HU193943B - Method for the preparation of imidazole derivatives - Google Patents
Method for the preparation of imidazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU193943B HU193943B HU52885A HU52885A HU193943B HU 193943 B HU193943 B HU 193943B HU 52885 A HU52885 A HU 52885A HU 52885 A HU52885 A HU 52885A HU 193943 B HU193943 B HU 193943B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hal
- compounds
- preparation
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 1-helyettesített imidazol-származékok előállítására, melyek tromboxán A2 (TXA2) szintetáz inhibitorok.
A 2 126 218 A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben — mely jelen találmány elsőbbségi napja után került nyilvánosságra — többek között az (I) általános képletű vegyületeket — a képletben Hal jelentése klóratom,
W jelentése karboxil- vagy (1—4 szénatomos, alkoxi)-karbonil-csoport
A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1—3 szénatomos alkiléncsoport
B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú
2—3 szénatomos alkeniléncsoport, —, valamint fiziológiailag elfogadható savakkal képzett sóikat ismertetik.
Mint az említett szabadalmi bejelentésben leírták, az (I) általános képletű vegyületek kedvező TXÁ2 szintetáz-gátló hatással rendelkeznek, és így ezek a vegyületek alkalmasak thrombus-embóliás megbetegedések kezelésére és megelőzésére, így például szívizom-infarktusnál, perifériás érrendszeri megbetegedéseknél, angina pectoris és hasonló rendellenességek esetén. A leírásban említett különösen előnyös vegyület a 3- [3-klór-4- (imidazol-1 -il-metil)-fenil] -prop-2-én-sav, amely különösen kiváló TXÁ2 szintetázgátló hatású. A bejelentésben különböző eljárásokat ismertetnek az (I) általános képletű vegyületek előállítására.
A találmányunk tárgya új, előnyös eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben Hal, W, A és B jelentése a már megadott — és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Az eljárás különösen alkalmas ipari méretekben történő gyártására, a vegyületek nagy kitermeléssel és jó tisztasággal állíthatók elő.
A találmány szerinti eljárásban egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben A, Hal jelentése a már megadott és X jelentése bróm- vagy jódatom — egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben B és W jelentése a már megadott — reagáltatunk és kívánt esetben a W helyén (1—4 szénatomós alkoxi)-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a W helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet — a képletben Hal, W, A és B jelentése a már megadott — fiziológiailag elfogadható sójává, sóját pedig a szabad vegyületté alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás különösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazható, amelyeknek képletében
A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú
1—3 szénatomos alkiléncsoport, különösen metiléncsoport,
B jelentése 2 szénatomos alkeniléncsoport és
W jelentése karboxilcsoport vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, így etoxi-karbonil-csoport.
A találmány szerinti eljárás különösen alkalmas az előzőekben kiemelt'vegyület, azaz a 3- [3-klór-4- (imidazol-l-il-metil) -fenil] -prop-2-én-sav és észtereinek, különösen az etilészternek az előállítására. Ebben az esetben a (II’) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a már megadott — (III’) általános képletű vegyülettel — a képletben
W jelentése karboxilcsoport vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport — reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott vegyületben az észteresített karboxilcsoportot szabad karboxilcsoporttá alakítjuk.
Az eljárást R. F. Heck, Organic Reactions, 27, 345 irodalmi helyen leírt eljárás szerint hajtjuk végre.
A (II) és (III) általános képletű vegyületek — a képletekben A, Hal, X, valamint B és W jelentése a már megadott — reakcióját palládium-katalizátor — például palládiumsó, így palládium-acetát vagy palládium-klorid — és adott esetben valamilyen íoszfin — például triaril-foszfin, így trifenil-foszfin vagy trialkil-foszfin, így tri-n-butil-foszfin, előnyösen trifenil-foszfin — jelenlétében folytatjuk le.
A reakciót előnyösen végrehajthatjuk bázis — például nátrium- vagy kálium-acetát, -karbonát vagy hidrogén-karbonát — vagy szekunder vagy tercier amin, különösen vízoldható tercier amin — így tetrametilén-diamin, N-etil-morfolin vagy trietil-amin — jelenlétében is. Az eljárást előnyösen megemelt hőmérsékleten, például 50—160°C, előnyösen legalább 100°C hőmérsékleten folytatjuk le.
A reakciót ismert módon oldószerben — például acetonitrilben, dimetil-formamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, hexametil-foszforamidban, N-metil-pirrolidonban vagy metanolban folytatjuk le. Ezzel egyenértékűen a felsorolt folyékony bázisokat is alkalmazhatjuk oldószerként, a végtermék izolálásához előnyösen vízoldható bázist használunk.
A W helyén észteresített karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet W helyén szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületté alakíthatjuk át, az átalakítást savas közegben, például sósav jelenlétében vagy bázikus közegben, például nátrium-hidroxid jelenlétében végzett hidrolízissel hajthatjuk végre.
A kiindulási vegyületeket ismert módon állítjuk elő, a (II) általános képletű vegyületeket — a képletben A, Hal és X jelentése a már megadott — a példákban bemutatott eljárásokkal analóg módon nyerjük.
Az (I) általános képletű vegyületeket — a képletben Hal, W, A és B jelentése a már
-2193943 megadott —ismert módon, például bázisos kezeléssel a sójává, illetve savas kezeléssel a savaddíciós sójává alakítjuk.
Találmányunkat a következő példákkal mutatjuk be.
1. példa
a) 2-Klór-4-jód-toluol előállítása
Nátrium-nitrit (149 g, 2,1 mól) vízben (700 ml) készített oldatát részletekben 30 perc alatt hozzáadjuk 3-klór-4-metil-anilin (283 g, 2,0 mól), tömény sósav-oldat (512 ml) és víz (512 ml) hűtött elegyéhez. Az adagolás alatt a reakcióelegy hőmérsékletét 5°C alatt tartjuk, majd a reakcióelegyet 2 órán át keverjük 0°C hőmérsékleten. A kapott oldathoz óra alatt hozzáadunk kálium-jodid-oldatot (335,1 g, 2,02 mól) vízben (370 ml), miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 2Ó°C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 5°C hőmérsékleten, ekkor a szilárd intermedier eltűnik, és sárga oldatott kapunk, amelyet keverés közben 65°C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd 60— 80°C forráspontra petroléterrel (összesen 2 1) extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-tioszulfát-oldattal és vízzel mossuk, és így tiszta, piros szerves fázist kapunk. Szárítás és rotációs bepárlás után 473 g (94%) pirosas-fekete olajat kapunk, amelyet vákuumban desztillálunk. így 410 g (81%) piros olajat kapunk, fp. 71°C/33,33 Pa. A desztillált termékben visszamaradó jódot vizes nátrium-tioszulfát-oldattal történő mosással távolítjuk el, így a terméket csaknem színtelen olajként kapjuk.
b) 2-Klór-4-jód-benzil-bromid előállítása
2-Klór-4-jód-toluol (150 g, 0,60 mól) és N-bróm-szukcinimid (127 g, 0,71 mól) elegyét feloldjuk széntetrakloridban (600 ml). A reakcióelegyet keverés és visszafolyatás közben forraljuk, miközben két lámpával (100 W, 150 W) világítjuk meg. A reakció lefutását NMR-spektroszkópiásan követjük. Amikor a reakció már csak kis változást mutat (8 óra), a benzil-bromid és toluol aránya mintegy 85:15. Lehűlés után a szukcinimid csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet forgó rendszerű bepárlóberendezésben bepároljuk, így a nyers terméket piros olajként (206 g) kapjuk.
c) l-(2-Klór-4-jód-benzil)-imidazol előállítása
Imidazolnak (40,44 g, 0,60 mól) tetrahidrofuránban (400 ml) készített oldatához hűtés közben nátrium-hidrid (15,7 g, 0,65 mól) olajos szuszpenziój’át adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, így az imidazol nátriumsójának a szuszpenzióját kapjuk. A kapott reakcióelegyhez keverés közben 30 perc alatt hozzáadjuk a b) lépésből származó nyers 2-klór-4-jód-benzil-bromidot, majd 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet Hyflo-n (diatomaföld) szűrjük, és a szűrletet forgó rendszerű bepárlóberendezésben közel szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk π vizes sósav-oldatban (300 ml). A savas oldatot éterrel (3X250 ml) extraháljuk és 0,88 ammóniával (40 ml) meglúgosítjuk. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. így a terméket krémszínű szilárd anyag formájában (159 g) kapjuk. A nyers terméket ciklohexánból (4 1) átkristályosítjuk, így 117 g (62% a jód-toluolra számítva) anyagot kapunk, Qp.: 99— 100°C.
d) Etil(E)-3- [3-klór-4-(imidazol-l-il-metil )-fenil] -prop-2-enoit előállítása
A c) lépés szerinti terméket (60 g, 0,19 mól) etil-akrilátot (28,25 g, 30,6 ml, 0,28 mól), trifenil-foszfint (1,97 g, 0,0075 mól) és palládium-acetátot (0,85 g, 0,0038 mól) összekeverünk N-etil-morfolinnal (120 ml). A reakcióelegyet keverés közben 5 órán át 130°C hőmérsékleten melegítjük (ennyi idő elteltével egy feldolgozott aliquot rész NMR-analízise alapján a kiindulási vegyület benziles metiléncsoportja már nincs jelen). Lehűlés után a reakcióelegyet vízbe (800 ml) öntjük, és a kapott olajat etil-acetáttal (4X200 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel (6X250-ml) mossuk. A szerves fázist 2 n vizes sósav-oldattal (100 ml) és vízzel (2X150 ml) extraháljuk. Az egyesített savas extraktumokat etil-acetáttal (4X X200 ml) és végül éterrel (250 ml) mossuk. A vizes savas fázist 0,88 ammóniával (30 ml) meglúgosítjuk, így lassan kristályosodó olajként válik ki a termék. Amikor a termék teljesen megszilárdult, szűrjük, és vákuumszárítószekrényben 60°C hőmérsékleten szárítjuk. így 38,1 g (70%) szürkésfehér port kapunk.
e) (E)-3- [3-Klór-4-(imidazol-1-il-metil)fenil] -prop-2-én-sav-hidroklorid előállítása
A d) lépés szerinti termék (10,0 g) tömény sósav-oldat (50 ml) és víz (50 ml) elegyét két órán át visszafolyatás közben forraljuk, és a kapott oldatot leöntjük a visszamaradó oldhatatlan anyagról. A kapott oldatot forgó rendszerű bepárlóberendezésben szárazra pároljuk, a maradékhoz absz. etanolt (50 ml) adunk, és az elegyet ismét szárazra pároljuk, így halványsárga szilárd anyagot kapunk. A nyers terméket feloldjuk forró 1-propanolban (100 ml), és az oldatot mintegy 50 ml térfogatúra koncentráljuk, ekkor a szilárd termék kristályosodik. A kapott szilárd anyagot szűrjük és kis mennyiségű friss 1-propanollal, majd éterrel mossuk. így 5,10 g (50%) csaknem fehér anyagot kapunk, op.: 221—224°C.
2. példa
Etil (E)-3- [3-klór-4-(imidazol-l-il-metil )-fenil]-prop-2-enoát előállítása
- (2-klór-4-jód-benzil)-imidazolt (10 g, 0,031 mól), etil-acetátot (4,71 g, 0,047 mól), trifenil-foszfint (0,33 g, 0,0013 mól) és palládium-acetátot (0,14 g, 0,00063 mól) összekeverünk, Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametilén-diám innal (20 ml). A reakcióelegyet keverés és vissza3
-3193943 folytatás közben forraljuk 21 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet vízbe (150 ml) öntjük, és az egyesítet extraktumokat vízzel (5X60 ml) mossuk. A terméket az etil-acetátos fázisból 2 n sósav-oldattal (50 ml) extraháljuk. A savas fázist etil-acetáttal (2X X50 ml), majd éterrel (50 ml) extraháljuk, majd ammónium-hidroxidoldat adagolásával meglúgosítjuk. A kiváló, lassan kristályosodó szilárd anyagot kiszűrjük és közvetlenül extraháljuk forró ciklohexánnal (300 és 100 ml). A ciklohexános extraktumból hűtés hatására szilárd termék válik ki, amelyet szűrünk és vákuumban szárítunk (1,2 g, 13%), op: 111 —112°C.
3. példa
Etil-3- [3-klór-4-(imidazol-l-il-metil)-fenil] -prop-2-enoátnak (0,5 g) és nátrium-hidroxidnak (0,25 g) vízben (10 ml) készített elegyét keverés és visszafolyatás közben forraljuk 3 órán át. A nátriumsó így kapott oldatát jégecettel pH=6 értékre megsavanyítjuk, és a kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz etanolt (10 m) adunk, és a reakcióelegyet felforraljuk, majd szűrjük. A szürletet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot etanol/éter elegyéből átkristályosítjuk. Így kapjuk a 3 [3-klór-(4-imidazol-l-il-metil)-íenilj-prop-2-én-savat, op. 227—229°C.
A farmakológiai vizsgálatokat a következők szerint végeztük.
A tromboxán A2 szintetázra kifejtett gátló tjatás vizsgálata
A hatóanyagot 5 mg/ml koncentrációban feloldjuk megfelelő oldószerben, és ebből az oldatból 20 μΙ-t hozzáadunk 0,8 ml 100 mmólos trisz-pufferhez (pH=7,5).
ml ló PRP-ből nyert vérlemezkéket centrifugálunk és 100 pl trisz-pufferban szuszpendálunk. A sejteknek ultrahangos kezeléssel vagy fagyasztással, majd felolvasztással való elroncsolása után a vérlemezke-szuszpenziót hozzáadjuk a hatóanyag oldatához, és szobahőmérsékleten 5 percig egyensúlyban tartjuk. Az elegyhez ezután 300 ng (50nCi) [1 — l4C]-arachidonsavat adunk 100 pl trisz-pufferban oldva, majd az így kapott elegyet percig 37°C hőmérsékleten inkubáljuk.
A reakciót 50 pl 2 n sósav-oldat adagolásával leállítjuk, és a terméket 1,5 szórós térfogatú etil-acetáttal 30 percig való kirázással extraháljuk. A vizes fázishoz az emulzióképződés megakadályozása céljából 1 ml telített nátrium-klorid-oldatot adunk. A szerves fázist eltávolítjuk, nitrogénatmoszférában szárítjuk, és a kapott terméket feloldjuk 50 pl kloroform/metanol elegyben, az oldatot kvantitatív meghatározás céljából vékonyrétegkromatográfiás lemezre visszük, majd elvégezzük az analízist.
A lemezeket kloroform/metanol/ecetsav/ /víz (90:8:1:0,8) elegyében fejlesztjük ki, szárítjuk, majd 2—3 nap alatt radiográfia útján kiértékelhetővé tesszük.
A kifejlesztés után megvizsgáljuk az autoradiogrammot, és megállapítjuk, hogy a hatóanyag mutat-e szelektív gátló hatást, a radioaktív TXB2, PGD2, PGE2 és PGF2 zónákat kivágjuk, és szcintillációs számlálóban meghatározzuk a radioaktivitást.
Meghatározzuk azt a hatóanyag-koncentrációt, amely az enzim aktiválását 50%-kal csökkenti (ED50-érték). Az eredményeket az A táblázat tartalmazza.
A táblázat
A példa száma ED50(pg/ml)
0,05
0,5
A tromboxán-A2 szintetáz inhibitorok hatástartamának in vivő meghatározása
2,5 kg tömegű N.Z. hím nyulakat nátrium-pentabarbitonnal és klóralózzal elaltatunk és egy carotoid artériát kanülezűnk. Inkubálás céljára vérmintákat (1 ml) veszünk, kettő kontrollként szolgál, egy pedig, amelyhez 10 pg indometacint adtunk, vakpróbaként. A minták vétele után a kanült feltöltjük sóoldattal.
Ezután a hatóanyagot orálisan beadagoljuk, és 5—8 órán át félóránként mintákat veszünk.
A kontrollként szolgáló és a hatóanyag adagolása után vett vérmintákat üvegcsövekben 45 percig 37°C hőmérsékleten inkubáljuk a vér megalvasztása céljából. A mintákhoz ezután indometacint adunk, és a csöveket centrifugáljuk, így elválasztjuk a szérumot, ezt RIA analízis céljára kipipettázzuk, és meghatározzuk a tromboxán A2 koncentrációt.
Ezután meghatározzuk a kontrolihoz viszonyítva azt az időtartamot, ami alatt az inhibitor a tromboxán A2 koncentrációt lecsökkenti.
Ebben a vizsgálatban az 1. példa szerinti vegyület 2 mg/kg koncentrációban legalább 7 órás hatástartamot mutatott.
Claims (5)
1. Eljárás az (I) általános képietű vegyületek — a képletben Hal jelentése klóratom,
W jelentése karboxilcsoport vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport,
A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú
1— 3 szénatomos alkiléncsoport, B jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú
2— 3 szénatomos alkeniléncsoport —, valamint fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képietű vegyületet — a képletben A, Hal jelentése a már megadott és X jelentése bróm- vagy jódatom — egy (III) általános képietű vegyülettel — a képletben W és B jelentése a már megadott — reagáltatunk, és
-4193943 kívánt esetben a kapott, W helyén (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet a W helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté hidrolizáljuk, vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletü vegyületet — a képletben Hal, W, A és B jelentése a tárgyi körben megadott — fiziológiailag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk, vagy az (I) általános képletü vegyület — a képletben Hal, W, A és B jelentése a tárgyi körben megadott — fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóját a szabad vegyületté alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) és (III) általános képletü vegyületek — a képletekben A,
Hal, X, valamint W és B jelentése az 1. igénypontban megadott — reakcióját palládium-katalizátor jelenlétében folytatjuk le.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) és (III) általános képletü vegyületek — a képletekben A, Hal, X, valamint W és B jelentése az 1. igénypontban már megadott — reakcióját triaril- vagy trialkil-foszfin jelenlétében folytatjuk le.
4. Az 1—3. inénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót bázis jelenlétében folytatjuk le.
5. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás etil-3- [3-klór-4- (imidazol-l-il-metil)-fenil]-prop-2-enoát és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 1-(2-klór-4-jód-benzil)-imidazolt etil-akriláttal reagáltatunk.
1 lap rajz
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB848403697A GB8403697D0 (en) | 1984-02-13 | 1984-02-13 | Preparation of imidazole derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT37127A HUT37127A (en) | 1985-11-28 |
HU193943B true HU193943B (en) | 1987-12-28 |
Family
ID=10556495
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU52885A HU193943B (en) | 1984-02-13 | 1985-02-12 | Method for the preparation of imidazole derivatives |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
DK (1) | DK64085A (hu) |
ES (1) | ES8607249A1 (hu) |
FI (1) | FI850585L (hu) |
GB (1) | GB8403697D0 (hu) |
GR (1) | GR850378B (hu) |
HU (1) | HU193943B (hu) |
-
1984
- 1984-02-13 GB GB848403697A patent/GB8403697D0/en active Pending
-
1985
- 1985-02-12 ES ES540307A patent/ES8607249A1/es not_active Expired
- 1985-02-12 DK DK64085A patent/DK64085A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-02-12 FI FI850585A patent/FI850585L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-02-12 GR GR850378A patent/GR850378B/el unknown
- 1985-02-12 HU HU52885A patent/HU193943B/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES540307A0 (es) | 1986-05-16 |
FI850585A0 (fi) | 1985-02-12 |
HUT37127A (en) | 1985-11-28 |
GR850378B (hu) | 1985-05-13 |
FI850585L (fi) | 1985-08-14 |
DK64085A (da) | 1985-08-14 |
DK64085D0 (da) | 1985-02-12 |
ES8607249A1 (es) | 1986-05-16 |
GB8403697D0 (en) | 1984-03-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5656629A (en) | 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof | |
HU184727B (en) | Process for preparing 3-/1-imidazolyl-alkyl/-indole derivatives | |
EP0140116A1 (en) | A 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl-quinoline-3-carboxylic acid derivative and the method for preparing the same | |
US4138494A (en) | 3-Phenylindolines | |
US4797391A (en) | ((5,6-dichloro-3-oxo-9,9a-disubstituted-2,3,9,9a-tetrahydrofluoren-7-yl)oxy)alkanoic acids and alkanimidamides | |
US4855291A (en) | 1,4dihydroquinoline-3-carboxamides | |
US4444775A (en) | Substituted imidazo[1,5-A]pyridines | |
US4962200A (en) | Nitrogen-containing compound | |
US4659718A (en) | Antihypertensive 3-tetrazoyl-4-quinolones | |
US5280035A (en) | Cycloalkylene azoles and their use as aromatase inhibitors | |
DE3688788T2 (de) | Benzazepinderivate. | |
US4470986A (en) | Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors | |
US4107167A (en) | Alkyl α-[3-(pyridyl)-anilinomethylene]acetoacetates | |
HU193943B (en) | Method for the preparation of imidazole derivatives | |
US3775417A (en) | Selective hydrogenation of tri-and tetrazoloisoquinolines | |
US5021445A (en) | Compounds useful for the treatment of hypoglycemia | |
US4341781A (en) | Pyridazopyridazine derivatives | |
US4160828A (en) | Analgesic phosphinyl compounds and compositions | |
EP0090275B1 (en) | Isoxazole (5,4-b) pyridines | |
US4252812A (en) | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles | |
US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
US4085116A (en) | Novel chromone derivatives | |
US4278798A (en) | 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxonicotinic acid and esters thereof | |
US4898945A (en) | Process for 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizine-2-carboxylic acid | |
FI80451C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaenbara as-triazino/6,1-a/isokinolinium-derivat och isomerer daerav. |