HU194208B - Process for preparing piperidine derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds - Google Patents

Process for preparing piperidine derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds Download PDF

Info

Publication number
HU194208B
HU194208B HU853970A HU397085A HU194208B HU 194208 B HU194208 B HU 194208B HU 853970 A HU853970 A HU 853970A HU 397085 A HU397085 A HU 397085A HU 194208 B HU194208 B HU 194208B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
compounds
compound
preparation
Prior art date
Application number
HU853970A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38626A (en
Inventor
Philippe Manoury
Jean Binet
Elisabeth Dewitte
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8415847A external-priority patent/FR2571722B1/fr
Priority claimed from FR8510534A external-priority patent/FR2584718B2/fr
Priority claimed from FR8510533A external-priority patent/FR2584716B2/fr
Priority claimed from FR8510535A external-priority patent/FR2584717B3/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of HUT38626A publication Critical patent/HUT38626A/hu
Publication of HU194208B publication Critical patent/HU194208B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új piperidinszármazékok és ezeket a vegyüieteket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek (1) általános képletében
Ar, és Ar2 jelentése egymástól függetlenül adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, vagy tienil- vagy piridinil csoport,
A jelentése 1 -6 szénatomos alkiléncsoport,
X karbonilcsoportot vagy vegyértékkötést jelent,
R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R2 hidrogénatomot és
R3 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, vagy pedig R2 és R3 együtt vegyértékkötést jelent, és
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom.
Az (I) általános képletü vegyületek savakkal képezett gyógyászatban elfogadható addíciós sói is a találmány körébe tartoznak.
Elönyöben részesítjük azokat az (I) általános képletü találmány szerinti vegyüieteket, melyekben
Ar, és Ar2 egymástól függetlenül 2-tienil-, 2-piridinil-, fenil-vagy 4-fluor-fenil-csoportot,
R4 hidrogénatomot jelent, és
A, X, R,, R2 és R3 jelentése a fenti; különösen előnyben részesítjük azokat az (I) általános képletü vegyüieteket, ahol
Ar, és Ar2 egymástól függetlenül 2-tienil-, 2-piridinil-, fenil- vagy 4-fluor-fenil-csoportot,
R4 hidrogénatomot,
Rj hidrogénatomot és
R3 hidroxilcsoportot jelent.
A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületek az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Egy (II) általános képletü vegyületet valamely (ΪΙΙ) általános képletü vegyülettel — ahol
Y jelentése halogénatom vagy más távozó csoport, mint tozil- vagy mezilcsoport — reagáltatunk protikus oldószerben, mint alkoholban, vagy aprotikus oldószerben, mint metil-izobutil-ketonban, 25-120 °C hőmérsékleten.
A 804222. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, és Duncan és munkatársai közleményében (J. Med. Chem. 13,1 /1970/) néhány (II) általános képletü vegyületet ismertetnek.
A (11) általános képletü vegyületek, ahol Ar, vagy At2 piridinil- vagy fenilcsoportot, R2 hidrogénatomot, R3 hidroxilcsoportot jelent, a 2. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Egy (IV) általános képletü vegyületet egy Ar2 csoportot tartalmazó (V) általános képletü fémorganikus vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (VI) általános képletü vegyületet hidrolízise vagy hidrogén olizise útján a 01) általános képletü vegyülethezjutunk.
A (III) általános képletü vegyüieteket az irodalomban leírták (Vemin és munkatársai, J. Hét. Chem. 18,85 /1981/).
Az olyan (I) általános képletü vegyüieteket, ahol Rj = R3 = H, az olyan (I) általános képletü vegyületek hidrogénezése útján állíthatjuk elő, ahol Rj és R3 együtt vegyértékkötést jelent.
' Az 0) általános képletü vegyüieteket, ahol
X karbonilcsoportot jelent és
A jelentése etilén csoport,
R, jelentése hidrogénatom, a 3. reakdóvázlat szerint állíthatjuk elő: valamely (VII) általános képletü vegyület egy (II) általános képletü vegyülettel reagáltatunk oldószerben, mint toluolban vagy metil -izobutil -ketonban.
A (VII) általános képletü vegyületek az irodalomból ismertek.
A következő példák bemutatják a találmányt.
Az elemzések és az IR (infravörös) és NMR (mágneses magrezonancia) spektrumok alátámasztják a vegyületek szerkezetét.
1. példa l-[2- 4-(hidroxi-difenil-metil)-l -piperidinil -etilj-1,3-dihidro-2H-2-benzimidazolon
2,7 g (0,01 mól) alfa^lfa-difenil-4-piperidin-metanol, 2,4 g (0,01 mól) l-(l-bróm-2-etil)-l ,3-dihidro-2H-2-benzimidazolon, 12 g nátrium-karbonát (Na2CO3) és egy nátrium-jodid (NaJ) kristály keverékét 75 ml metilizobutil-ketonban 18 órán át viszszafolyatás közben forraljuk.
A keveréket lehűtjük, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet és kloroformot adunk, a szerves fázist szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A kapott cím szerinti vegyületet etil-acetát/izopropil-éter (85:15) elegyből átkristályositjuk,a kitermelés 45%-os.
Op.: 193-196 °C.
2. példa
-{2- 4-(difenil-inetilén)-l -piperidinil -etil]1,3-dihidro-2H-2-benzímidazolon
Metil-izobutil-keton, 1,0 g (4 millimól)4-(difenil-metilén)-piperidin, 096 g (4 millimól) l-(l-bróm-2-etil)-l 3-dihidro-2H-2-benzimidazolon, 0,53 g (8 millimól) Na2CO3 és néhány NaJ kristály keverékét 9 órán át visszafolyatás közben forraljuk.
Az oldószert lepároljuk,a maradékhoz vizet és metilén-kloridot adunk, a reakcióelegyet dekantáljuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Sárga szilárd anyagot kapunk, melyet szilikagéloszlopon tisztítunk (eluens: metilén-klorid/metanol 973). A bepárlás után kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk, a kitermelés 40%-os.
Op.: 202-203 °C.
3. példa
-[2- 4-(Difenil-metil)-l -piperidinil -etil]1 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on
Parr-készül ékben, környezeti hőmérsékleten, 3,45405 Pa hidrogéngáznyomás alatt, 5%Pd/C jelenlétében 4 g 1-[2-4-(difenil-metilén)-l-piperidinil -etíll-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ont 150 ml metanolban oldva hidrogénezünk. A hidrogénabszorpció befejeződése után a katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A kapott terméket etil-acetátból átkristályosítjuk, a kitermelés 35%.
Op.: 195-196 °C.
4. példa
-{2- 4-[bisz(4-fluor-fenll)-metil]-l-piperidinil -etil ]-l 3-dihidro-2H-benzimldazol-2-on
Metil-izobutil-keton, 1,6 g (6 millimól) I-(l-bróm-2-etil)-l ,3-dihidro-2H-2-benzimidazolon, 1, 9 g (6,6 millimól) 4- blsz(4-fluor-fenil>me til -piperidin,08 g (75 millimól) Na2CO3 és néhány NaJ kristály keverékét 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk,a maradékhoz étert és vizet adunk, a reakcióelegyet dekantáljuk, leszűrjük és az éteres fázist bepároljuk. A kapott olajat izopropil-éterből kristályosítjuk. A fehér termáiét leszűrjük és megszárítjuk, a kitermelés 40%.'
Op.. 104-106 UC.
5. példa (3- 4-fbisz(4-fluor-fenil )-hidroxi-metil]-l-piperidinil -propil]-l 3-díhidro-2H-benzimidazol-2-on ml metil-izobutil-ketonban 2,1 g (7 millimól) 4-[bisz(4-fluor-fenil)-htdroxi-metíl (-piperidin, 18 g (7 millimól) l<l-bróm-3-propíl)-l ,3-dihidro-2H-2-benzimidazolon , 0,85 g (8 millimól) Na2CO3 és néhány NaJ kristály keverékét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékhoz vizet és metilén-kloridot adunk, a szerves fázist szárítjuk és be pároljuk. A szilárd maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk (eluens:metilén-klorid/ /metanol 973, 96.4 és 94:6). A tiszta frakciókat bepároljuk, a bepárlási maradékot éterben felvesszük és a fehér terméket leszűrve 90 ml etil-acetátból kristályosítjuk. A kitermelés 40%.
Op.: 141-143°C.
6. példa
-(2- 4-((2-Píridinil)-(fenil)-hidroxi-metil(-l -piperidinil -etilj-1,3-dihidro-2H-ben zimidazol -2 -on
1.1 4-((2 -Piridinil)-(fenil)-hidroxi-metil]-piperidin
1.1.1 4-[(2-Piridinil)-(fenil)-hidroximietil]-l-benzil-pi peridin
15,6 ml (25 millimól)n-butil-lítium és 20 ml tetrahidrofurán (THF) -65 őC-ra lehűtött oldatához cseppenként 2,1 ml (22 millimól) 2-bróm-piridint adunk 10 ml THF-bán oldva. Az elegyet —65 °C-on 1/4 órán át keveijük, majd cseppenként 20mlTHF-ban oldott 5,6 g (20 millimól) l-benzil-4-benzoil-piperidint adunk hozzá, a hőmérsékletet -65 °C-on tartva. A keveréket nagyon lassan felmelegedni hagyjuk, majd éjszakán át állni hagyjuk. Utána 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Szárazra pároljuk, és a maradékhoz vizet és étert adunk. A szerves fázist mossuk. Szilikagéien kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid/ /metanol 955). A kapott terméket petroléterbűj kristályosítjuk.
Op.: 136-143 °C.
1.1.2 4[(2-PiridinilXfenil)-hidroxi-metil]piperidin
Parr-készülékben 40°C-on Pd/C jeleni étében, 035 MPa nyomáson 1 ml ecetsavat tartalmazó 50 ml metanolban oldott 5,4 g (15 millimól) fentebb kapott vegyületet hidrogénezünk. A hidrogéngáz-felvétel megszűnése után a katalizátort feszüljük és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot kevés vízben oldjuk, nátronlúggal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Triturálás után a terméket izopropil-éterből kristályosítjuk. Op.d25-128°C.
[2- 4-((2-PiridinÍl)<fenil)-hidroxi-metil]-l-piperidinil -etil]-l 3-dihidro-2H-benziniídazol-2-on
Lombikba bemérünk 25 g (0,01 mól)4-[(2-piridi nil )<fenil)-hid roxi-metil (-piperidint, 25 g (0,01 mól) 1 -(1 -bróm-2-etil)-13-díhidro-2H-2-benzirnidazolont, 12 g Na2C03-ot, 1 NaJ kristályt és 75 ml metil-izobutil-ketont.
A keveréket 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet és metilén-kloridot adunk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
Éterrel triturálva és metil-etil-ketonból kristályosítva a termék olvadáspontja 206—207 °C.
A kitermelés 38%.
7. példa
3-[2-4-[dífeniI-hidroxi-metil]-l-piperidinil -etil(-l H ,3H-kinazolin-2,4-dion
100 ml-es háromnyakú lombikba bemérünk 2 g (7,48 millimól) 4-(difenil-hidroxi •metir/piperidint,
1,4 g (7,48 milÚmól) 2,3-dihidro-5H-oxazolo[23-b(-kinazolin-5-ont és 1 csepp 75 n sósavoldatot tartalmazó 50 ml toluolt. A keverátet 100-120 °C-on 28 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kivált csapadékot leszűrjük, kevés toluollal mossuk és megszárítjuk. A vegyületet metanolból átkristályosítjuk.
Op.: 206-208 UC.
A kitermelés 40%.
A fenti és a további előállított vegyületeket példaképpen a következő táblázatban tüntetjük fel.
194.208
Táblázat
0) általános képlet
Ve-
gyü- let X A Ari Ar, Ri R, R3 r4 Op(°C)
1. kötés /CH,),- c6Hs- c6h5- H Η Η H 195-196
2. kötés -(CHa),- C6Hj- c6h5- H kötés H 202-203
3. kötés (CH,),- C6H5- C«HS- H Η ΌΗ H 193-196
4. kötés -(CH,),- c6hs- ' c6h5- -ch3 H -OH H 166-170
5. kötés -(αι,ν c6h5- c6h5- iPr H -OH H 140-142
6. kötés (CH,)3- c6iis- c6hs- H H -OH H 180-182
7. kötés -(CH2)4- c6h5- C6Hj- H Η -OH H 95
8. kötés -(CII2)s- C6Hs- c«h5- H H -OH H 114-117
9. kötés -(ch,),- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- H Η H H 104-106
10. kötés -(CH,),- 4-F-C6H4- 4-F-C6H„- H H -OH H 149-151
11. kötés (CH2)3- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- H H OH H 141-143
12. kötés -(ch,)4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- H H -OH H 110
13. kötés -(ch2)3- 4-F-C6H4- c6h5- H H -OH H 138-140
14. kötés <ch2)3- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- H Η H H 165-167
15. kötés -(ch,)3- 4-F-CJL- 4-F-CaH,- H kötés H 171-172
16 elkötés -(CH2)4- 4-F-C6H4- 4-F-C6H4- H Η H H 210-212
17. kötés -(ch2)2- c6h5- 2-púid” H H -OH H 206-207
18. kötés -(ch,)3- c6h5- 2-pirid H H -OH H 201-203
19. kötés -(CH2)3- 4-F-C6H4- 2-pirid H H -OH H 192-195
20. kötés -(ch,),- 2-tienil- 2-pirid H H -OH H 209-211
21. kötés -(CH2)3- 2-tienil- 2-tienil H H -OH H 224-226
22. kötés -(CH,)3- 4-F-C6H4- 2-pirid H H -OH H 192-195
23. kötés -(ch,)4- 4-F-C6H4- 2-pirid H H -OII H 69
24. -CO- -(CH,),- c6h5- c6h5- H H -OH H 206-208
25. -CO- -(CH,)3- c6h5- C«HS- H H -OH H 221-223
26. -CO- <ch2)4- c6h5- c6h5- H H -OH H 207-208
27. -CO- -(CH,),- 4-F-C$H4- 4-F-C«H4- H H -OH H 213-214
28. -CO- <ch,)3- 4-F-C6H4- 4-F-Ceftr H H -OH H 209-212
29. kötés -(CH,),- c6h5- c6h5- ch3 H -OH a 122-125
*pirid = piridinil ^oxalát olvadáspontja
A találmány szerinti vegyületekkel különféle farmakológiai próbákat végzünk, melyek hisztamin- és szerotonin-antagonista hatásukat mutatják ki.
1. In vitro aktivitás: izolált tengerímalac-csipőbélen
A próbát Savini által módosított Magnus-eljárás szerint (Arch. Int. Pharmacodyn. 113, 157) hajtjuk végre 18 órán át éheztctett, körülbelül 300 g tömegű hím, háromszínű tengerinialacokon. Csipőbéldarabkát vágunk ki, 39°C-on 95% O2 és 5% CO2 gázeleggycl át áramoltatott Tyrode-oldatba helyezzük és izotóniás fogóhoz erősítjük 2,5 g maximális feszítőerőt alkalmazva. Az összehúzódásokat Ugo Basile-féle mikrodinamométer segítségével regisztráljuk.
Az összehúzódásokat különböző görcsképző anyagokkal idézzük elő, és meghatározzuk a szubrnaximáŰs reagálást kiváltó koncentrációjukat (hisztamin: 1-8 10* g per ml). A görcsképző anyag hozzáadása előtt a desztillált vízben vagy 0,1 n metánszuifonsavban oldott találmány szerinti vegyületekkel 1 percen át hagyjuk érintkezni a esipőbéldarabot.
A találmány szerinti vegyületek AC50 értéke (a •hisztaminnal előidézett összehúzódásokat 50%-kal csökkentő koncentráció) ÍO^-IO* mól.
8. példa
Tablettánként 120 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbi összetétellel állítunk elő: összetétel:
3- 2-[4(difenil-hidroxi-metil)-lpiperidinilj-etil -lH^H-konazolin^5 -2,4-dion 120 mg
Búzakeményítő 600 mg
Laktóz 500 mg
Kolloid kovasav 50 mg
Talkum 90 mg
Magnézium-sztearát 10 mg
1370 mg
Módszer
A hatóanyagot összekeverjük a búzakeményítő egy részével, a laktózzal és a kolloid kovasavval, majd a keveréket egy szitán átdolgozzuk. A búzakeményítő további részét vízfürdőn ötszörös mennyiségű vízzel elcsirízesítjük és a fenti porkeveréket belegyürjuk ebbe a csirizbe, amíg kissé plasztikus masszát kapunk. Ezt a plasztikus masszát kb. 3 mm lyukméretű szitán átnyomjuk, majd szárítjuk és a kapott száraz granulátuniot újból átdolgozzuk egy szitán. Ezt követően
194.208 hozzákeverjük a búzakeményítő még megmaradt részét, a talkumot és a magnézi„in-sztcarátot, majd a keverékből 1370 mg tömegű tablettákat sajtolunk, melyek törési rovátkákkal is rendelkeznek.
2. In vivő aktivitás:
hisztaminnal vagy szerotoninnal indukált gyulladás
A patkány egyik hátsó lábának talpába befecskendezett hisztamin (2 g) vagy szerotonin (1 mg) ödémát hoz létre, melyet az injekció beadása után 1 óra múlva Ugo Basile-féle higanyos pletizmométer (térfogatváltozásmérő eszköz)segítségével mérünk.
Az 17 Tween-t tartalmazó desztillált vízben szuszpendált találmány szerinti vegyületeket per os alkalmazzuk (05 ml per 100 g) 1 órával a gyulladáskeltő szer beadása előtt.
Meghatározzuk az AD40 értékeket (az. ödéma térfogatát 40%-kal csökkentő dózis). találmány szerinti vegyületek AD40 értéke 1- 5 mg/kg, ha gyulladáskeltő szerként hisztanrinl használunk. Egyes találmány szerinti vegyületek 05-1 mg/kg AD40 dózisnál hatásosak, ha gyulladáskeltő szerként szerotonint alkalmazunk.
A találmány szerinti vegyületek így allergiák, mint légzési-, bőr-, szem-allergiák és különböző allergiás tünetek kezelésére használhatók,
A specifikusan szerotonin-antagonista hatású találmány szerinti vegyületek a mediátoranyag egyes nemkívánatos hatásainak leküzdésére alkalmazhatók perifériás vagy centrális szinten. Különösen alkalmasak migrén kezelésére.
Következésképpen a találmány magában foglalja mindaz,on gyógyszerkészítmények előállítását, melyek hatóanyagként a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket és/vagy sóikat tartalmazzák, az alkalmazásukhoz, különösen orális vagy parenterális alkalmazáshoz szükséges segédanyagokkal együtt.
A vegyületeket orális vagy parenterális úton adagoljuk.
A napi adag 5 -200 mg lehet.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1 . Eljárás (I) általános képletü piperidin-származékok - ahol
    Arj és Ar2 jelentése egymástól függetlenül adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, vagy tienil- vagy piridinil csoport,
    A jelentése l-6szénatoniszámú alkiléncsoport,
    Xjelentése karbonilcsoport vagy vegyértékkötés,
    R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, vagy pedig
    R2 ésR3 együtt vegyértékkötést jelent, és *
    R4 jelentése hidrogén-vagy halogénatom és savakkal képezett addíciós gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (11) általános képletü vegyületet — ahol Ari, Ár2, R2 és R3 jelentése a fenti - egy (Π1) általános képletü vegyülettel - ahol Yhalogénatomot vagy más távozó csoportot, mint tozil-vagy mezilcsoportot jelent, és A, X, R, és K, jelentése a fenti — reagáltatunk oldószerben, 25-120 °C hőmérsékleten, vagy
    b) olyan (1) általános képletü vegyületek előállítására — ahol R, jelentése hidrogénatom, X jelentése kaibonilcsoport és A jelentése etiléncsoport, Ar,, Ar2, Rj, R3 és R4 jelentése a tárgyi korszerinti egy (II) általános képletü vegyületet egy (VII) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a (II) és a (VII) általános képletü vegyületekben R,, X, A, Ar,, Ar2, R,, R_, és R4 jelentése a fenti és kívánt esetben R2 és Rt jelentésében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására, egy az a) vagy a b) eljárással kapott 0) általános képletü vegyületet, ahol Rj és R3 együtt közvetlen kötést jelent hidrogénezünk, vagy egy kapott (() általános képletü vegyületet valamely savval gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóvá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1985. 10.14.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b)eljárás olyan (I) általános képletíí vegyületek előállítására, ahol Ar, és Ar2 jelentése egymástól függetlenül egy fluoratommal adott esetben helyettesített fenilcsoport, A jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, R, jelentése hidrogénatom, Rj jelentése hidrogénatom, R, jelentése hidroxilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, A jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, X jelentése karbonilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (flsőbbsége: 1985.07.10.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletíí vegyületek és gyógyászatban alkalmazható sóik előállítására, ahol Ar, jelentése egy halogénatommal adott esetben helyettesített fenilcsoport vagy tienilcsoport, Ar2 jelentése tienil- vagy piádinilcsoport, X jelentése vegyértékkötés, R,, Rj és R4 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidroxilcsoport, A jelentése 2 -4 szénatomos alkiléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletü szabad vegyületet egy savval gyógyászatban alkalmazható sójává alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1985.07.10.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatban alkalmazható sóik előállítására, ahol A jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, Ar, jelentése egy fluoratommal adott esetben helyettesített fenilcsoport, Ai2 jelentése 4-fluor-fenil-csoport, X jelentése vegyértékkotés, R, és R4 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom, vagy R2 és R3 együtt vegyértékkötést jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelő helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk és kívánt esetben egy kapott 0) általános képletü vegyületet, ahol R2 és R3 együtt vegyértékkötést jelent, hidrogénezünk, vagy egy kapott 0) általános képletü szabad vegyületet valamely savval gy ógyászatban alkalmazható sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.07.10.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan 0) általános képletü vegyületek előállítására, ahol Ar, jelentése fenilcsoport, Ar2 jelentése fenilcsoport, X jelentése vegyértékkötés, A jelentése 2—4 szénatomos alkiléncsoport, R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogáiatom és R3 jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénatom, vagy R2 és R3 együtt közvetlen kötést jelent, R4 jelentése hidrogénatom, azzal j e 11 e-51 mezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk és kívánt esetben egy kapott (l) általános képletű vegyületet, ahol R2 és R3 jelentése közvetlen kötés, hidrogénezünk. (Elsőbbsége: 1984.10.16.)
  6. 6. Eljárás allergiaellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított egy vagy több (I) általános képletű vegyületet és/vagy sóikat - ahol Ari, Λγ2 , R,, R2, Rj, R4 , Λ és X jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1985.10.Í4.)
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás allergiaellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, a z z a 1 jellemezve, hogya 2-4.igénypontok bármelyike szerint előállított egy vagy több (1) általános képletű vegyületet és/vagy sóikat - ahol An, Ar2, R,, R2, R3, R4 , A és X jelentése a 2-4 igénypon5 tokban megadott - a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1985.07.10.)
  8. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás allergiaellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal '0 jellemezve, hogy az 5. igénypont szerint előállított egy vagy több 0) általános képletű vegyületet - ahol Ar,, Ar2 ,R, ,R2, R3,R4, A és Xjelentése az 5. igénypont szerinti — a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    10 (Elsőbbsége: 1984.10.16.)
HU853970A 1984-10-16 1985-10-14 Process for preparing piperidine derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds HU194208B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8415847A FR2571722B1 (fr) 1984-10-16 1984-10-16 Derives de benzimidazolone, leur preparation et leur application en therapeutique
FR8510534A FR2584718B2 (fr) 1984-10-16 1985-07-10 Derives de benzimidazolone, leur preparation et leur application en therapeutique
FR8510533A FR2584716B2 (fr) 1984-10-16 1985-07-10 Derives de benzimidazolone, leur preparation et leur application en therapeutique
FR8510535A FR2584717B3 (fr) 1985-07-10 1985-07-10 Derives de quinazolinedione, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38626A HUT38626A (en) 1986-06-30
HU194208B true HU194208B (en) 1988-01-28

Family

ID=27446478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU853970A HU194208B (en) 1984-10-16 1985-10-14 Process for preparing piperidine derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4680296A (hu)
EP (1) EP0181793B1 (hu)
KR (1) KR860003241A (hu)
AU (1) AU572699B2 (hu)
CA (1) CA1244027A (hu)
DE (1) DE3563964D1 (hu)
DK (1) DK470385A (hu)
ES (1) ES8605506A1 (hu)
FI (1) FI853999L (hu)
GR (1) GR852499B (hu)
HU (1) HU194208B (hu)
IL (1) IL76675A (hu)
NO (1) NO854083L (hu)
NZ (1) NZ213821A (hu)
PT (1) PT81310B (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK159420C (da) * 1983-03-09 1991-03-11 Ciba Geigy Ag N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
FR2605008B1 (fr) * 1986-10-08 1988-12-02 Synthelabo Derives d'imidazo (4,5-b)pyridinone-2, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2610929B1 (fr) * 1987-02-13 1989-06-23 Roussel Uclaf Derives de la benzimidazol-2-one, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, compositions les renfermant et intermediaires
FR2618151B1 (fr) * 1987-07-16 1991-01-11 Synthelabo Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH0540691Y2 (hu) * 1988-03-10 1993-10-15
FR2643373B1 (fr) * 1989-01-10 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE4037426A1 (de) * 1990-11-24 1992-05-27 Kali Chemie Pharma Gmbh Piperidinoalkylbenzoxazin- und -thiazin-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
NZ249286A (en) * 1992-02-13 1996-02-27 Merrell Dow Pharma Piperidine-4-ylmethyl thiophene and thiazole derivatives and pharmaceutical compositions
US5624926A (en) * 1993-02-18 1997-04-29 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Piperidinyl-dioxoquinazolines as adenosine reuptake inhibitors
GB9418326D0 (en) * 1994-09-12 1994-11-02 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
FR2725986B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-29 Adir Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
GB9613423D0 (en) * 1996-06-26 1996-08-28 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US6974825B1 (en) 1996-12-20 2005-12-13 Astrazeneca Canada Inc. Compounds with analgesic effect
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
EP1026160A4 (en) * 1997-09-16 2003-01-22 Takeda Chemical Industries Ltd CONNECTIONS WITH NITROGEN-CONDENSED RINGS, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINES
SE9904675D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
EP1345618B1 (de) * 2000-12-28 2005-03-23 Switch Biotech Aktiengesellschaft Chlorzoxazon zur behandlung von psoriasis
DE10065475A1 (de) * 2000-12-28 2002-07-18 Switch Biotech Ag Verwendung von "intermediate-conductance" Kaliumkanälen und Modulatoren zur Diagnose und Behandlung von Krankheiten mit gestörter Keratinozytenfunktion
SE0101770D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101771D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101773D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101769D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2003296308A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-29 Bayer Cropscience Ag N-(substituted arylmethyl)-4-(disubstituted methyl) piperidines and pyridines
EP2252608A4 (en) 2008-02-29 2012-10-03 Vm Discovery Inc METHOD FOR TREATING PAIN SYNDROME AND OTHER SUFFERING

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3879393A (en) * 1973-06-18 1975-04-22 Miles Lab Derivatives of 1,3-disubstituted 2,4(1h,3h)-quinazolinediones
US4016166A (en) * 1973-12-14 1977-04-05 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 1-Nitrophenylquinazoline-2,4(1H,3H)-diones
US4254127A (en) * 1980-04-03 1981-03-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives
JPS58180481A (ja) * 1982-04-15 1983-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
IT1155357B (it) * 1982-07-06 1987-01-28 Ravizza Spa Processo per la preparazione della kentanserina
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
US4588722A (en) * 1984-01-09 1986-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne

Also Published As

Publication number Publication date
AU572699B2 (en) 1988-05-12
DK470385D0 (da) 1985-10-15
US4680296A (en) 1987-07-14
EP0181793B1 (fr) 1988-07-27
FI853999L (fi) 1986-04-17
PT81310A (fr) 1985-11-01
IL76675A0 (en) 1986-02-28
EP0181793A1 (fr) 1986-05-21
FI853999A0 (fi) 1985-10-15
NZ213821A (en) 1988-02-12
NO854083L (no) 1986-04-17
ES8605506A1 (es) 1986-03-16
CA1244027A (en) 1988-11-01
HUT38626A (en) 1986-06-30
DK470385A (da) 1986-04-17
AU4859485A (en) 1986-04-24
IL76675A (en) 1988-11-15
PT81310B (fr) 1987-08-05
DE3563964D1 (en) 1988-09-01
ES547863A0 (es) 1986-03-16
GR852499B (hu) 1986-02-18
KR860003241A (ko) 1986-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194208B (en) Process for preparing piperidine derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds
US5278185A (en) Piperidine, Tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US5681954A (en) Piperazine derivatives
US4954502A (en) 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
KR910002563B1 (ko) 피페리딘 유도체의 제조방법
AU646519B2 (en) Pyridine and pyridine N-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines or piperazines, and compositions and methods of use thereof
US5346896A (en) 1-(aryl or heteroaryl)-4[ω-(aryl or heteroaryl)ω-(aryl or heteroaryl)alkylene]piperazines
US4791112A (en) N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
US4994460A (en) Agents for treatment of brain ischemia
EP0449186A2 (en) N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
US5432188A (en) 4-heteroaryl- and 4-aryl-1,4-dihydropyridine compounds
US4632925A (en) N-substituted diphenylpiperidines and antiobesity use thereof
US4292321A (en) 1,3,8-Triazaspirodecane-4-ones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US4341893A (en) Quinazoline derivatives
US4650874A (en) N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US4446141A (en) Hypotensive piperidine derivatives
US5036065A (en) Benzothiadiazepine derivatives
US4806560A (en) Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives
US5242933A (en) Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US5240942A (en) Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US4900738A (en) N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and their use as analgesics
HU188590B (en) Process for producing 1-phenyl-indazol-3-one derivatives
JPH03120271A (ja) 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体
US5260317A (en) Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee