HU197025B - Process for producing 21-benzoyloxy-pregnene derivatives - Google Patents
Process for producing 21-benzoyloxy-pregnene derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU197025B HU197025B HU343685A HU343685A HU197025B HU 197025 B HU197025 B HU 197025B HU 343685 A HU343685 A HU 343685A HU 343685 A HU343685 A HU 343685A HU 197025 B HU197025 B HU 197025B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pregnene
- atom
- formula
- product
- prepared
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- JSJZNYOBESPYNQ-JBKAYTAOSA-N 2-[(8R,9S,10S,13S,14S,17R)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethenyl benzoate Chemical class C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC=C[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4CCCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C JSJZNYOBESPYNQ-JBKAYTAOSA-N 0.000 title 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003130 pregnenes Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 3
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 abstract 2
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 abstract 2
- VZRAKVPDZIQRGT-WZBAXQLOSA-N (8r,9s,10s,13r,14s,17r)-17-ethenyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 VZRAKVPDZIQRGT-WZBAXQLOSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- -1 nitromethylene Chemical group 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- GMVAAADTMXYSDE-XFNFOBRPSA-N 2-[(8R,9S,10S,13S,14S,17R)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethenol Chemical class OC=C[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4CCCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C GMVAAADTMXYSDE-XFNFOBRPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSZHYTMCURJIHZ-FTIQDDARSA-N [2-[(8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] benzoate Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(CCC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)COC(=O)C1=CC=CC=C1 RSZHYTMCURJIHZ-FTIQDDARSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(II) oxide Inorganic materials [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZKLKPFZKWDXLQ-WZSWWSEUSA-N (8R,9S,10S,13R)-10,13-dimethylspiro[1,2,4,5,6,7,8,9,11,12-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-1,3-dithiolane] Chemical compound C1CSC2(CC3CC[C@H]4C5=CC=C[C@@]5(C)CC[C@@H]4[C@]3(CC2)C)S1 XZKLKPFZKWDXLQ-WZSWWSEUSA-N 0.000 description 1
- BCWWDWHFBMPLFQ-VXNCWWDNSA-N (8r,9s,13s,14s)-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 BCWWDWHFBMPLFQ-VXNCWWDNSA-N 0.000 description 1
- OVTZIJOGPKGLQV-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 OVTZIJOGPKGLQV-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 1
- UOQFZGVGGMHGEE-UHFFFAOYSA-N 1,1-dihydroxypropan-2-one Chemical group CC(=O)C(O)O UOQFZGVGGMHGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJPPSMHUUQABK-UHFFFAOYSA-N 2,4-diphenyl-4h-1,3-oxazol-5-one Chemical class O=C1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC1C1=CC=CC=C1 IEJPPSMHUUQABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXTHWIZHGLNEPG-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound O1CCN=C1C1=CC=CC=C1 ZXTHWIZHGLNEPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DANDTMGGYNCQLG-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O=C1CN=CO1 DANDTMGGYNCQLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRFILSSSTLFPAW-NETBGATESA-N [2-[(8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethylspiro[1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-1,3-dithiolane]-17-yl]-2-oxoethyl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC3)C)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4C(=O)COC(=O)C=1C=CC=CC=1)C)CC2=CC13SCCS1 SRFILSSSTLFPAW-NETBGATESA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N chromium(2+) Chemical compound [Cr+2] UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004486 desoxycorticosterone acetate Drugs 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004252 dithioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037129 plain mineralocorticoids for systemic use Drugs 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- NCMZQTLCXHGLOK-ZKHIMWLXSA-N prasterone acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(=O)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 NCMZQTLCXHGLOK-ZKHIMWLXSA-N 0.000 description 1
- 229950005326 prasterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű pregnénszármazékok — ahol R‘ jelentése benzoilcsoport, az A gyűrű (1) vagy (2) általános képletű lehet, ahol
R2 jelentése 1-3 szénatomszámú alkoxicsoport, R3 jelentése hidroxilcsoport, 2-4 szénatomszámú alkanoiloxicsoport vagy etilénditiocsoport, továbbá a pontozott vonalak adott cselben jelenlevő egy vagy több további vegyértékkötést jelentenek — előállítására.
A találmány szerinti új eljárással ismert, gyógyszeripari jelentőséggel rendelkező 21 - hidroxi pregnén - származékok állíthatók elő. így például azok az (I) általános képletnek egyébként megfelelő vegyületek, melyekben R* helyén hidrogénatom, illetve acetíl-csoport, A helyén (2) általános képletű csoport — ahol R3 jelentése oxo-csoport — és a
4-es és 5-ös szénatomok között kettős kötés található, értékes természetes mineralokortikoidok (dezoxi - kortikoszteron és acctátja). Az (I) általános képletű vegyületek ipari jelentősége továbbá abban áll, hogy kiindulási anyagként felhasználhatók az értékes biológiai hatással rendelkező — a 17-es szénatomon dihidroxiaceton-oldalláncot tartalmazó — kortikoszteroidok szintézisében is.
A 21 - hidroxi - pregnén - származékokat pl. D.
H. R. Barton és munkatársai (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 551/1982/) úgy állítják elő, hogy 17 (nitro - metilén) - szteroidokból indulnak ki. A 21es szénatom kiépítése a 17(20) - kettős kötés telítésével és formaldehides reakcióval történik. Az így kapott 21 - hidroxi - 20 - nitro - szteroidból újabb 3 lépéssel (21 - acctilczés, egy króm(ll) - vcgyIllettel történő redukció 20 - oximmá és az oxim hidrolízise) jutnak a 20 - oxo - 21 - hidroxi - sztcroidokhoz. Ezen eljárás hátránya az igényelt eljáráshoz képest, hogy jóval több reakciólépést tartalmaz.
L. Nedelec és munkatársai (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 775/1981/) 20 - formilamino 21 - hidroxi - pregn - 17 - én - származékok hidrolízisével jutnak 20 - oxo - 21 - hidroxi - pregnán származékokhoz. Intermedierként itt is megemlítenek egy 21 - formiloxi - származékot, tehát a hidrolízis ebben az esetben 2 lépéses folyamat. E reakciók az általunk leírt vegyületektől eltérő típusú vegyületre vannak leírva.
A találmány szerinti eljárás új pregnénszármazékokból indul ki. Azt találtuk, hogy ha a (II) általános képletű 20 - acilamino - pregnén - származékokat ecetsawal forraljuk, a 21 - benzoiloxi - intermedierekhez jutunk. Ezek enyhe lúgos körülmények közötti hidrolízisével kapjuk a 21 - hidroxi származékokat.
A találmány tárgya tehát új eljárás az (1) általános képletű — ahol R1 és az A gyűrű, ezen belül R2 és R3, valamint a pontozott vonalak jelentése a bevezetőben megadott — pregnénszármazékok előállítására, amely abban áll, hogy valamely (II) általános képletű új pregnénszármazékot — ahol az A gyűrű, ezen belül R2 és R3, valamint a pontozott vonalak jelentése a fenti, R4 jelentése fenilcsoport, a hullámos vonalak pedig arra utalnak, hogy az il’ető szubsztituensek kétféle térhelyzetben kapcso2 lódhatnak az adott szénatomhoz — vizes ecetsawal forralunk.
Az így keletkezett (1) általános képletű vegyületeket, ahol az A gyűrű, ezen belül R2 és R3, valamint a pontozott vonalak jelentése a fenti, továbbá R1 jelentése benzoilcsoport, önmagában ismert módon hidrolizál ható az ismert 21-OH vegyületekké, melyek valamely 2-4 szénatomoszámú alkánkar bonsawal önmagában ismert módon acilezhetők. Egy olyan (I) általános képletű vegyületben — ahol R1, valamint a pontozott vonalak jelentése a fenti, mimellett az A gyűrű (2) általános képletű csojxrrtot jelent, amin belül R3 jelentése etilénditio-csoport — az etilénditio-csoportot önmagában ismert módon, hidrolízissel, illetve oxidatív vagy alkilező hidrolízissel oxocsoporttá alakíthatjuk.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint az (1) általános képletű pregnénszármazékokat úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket vizes, előnyösen 90%-os ecetsavban a reakció teljessé válásáig forraljuk. A reakció menetét vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokkal követjük. A reakció rendszerint 1-3 órát vesz igénybe. A reakcióelegyet jeges, vizes konyhasóoklatba öntjük, majd a termékei szűréssel vagy extrakeióval különítjük el, és kromatografálással vagy kristályosítással tisztítjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek 21-es acilcsoportja ismert módon — például alkanolban vizes alkálifém - hidrogén - karbonáttal — hidrolizálható, a 21-es hidroxílcsoport önmagában ismert módon acilezhető, továbbá a 3-as etilénditiocsoport az irodalomból is mert módszerekkel alakítható oxo-csoporttá [(láso pl. Β., T. Gröbel, D. Seebach: Synthesis, 357 (1977); 2202116 számú francia szabadalmi leírás]. Ezen ismert átalakítások nem képezik részét a találmány szerinti eljárásnak.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (11) általános képletű pregnénszármazékok új vegyületek, amelyeket például úgy állíthatunk elő, hogy valamely ismert (III) általános képletű 17 - oxo szteroid - származékot — ahol az A gyűrű és cze belül R2 és R3, valamint a pontozott vonalak jelentése a fenti — egy (IV) általános képletű azlaktonszármazékkal — ahol R4 jelentése fenilcsoport — titántetraklorid jelenlétében reagáltatunk, majd a reakcióelegyet valamely szerves bázissal kezeljük, a kapott (V) általános képletű származékot — ahot R4, az A gyűrű és ezen belül R2 és R3, valamint pontozott vonalak és hullámos vonalak jelentése a fenti — egy 1-3 szénatomszámú alkálifém-alkoholáttal reagáltatjuk, és a kapott (VI) általános képle tű vegyületet —- ahol R4, az A gyűrű és ezen belül R2 és R3, továbbá a pontozott és hullámos vonalak jelentése a fenti és R5 jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport — valamely komplex alumíniumhidriddel redukáljuk.
A találmány szerinti eljárás előnye az ismert eljárásokhoz képest, hogy egyszerű módon, egy kétlépéses hidrolízissel juthatunk az értékes 21 - hidroxi - pregnén - származékokhoz.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. A példákban megadott vékonyrétegkromatográfiás R,: értékek 0,2 mm rétegvastagságú szilikagél (Kieselgel 60, Merck) rétegre vonatkoznak. Előhívás: kénsavas befújással és 110’C-on történő kimelegítéssef
-2197 025
1. példa
- pregnén - 3β,21 - diói - 20 - on - 21 - benzoát
8,75 g (20mM) 20 - benzoilamino - 5,17 - pregnadién - 30,21 - diol-t 175 ml 90% -os ecetsavban szuszpendálunk és két órán át forraljuk, mialatt a reakcióelegy kitisztul. Ezután az oldatot lehűtjük, és keverés közben két liter 10%-os jeges konyhasóoldatba öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük, és vízzel semlegesre mossuk. Szárítás után 9,11 g terméket kapunk, amely a cím szerinti vegyület és az 5 - pregnén - 3β,21 - diói - 20 - on - 3 - acetát 21 - benzoát keveréke.
A nyersterméket szilikagél oszlopon 8:1:1 arányú benzol: etilacetát: aceton eleggyel kromatografáljuk.
Az R( = 0,9 körüli frakciók tartalmazzák az 5 pregnén - 3β,21 - diói - 20 - on - 3 - acetát - 21 benzoátot, amely frakciók bepárlásával 3,08 g (34%) kristályos terméket kapunk.
Op.: 161-162 ’C.
Az Rf = 0,5 érték körül szedett frakciók bepárlásával 5,34 g (58%) kristályos, cím szerinti vegyületet kapunk, mely 180—181’C-on olvad. [a]D= +55,9’ (c=0,5, kloroformban)
A példa kiindulási anyagául szolgáló 20 - benzoilamino - 5,17 - pregnadién - 30,21 - dióit például az alábbi módon állíthatjuk elő:
a) lépés
- (2’ - fenii - 5’ - oxo - 2’ - oxazolin - 4’ - ilidén) - 5 - androsztén - 30 - ol - acetát.
ml száraz tetrahidrofuránhoz keverés közben, 0 és +5 ’C közötti hőmérsékleten, fél óra alatt
6,6 ml (60 mM) titán - tetraklorid 13 ml széntetrakloriddal készített oldatát csepegtetjük. Ezután változatlan hőmérsékleten 6,6 g (20 mM) dehidroepiandroszteron-acetát és 3,54 g (22 mM) 2 - fenii - 2 - oxazolin - 5 - on 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adagoljuk mintegy 20 perc alatt, majd további 20 perc keverés után 10 ml piridint csepegtetünk be 1,5—2 óra alatt, A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és 2 óra múlva 100 ml jéghideg 10%-os konyhasóoldattal elbontjuk. A terméket háromszor 60 ml diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános oldatot vízzel semlegesre mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot (9,9 g) izopropiléterrel mossuk, és így 7,80 g cím szerinti terméket kapunk, mely Z/E izomerek keveréke és 182—185 ’C-on olvad.
Hozam: 82%.
b) lépés
3β - Hidroxi - 20 - benzoilamino - 5,17 - pregnadién - 21 - sav - metil - észter
160 ml metanolban 1,2 g Fémnátriumot feloldunk, majd keverés közben 12,44 g (26,3 mM) az
a) lépés szerint előállított, 17 - (2’ - fenii - 5’ - oxo - 2’ - oxazolin - 4’ - ifidén) - 5 - androsztén - 3β ol - acetátot adgolunk az oldathoz. Az átmenetileg keletkező szuszpenzió néhány perc után feloldódik.
A reakcióelegyet 40 percen át szobahófokon keverjük, majd 400 ml jéghideg vízbe öntjük, a kivált anyagot szűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Szárítás után 12,0 g cím szerinti terméket kapunk, mely 138—140 ’C-on olvad és Z/E izomerek keveréke. Hozam: 98%. Szilikagél oszlopon kloroform - etil - acetát 3:1 arányú eleggyel történő kromatografálás után az izomerek elválaszthatók. Az E-izomcr (RF=0,49) 140—141 “C-on, a Z-izomer (RF=4),35) 246—247 ’C-on olvad.
c) lépés
- Benzoilamino - 5,17 - pregnadién - 30,21 diói
A b) lépés szerint előállított 5,97 g (12,8 mM) 30 - hidroxi - 20 - benzoilamino - 5,17 - pregnadién - 21 - sav - metil - észter 100 ml száraz tetraúdrofuránnal készült oldatához nitrogén-almoszfé'ában, keverés közben, —10 ’C-on 33,5 g (116 mM) nátrium - bisz(metoxi - etoxi) - alumínium - hidrid 70%-os toluolos oldatát csepegtetjük, melyet előzőleg 75 ml toluollal hígítunk. A reakció elején keletkező kiválás a későbbiek folyamán feloldódik. A reakcióelegyet —5 ’C-on keveijük tovább, majd 1 óra múlva 24 ml etanol becsepegtetésével a reagens feleslegét elbontjuk. Az elegyet térfogatának harmadrészére betöményítjük, majd 300 ml 20%-os vizes kálium - nátrium - tartarát oldattal felvesszük. A terméket négyszer 100 ml etil - acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 10%-os vizes konyhasóoldallal semlegesre mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot szűrőn 5 ml izopropil - éterrel mossuk, és így 5,0 g cím szerinti terméket kapunk, mely Z/E izomerek keveréke és 183—185 ’C-on olvad.
Hozam: 89%.
2. példa
- pregnén - 3β,21 - diói - 20 - on - 3 - acetát 21 - benzoát
Az 1. példa szerint előállított 5 - pregnén 30,21 - diói -20-011-21 - benzoát 2 g-jál (4,5 mM) 15 ml vízmentes benzol, 1,2 ml piridin és 0,94 ml ecetsavanhidrid elegyében oldjuk, és az oldatot 4 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 30 ml benzollal hígítjuk, telített konyhasóoldattal, 5%-os vizes sósavval, majd újra telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 1,7 g (82%) cím szerinti terméket kapunk, mely 161—162 ’C-on olvad.
[a]„= +43,6° (c=0,5, kloroformban)
A termék azonos az 1. példában R,==0,9 körüli értéknél izolált termékkel.
3. példa
- pregnén - 30,21 - diói - 20 - on - 3 - acetát 21 - benzoát
Az 1. példa szerint előállított nyersterméket, amely az 5 - pregnén - 3β,21 - diói - 20 - on - 21 3
197 025 benzoát és az 5 - pregnén - 3β,2ΐ - diói - 20 - on 21 - benzoát keveréke, a 2. példa szerinti módon acilezzük.
Hozam: 3,97 g; op.: 159—160 ’C.
A termék azonos a 2. példa szerint előállított termékkel.
4. példa (a találmány szerinti eljárást követő utólagos lépés)
- pregnén - 3β,21 - diói - 20 - on
Az 1. példa szerint előállított 5 g nyersterméket, mely az 5 - pregnén - 3β,21 - diói - 20 - on - 21 benzoát és az 5 - pregnén - 3β,21 - diói - 20 - on 21 - benzoát keveréke, 200 ml metil-alkoholban szuszpendáljuk és 15 g kálium - hidrogén - karbonát 28 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet három órán át forraljuk, majd az oldószert lepároljuk, és a párlási maradékot 300 ml vízzel felvesszük. A terméket háromszor 150 ml diklór - metánnal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 100 ml telített konyhasóoldattal mossuk, majd szárítás után bepároljuk, 3,07 g habszerő maradékot kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálunk (eluensként 8:1:1 arányú benzol: etilacetát : aceton elegyet használunk). 2,24 g kristályos cfm szerinti terméket kapunk, amely 174—176 ’C-on olvad.
[a]D= +9° (c=l, kloroformban)
5. példa
- pregnén - 3β,21 - dipl - 20 - on - 3,21 - diacelát
A 4. példa szerint előállított 5 - pregnén - 3β,21 - diói - 20 - on 1 g-ját (3 mM) 10 ml ecetsav és 2 ml ecetsavanhidrid elegyében oldjuk, 0,1 g p-toluolszulfonsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten öt órán át keverjük. Ezután 100 ml jeges vízbe öntjük, a leváló csapadékot szűrjük, és vízzel semlegesre mossuk. Szárítás után 1,24 g cfm szerinti terméket kapunk, amely metanolból átkristályosítva 167—168 ’C-on olvad.
Hozam: 99%.
]a]„= +24,1° (c=0,5, kloroformban)
6. példa
- benzoiloxi - 4 - pregnén - 3,20 - dión - 3 etilénditioacetál
9,6 g (18,8 mM) 20 - benzoilamino - 21 - hidroxi - 4,17 - pregnadién - 3 - on - 3 - etilénditioacetálból kiindulva mindenben az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a nyers terméket nem kromatografáljuk. így 6,96 g (72%) cím szerinti terméket kapunk, mely etil-acetátból átkrislályosftva 179—181 ’C-on olvad.
[a]D= +192,8’(c=ü,5, kloroformban)
A példa kiindulási anyagául szolgáló 20 - benzoilamino - 21 - hidroxi - 4,17 - pregnadién -3-on
- 3 - etilénditi wcetált például az alábbi módon állíthatjuk elő:
a) lépés
- (2’ - Fe il - 5’ - oxo - 2’ - oxazolin - 4 - ifidén) - 4 - andrtsztén -3-on - etilénditioacetál ml tetrahidrofuránhoz 0 és +5 ’C közötti hőmérsékleten 30 perc alatt 13,6 ml (123 mM) titántetraklorid 25 ml széntetrakloriddal készített oldatát csepegtetjük. Ezután változatlan hőmérsékleten
7,47 g (20,6 mM) 4 - androsztén - 3,17 - dión - 3 - etilénditioacetál (J. R. Williams, G. M. Sarkisian: Synthesis, 32 (1974)], valamint 3,7 g (23 mM) 2 fenil - 2 - oxazolin -5-on 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adagoljuk a reakcióelegyhez, majd negyedóra múlva 2Ó ml piridint csepegtetünk be 2 órán keresztül. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 2 óra múlva 200 ml jeges konyhasóoldattal elbontjuk. A terméket háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist konyhasóoldattal semlegesre mossuk, szárítjuk és bépároljuk. A kapott olajos terméket 600 g szilikagélt tartalmazó oszlopon, 96:4 arányú benzol - aceton - eleggyel kromatografáljuk. Az oszlopravitel előtt a termék egy része kristályosán kiválik (2,22 g, op.: 266—267 ’C). Ez, az adott rendszerben apolárisabb geometriai izomer nagyobb részét teszi ki.
Az oszlopról az izomerkeveréket egyetlen frakcióként szedjük le. Bepárolva 4,87 g terméket kapunk: op.: 217—219 ’C.
Együttes hozam: 68%.
b) lépés
- Benzoilamino - 4,17 - pregnadién - 3- onetilénditioacetál - 21 - sav - metil - észter
0,39 g fémnátriumból és 50 ml metanolból készült nátrium - metilát - oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben az előző a) lépés szerint előállított 17 - (2’ - fenil - 5’ - oxo - 2’ - oxazolin - 4’ - ifidén) - 4 - androsztén -3-on - etilénditioacetál
7,10 g-ját (14 mM) adagoljuk. A keletkező szuszpenzióhoz 40 ml tetrahidrofuránt adunk. A reakció során az anyag beoldódik. Másfél óra elteltével a reakcióelegyet 1800 ml vízbe öntjük és a kivált kristályos anyagot szüljük. A még nedves terméket etil-acetátban oldjuk, vízzel semlegesre mossuk, az oldatot magnézium-szulfáton szántjuk, majd bepá roljuk. 7,56 g habszerű maradékot kapunk, amely izpropil-éteres kezelésre átkristályosodik.
Hozam: 7,00 g (93%) op.: 144-146 ’C (Z/E izomerek keveréke).
c) lépés
- benzoilamino - 21 - hidroxi - 4,17 - pregnadién -3-on - etilénditioacetál
Az előző b) lépés szerint előállított 20 - benzoilamino - 4,17 - pregnadién -3-on - etilénditioace-4197 026 tál - 21 - sav - metil - észter 2,66 g-ját (4,9 mM) az
1. példa c) lépése szerint redukáljuk. A reakcióelcgyct ugyanolyan módon dolgozzuk fel, és fgy
2,52 g (100%) cím szerinti terméket kapunk olajként.
Szilikagél oszlopon, klorcform-etilacetát 3:1 arányú elegyét használva eluensként az izomereket elválasztjuk. Az Rf=0,6 körül jelentkező izomer (0,87 g) etil-acetátból átkristályosítva 220—-222 °C-on olvad.
7. példa
- pregnén - 3,20 - dión - 21 - ol - 3 - etilén ditioacetál
A 6. példa szerint előállított 21 - benzoiloxi - 4 pregnén - 3,20 - dión - 3 - etilénditioacetál 1 g-ját (1,95 mM) 40 ml metil-alkoholban szuszpendáljuk és 2 g kálium - hidrogén - karbonát 5,7 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. A szuszpenziót két órán át forraljuk. Átmenetileg oldat képződik, majd újra csapadék válik ki. Λ metil-alkoholt lepároljuk, és a bepárlási maradékot 50 ml vízzel eldörzsöljük. A csapadékot kiszűrjük, és vízzel semlegesre mossuk. Szárítás után 0,77 g (97%) cfm szerinti terméket kapunk, mely etil-alkoholból átkristályosítva 202—204 ’C-on olvad.
[a]u= +189° (c=l, kloroformban)
8. példa
- pregnén - 3,20 - dión - 21 - ol - benzoát (dezoxi - kortikoszteron - benzoát)
1,4 g vörös higanyoxidból, 0,82 ml bórtrifluorid - díetíléterátból, valamint 7,7 ml 85%-os vizet tetrahídrofuránból készített szuszpenzióhoz élénk keverés mellett szobahőmérsékleten 1,65 g (3,23 mM), a 6. példa szerint előállított 21 - benzoiloxi 4 - pregnén - 3,20 - dión - 3 - etilénditioacetál 10 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját adjuk. Húsz perc keverés után a reakcióelegyet 100 ml diklór-metánnal elkeveijük, és Hyflo Super Cél (Fluka) szűrési segédanyagon tisztára szűrjük. A szűrletet 10%-os vizes kálium - karbonát - oldattal, majd telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,19 g kristályos maradékot kapunk, melyet szilikagéllel töltött oszlopon 8:1:1 arányú benzol:etil-acetát:aceton eleggyel kromatografálunk. Hozam: 1,06 g (76%) cím szerinti termék, amely 205—207 °C-on olvad.
[a]„= +198’ (c=l, kloroformban)
9. példa
- pregnén - 3,20 - dión - 21 - ol - benzoát (dezoxi - kortikoszteron - benzoát)
1,27 g (2,7 mM), a 6. példa szerint előállított 21 - benzoiloxi - 4 - pregnén - 3,20 - dión - 3 - eiiiénditioacetált 25 ml acetonban oldunk és 2 ml metil jodidot, valamint három csepp vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 órán át forraljuk. Az oldószert bepároljuk és a bepárlási maradékot 100 ml kloroformban oldva 100 g Brockmann II. alumínium oxidból készült oszlopon csurgatjuk át. A tisztított oldatot bepároljuk, és a kapott cím szerinti nyersterméket etil - acetátból kristályosítjuk át.
Hozam: 0,68 g (58%); op.: 203—207 ’C.
A termék megegyezik a 8. példa szerint előállított termékkel.
10. példa
- pregnén - 3,20 - dión - 21 - ol (dezoxi - kortikoszteron)
2,5 g (5,7 mM), a 9. példa szerint előállított 4 pregnén - 3,20 - dión - 21 - ol - benzoátot a 4. példa szerint hidrolizálunk, azzal a különbséggel, hogy a nyerstermékei etil - aeetáltal extraháijuk, az etil acetátos fázist vízzel mossuk, majd szárítás után bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Hozam:
1,89 g (99%) cím szerinti termék; op.: 132—135 ’C.
Ja]„= +175° (c=0,5, etilalkoholban)
11. példa
- pregnén - 3,20 - dión - 21 - ol - acetát (dezoxi - kortikoszteron - acetát)
1,16 g (3,5 mM), a 10. példa szerint előállított 4 - pregnén - 3,20 - dión - 21 - ol - t a 2. példa szerinti módon acetílezünk.
Hozam: 1,16 g (89%) op.: 156-158 ’C.
[a]D= +174° (c=l, dioxánban)
12. példa
- benzoiloxi - 4,9(11) - pregnadién - 3,20 dión - 3 - etilénditioacetál
3,64 g (7,2 mM) 20 - benzoilamino - 21 - liidroxi - 4,9(11),17 - pregnatrién - 3 - on - 3 - elilénditioacetálból kiindulva mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon kloroform : etil-acetát 3:1 arányú eleggyel kromatografáljuk. így 2,08 g (57%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely etil-acetátból átkristályosítva 201— 203 ’C-on olvad.
[a]D= +194,5° (c=0,5, kloroformban)
A példa kiindulási anyagául szolgáló 20 - benzoilamino - 21 - hidroxi - 4,9(11),17 - pregnatrién - 3 - on - 3 - etilénditioacetált például az alábbi módon állíthatjuk elő:
a) lépés
4,9 - Androsztadién - 3,17 - dión - 3 - etilénditioaectál
13,8 g 4,9 - androsztadién - 3,17 - diont (3725/83 számú magyar találmányi bejelentés) 550 ml metanol és 12,4 ml 1,2 - etánditiol elegyében melegítve feloldunk, majd az oldatot 25 ’C hőmérsékletre hűtjük és keverés közben 12 ml bórtrifluorid - eti5
197 025 léterátot adunk hozzá. Közben a reakcíóelegy hőmérsékletét enyhe hűtéssel 25 ’C-on tartjuk. Néhány perc után kristályos anyag kezd kiválni. Λ keverést 15 percen át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezt követően a szuszpenziót jeges vízfürdővel behűtjük, majd 1 óra múlva a kivált terméket leszfvatjuk, és kevés metanollal mossuk. 13,25 g terméket kapunk, amelyet etanolból kristályosítunk át. Hozam: 11,5 g, op.: 179—180’C [aJD= +233,6° (c=l, kloroformban)
4,97 g (9,7 mM), a 12. példa szerbi előá'ított 21 - benzoiloxi - 4,9(11) - pregnadién - 3,2·' - dión - 3 - etilénditioncelálíxíl kiindulva mindé, ben a 8. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a nyersterméket nem kromatografál ik, hanem etil - acetátból, melegen csontszénne derítve átkristályosftjuk.
így 1,8 g (42%) cím szerinti terméket kapunk, amely 176—177 ’C-on olvad.
[ajD= +175,1’ (c==l, kloroformban)
b) lépés
-,(2’ - Fenil - 5’ - oxo - 2’ - oxazolin - 4’ - ilidén) - 4,9 - androsztadién - 3 - on - etilénditioacetál
Az előző a) lépés szerint előállított 4,9 - androsztadién - 3,17 - dión - 3 - etilénditioacetál 3,27 g-jából (9 mM) kiindulva a 6. példa a) lépése szerint járunk el. A nyersterméket szilikagél oszlopon 96:4 arányú benzol-aceton - eleggyel kroniatografáljuk. A cím szerinti terméket két izomer keverékeként (R,.=0,8 —0,9 körül) izoláljuk. Hozam:
3,58 g (78%), op.: 178-179 ’C.
c) tépés
- Benzoilamino - 4,9,17 - pregnatrién - 3 - on - etilénditioacetál - 21 - sav - metil - észter
Az előző b) lépés szerint előállított 17 - (2’ - fenil - 5’ - oxo - 2’ - oxazolin - 4’ - Ilidén) - 4,9 androsztadién - 3 - on - etilénditioacetál 4,54 gjából (9 mM) kiindulva a 6. példa b) lépése szerint járunk el. Hozam: 4,38 g (91%) cím szerinti termék, mely két izomer keveréke.
A két izomer szilikagél oszlopon 9:1 arányú benzol - aceton - eleggyel kromatografálva elválasztható. Az R,.=0,75 körül jelentkező izomer 127 ’C-on, az R,,—ü,50-nek megfelelő izomer 170 ’Con olvad. A nyerstermékből etil-acetáttal végzett átkristályosítással a polárisabb izomer tisztán kinyerhető.
d) lépés
- Benzoilamino - 21 - hidroxi - 4,9,17 - pregnatrién - 3 - on - etilénditioacetál
Az előző c) lépés szerint előállított 20 - benzoilamino - 4,9,17 - pregnatrién - 3 - on - etilénditioacctál - 21 - sav - metil - észter (Rr=0,50-nel jellemezhető polárisabb izomer) 1,0 g-ját az 1. példa c) lépése szerint redukáljuk.
Hozam: 0,88 g (93%) cím szerinti termék, mely metanolból átkristályosítva 212—213 ’C-on olvad, és egyetlen sztereoizomerből áll.
13. példa
4,9(11) - pregnadién - 3,20 - dión - 21 - ol benzoát
14. példa
4,9(11) - pregnadién - 3,20 - dión 21 - ol - 3 etilénditioacetál g (3,9 mM) a 12. példa szerint előállított 21 benzoiloxi - 4,9(11) - pregnadién - 1,20 - dión - 3 - etilénditioacetált a 4. példa szeri r hidrolizálunk. A nyersterméket etil-alkoholból átkristályosítva 0,93 g (58%) cím szerinti terméke, kapunk, amely 180—184 ’C-on olvad.
[a]„== +110° (c=l, kloroformban)
15. példa
4,9(11) - pregnadién - 3,20 - dión - 21 - ol [9(11)- anhidro - kortikoszlcron] g (2,2 mM) a 13. példa szerint előállított 4,9(11) - pregnadién - 21 - ol - benzoátot a 4. pél da szerint hidrolizáljuk, azzal a különbséggel, hogy a nyersterméket szilikagéllel töltött oszlopon kloroform: etil-acetát (3:1) arányú elegyével kromatografáljuk. így 0,65 g (89%) cím szerinti terméket kapunk, amely 147—150 ’C-on olvad.
[a]D= +70,2’ (c=0,5, kloroformban) / 6. példa
- metoxi - 21 - benzoiloxi - 19 - nor 1,3,5(10) - pregnatrién - 20 - on
6,45 g (15 mM) 3 - metoxi - 20 - benzoilamino 19 - nor - pregna - 1,3,5(10),17 - tetraén - 21 - ólból kiindulva mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a nyersterméket ner* kromatografáljuk, hanem alkoholból átkristályosír juk. Hozam: 6,13 g (94%) cím szerinti termék, op.: 151—152’C.
[a]„= +129,5’ (c=l, kloroformban)
Λ példa kiindulási vcgyülctéiil szolgáló 3 - mctcxi - 20 - benzoilamino - 19 - nor - pregna 1,3,5(10),17 - tetraén - 21 - ol -1 például az alábbi módon állíthatjuk elő:
a) lépés
- Hidroxi - 17 - (2’ - fenil - 5’ - oxo - 2’ - oxazolin - 4’ - ilidén) - ösztra - 1,3,5(10) - trién - metil - éter
-6197 025 ml száraz tetrahidrofuránhoz 0 és +5 ’C közötti hőmérsékleten 6,6 ml (60 mM) titán - tetraklorid és 13 ml széntetraklorid elegyét csepegtetjük. Ezután változatlan hőmérsékleten, 15 perc alatt 5,68 g (20 mM) ösztron - metil - éter és 4,0 g 5 (25 mM) 2 - fenii - 2 - oxazolin - 5 - on 110 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adagoljuk. Ezt követően, változatlan hőmérsékleten, másfél óra alatt 10 ml piridint csepegtetünk a reakcióelegyhez, majd 3 órán keresztül szobahőfokon keveijük, 1 θ végül a reakcióelegyet 200 ml jéghideg 10%-os vizes konyhasóoldattal elbontjuk. A terméket diklór - metánnal extraháljuk, az oldatot vízzel semlegesre mossuk, szántjuk és bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amely diizopropiléterrel kezelve kristályosodik. A 7,0 g nyersterméket etil - acetátból, majd acetonból kristályosítjuk át. Ily módon 1,76 g 193—194 °C-on olvadó, cím szerinti terméket kapunk. Az anyalúgokat szárazra párolva, és a maradékot szilikagél oszlopon 96:4 arányú benzol aceton - eleggyel kromatografálva 0,7-0,8 körüli 20 RF értékkel további 3,55 g cfm szerinti termék kapható, amely 162 ’C-on olvad ( az izomerek aránya itt eltér az előző frakcióétól).
Hozam: 62% (1.+2. generáció)
b) lépés
- Metoxi - 20 - benzoilamino - 19 - nor - preg- 30 na - 1,3,5(10),17 - tetraén - 21 - sav - metil - észter
Az előző a) lépés szerint elállított 3 - hidroxi 17 - (2’ - fenii - 5’ - oxo - 2’ - oxazolin - 4’ - ili- '35 dén) - ösztra - 1,3,5(10) - trión - metil - éter
4,28 g-jából kiindulva az 1. példa b) lépése szerint járunk el. Hozam: 4,38 g (95%) cfm szerinti termék. op.: 184—194 ’C (izomerek keveréke).
c) lépés
- Metoxi - 20 - benzoilamino - 19 - nor - pregna - 1,3,5(10),17 - tetraén - 21 - ol
Az előző b) lépés szerint előállított 3 - metoxi 20 - benzoilamino - 19 - nor - pregna 1,3,5(10),17 - tetraén - 21 - sav - inetil - észter
3,20 g-ját (6,9 mM) az 1. példa c) lépés szerint redukáljuk. A nyerstermékként kapott olajos, cím szerinti termék metanollal kezelve átkristályosodik.
Hozam: 2,85 g (95%), op.: 164—166 ’C
Claims (1)
- Szabadalmi igénypontokÚj eljárás az (1) általános képletű pregnénszármazékok — aholR1 jelentése benzoilcsoport, az A gyűrű (1) vagy (2) általános képletű lehet, aholR2 jelentése 1-3 sz.énaloinszánuí alkoxicsoport, 1+ jelentése hidroxilcsoport, 2-4 szénatomszámú alkanoiloxicsoport, vagy etilénditiocsoport, továbbá a pontozott vonalak adott esetben jelenlevő egy vagy több további vegyértékkötést jelentenek — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (11) általános képletű új pregnénszármazékot — ahol az A gyűrű, ezen belül R?, R3, valamint a pontozott vonalak jelentése a fenti, R4 jelentése fenilcsoport, a hullámos vonalak pedig arra utalnak, hogy az illető szubsztituensek kétféle térhelyzetben kapcsolódhatnak az adott szénatomhoz — vizes ecctsawal forralunk.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU343685A HU197025B (en) | 1985-09-12 | 1985-09-12 | Process for producing 21-benzoyloxy-pregnene derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU343685A HU197025B (en) | 1985-09-12 | 1985-09-12 | Process for producing 21-benzoyloxy-pregnene derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT42781A HUT42781A (en) | 1987-08-28 |
| HU197025B true HU197025B (en) | 1989-02-28 |
Family
ID=10964015
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU343685A HU197025B (en) | 1985-09-12 | 1985-09-12 | Process for producing 21-benzoyloxy-pregnene derivatives |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU197025B (hu) |
-
1985
- 1985-09-12 HU HU343685A patent/HU197025B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT42781A (en) | 1987-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4041055A (en) | Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes | |
| NO137321B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17alfa-acyloksyandrost-4-en-17beta-karboksylsyreestere | |
| US3947478A (en) | Alkylated 3,20-diketo-Δ4 -steroids of the pregnane series | |
| US5093502A (en) | 14α,17α-dihydroxy-17β-substituted steroids | |
| US4310467A (en) | Process and intermediates for the synthesis of vitamin D3 metabolites | |
| US6768014B2 (en) | PROCESS FOR PREPARING 17α-ACETOXY-11β-[4-N,N(DIMETHYLAMINO)PHENYL]-21-METHOXY-19-NORPREGNA-4,9-DIENE-3,20-DIONE, INTERMEDIATES USEFUL IN THE PROCESS , AND PROCESSES FOR PREPARING SUCH INTERMEDIATES | |
| US4464302A (en) | 17-[(Hydroxymethyl)formamido-methylene]-steroids | |
| US4383947A (en) | Introduction of a fluorine atom | |
| EP0256095B1 (en) | Anti-inflammatory carboxy pregnane derivatives | |
| Rosenkranz et al. | Steroids. XXIX. 1 Synthesis Of 11β-Hydroxyprogesterone | |
| US4720357A (en) | New process for manufacturing derivatives of 17 alpha-hydroxy 19-nor progesterone and novel intermediates for use therein | |
| US4260464A (en) | Process for the preparation of 17α-(3-iodobenzoyloxy)-9α-chloro-4-pregnene-3,20-diones and their D-homo homologs | |
| Gardi et al. | A simple route to steroid 17α, 20α, 21-triols and their 21-monoesters | |
| HU197025B (en) | Process for producing 21-benzoyloxy-pregnene derivatives | |
| HU184189B (en) | Process for preparing pregnane derivatives substituted in position 17 | |
| JPH07500086A (ja) | ６−メチレンステロイドの製造方法 | |
| JPH07316184A (ja) | ３−アルコキシ−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７−オン | |
| US4155917A (en) | Process for preparing D-homo oxasteroids | |
| US4323512A (en) | Process for the preparation of steroidal 17α-arylcarboxylates | |
| US4585591A (en) | 17β-ethynylsteroids and process for preparing same | |
| GB2152935A (en) | (16,17-a) cyclopentano pregnene derivatives | |
| US3755303A (en) | Steroido(16 alpha, 17 alpha-d)-oxazolines and their preparation | |
| US3931167A (en) | Process for the manufacture of 3-keto-6-azido-4,6-bis-dehydro-steroids and intermediates useful therein | |
| HU184804B (en) | Process for preparing 9/11/- and/or 16-insaturated steroids | |
| US3087941A (en) | 17alpha-bromo-6-methyl-pregnane derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |