HU195777B - Process for production of derivatives of 2-piridinetiol and medical preparatives containing such compositions - Google Patents
Process for production of derivatives of 2-piridinetiol and medical preparatives containing such compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HU195777B HU195777B HU520784A HU520784A HU195777B HU 195777 B HU195777 B HU 195777B HU 520784 A HU520784 A HU 520784A HU 520784 A HU520784 A HU 520784A HU 195777 B HU195777 B HU 195777B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid addition
- compound
- acid
- addition salt
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás új 2-piridin-tiol-származékok előállítására. Közelebbről, a találmány olyan új, citoprotektiv és gyomorsavszekréciót csökkentő hatású (I, általános képletű 2-piridin-tiol-származékok és savaddíciós sóik előállítására vonatkozik, amelyek képletében R1 és Ii2 jelentése metilcsoport vagy egy R-C- II 0 általános képletű csoport, amelyben R 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a benzoilcsoport a piridin-gyűrü 3- vagy 4-helyzetébe kapcsolódik. A találmány szerint az (I, általános képletű 2-piridin-tiol-származékok - R’, R2 és R a fenti jelentésű - előállítása úgy történik, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyűleLek előállításéra, amelyek képletében R’ és IC egyaránt metilcsoportot jelent, a (II) képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját hangyasav és formaldehid elegyével reagáltatjuk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 egy R-C- ! t O általános képletű csoportot képvisel, amelyben R a tárgyi kórben megadott, jelentésű, a (11) képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját egy megfelelő savanhidríd- 5 dél acilezzük. Kivánt esetben a kapott (i) általános képletű vegyületek savaddíciós sóvá alakíthatók vagy savaddiciós sóikból felszabadíthatok. 20 25 0 II 'NX S-CH2-CH2-NH2 i (lő 7 7 7 -1-
Description
A találmány tárgya eljárás új 2-piridin-tiol-származékok előállítására. Közelebbről, a találmány olyan új, (I) általános képletű 2-piridin-tiol-származékok és savaddíciós sóik előállítására vonatkozik, amelyek képletében R’ és R2 jelentése metilcsoport vagy egy
R-Cΰ általános képletű csoport, amelyben R 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a benzoilcsoport a piridin-gyűrű 3- vagy 4-helyzetébe kapcsolódik.
A találmány szerint az (I) általános képletű 2-piridin-tiol-származékok - R1 R2 és R a fenti jelentésű - előállítása úgy történik, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 egyaránt metilcsoportot jelent, a (II) képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját hangyasav és formaldehid elegyével reagáltatjuk, vagy b, olyan (I) általános képletű vegyületek előállításéra, amelyek képletében R1 és R2 egy R-Cií
O általános képletű csoportot képvisel, amelyben R a fenti jelentésű, a (II) képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját egy megfelelő savanhidriddel acilezzük. Kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóvá alakíthatók vagy savaddíciós sóikból felszabadíthatok.
R jelentésében az 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, igy metil- etil-, η-propii-, i-propil-, n-butii-, szek-butil- és terc-butil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag aktívak, különösen igen értékes gasztrocitoprotektív hatást mutatnak. Ezért a találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.
Analóg szerkezetű vegyületekkel foglalkozik az 56-100 765 számon közrebocsátott, 55-2920 számú japán szabadalmi bejelentés, amelynek igen tágan megfogalmazott (I, általános képlete a találmány szerinti vegyületek egy részét is felöleli. A bejelentés azonban példaszerűen csak egyetlen olyan vegyületet ismertet, amelyben az amino-etil oldallánc tiocsoporton keresztül kapcsolódik a piridin-gyürűhöz, nevezetesen a 2. példában szereplő 2-(2-dimetil-amino-etil-tio)-3-(4-kiór- benzoil)-piridint. Az összes többi, konkrétan is leirt vegyület alkil- és dialkil-amino-alkoxi- vagy - kis részben - N’,N’-dialkil-amino-N-alkil-amino-piridin-származék.
Ugyanakkor az idézett szabadalmi bejelentés a vegyületeknek csupán anti-apomorfin, izomrelaxáns, nyugtató és az agyi keringést befolyásoló hatását említi, minden számszerű farmakológiai adat nélkül. A bejelentésben semmiféle utalás nem található arra, hogy a vegyületek fekélyellenes, így gasztrocitoprotektív hatást mutatnának.
A piridin-vegyületek közül korábban a piridil-ecetsav-tioamidok egyes képviselői merültek fel a gyomor- és bélfekély terápiában. Ilyenek a gyomorsav szekréciót gátló tiquínamíd. Hcl (Wy-24 081), az antigasztrin cr-fenil-2-piridin-etán-tioaiuid (SC-15 395) és az oc-metoxi-N-2-piridin-etán-tioamid (SKF-59 377). A 2-piridil-karbamidokról, mint gyomorsav szekréciót gátló anyagokról az utóbbi időben jelent meg közlés [J. Med. Chem. 26, 538 (1983)]. Mindezek a vegyületek szerkezetileg erősen eltérőek a találmány szerinti új vegyületektól.
A fekély terápiában a hagyományosnak tekinthető sav-csökkentő szerek mellett az utóbbi időben a figyelem előterébe kerültek az úgynevezett citoprotektív anyagok. A ci— toprotekció fogalmát a fekélykutatásban A. Róbert [Castroenterology, 77: 761-767 (1979)] a prosztaglandínokkal kapcsolatban vezette be, a citoprotekció hatásmechanizmusa azonban máig sem tisztázott. Róbert szerint a citroprotektív hatásban a prosztaglandinok játszák a fö szerepet, míg újabban' bizonyított, hogy ún. szulfhidrilek is fontos szerephez jutnak [Szabó és mtsai: Science, 214, 290-2 (1981)].
Meglepő módon azt találtuk, hogy a prosztaglandínokkal semmiféle rokonságban nem álló (I) általános képletű új 2-piridin-tiol-származékok azokkal közel megegyező hatékonyságot mutatnak experimentálisán létrehozott gyomorkárosodással szemben. Alacsony dózisban citoprotektív’ hatással rendelkeznek, míg ahhoz viszonyított 100-500-szoros dózisban csökkentik a gyomorsav szekréciót is.
A vegyületek farmakológiai hatását a következő teszttel vizsgáltuk.
Savas etanollal kiváltott gyomorkárosodés (citoprotektív hatás) vizsgálata
A vizsgálatokhoz 120-150 g súlyú nőstény RG-Wistar patkányokat használtunk. Az állatokat 24 óráig éhezhettük, miközben az állatok vizet kaptak. A gyomor irritáláséra 1 ml tömény sósav és 50 ml abszolút etanol elegyét alkalmaztuk, 0,5 ml/100 g testsúly dózisban, orálisan. A vizsgálni kívánt vegyületet ugyancsak orálisan 30 perccel a savas-etanolos kezelés előtt adtuk az állatoknak, amelyeket egy órával később éter narkózissal elpusztítottunk. A gyomrot eitávolitottuk, majd felnyitottuk. Tisztítás után megmértük a gyomor nedves súlyát, majd - a gyomor ödéma meghatározása érdekében - kiszámítottak a kapott nedves súly és a kezeletlen (kontroll) állatok gyomrának nedves súlya közötti különbséget. Ezután megszáritottuk a gyomrokat, es vizuálisan megfigyeltük a gyomorkárosodnst. A károsodás mértékének jel-25 lemzésére a gyomronként! károsodás mm-ben kifejezett átlagos hosszát használtuk. Áz eredmények statisztikus kiértékelését a Student-féle próbával végeztük.
A találmány szerinti .A vegyület EDso-értékét az 1. táblázatban adjuk meg. A=3-benzoil-2-[[2-(N,N-diacetil-amino)-etilJtioj-piridin.
1. táblázat
| Vizsgált | Cyomor- | Haemorrhagiás |
| vegyület | -ödéma | károsodás |
| gátlás | gátlás | |
| EDso [mg/ | ED50 [mg/ | |
| /kg p. 0.] | /kg p. 0.] |
A 1.0 2.0 jük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyá5 szati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesitőszereket, emulgeálöszereket, stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például - szilárd készítmények esetében - a kompo10 nensek szitálasával, keverésével, granulálásival és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnikai műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük.
Találmányunk további részleteit a kővetkező példákkal szemléltetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni.
1. példa
A találmány szerint a) és b) eljárásban kiindulási anyagként használt (II) képletű vegyület új anyag, amely elsőként a jelen bejelentésünkkel egyidőben benyújtott, 192 875 lajstromszámú magyar szabadalomban került ismertetésre. Eszerint előállítása például 3-benzoil-2-klór-piridin és ciszteamin. HCl etalonos oldatban lúgos közegben végzett reagáltatésával történhet. A vegyület előállítható azonban savas közegben., a fentivel analóg reakcióval, de például 3-benzoil-l,2-dihidro-piridin-2-tion és 2-klór-etil-amino. HCl reagáltatésával is.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A savaddíciós sóképzést valamely közömbös oldószerben, például valamely 1-6 szénatomot alifás alkoholban végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, nSlg az elegy kémhatása savassá válik. Ezután a kivált savaddíciós sót a reakcióelegyböl valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük.
Az (I) általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, közömbös szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, szterrinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, olívaolaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, igy különösen szilárd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így zselatin kapszula, pirula, kúp stb. formájában készithet25
3-Benzoil-2-[[2-(N,N-diacetil-amino)-etil]-tio-piridin
N-Acetil·-N-(2-[ (3-benzoil-2-piridinil )-tio]-etil)-acetamid
16,54 g (0,056 mól) 2-[(2-amino-etil)-tio]-3-benzoil-piridin. HCl-ot vízben oldunk, az oldatot meglúgosítjuk, a bázist etil-acetáttal extraháljuk, majd bepároljuk. A maradékhoz 50 cm1 (54,1 g; 0,53 mól) ecetsav-anhidridet adunk, és a reakcióelegyet 30 percig forraljuk. Ezután 50 cm3 vízzel elbontjuk az anhidrid felesleget és az oldatot bepároljuk. A kristályos maradékot vízzel eldörzsőljük, szűrjük, majd etanolból átkristályositjuk. A kapott 3-benzoil-2-([2-(N,N-diacetil-amino)-etil]-tio)-piridin olvadáspontja: 104-105 “C. Hozam: (5,8 g) 30,2%.
Analízis eredmények a CisHisCbNS öszszegképlet (Ms: 342,41) alapján: számított: C 63,14%, H 5,30%, N 8,18%,
S 9,36%;
talált: C 63,21%, H 5,56%, N 8,16%,
S 9,21%.
IR spektrum (KBr):
1704, 1692 cm-1 C=0 amid
1642 cm*1 C=0 keton
1596, 787, 753, 708 cm*' -Ar NMR spektrum (CDCb):
2.5 ppm s-Ac-CH3
3.4 ppm m -S-CH24.0 ppm m -N-CH25.2 ppm 2xd piridin 4.5-H
7.6 ppm m fenilgyűrű
8.7 ppm rn piridin 6-H
2. példa
2-[ (2-N,N-Dimetil-amino-etil)-tioJ-3- benzoil- piridin. HCl
2-ll(2-N,N-Djmetil-amino-etiI)-tio)-3-pirjdinil)-feni)- metánon.HCl
14,75 g (0,05 mól) 2-[(2-amino-etil) tio)-3-benzoil piridin.HCl-ot vízben oldunk. Az oldatot lúgositjuk és etil-acetáttal kirázzuk.
Az etil-acetátos extraktumokat bepároljuk, a maradékhoz 13,5 g 85%-os hangyasavat, majd 9,4 g 35%-os formaiint adunk és 20 órán át forraljuk. Ezután 4,3 cm’1 tömény sósavat 5 adunk az elegyhez és bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, lúgositjuk, kirázzuk etil-acetáttai és szárítjuk. Sósavgáz bevezetéssel leválasztjuk a megfelelő hidrokloridot, majd metil-etil-ketonból átkristályosítjuk. A 10 kapott 2-l(2-N,N-dimetil-amino-etil)-tio]-3-benzoil-piridin.HCl olvadáspontja 146-148 C. Hozam: 13,7%.
Analízis eredmények a C16H19CIN2OS összegképlet (Ms: 322,86) alapján:
| Számított: C 59,52%, H 5,93%, Cl 10,98%, N 8,68%, S 9,93% Talált: C 59,58%, H 5,58%, Cl 11,11%, N 8,75%, S 9,69% | ||
| IR spektrum (KBr) | ||
| 2800-2000 | cm'1 | N*H |
| 2810 | CIU'1 | N-CH3 |
| 1050 | cm*1 | C=O |
| 1280 | cm'1 | S-CHz- |
| 1588, 800, 760, | , 712 cm-' | Ar |
NRM spektrum (D2O)
| 3.3 | PPm | s | -N-CH3 |
| 3.7 | PP® | s | -S-CH2+N-CH2 |
| 7.3-7.9 | PP® | m | feniigyűrű +piridin 4.5-H |
| 8.9 | PPm | 2xd | piridin 6-H |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű 2-piridin-tiol-származékok a képletbenR1 és R2 jelentése metilcsoport vagy egyR-Ci ;I .O általános képletű csoport, amelyben R 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a benzoilcsoport a piridin-gyűrü 3- vagy 4-helyzetébe kapcsolódik és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R* és R2 egyaránt metilcsoportot jelent, a (II) képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját hangyasav és formaldehid elegyével reagáltatjuk, vagyb) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 és R2 egy R-CI í0 általános képletű csoportot képvisel, amelyben R a tárgyi körben megadott jelentésű, a (II) képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját egy megfelelő savanhidriddel acilezzük, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk.
- 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületet - R1, R2 és R az 1. igénypontban megadott jelentésű - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját ismert, gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyagokkal es adott esetben további adalékanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU520784A HU195777B (en) | 1984-10-05 | 1984-10-05 | Process for production of derivatives of 2-piridinetiol and medical preparatives containing such compositions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU520784A HU195777B (en) | 1984-10-05 | 1984-10-05 | Process for production of derivatives of 2-piridinetiol and medical preparatives containing such compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU195777B true HU195777B (en) | 1988-07-28 |
Family
ID=10969834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU520784A HU195777B (en) | 1984-10-05 | 1984-10-05 | Process for production of derivatives of 2-piridinetiol and medical preparatives containing such compositions |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU195777B (hu) |
-
1984
- 1984-10-05 HU HU520784A patent/HU195777B/hu not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1349700A3 (ru) | Способ получени (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо-/2,1- @ /хиназолинил)оксиалкиламидов,их оптических изомеров или фармакологически приемлемых солей с кислотами | |
| US4616025A (en) | Thiazolidine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| WO1984000875A1 (en) | Acyl guanidines | |
| RU2184113C2 (ru) | Новые соединения | |
| HU193348B (en) | Process for producing piroxicam salts of antiflogistic activity | |
| HU187478B (en) | Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| HU197842B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo/2.2.2/oct-3-yl)-benzamide derivatives | |
| EP0112142A2 (en) | Pyridine derivatives | |
| US5342960A (en) | Azomethines agonist compounds of the histamine H3 receptor for therapeutic use, pharmaceutical compositions acting as agonists of the said receptor and preparation process | |
| US3579524A (en) | 2-aminoalkyl derivatives of phthalimidines | |
| US4241072A (en) | Substituted ureas and processes for their preparation | |
| KR860000931B1 (ko) | 궤양 치료제인 2-구아니디노-4-(2-치환된-아미노-4-이미다졸릴)-티아졸의 제조방법 | |
| US4492709A (en) | 2-[4(3)-Amino-3(4)-hydroxyphenylimino]-imidazolines, useful in the treatment of gastric hypersecretion and hyperacidity | |
| HU195777B (en) | Process for production of derivatives of 2-piridinetiol and medical preparatives containing such compositions | |
| US4435420A (en) | Anti-inflammatory agents and antiasthmatic agents | |
| US4738977A (en) | 2-pyridylacetic acid derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their use in treating ulcers | |
| HU192875B (en) | Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives | |
| JPS61172864A (ja) | アルキン誘導体 | |
| US6201011B1 (en) | Therapeutic agent for allergic dermatitis | |
| US20030176475A1 (en) | Therapeutically useful new salts of cck inhibitors, process for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them | |
| US4734414A (en) | Anti-inflammatory and anti-arthritic pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-triazine derivatives, compositions, and method of use therefor | |
| JP2851117B2 (ja) | インドール誘導体およびそれらを有効成分とする抗潰瘍薬 | |
| EP0046290A1 (en) | Synergistic combination of (R,S)alpha-fluoromethylhistidine and cimetidine as an anti-ulcer agent | |
| PT79400B (en) | Chemical compounds | |
| EP0091045B1 (de) | 2-Pyrrolin-3-carbonitril-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |