HU199118B - Process for production of derivatives of n-dihydroindolil-ethil-sulphonamid and medical compositions containing them as active substance - Google Patents

Process for production of derivatives of n-dihydroindolil-ethil-sulphonamid and medical compositions containing them as active substance Download PDF

Info

Publication number
HU199118B
HU199118B HU871742A HU174287A HU199118B HU 199118 B HU199118 B HU 199118B HU 871742 A HU871742 A HU 871742A HU 174287 A HU174287 A HU 174287A HU 199118 B HU199118 B HU 199118B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
formula
bromine
chlorine
fluorine
Prior art date
Application number
HU871742A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43818A (en
Inventor
Horst Boeshagen
Ulrich Rosentreter
Elisabeth Perzborn
Friedel Seuter
Folker Lieb
Volker-Bernd Fiedler
Hermann Oediger
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT43818A publication Critical patent/HUT43818A/hu
Publication of HU199118B publication Critical patent/HU199118B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új N-dihidro-indolil-etil-szulfonamidok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással kapott vegyületekhez szerkezetileg hasonló vegyületeket tárgyalnak a következő irodalmi helyeken:
201 735 számú európai szabadalmi leírás; Journal of Pharmaceutical Sciences; 60 (4), 1971, 636—637;
Journal of Medicina! Chemistry; 14 (6), 1971, 553—554.
A találmány olyan (1) általános képletű N-dihidro-indolil-etil-szulfonamidokra és azok sóira vonatkozik, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, 5-helyzetű halogénatom,
R2 jelentése adott esetben 4-helyzetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport,
R3 és R4 mindegyike hidrogénatomot jelent vagy egyikük 1—4 szénatomos alkilcsoportot és a másik hidrogénatomot jelent, vagy
R3 és R4 együttesen oxocsoportot jelent.
A találmány szerinti eljárással előállított anyagok több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, így különböző sztereokémiái formában fordulnak elő. A találmány tárgyát képezi mind az egyes izomereknek, mint ezek elegyeinek előállítási eljárása is.
A találmány szerinti eljárással előállított N-dihidro-indolil-etil-szulfonamidok sóként is előfordulhatnak.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok meglepő módon trombocita aggregációt gátló hatásúak, ezért az emberi és állatgyógyászatban alkalmazható.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, 5-helyzetű fluoratom, klóratom, brómatom,
R2 jelentése fluoratommal, klóratommal, brómatommal 4-helyzetben helyettesített fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és
R4 jelentése hidrogénatom, vagy
R3 és R4 együttesen oxocsoportot jelent és ezek sói.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, 5-helyzetű fluoratom, klóratom, metilcsoport,
R2 jelentése fluoratommal, klóratommal
4-helyzetben helyettesített fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és
R4 jelentése hidrogénatom, vagy
R3 és R4 együttesen oxocsoportot jelent, és ezek sói.
Példaként a következő N-dihidro-indolil-etil-szulfonamidokat nevezzük meg:
N- [2- [ 1 - (2-karboxi-etil) -2,3-dihidro-1 H-indol-3-il] -etil] -benzolszulíonamid;
N- [2- [ 1 - (2-karboxi-etil) -2,3-dihidro-1 H-indol-3-i 1 ] -etil] - (4-f luor-fenil) -szulfonamid;
N- [2- [1-(2-karboxi-etil) -2,3-dihidro-2-metil-1 H-indol-3-il] -etil] - (4-klór-fenil)-szulfonamid;
N- [2- [l-(2-karboxi-etil)-2,3-dihidro-2-metil-1 H-indol-3-il] -etil] -(4-fluor-fenil)-szulfonamid;
N- [2- [1- (2-karboxi-etil)-2,3-dihidro-5-fluor-2-metil-1 H-indol-3-il] -etil] -(4-fluor-fenil)-szulfonamid;
N- [2- [ 1- (2-karboxi-etil) -2,3-dihidro-2-oxo- 1H
-indol-3-il] -etil] -benzolszulfonamid;
N- [2- [ 1 - (2-karboxi-etil) -2,3-dihidro-2-oxo- 1H -indol-3-il] -etil] - (4-klór-fenil) -szulfonamid; N- [2- (1-(2-karboxi-etil)-2,3-dihidro-2-oxo-lH -indol-3-il] -etil] - (4-fluor-fenil)-szulfonamid.
A találmány szerinti (la) általános képletű N-dihidro-indolil-etil-szulfonamid képletében
R1 és R2 jelentése a már megadott,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és
R4 jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti (lb) általános képletű N-dihidro-indolil-etil-szulfonamid képletében
R1 és R2 jelentése a már megadott.
Az (I) általános képletű N-dihidro-indolil-etil-szulfonamidokat — a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 5-helyzetű halogénatom,
R2 jelentése adott esetben 4-helyzetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport,
R3 és R4 mindegyike hidrogénatomot jelent vagy egyikük 1—4 szénatomos alkilcsoportot és a másik hidrogénatomot jelent, vagy
R és R4 együttesen oxocsoportot jelent — és ezek sóit úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű N-indolii-etil-szulfonamidot — a képletben R1, R2 és R3 jelentése a már megadott —, vagy ennek sóját, adott esetben közömbös szerves oldószer jelenlétében, savval és redukálószerrel hidrogénezzük, adott esetben az izomereket szokásos módon elválasztjuk, és kívánt sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárást az A reakcióvázlat szemlélteti.
A hidrogénezésnél oldószerként azokat a közömbös szerves oldószereket alkalmazhatjuk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak meg. Ide tartoznak előnyösen az éterek, így a dietil-éter, dioxán vagy a tetrahidrofurán, vagy az ecetsav, a trifluor-ecetsav, a metánszulfonsav vagy a triflu-2199118 or-metánszulfonsav. Ezeknek az oldószereknek az elegyeit is felhasználhatjuk.
Savként a szokásos szerves savakat alkalmazhatjuk. Ide tartoznak előnyösen a karbonsavak, így például az ecetsav, a propionsav, a klór-ecetsav, a diklór-ecetsav vagy a trifluor-ecetsav, vagy a szulfonsav, így például a metánszulfonsav, etánszulfonsav, a toluolszulfonsav, a benzolszulfonsav vagy a trifluor-metánszulfonsav.
A találmány szerinti hidrogénezésnél redukálószerként a szokásos redukálószereket alkalmazhatjuk. Ide tartoznak előnyösen a hidridek, így például nátrium-bórhidrid, nátrium-cianobórhidrid, a tetrabutil-ammónium-bórhídríd, a tetrabutil-ammónium-ciano-bórhidrid, a tributil-ón-hidrid, a trietil-szilán, a dimetil-fenil-szilán vagy a trifenil-szilán.
A hidrogénezést általában —40--|-80oC, előnyösen —20--F60°C hőmérsékleten folytatjuk le.
A találmány szerinti eljárást általában normál nyomáson végezzük. Az eljárásban alacsonyabb vagy magasabb nyomáson dolgozhatunk (például 0,5—5 bar nyomástartományban) .
Általában 1 molekula (II) általános képletű N-indolil-etil-szulíon-amidra vonatkoztatva 1—5, előnyösen 1 — 1,5 molekula redukálószert alkalmazunk. Különösen előnyösen a reagensek moláris mennyiségét használjuk.
A találmány szerinti eljárásban a vegyületek általában izomerelegyként keletkeznek, amelyeket szokásos módon, így például kristályosítással vagy előnyösen kromatográfiásan az egyes izomerekre választunk szét (E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (Szénvegyületek sztereokémiája), McGraw Hill (1962); W. C. Still, M. Kahn, A. Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978)).
A találmány szerinti eljárást a következő módon folytatjuk le:
Az N-indolil-etil-szulfonamidot közömbös oldószerben feloldjuk, majd a redukálószert apránként hozzáadagoljuk. A reakció befejezése után az elegyet extrakcióval és/vagy kromatográfiásan feldolgozzuk.
Az (lb) általános képletű N-dihidro-indolil-etil-szulfonamidokat és sóit — a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 5-helyzetű halogénatom,
R2 jelentése adott esetben 4-helyzetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport oly módon állítjuk elő, hogy egy (Iía) általános képletű N-indolil-etil-szulfonamidot — a képletben
R1 és R2 jelentése a már megadott, és R4 jelentése hidrogénatom, vagy ennek sóját közömbös oldószerben, adott esetben savval oxidáljuk, és kívánt esetben sóvá alakítjuk.
A fenti eljárást a B reakcióvázlat szemlélteti.
Az eljárásban oxidálószerként előnyösen elektrofil oxidálószert alkalmazunk. Előnyös oxidálószerek például az N-bróm-szukcinimid, a halogének, így a klór- és a bróm- és a dimetil-szulfoxid. Különösen előnyös a brómés a dimetil-szulfoxid.
Előnyösen az oxidáció dimetil-szulfoxiddal közömbös oldószerben sav jelenlétében folytatjuk le.
Oldószerként felhasználhatunk vizet vagy azokat a szokásosan alkalmazott közömbös szerves oldószereket, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak meg. Ide tartoznak előnyösen az alkoholok, így a metanol, etar >1, propanol vagy izopropanol, vagy éterek, így a dietil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán, a glikol-mono- vagy glikol-dimetil-éter vagy a szénhidrogének, így például a benzol, toluol, xilol vagy kőolajfrakciók (körülbelül 5—12 szénatomosak) vagy halogén-szénhidrogének, így például a metiién-klorid, kloroform, szén-tetraklorid, vagy az 1,2-diklór-etán vagy az ecetsav, trifluor-ecetsav vagy dimetil-szulfoxid.
Az oxidációt adott esetben sav jelenlétében is elvégezhetjük.
Savként az összes szokásosan alkalmazott szervetlen vagy szerves sav felhasználható. Ide tartoznak előnyösen a szervetlen savak, így a sósav, a hidrogén-bromid, a hidrogén-jodid, a kénsav, a foszforsav vagy a szerves savak, így ecetsav, trifluor-ecetsav, klór-ecetsav, diklór-ecetsav, triklór-ecetsav, vagy szulfonsavak, így a metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, toluolszulfonsav vagy a trifluor-metánszulfonsav.
Az oxidációt általában 0—IOO°C, előnyösen 20—60°C hőmérsékleten folytatjuk le.
A találmány szerinti eljárást általában normál nyomáson végezzük, azonban dolgozhatunk alacsonyabb nyomáson és túlnyomáson is (például 0,5—5 bar nyomástartományban).
Általában 1 mól (Ila) általános képletű N-indolil-etil-szulfonamidra vonatkoztatva 1—2 mól, előnyösen 1 — 1,5 mól oxidálószert alkalmazunk. Különösen előnyösen moláris mennyiségű reagensekkel dolgozunk.
A találmány szerinti eljárást például a következő módon folytathatjuk le:
Az N-indolil-etil-szulfonamidot dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk, amely egyúttal hígítószerként és oxidálószerként is szolgál, majd a szuszpenziót savval elegyítjük. A reakció befejezése után az.elegyet extrakcióval feldolgozzuk.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű N-indolil-etil-szulfonamidok és ezek sói új vegyületek.
Ezeket a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű indolil-etil-amint — a képletben
R* jelentése hidrogénatom, 5-helyzetü halogénatom, és
-3199118
R4 jelentése hidrogénatom —, egy (IV) általános képletű szulfonsav-halogeniddel — a képletben
R2 jelentése adott esetben 4-helyzetben halogénatommal helyettesített feni!-, csoport, és
Y jelentése halogénatom —, és egy (V) általános képletű akril-nitriilei köeömbös oldószer jelenlétében, adott esetben bázis jelenlétében átalakítjuk, majd az N,N’-bisz-(ciano-etil)-vegyületet elhidrolizáljuk, és kívánt esetben sóvá alakítjuk.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (II) és (Ha) általános képletű N-indolil-etil-szulfonamidot a C reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
Az eljárásban általában közbenső termékek is keletkeznek, amelyeket izolálhatunk. Ennek megfelelően az eljárás több eljárásfokozatban végezhető. Lehetséges a különböző eljárási lépések kombinálása is.
A (III) általános képletű indolil-etil-aminok, a (IV) általános képletű szulfonsav-halogenidek és az (V) általános képletű akrilnitrilek ismert vegyületek és ismert módszerekkel előállíthatok (Houben-Weyl Methoden dér organischen Chemie (Szerves kémiai módszerek), IX. kötet, 407. és 547. oldal (1959); The Chemistry of Indóls (Indolok kémiája), Academis Press 1970; W. J. Honlihan, Indoles Part II, John Wiley & Sons, 1972).
A találmány szerinti eljárásban oldószerként azokat a közömbös szerves oldószereket alkalmazhatjuk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak meg. Ide tartoznak előnyösen az alkoholok, így például a metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, vagy az éterek, így a dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, vagy halogén-szénhidrogének, így a diklór-metán, triklór-metán, tetrakíór-metán, diklór-etilén vagy triklór-etilén vagy ecetsav, toluol, acetonitril, nitro-metán, dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, piridin és aceton. Természetesen ezeknek az oldószereknek az elegyeit is alkalmazhatjuk.
Bázisként a bázisos reakcióban szokásos vegyületeket alkalmazhatjuk. Ide tartoznak előnyösen az alkálifém és az alkáliföldfém-hidroxidok vagy -karbonátok, így például lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium- vagy báriumhidroxid, nátrium- vagy kálium-karbonát, alkáli-alkoholátok, így például nátrium-metanolát és etanolát vagy kálium-metanolát vagy -etanolát, vagy szerves bázisok, így például a trietil-amin, piridin vagy 1-metil-piperidin, benzil-trimetil-ammónium-hidroxid vagy tetrabutil-ammónium-hidroxid. Az eljárást általában —20--|-100oC, előnyösen
0—80°C hőmérsékleten folytatjuk le.
Az eljárást általában normál nyomáson végezzük, de alacsonyabb nyomáson vagy túlnyomáson is (például 0,5—10 bar nyomástartományban) dolgozhatunk.
Általában 1 mól indolil-etil-aminhoz 1 — 5 mól, előnyösen 1—2 mól, különösen előnyöd sen 1 mól szulfonsav-halogenidet alkalmazunk. Akrilnitrilből általában 1 mól indolil-etil-aminhoz 1 —10 mól, előnyösen 1—5 mól, különösen előnyösen 3 mólt adagolunk.
A hidrolízist általában bázis, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -alkoholátok jelenlétében folytatjuk le. Előnyösen a következő bázisokat alkalmazhatjuk: alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy alkálifém-alkoholátok, előnyösen a lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium- vagy bárium-hidroxid, vagy nátrium-, illetve kálium-metilát vagy -etilát.
A hidrolízisnél általában 1 mól N,N’-bisz-ciano-etil-vegyülethez 1 —100 mól, előnyösen 2—50 mól bázist adagolunk.
A találmány szerinti eljárásban indolil-etil-aminként a következő vegyületeket alkalmazhatjuk:
2- (5-f luor-1 H-indoI-3-i I) -etil-amin,
2- (5- klór-1 H-indol-3-il) -etil-amin.
A találmány szerinti eljárásban szuifonsav-halogenidként a ’ köv· tkező vegyületeket alkalmazhatjuk:
4-klór-fenil-szulfonil-klorid,
4-fluor-fenil-szulfonil-klorid.
A találmány szerinti eljárásban N-indolil-etil-szulfonamidként a következő vegyületeket alkalmazhatjuk:
N- [2- [ 1 - (2-karboxi-etil) -1 H-indol-3-ilJ -etil] -benzolszulfonamid,
N- [2- [ 1 - (2-karboxi-etil) -1 H-indol-3-il] -etil] -benzolszulfonamid-nátriumsó,
N- [2- [1-(2-karboxi-etil)-lH-indol-3-il]-etil] -benzolszulfonamid-trietil-ammónium-só,
N- [2- [ 1 - (2-karboxi-etil)-1 H-indol-3-11] -etil] - (4-fluor-fenil)-szulfonamid-trietil-ammónium-só,
N- [2- [ l- (2-karboxi-etil )-2-metil-l H-indol-3-il] -etil] -(4-klór-fenil)-szulfonamid,
N- (2- [ 1 - (2-karboxi-etil) -2-metil-1 H-indol-3-il] -etil] -(4-klór-fenil)-szulfonamid-trietil-ammónium-só,
N- [2- (1- (2-karboxi-etii)-5-fluor-2-metiI-IH-indol-3-il] -etil] - (4-fluor-fenil) -szulfonamid.
f Az új N-dihidro-indolil-etil-szulfonamidokat, illetve ezek sóit gyógyszerkészítményekben hatóanyagként alkalmazhatjuk. A hatóanyagok például trombocita aggregációt gátló és Tromboxan A2-antagonisztikus hatásúak. Előnyösen alkalmazhatjuk trombózis, tromboembólia, ischemia kezelésére, alkalmazhatjuk ezen kívül asztma elleni és allergia elleni szerként is.
A hatóanyagokat ismert módon szokásos készítményekké alakítjuk. Ilyen készítmények például a következők: tabletta, drazsé, granulátum, aeroszol, szirup, emulzió, szuszpenzió és oldatok, ezeknek a készítményeknek az előállításához felhasználhatunk közömbös, nem toxikus, gyógyászatilag megfelelő vivőanyagokat vagy oldószereket. A keverékben a gyógyászati szempontból hatá-4199118 sós vegyületből körülbelül 0,5—90 tömeg% mennyiséget alkalmazunk, vagyis olyan koncentrációban használjuk fel, amely elegendő ahhoz, hogy a megadott adagolási tartományt elérjük.
A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy vivőanyagokkal, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek alkalmazásával formázzuk; ha hígítószerként vizet alkalmazunk, akkor adott esetben szerves oldószert oldódást segítő szerként felhasználhatunk.
Segédanyagként a következő anyagokat, illetve vegyületeket alkalmazhatjuk: víz, nemtoxikus szerves oldószer, így paraffin (például kőolajfrakciók), növényi olajok (például földimogyoró/szezámolaj), alkoholok (például etil-alkohol, glicerin), vivőanyagok (például természetes kőzetlisztek, például kaolin, agyag, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztek (például nagydiszperzitású kovasav, szilikátok), cukrok (például nádcukor, tejcukor, szőlőcukor), emulgeálószerek (például poli (oxi-etilén) zsírsavészterek, poli(oxi-etilén)zsíralkohol éterek, aikil-szulfonátok, aril-szulfonátok (például lignin-szulfitszennylúg, metil-cellulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon) és sikosítóanyagok (így például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát).
Az adagolás szokásos módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen előnyösen perlinguálisan vagy intravénásán történik. Orális alkalmazásnál a tabletták az említett vivőanyagokon kívül adalékokat is tartalmaznak, így például nátrium-citrátot, kálium-karbonátot és dikalcium-foszfátot egyéb pótanyagokkal, például keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatinnal és hasonló anyagokkal együtt. Tabletta készítéséhez felhasználhatunk ezenkívül még sikosító anyagokat, így például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot is. Vizes szuszpenziók esetében a hatóanyagokat az említett segédanyagokon kívül egyéb ízjavító anyagokkal és színanyagokkal keverjük.
Parenterális alkalmazásnál a hatóanyagokat oldatokká alakítjuk, amelyhez megfelelő folyékony vivőanyagokat alkalmazunk.
Általában előnyös, ha intravénás alkalmazásnál 1 kg testtömegre számítva megfelelő hatás eléréséhez körülbelül 0,001 — mg/kg, előnyösen körülbelül 0,01—0,5 mg mennyiséget adagolunk. Orális alkalmazásnál az 1 kg-ra vonatkozó dózis körülbelül 0,01—20 mg, előnyösen 0,1 —10 mg.
Adott esetben azonban szükséges lehet, hogy a megadott mennyiségtől eltérjünk, mégpedig a testsúlytól, illetve az adagolási módtól, a gyógyszerrel szembeni egyéni viselkedéstől, a gyógyszer formától és az adagolás időpont, illetve intervallumtól függően. Néhány esetben például elegendő, ha az előbb említett minimális mennyiségnél kevesebbet adagolunk, miközben más esetekben az említett felső határt is túl kell lépni. Nagyobb mennyiségek adagolásánál ajánlatos a fenti mennyiséget a nap során több egységdózisban adagolni.
Előállítási példák
1. példa
N-(2- [ 1 - (2-Karboxi-etil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-ilj -etil] -benzolszulfonamid (1) képletű vegyület előállítása
0,95 g 12 mmól) N-[2-[l-(2-karboxi-etil)-1 H-indol-u-il J -etil] -benzolszulfonamid-trietil -ammónium-sót szobahőmérsékleten 10 ml trifluor-ecetsavban oldjuk, és hozzáadunk 0,23 g (2 mmól) trietil-szilánt. 10 órás állás után 2 n nátronlúg-oldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 2 n kénsav-oldattal megsavanyítjuk, és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött etilacetátos fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot nagy vákuumban megszárítjuk, majd 100 g szilikagélen (Merck 0,63—0,2 mm) metilén-klorid és metanol 96:4 arányú elegyével tisztítjuk. Ily módon megkapjuk azt a frakciót, amely 0,68 g cím szerinti vegyületet tartalmaz viszkózus, olajos termék formájában.
(R/=0,12, diklór-metán:etil-acetát= 100:2)
A hidroklorid előállítására a terméket acetonban oldjuk és 3 ml 1 π sósav-oldattal elegyítjük. Vákuumban alaposan bepároljuk, és így 0,7 g (85%) tiszta maradékot kapunk. Op.: 70—80°C
2. példa (2) képletű vegyület előállítása
N- [2- [ 1-(2-Karboxi-etil)-2,3-dihidro-1H-indol-3-i IJ -etil] - (4-fluor-fenil)-szül fonamid
Az 1. példához hasonlóan 0,75 g (1,9mmól) N- [2- [ 1 - (2-karboxi-etil) -1 H-indol-3-il] -etil] -(4-fluor-fenil)-szulfonamidot trietil-sziiánnal redukálunk. Ily módon 0,58 g viszkózus, olajos terméket kapunk.
(R/=0,18, diklór-metán:etil-acetát= 100:2).
A terméket hidrokloriddá alakítjuk (az 1. példához hasonló módon), és így 0,62 g (76% kitermelés) szilárd maradékot kapunk. Op.: 70—80°C.
3. példa (3) képletű vegyület előállítása
N- [2- [ 1 - (2-Karboxi-etil) -2,3-dihidro-2-metil-1 H-indol-3-il] -etil] - (4-klór-fenil)-szulfonamid
0,9 g (2,1 mmól) N-[2-[l-(2-karboxi-etil)-2-metil-1 H-indol-3-ilJ -etilj - (4-klór-fenil)-szulfonamidot 10 ml trifluor-ecetsavban feloldunk, 0°C hőmérsékleten apránként hozzáadunk 1 g nátrium-ciano-bórhidridet. 2 óráig keverjük 0—5°C hőmérsékleten, majd a reakcióoldatot etil-acetáttal hígítjuk, és háromszor telített konyhasó sóoldattal extra5
-5199118 háljuk. Az etil-acetátos fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban alaposan bepároljuk. A maradékot szilikagélen (Merck, 0,04—0,063 mm) metilén-klorid és metanol 96:4 arányú elegyével kromatografáljuk. Az viszkózus, olajos terméket kapunk.
(R/=0,3, diklór-metán:jégecet= 100:2.)
Ezt a viszkózus olajat az 1. példához hasonló módon hidrokloriddá alakítjuk: 0,82 g (85% kitermelés), szilárd maradék.
Op.: 75—80°C.
4. példa (4) képletű vegyület előállítása
N- [2- (l-Karboxi-etil)-2,3-dihidro-2-metil-lH-indol-3-il] -etil] -(4-fluor-fenil)-szulfonamid
A 3. példához hasonló módon 1 g (2,5 mmól) N-[2-[l-(2-karboxi-etil)-2-metil-lH-indol-3-ilj -etil] -(4-fluor-fenil)-szulfonamidot nátrium-ciano-bórhidriddei redukálunk. Ily módon 0,85 g viszkózus, olajos terméket kapunk.
(R/=0,32, diklór-metán, jégecet= 100:2)
E?t az 1. példához hasonló módon hidrokloriddá alakítjuk, és így 0,9 g (81%-os kitermelés) szilárd maradékot kapunk.
Op.: 75—80°C.
5. és 6. példa
N- (2- [ 1 - (2-Karboxi-etil) -5-íluor-2,3-r-dihidro-2-c-metil-lH-indol-3-il] -etil] - (4-fluor-fenil)-szulfonamid (5) képletü vegyület és N- [2- [ 1 - (2-karboxi-etil) -5-f 1 uor-2,3-r-dihídro-1 -t-metil-1 H-indol-3-il]| -etil) - (4-fluor-fenil)-szulfonamid (6) képletü vegyület előállítása
A 3. példához hasonló módon 5,47 g (0,013 mól) N-[2-[1-(2-karboxi-etil)-5-fluor-2-metil-1 H-indol-3-ilj -etil] - (4-fluor-fenil) -szulfonamidot nátrium-ciano-bórhidriddei redukálunk. 400 g szilikagélen (Merck, 0,04— 0,063 mm) metilén-klorid és jégecet 100:1 arányú elegyével oszlopkromatográfiásan két frakciót kapunk, amelyekből az első frakciót bepároljuk, és így 0,47 g A izomert kapunk (Rf=0,5, diklór-metán: jégecet= 100:2). A második frakciót is bepároljuk, és ily módon 2,28 g B izomert kapunk (R/=0,42 g, diklór-metán:jégecet= 100:2). Az így előállított A és B izomereket az 1. példához hasonlóan hidrokloriddá alakítjuk. Ily módon 2,35 g (39% kitermelés) szilárd B izomer hidrokloridot és 0,53 g (9% kitermelés) szilárd A izomer hidrokloridot kapunk.
Az A izomer olvadáspontja: 80—90°C.
A B izomer olvadáspontja: 58—70°C.
7. példa (7) képletű vegyület előállítása
N- [2- ] 1- (2-Karboxi-et il) -2,3-dihidro-2-oxo
-1 H-indol-3-il] -etil] -benzolszulfonamid 0,74 g (1,56 mmól) N-[2-[l-(2-karboxi-etil) -1 H-indol-3-i 1] -etil] benzolszulfonamid-trietil-ammóniumsót 8 ml dimetil-szulf6 oxidban szuszpendálunk és hozzáadunk 4 ml tömény sósavoldatot. A tiszta oldatot 3 órán keresztül 50°C hőmérsékleten keverjük. Ezután vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel még kétszer mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 0,57 g (94% kitermelés) szilárd terméket kapunk.
(Rf=0,34 diklór-metán:metanol=9:l)
Op.: 50—60°C.
8. példa (8) képletű vegyület előállítása
N- [2- [l-(2-Karboxi-etil)-2,3-dihidro-2-oxo
-1 H-indol-3-iI] -etil] - (4-klór-f eni I) -szulfonamid
A 7. példához hasonlóan 1,72 g (3,4 mmól) N- [2-j 1- (2-karboxi-etil) -1 H-indoI-3-il] -etil] - (4-klór-feni 1) -szulfonamid-trietil-ammónium -sót oxidálunk. Ily módon 1,4 g (97% kitermelés) szilárd terméket kapunk.
(R/=0,44, diklór-metán:metanol=9:1)
Op.: 60—70°C.
9. példa
N- [2- [ 1- (2-Karboxi-etil) -2,3-dihidro-2-oxo
-1 H-indol-3-il] -etil] - (4-fluor-fenil) -szulfonamid (9) képletű vegyület előállítása
A 7. példához hasonló módon 3 g (7,7 mmól) N-[2-[l-(2-karboxi-etil)-lH-indol-3-il] -etil] - (4-fluor-fenil)-szulfonamidot oxidálunk. Ily módon 3 g (96% kitermelés) szilárd terméket kapunk.
(R/=0,36, diklór-metán :metanol=9:1)
Op.: 60—70°C.
10. példa
Alkalmazási példa
A trombocita aggregációt gátló hatás vizsgálatakor mindkét nem egészséges véradóitól levett vért használtunk, összekevertünk 9 rész vért 1 rész 3,8%-os vizes nátrium-citrát oldattal, amelyet antikoagulálóként alkalmaztunk. Ebből a vérből centrifugálással sok lemezkét tartalmazó citrátplazmát kaptunk (PRP) (Jürgens/Beller, Klinische Methoden dér Bentgerinnungsanalyse (véralvadás analízis klinikai módszerei); Thieme Verlag, Stuttgart, 1959).
A vizsgálatban 0,8 ml PRP-t és 0,1 ml hatóanyagoldatot 37°C hőmérsékleten vízfürdőben inkubáltunk. Ezután aggregométerben 37°C hőmérsékleten turbidometrikus módszerrel (Born, G.V.R., J. Physiol. (London), 162, 67, 1962) meghatároztuk a trombocita aggregációt. (Therapentishe Berichte (gyógyászati közlemények) 47, 80—86, 1975). Ezért az inkubált mintát 0,1 ml kollagénnel, amely aggregációt kiváltó ágens, elegyítettük. A PRP mintában az optikai sűrűség változását 6 perces időtartam alatt feljegyeztük, majd 6 perc után meghatároztuk a kicsapódást. A százalékos gátlást a kontrollokhoz viszonyítottuk.
-6199118
11 12
A példa sorszámnak megfelelő Gátláshoz szükséges határ-
N-Dihidro-indolil-etil-szulfonamid koncentráció (mg/1)
1. 10 - 3,0
2. 1 - 0,3
3. 1 - 0,3
4. 0,3 - 0,1
5. 0,1 - 0,01
7. 1 - 0,1
0. 0,1 - 0,03
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (1) általános képletű N-dihidro-indolil-etil-szulfonamid és sóinak előállítására — a képletben
    R* jelentése hidrogénatom, 5-helyzetű halogénatom,
    R2 jelentése adott esetben 4-helyzetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport,
    R3 és R4 mindegyike hidrogénatomot jelent vagy egyikük 1—4 szénatomos alkilcsoportot és a másik hidrogénatomot jelent, vagy·
    R3 és R4 együttesen oxocsoportot jelent —, azzal jellemezve, hogy
    a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (la) .általános képletű vegyületek — a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott, de R3 és R4 jelentése oxocsoporttól eltérő — előállítására egy (II) általános képletű N-indolil-etil-szulfonamidot — a képletben R*. R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott — vagy ennek sóját — adott esetben közömbös szerves oldószer jelenlétében — sav jelenlétében redukálószerrel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel vagy trietil-szilánnal hidrogénezzük, vagy
    b) az (I) általánós képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (lb) általános képletű vegyületek —.a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására egy (Ha) általános képletű N-indolil-etíl-szulfonamidot — a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, 5-helyzetű fluoratom, klóratom, brómatom,
    R2 jelentése adott esetben 4-helyzetben fluoratommal, klóratommal, brómatommal szubsztituált fenilcsoport,
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkílcsoport —
    25 oxidálószerrel, előnyösen brómmal, dimetil-szulfoxiddal vagy N-bróm-szukcinimiddel 0—IOO°C hőmérsékleten oxidálunk, és kívánt esetben az izomereket szokásos módon elválasztjuk, és só előállításánál a megfelelő sav30 val reagáltatjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű N-indolil-etil-szulfonamidot és/vagy ennek sóját alkalmazzuk, amelynek képletében
    35 R1 jelentése hidrogénatom, 5-helyzetű fluoratom, klóratom, brómatom,
    R2 jelentése adott esetben fluoratommal, klóratommal, brómatommal 4-es helyzetben helyettesített fenilcsoport,
    40 R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkílcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a hídrogénezést —40— +80°C hőmérsékleten végezzük.
    „
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, az45 zal jellemezve, hogy olyan (Ha) általános képletű N-indolil-etil-szulfonamidot és/vagy ennek sóját alkalmazzuk, amelynek képletében
    50 R1 jelentése hidrogénatom, 5-helyzetű fluoratom, klóratom, brómatom,
    R2 jelentése adott esetben 4-helyzetben fluoratommal, klóratommal, brómatommal helyettesített fenilcsoport, 55 R4 jelentése hidrogénatom.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációt 20—60°C hőmérsékleten folytatjuk le.
  6. 6. Eljárás trombocita aggregációt gátló „ hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több 1. igénypont szerinti (I) általános képletű N-dihidro-etil-szulfonamidot és/vagy ezek sóit — a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, 5-helyzetű halo65 génatom,
    -7199118 13
    R2 jelentése adott esetben 4-helyzetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport,
    R3 és R4 mindegyike hidrogénatomot jelent vagy egyikük 1—4 szénatomos alkilcsoportot és a másik hidrogénatomot jelent, vagy
    R3 és R4 együttesen oxocsoportot jelent — legalább egy szilárd, folyékony vagy félig folyékony állapotban lévő vivőanyaggal vagy segédanyaggal és kívánt esetben egy vagy több, az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató hatóanyag5 gal (hatóanyagokkal) együtt megfelelő adagolási formájú gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU871742A 1986-04-23 1987-04-22 Process for production of derivatives of n-dihydroindolil-ethil-sulphonamid and medical compositions containing them as active substance HU199118B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863613623 DE3613623A1 (de) 1986-04-23 1986-04-23 N-dihydroindolylethyl-sulfonamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43818A HUT43818A (en) 1987-12-28
HU199118B true HU199118B (en) 1990-01-29

Family

ID=6299269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU871742A HU199118B (en) 1986-04-23 1987-04-22 Process for production of derivatives of n-dihydroindolil-ethil-sulphonamid and medical compositions containing them as active substance

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4806551A (hu)
EP (1) EP0242767B1 (hu)
JP (1) JPS62249969A (hu)
KR (1) KR870009995A (hu)
AT (1) ATE67184T1 (hu)
DE (2) DE3613623A1 (hu)
ES (1) ES2026477T3 (hu)
HU (1) HU199118B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3826371A1 (de) * 1988-08-03 1990-02-08 Bayer Ag Tetrahydro-1-benz-(c,d)-indolpropionsaeure-sulfonamide
DE3840338A1 (de) * 1988-11-30 1990-05-31 Bayer Ag Neue 2-halogensubstituierte n-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
GB8924392D0 (en) * 1989-10-30 1989-12-20 Bayer Ag Substituted cycloalkano/b/dihydroindole-and-indolesulphonamides
GB9008108D0 (en) * 1990-04-10 1990-06-06 Bayer Ag Cycloalkano(b)dihydroindoles and-indolesulphonamides substituted by heterocycles
AU2003231509A1 (en) 2002-05-16 2003-12-02 Shionogi And Co., Ltd. Compound exhibiting pgd 2 receptor antagonism
EP2488025A4 (en) 2009-10-15 2013-04-03 Childrens Medical Center SEPIAPTERIC INTREDUCTASE INHIBITION FOR PAIN TREATMENT

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3833608A (en) * 1970-11-23 1974-09-03 Merck Sharp & Dohme Indole-3-methanesulfonamides
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
DE3514696A1 (de) * 1985-04-24 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
EP0242767A2 (de) 1987-10-28
EP0242767A3 (en) 1988-11-30
KR870009995A (ko) 1987-11-30
ES2026477T3 (es) 1992-05-01
EP0242767B1 (de) 1991-09-11
US4806551A (en) 1989-02-21
HUT43818A (en) 1987-12-28
ATE67184T1 (de) 1991-09-15
DE3613623A1 (de) 1987-10-29
DE3772820D1 (de) 1991-10-17
JPS62249969A (ja) 1987-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU595855B2 (en) Cycloalkano (1,2-b)indole - sulphonamides
HU207717B (en) Process for producing tetrahydro-1-benz/c,d/-indolo-propionic-acid-sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR930011299B1 (ko) N-인돌릴에틸-술폰산 아미드의 제조방법
HU196401B (en) Process for production of derivatives of phenil-tiobenzol-sulphanil or sulphinil-amin-indolisine and medical preparatives containing such compounds
FR2748026A1 (fr) Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2816938A1 (fr) Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
JP2556722B2 (ja) 新規なスルホンアミド化合物
HU191785B (en) Process for the production of 1,5-benzothiazapine-derivatives
HU199118B (en) Process for production of derivatives of n-dihydroindolil-ethil-sulphonamid and medical compositions containing them as active substance
FR2751649A1 (fr) Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4988820A (en) Cycloalkano(1,2-B) indole-sulponamides
EP1217002B1 (fr) 2-(4-pyridinyl)-benzofurans comme inhibiteurs de métalloprotéases
US5763647A (en) Preparation of optically active 1,4-bridged-cyclohexane carboxylic acid derivatives
FR2660657A1 (fr) Nouveaux derives du 3-aminochromane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2692574A1 (fr) Dérivés hydroxy-4 benzènethio, leur préparation ainsi que leur utilisation pour la préparation de dérivés aminoalkoxybenzènesulfonyles.
AU2002300093B2 (en) New benzenesulphonamide compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2805259A1 (fr) Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FI84717C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt 1,3-oxatianderivat.
HU212268B (en) Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent
EP0916671B1 (fr) Nouveaux inhibiteurs de métalloprotéases leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU201524B (en) Process for producing polyhydrobenz(c,d)indolesulfonamides and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HU212178B (en) Process for the separation of enantiomers of 5-heteroaryl-1,3,4-thiadiazinone derivatives
US3442890A (en) Substituted 3-benzazocin-16-ones
FR2633622A1 (fr) Derives de sulfonyl indolizine, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
FR2692578A1 (fr) Dérivés d'indolizines, procédé de préparation et utilisation pour la préparation de composés aminoalkoxybenzènesulfonyl-indolizines à activité pharmaceutique.

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee