,0 g. Nyeredék: 78,0%. Hatóanyagtartalom: 9,48%.

3. példa

Tiofén-2-ecetsav előállítása

50,4 g 2-Acetil-tiofén, 300 ml 25 tömeg%-os vizes sósav és 10 ml cc. kénsav elegyéhez 95-99 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 125 g nátriumnitrit 30 tömeg%os vizes oldatát kb. 6 óra alatt. Az oldat fele mennyiségének beadagolása után 40 tömeg%-os nátriumhidroxid oldatot adagolunk az elegyhez olyan mennyiségben, hogy kémhatása pH - 6 legyen. Egy óra utóreagáltatása után 25 ’C hőmérsékletűre hűtjük és 200 ml széntetrakloridot adunk a reakcióelegyhez. Az elegy kémhatását sósav adagolással pH = 3,0-ra állítjuk és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist még kétszer 100 ml széntetrakloriddal extraháljuk. Az egyesített széntetrakloridos fázisból bepárlás után 12-14 g nyers tiofén-2-karbonsavat kapunk mint mellékterméket. A vizes fázist még kétszer 100 ml celloszolvacetáttal extraháljuk.

Az egyesített szerves fázist 12tömeg%-osvizesnátriumhidroxid oldattal extraháljuk, majd a vizes fázisokat egyesítjük. Az extrakciót mindaddig folytatjuk, amíg VRK-s vizsgálat szerint a vizes fázis nem tartalmaz tiofén-2-glioxilsavat. (Réteglap: Polygramm Sil G/UV₂₅₄. Futtató elegy: kloroform-metanol 4:1. Rf 0,77.)

Az egyesített vizes fázishoz hozzáadunk 12 g (0,3 mól) szilárd nátriumhidroxidot és 14 mi hxdrazin-hidrát 30 tömeg%-os vizes oldatot. A kapott elegyből kidesztillálunk kb. 50 ml oldószert, majd további három órán át visszafolyó hűtő alkalmazásával forraljuk A kapott oldatot 0 ’C hőmérsékletűre hűtjük hozzáadunk 200 ml széntetrakloridot, majd sósav adagolással hűtés közben az elegy kémhatását pH - 1-re állítjuk A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist még kétszer 100 mi széntetrakloriddal extraháljuk.

Az egyesített szerves fázisokat izzított nátriumszulfát hozzáadásával szárítjuk, szűrjük, majd 100 ml téforgatúra bepároljuk és hozzáadunk 200 ml petrolétert. 8 órán át 0 ’C hőmérsékleten végzett kristályosítás után a kivált csapadékot szűrjük, vákuume3

HU 203 744 Β xikátorban szárítjuk.

A kapott tífén-2-ecetsav súlya: 39,7 g. Nyeredék: 70,3%. Olvadáspont: 62-63 °C.

Hatóanyagtartalom: 98,9%.

4. példa

Tiofén-2-ecetsav átkristályosítása vízben g nyers tiofén-2-ecetsavat 100 ml vízben oldunk vízfürdőn melegítve. A kapott oldatot 0,3 g aktív-szén hozzáadásával derítjük, majd a szűrletben újabb 10 g nyers tiofén-2-ecetsavat oldunk melegítéssel. Az oldatot ismételt 0,3 g aktívszén hozzáadásával derítjk, majd keverés közben 0-5 ’C hőmérsékletűre hűt jük. 4 órás keverés után a kivált csapadékot szűrjük, vákuumban szárítjuk. Súlya: 7,6 g. Olvadáspont: 63-64 ’C.

Nyeredék: 76,0%.

VRK réteglap Polygramm Sü G/UV₂₅₄. Futtató elegy: benzol-metanol 3:7, előhívás jóddal.

Tiofén-2-ecetsavRf -0,75.

Hatóanyagtartalom: 100,1%.

Elemanalízis C H S

50,7 4,22 22,53 elmélet

50,87 4,27 22,23 talált

Claims (6)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás tiofén-
2. 2-ecetsav előállítására 2-acetil-tiofénnel, azzal jellemezve, hogy a 2-acetil-tiofént egy

   5 oxidálószerrel tiofén-2-glioxilsawá oxidáljuk, a reakcióelegyből a tiofén-2-karbonsav mellékterméket eltávolítjuk, majd a tiofén-2-glioxilsavat hidrazinnal vagy hidrazin-hidráttal vagy hidrazin-szulfáttal tiofén-2ecetsawá redukáljuk.

   10 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációt vizes közegben salétromsavval haj tjukvégre.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegyből a tio15 fén-2-karbonsav mellékterméket extrakcióval távolítjuk el.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tiofén-2-glioxüsavat elkülönítés nélkül redukáljuk tiofén-2-ecetsawá.

   20
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tiofén-2-glioxilsav hidrazinos, hidrazin-hidrátos vagy hidrazin-szulfátos kezelést pH=8-12 kémhatású vizes közegben végezzük.
6. 6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás,

   25 azzal jel lemezve, hogy az extrakciót etilacetáttal, pH 3-5 kémhatásnál végezzük