HU191491B

HU191491B - Process for producing new amides of oxolin- and nalidix-acid of antibacterial activity

Info

Publication number: HU191491B
Application number: HU366183A
Authority: HU
Inventors: Krisztina Pongracz; Laszlo Nadasdi; Kalman Medzihradszky; Judit Frank; Gabor Kulcsar
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt.,Hu
Priority date: 1983-10-25
Filing date: 1983-10-25
Publication date: 1987-02-27
Also published as: HUT36483A

Description

A találmány új, antibakteriális hatású kinolin- és naftiridin-3-karbonsavamid származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

A kinolin- és naftiridin-3-karbonsavak értékes kemoterápiás hatással rendelkező vegyületek. Kiemelkedő képviselőik közé tartozik a húgyúti fertőzések gyógyszereként már forgalomban levő 1-etil1,4-dihidro-4-oxo-7-metil-1,8-naftiridin-3-karbonsav (Nalidixsav) (3 149 104 számú amerikai egyesült államokbeli, valamint 153 292 számú magyar szabadalmi leírás) és az l-etil-l,4-dihidro-4-oxo6,7-metiléndioxi-kinolin-3-karbonsav (Oxolinsav) Journal of Medicinái Chemistry 11, 160 (1968), valamint 3 287 458 számú amerikai egyesült államokbeli és 158 068, 158 069, 158 071 számú magyar szabadalmi leírás. Ezen kitűnő antibakteriális szerek azonban főként gram-negatív baktériumok ellen hatékonyak, a gram-pozitív patogének okozta fertőzések leküzdésére kevéssé alkalmasak. Káros mellékhatásaik és a velük szemben aránylag gyorsan kialakuló rezisztencia gátat szab felhasználhatóságuknak és újabb vegyületek terápiás alkalmazását teszi szükségessé. Széles körű kutatómunka folyik világszerte ezen nehézségek kiküszöbölésére, olyan új származékok előállítására, amelyek szélesebb spektrumú, csökkent mellékhatású antibakteriális anyagok.

Az erőfeszítések egy része savamidok képzésére irányul, szabadalmi leírások sora védi a különböző amidszármazékokat. Ezek részben vegyes anhidrides módszerrel készülnek a megfelelő kinolin- ill. naftiridin-3-karbonsavakból, ilyenek például az aminopenicillánsavakkal (75 23 036 és 75 23 037 számú japán közzétételi irat, 2 191 556 számú francia szabadalmi leírás, 2 363 279, 2 416 449 és 2 504 609 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat), és cefalosporinokkal (8 168 683 számú japán, 2 243 940 számú francia nyilvánosságra hozatali és 2 539 664 számú NSZK-beli közzétételi irat) képzett savamid származékok.

Másrészről vízelvonó, úgynevezett kondenzálószerekkel is képezhetők savamidok: N,N-karbonildiimidazollal (2 407 744 számú NSZK-beli közzétételi irat), vagy diciklohexilkarbodiimiddel (2 377 400 számú francia szabadalmi leírás).

Kinolin-3-karbonsawal reagáltatható a megfelelően aktivizált aminszármazék is, amennyiben az utóbbit foszfortrikloriddal kezelve foszforsavamidot képeznek belőle (Boll. Chim. Farm. (1969) 108, 252 és 69 12 143 számú japán közzétételi irat).

Használható módszer savamidok előállítására a heterociklusos karbonsavból képzett savklorid reakciója aromás ill. heteroaromás aminokkal (3 524 858 számú amerikai egyesült államokbeli, 1 220 623 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, valamint 2 324 304 számú francia, 2 415 767 számú NSZK-beli és 70 30 337 számú japán közzétételi irat).

További lehetőség a savamid kötés kialakítására a peptidkémiából ismert aktív észteres módszer, amire példa az 1,5-naftiridinkarbonsavból készített szukcinimidészter, amelyet benzilpenicillinnel amidalnak (2 461 526 számú NSZK-beli közzétételi irat).

Kinolin-3-karbonsav aktív észterének előállítására klórmetil-trimetilacetát reakciója ismeretes

6,7-metilén-dioxi-1 -(2,2,2-trifluoretil)-4( 1 H)-kinoiin-3-karbonsawal (4 086 236 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható új kinolin- és naftiridin-származékok antibakteriális hatással rendelkeznek, különösen figyelemreméltó a Pseudomonas aeruginosa elleni aktivitásuk.

Találmányunk tárgya eljárás az (I) általános képletű új kinolin- és naftiridin-3-karbonsav származékok és savaddiciós sóik előállítására - ahol

X jelentése nitrogénatom és metilidin-csoport,

Rí jelentése 7 helyzetű metil-csoport - ha X jelentése nitrogénatom - vagy 6,7 helyzetű metiléndioxi-csoport - ha X jelentése metilidin-csoport,

A jelentése - ha X jelentése metilidin-csoport L-alanil-, D-alanil-, glicil-, L-izoleucil-, L-leucil-, L-valil-, D-fenilglicil-, L-glutamil-, D-glutamil-, L-lizil-, L-metionil-, L-szeril-, L-fenilalanil-, D-fenilalanil-, vagy DL-p-hidroxi-fenilglicil-csoport, vagy ha X jelentése nitrogénatom - glicil-, L-alanil-,

D-alanil-, L-valil-, L-leucil-, L-izoleucil-csoport, amelyek adott esetben benziloxikarbonil-, vagy terc-butiloxikarbonil-védő-csoportot tartalmazhatnak, m jelentése 0 vagy 1, Y jelentése —OR₂ vagy —NHR₃-csoport, - azzal a megkötéssel, hogy amennyiben Y jelentése —OR₂-csoport, m jelentése 1 - ahol

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;

R₃ jelentése 6-20 szénatomszámú alkilcsoport, vagy - ha X jelentése metilidin-csoport - 1-4 szénatomszámú egyenes láncú alkilcsoport is lehet, amely egy vágy két 1-4 szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített amino-csoportot tartalmaz végcsoportként, oly módon, hogy valamely (IV) általános képletű heterociklusos karbonsavat - ahol Rí és X jelentése a fent megadott - valamely (V) általános képletű vegyülettel - ahol Z jelentése 1-5 halogénatommal vagy 1-2 nitrocsoporttal szubsztituált fenil-csoport

- savhalogenid jelenlétében reagáltatjuk és a kapott (II) általános képletű vegyületet - ahol R, és X és Z jelentése a fent megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - ahol A, m és Y jelentése a fent megadott - és a kapott (I) általános képletű vegyületet - melyben R,, X, A, m, Y, R₂ és R₃ jelentése a fent megadott - savaddiciós sójává alakítjuk vagy valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol R₂ jelentése 1-4 szénatomszámú alkil-csoport, R₃, R₁₍ X, A, m és Y jelentése a fenti

- önmagában ismert módon hidrolízissel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R₂ jelentése hidrogénatom.

Az amidálási reakciót szerves oldószeres közegben végezzük, előnyösen aprotikus oldószert használunk, például kloroformot. A reakció 0° és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10° és 50 °C között valósítható meg. A feleslegben jelenlévő amint savas kirázással távolíthatjuk el a reakció-21

191 491 elegyből, erre a célra szerves savat, előnyösen citromsavat, vagy ásványi savat, előnyösen híg sósavoldatot használunk. Amennyiben szükséges, a védőcsoportokat önmagukban ismert alkalmas módszerekkel távolítjuk el.

A (III) általános képletű - ahol A és Y jelentése a fent megadott és m értéke 1, - megfelelően helyettesített és adott esetben védett új aminosavszármazékokat vegyes anhidrides módszerrel állíthatjuk elő. Ennek során aprotikus szerves oldószerben, hűtés közben, bázis jelenlétében klórhangyasavetilészterrel reagáltatjuk a megfelelő aminosavat, majd hűtés közben beadagoljuk a kívánt amint. Oldószerként előnyösen kloroformot használunk. A reakció - 25° és + 40 °C között valósítható meg, előnyösen — 15° és +30 °C közötti hőmérsékleten. Bázisként elsősorban szerves bázisokat alkalmazhatunk, előnyösen trialkilaminokat, például trietilamint. Az amin feleslegét a fent ismertetett módon, savas kirázással távolíthatjuk el. A védőcsoportokat önmagukban ismert, a 2. példában részletezett módon hasíthatjuk le.

A (III) általános képletű új vegyületeket vízelvonószerek jelenlétében, előnyösen diciklohexilkarbodiimiddel is előállíthatjuk. Aprotikus közegben, előnyösen etilacetátban végezzük a reakciót, amely - 10° és +50 ’C között valósítható meg, előnyösen 0’ és +25 ’C között. Az amin feleslegét a fent ismertetett savas kezeléssel, a védőcsoportokat önmagukban ismert módon távolítjuk el.

A (III) általános képletű új vegyületek egy másik előállítási módja az aminosavból képzett aktív észter (előnyösen pentaklórfenilészter vagy szukcinimid-észter) reakciója szerves oldószerben a megfelelő aminnal, A reakciót aprotikus oldószerben, előnyösen kloroformban végezzük. A hőmérsékletet 0° és 100 ’C között tartjuk, előnyösen 10’ és 50 ’C között. Az amin feleslegét a fent ismertetett savas kezeléssel, a védőcsoportokat ismert módon távolíthatjuk el.

A (II) általános képletű vegyületeket az (IV) általános képletű vegyületekből úgy állítjuk elő, hogy az utóbbiakat valamely szervetlen savhalogeniddel és a megfelelően szubsztituált (V) általános képletű vegyülettel oldószer jelenlétében vagy anélkül melegítjük. A reakció előnyös foganatositási módja szerint szervetlen savhalogénidként a kénsav vagy a foszforsav halogenidjeit használjuk, előnyösen tionil- vagy foszforil-tri-halogenidet, például tionilkloridot vagy foszforil-trikloridot. Oldószerként vagy magukat a halogenideket, vagy szerves oldószert alkalmazunk, például benzolt, toluolt, xilolt. Az (V) általános képletű vegyületek alatt elsősorban halogén- és nitro-fenolokat értünk, mint például p-nitro-fenol vagy pentahalogén-fenol, előnyösen pentaklórfenol. A reakciót magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcíóelegy forráspontján hajthatjuk végre.

Az előállított (I) általános képletű aminosavésztereket kívánt esetben hidrolízissel a megfelelő (I) általános képletű - ahol Y jelentése hidroxilcsoport - aminosavakká alakíthatjuk. A hidrolízist savas vagy lúgos közegben, az utóbbi esetben előnyösen fémsók, például alkáli-alkáliföld fémhidroxidok (előnyösen nátrium- vagy káliumhidroxid) vagy ammóniumhidroxid jelenlétében végezhetjük el. A reakciót vizes vagy vizes-alkoholos közegben hajtjuk végre, és előnyösen melegítés közben dolgozhatunk.

A kiindulási (IV) általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert módon állítjuk elő (Journal of Medicinái Chemistry 1968 11 160, 3 287 458 és 3 149 104 számú amerikai egyesült államokbeli, valamint 153 292, 158 068, 158 069 és 158 071 számú magyar szabadalmi leírás.

A találmányban ismertetett módon előállított (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben a megfelelő sókká alakíthatók, illetve sóikból felszabadíthatok. A savaddiciós sók előnyösen ásványi savakkal, például sósavval, kénsawal, foszforsavval állíthatók elő. Az (I) általános képletű - ahol Y jelentése hidroxil-csoport - aminosavak bázikus anyagokkal sót képeznek.

Az (I) általános képletű új vegyületeket és azok savaddiciós sóit önmagukban vagy adott esetben más gyógyhatású anyagokkal együtt ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítményeket az (I) általános képletű hatóanyag mellett szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak.

A hatóanyagokat orálisan adagolható készítmények, így szilárd dózisegységek (például kapszulák, tabletták és porkészítmények), vagy folyékony kompozíciók (például elixírek, szirupok és szuszpenziók), valamint parenterálisan adagolható készítmények (steril folyadékok) formájában hozhatjuk forgalomba.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik - mint már közöltük - értékes antibakteriális hatással rendelkeznek. A polirezisztens törzseken mért minimális gátló koncentráció (MGK) értékek meghatározása az ismert sorozathígításos módszerrel történt. Táblázat:

Teszt mikroorganizmus: Pseudomonas aeruginosa CCM 1960

Vegyület Minimális gátló koncentráció pg/ml

Oxolinsav 150

Oxolinil-L-fenil-alanin-oktilamid 10

Oxolinil-L-leucin-oktilamid 25

Oxolinil-L-gliéin-oktilamid 10

Oxolinil-L-izoleucin-oktilamid 25

Oxolinil-L-valin-oktilamid 25

Az eljárás további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.

Példák

A III általános képletű aminosav-amidok előállítása

1. példa

Vegyes anhidrides módszer

0,05 mól benziloxikarbonil- vagy terc-butiloxikarbonil (BOC)-csoporttal védett aminosavat 50 ml kloroformban oldunk és 7 ml trietilamint adunk hozzá. - 15 ’C-ra hűtjük és ezen a hőmér-31

191 491 sékleten 5 ml klórhangyasav-etilésztert csepegtetünk be. Negyedórán át keverjük, ezután 8,3 ml n-oktilamint adagolunk be. - 10 ’C-on negyedórán át, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. 50 ml kloroformot adunk hozzá és 0 “C-on választótölcsérben 1 n sósavval és sok vízzel mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk és a keletkezett olaj vagy szilárd anyag tisztaságát vékonyrétegkromatográfiával ellenőrizzük (futtatószer.· kloroform-metanol 9:1, előhívás: klór-tolidin). A védőcsoport eltávolítását ismert módszerrel végezzük, benziloxikarbonil-csoport esetében katalitikus hidrogénezéssel, BOC-csoportnál etilacetátos sósavval. A keletkezett aminosavoktilamid, illetve annak sója olaj, kocsonyás szilárd anyag, ezért olvadásponttal nem jellemezhető. Kivételt képez a glicin- és a fenilalanin- oktilamid származéka. Tisztaságukat vékonyrétegkromatográfiával ellenőrizzük (futtatószer: etilacetát-piridin-jégecét-víz 60 : 20 : 6 : 11, előhívás: klór-tolidin).

A termelés 60-80% között változik.

2. példa

Diciklohexilkarbodiimides módszer

0,01 mól aminocsoportján előnyösen benziloxikarbonil vagy BOC-csoporttal védett aminosavat és 1,66 ml oktilamint 50 ml etilacetátban oldunk és 0 ’C-ra hűtjük. 2,2 g diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá, majd egy órán keresztül 0 °C-on, ezt követően éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reagálatlan diciklohexilkarbodiimid elbontására 3 ml ecetsavval 5 percig keverjük. Ezután a kivált diciklohexilkarbamidot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet rázótölcsérben 1 n sósavval mossuk (BOC-csoport esetén 0 ’C-on dolgozunk). Vizes mosás után vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, a keletkezett olaj vagy szilárd anyag tisztaságát vékonyrétegkromatográfiával ellenőrizzük. A védőcsoportot a megfelelő módszerrel eltávolítjuk.

3. példa

Aktív észteres módszer

0,02 mól előnyösen benziloxikarbonil vagy BOC-csoporttal védett aminosavpentaklórfenilésztert vagy szukcinimidésztert 100 ml kloroformban oldunk és 4 ml oktilamint adunk hozzá. Egy napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oktilamin feleslegét híg sósavas kirázással távolítjuk el. A szerves fázist megszárítjuk, az oldószert lepároljuk, a visszamaradt olajat éterrel eldörzsöljük. A védőcsoportot a megfelelő módszerrel eltávolítjuk.

A kristályos, védett aminosav-oktilamidok jellemző olvadáspont adatai:

benziloxikarbonil-L-leucin-oktilamid 86-87 ’C benziloxikarbonil-L-valin-oktilamid 118-120 °C BOC-L-alanin-oktilamid 46-48 ’C

BOC-L-izoleucin-oktilamid 70-72 ’C

BOC-L-fenilalanin-oktilamid 90-91 ’C benziloxikarbonil-DL-fenilglicin-oktilamid

45-50 ’C benziloxikarbonil-L-szerin-oktilamid 97-98 ’C

A kristályos aminosav-oktilamidok jellemző olvadáspont adatai:

Glicin-oktilamid HCI 52 ’C

L-fenilalanin-oktilamid HCI j 128-130 ’C

Az olajszerű aminosav-cetilamidok, - dietilamino-etilamidok, illetve - dimetilamino-etilamidok a fentiek analógiájára készültek.

4. példa

Heterociklusos aktív észterek előállítása g oxolinsavat, 14,5 g pentaklórfenolt, 100 ml absz. benzolt és 25 ml tionilkloridot 12 órán át forrásponton melegítünk. Szobahőmérsékletre hűtve szűrjük és a visszamaradt szilárd anyagot absz. benzollal mossuk. A nyersterméket 150 ml forró etanolból kristályosítjuk.

18,5 g oxolinsavpentaklórfenilésztert kapunk, op: 260-261 ’C.

Analízis a C₂₀H₁₂NO₄Cl₅ összegképlet alapján: Számított:

C 44,69%, H 2,17%, N 2,74%, Cl 34,72%; Talált:

C 44,57%, H 2,15%, N 2,38%, Cl 34,19%.

5. példa

23,2 g nalidixsavat és 26,6 g pentaklórfenolt jól elporítva egynyakú lombikba teszünk és 16,6 ml foszforoxi-kloridot adunk hozzá. 80 ’C-os olajfürdőbe téve 5-10 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, amint a reakcióelegy erősen bámulni kezd kloroformot öntünk rá. Összesen 1 liter kloroformban oldjuk, kirázzuk híg nátrium-hidroxiddal, vízzel, sósavval, majd vízmentes nátrium-szulfáton történt szárítás után bepároljuk. A nyersterméket kloroform-metanol-petroléter elegyből kristályosítjuk át. 54,1 %-os termeléssel kapjuk a kristályos nalidixsav-pentaklórfenilésztert, olvadáspont:

242,4 ’C.

Elemanalízis a C^HnOjCls összegképlet alapján: Számított:

C 44,95%, H 2,33%, N 5,82%, Cl 36,88%; Talált:

C 44,75%, H 2,00%, N 5,62%, Cl 36,88%.

6-26. példa (1. táblázat)

Általános eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol m értéke egy

0,012 mól aminosav-amid-hidrokloridot és 0,01 mól oxoiinsav-pentaklórfenilésztert vagy nalidixsav-pentaklórfenilésztert 100 ml kloroformban oldunk és 1,7 ml trietilamint adunk hozzá. Egy napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd rázótölcsérben 1 n sósavval és vízzel kirázzuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot éter-petroléter eleggyel alaposan eldörzsöljük.

191 491

A megfelelő oldószerből történt átkristályosítás után kapjuk a kívánt terméket. Trifunkciós aminosavak esetében az oldalláncon védett vegyületet tisztítjuk átkristályosítással, majd alkalmas, a peptidkémiából ismert módszerrel (például: etilacetá- ⁵tos sósav vagy katalitikus hidrogénezés) eltávolítjuk a védőcsoportot.

27-33. példa (2. táblázat) 10

0,012 mól aminosav-alkilészter hidrokloridot és 0,01 mól oxolinsav-pentaklórfenilésztert vagy nalidixsav-pentaklór-fenilésztert 100 ml kloroformban oldunk és 1,7 ml trietilamint adunk hozzá. Egy 15 napon át szobahőmérsékleten keverjük. 1 n sósavval és vízzel való mosás után megszárítjuk és bepároljuk az oldatot, ezután a maradékot éterrel dörzsöljük el. Alkalmas oldószerből átkristályosítjuk a nyersterméket. 20

34-39. példa (3. táblázat)

0,003 mól oxolinil-aminosavészter vagy nalidixilaminosavésztert 100 ml metanolban oldunk és 9 ml 1 n nátriumhidroxidot adunk hozzá. 50 °C-on keverjük 3 órán át, majd a szobahőmérsékletre lehűlt oldathoz 9 ml 1 n sósavat öntünk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A száraz maradékot sok vízzel eldörzsöljük és szűrjük, ha szükséges alkohol-víz elegyből átkristályosítjuk.

40-44. példa (4. táblázat)

Általános eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol m értéke nulla

0,005 mól oxolinsav-pentaklórfenilésztert vagy nalidix-savpentaklórfenilésztert 100 ml kloroformban oldunk és 0,0055 mól amint adunk hozzá. Egy napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd rázótölcsérben 1 n sósavval és vízzel mossuk. A vízmentes nátriumszulfáton megszárított oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A keletkezett oxilinsavés nalidixsavamidokat alkoholból, vagy alkoholvíz elegyből átkristályosíthatjuk.

1. táblázat

Oxolinil- és nalidixil-aminosavamidok jellemző adatai

Példi	i Vegyűlet	Ho- zamáé	Op. °C	C%	számított H%	N%	C%	talált H%	N%
6.	Oxolinil-L-valin-oktilamid	38,8	189^a	66,22	7,90	8,91	66,50	7,85	8,85
7.	Oxolinil-L-szerin-oktilamid	40,41	208^h	62,72	7,23	9,14	63,10	7,25	9,10
8.	Oxolinil-L-alanin-oktilamid	57,67	178^b	66,50	5,34	9,69	65,94	5,38	9,42
9.	Oxolinil-L-fenilalanín-oktilamid	60,77	124'	69,34	6,02	8,08	68,80	6,19	7,68
10.	Oxolinil-glicin-oktilamid	80,75	212^b	64,31	7,27	9,78	64,31	7,44	9,64
11.	Oxolinil-L-izoleucin-oktilamid	45,76	179^a	66,78	8,09	8,65	66,85	8,43	8,74
12.	Oxolinil-L-leucin-oktilamid	61,77	167^f	66,78	8,09	8,65	66,81	7,85	8,64
13.	Oxolinil-L-metionin-oktilamid	52,12	168'	61,99	7,40	8,35	61,75	7,05	8,27
14.	Oxolinil-L-lizin-oktilamid di(HCL)	39,39	253	56,54	7,38	9,77	56,15	7,80	9,81
15.	Oxolinil-L-glutaminsav-oktil- i amid '	55,38	115	62,26	7,03	8,37	61,94	7,12	8,19
16.	N-Oxolinil-L-lizin-oktilamid di(HCl)	47,18	140	56,54	7,38	9,77	56,41	7,65	9,32
17.	Oxolinil-D-glutamin-oktilamid	59,81	85	62,26	7,03	8,38	61,59	6,98	7,94
18.	Oxolinil-D-alanin-oktilamid	71,98	115	66,50	5,34	9,69	65,81	6,05	9,36
19.	Oxolinil-D-fenil-glicin-oktilamid	39,55	198^h	68,89	6,98	8,31	68,84	6,99	8,30
20.	Oxolinil-D-fenilalanin-oktilamid	29,74	130'	69,36	6,02	8,08	69,70	7,35	8,06
21.	Oxolinil-glicin-cetilamid	33,23	19₂s	68,73	8,74	7,75	68,39	8,92	7,96
22.	Oxolinil-L-lizin-cetilamid di(HCl)	70,19	245	61,29	8,52	8,16	61,19	9,00	7,95
23.	Oxolinil-glicin-dietilaminoetil- amid	! 62,42	235	60,56	6,77	13,45	59,99	7,14	13,37
24.	Nalidixil-glicin-oktilamid	21,08	206^d	65,97	. 8,05	13,98	65,39	7,77	14,08
25.	Nalidixil-L-alanin-oktilamid	21,14	180^f	66,64	8,26	13,51	65,90	7,95	13,48
26.	Nalidixil-L-leucin-oktilamid	53,20	125'	68,38	8,82	12,27	68,82	9,05	12,52

Az átkristályosításhoz használt oldószerek: a izopropanol/petroléter b etanol/éter-petroléter c metanol/éter d metanol-kloroform/petroléter e etanol-víz f metanol-víz g etanol h metanol

191 491

2. táblázat

Oxolinil- és nalidixil-aminosavészterek jellemző adatai

Példa Vegyület	Hozam %	Op. ’C	C%	számított H%	N%	C%	talált H%	N%
27. Oxolinil-glicin-metilészter	66,26	242“	57,83	4,85	8,42	57,81	4,80	8,69
28. Oxolinil-L-leucin-metilészter 1	65,97	192”	61,84	6,22	7,21	62,01	6,49	7,25
29. Oxolinil-L-szerin-metilészter	52,48	235“	56,35	5,00	7,73	56,29	5,62	7,50
30. Oxolinil-D-fenilglicin-metilészter	56,37	205“	64,69	4,93	6,85	64,70	4,79	6,59
2 j Oxolinil-DL-p-hidroxi-fenilglicin-metilészter	66,76	315	64,07	4,74	6,60	63,85	4,64	6,54
32. Nalidixil-glicin-metilészter	66,74	209^c	59,38	5,65	13,85	59,38	5,96	13,95
33. Nalidixil-L-leucin-metilészter	58,26	124^d	63,49	7,01	11,69	63,11	7,00	11,62

Az átkristályosításhoz használt oldószerek: a kloroform/petroléter b etilacetát/petroléter c metanol/petroléter d metanol-víz

3. táblázat

Oxolinil- és nalidixil-aminosavak jellemző adatai

Példa Vegyület	Hozam %	Op.’C	C%	számított H%	N%	C%	talált H%	N%
34. Oxolinil-glicin	65,82	300	56,60	4,43	8,80 !	56,38	4,59	8,57
35. Oxolinil-L-leucin	60,95	204	60,95	5,92	7,48	60,55	5,96	7,26
36. Oxolinil-L-szerin	81,03	247	55,17	4,63	8,04	54,74	4,63	7,78
37. Oxolinil-D-fenilglicin	51,77	280	63,95	4,60	7,10	63,74	4,97	6,86
38. Nalidixil-glicin	80,22	276	58,13	5,22	14,53	57,90	4,79	14,46
39. Nalidixil-L-leucin	48,30	168	62,55	6,71	12,16	62,33	7,14	12,07

4. táblázat

Oxolinsav- és nalidixsavamidok jellemző adatai

Példa Vegyület	Hozam %	Op. ’C	C%	számított H%	N%	C%	talált H%	N%
40. Oxolinsav-oktilamid	46,98	145	67,71	7,57	7,52	68,19	8,05	7,37
41. Oxolinsav-cetilamid	40,83	128	71,86	9,15	5,78	71,80	9,06	5,50
42. Oxolinsav-dietilaminoetilamid	72,33	199	63,49	7,01	11,69	63,15	7,13	11,45
43. Oxolinsav-dimetilaminoetilamid	54,32	200	61,61	6,38	12,68	60,90	6,22	12,18
44. Nalidixsav-oktilamid	58,22	135	69,94	8,51	12,23	70,38	9,12	12,18

Szabadalmi igénypontok

Claims

1. Eljárás az 1 általános képletű vegyületek - ahol

X jelentése nitrogénatom és metilidincsoport,

R, jelentése 7 helyzetű metil-csoport, ha X jelentése nitrogénatom, vagy 6,7 helyzetű metiléndioxicsoport, ha X jelentése metilidincsoport,

A jelentése, ha X jelentése metilidincsoport, Lalanil-, D-alanil-, glicil-, L-izoleucil-, L-leucil-, Lvalil-, D-fenilglicil-, L-glutamil-, D-glutamil-, L-lizil-, L-metionil-, L-szeril-, L-fenilalanil-, D-fenilalanil-, vagy DL-p-hidroxi-fenilglicil-csoport, vagy ha X jelentése nitrogénatom, glicil-, L-alanil-, Dalanil-, L-valil-, L-leucil-, L-izoleucil-csoport, amelyek adott esetben benziloxikarbonil-, vagy terc-butiloxikarbonil-védő-csoportot tartalmazhatnak, m jelentése 0 vagy 1, Y jelentése —OR₂ vagy —NHR₃-csoport, - azzal a megkötéssel, hogy amennyiben Y jelentése —OR₂-csoport, m jelentése 1 - ahol

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;

R₃ jelentése 6-20 szénatomszámú alkilcsoport, vagy - ha X jelentése metilidincsoport - 1-4 szénatomszámú egyenes láncú alkilcsoport is lehet, amely egy vagy két 1-4 szénatomszámú alkilcsopcrttal helyettesített amino-csoportot tartalmaz végcsoportként - és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely IV általános képletű heterociklusos karbonsavat ahol Rj és X jelentése a fent megadott valamely V általános képletű vegyülettel - ahol Z jelentése 1-5 halogénatommal vagy 1-2 nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport - savhalogenid jelenlétében reagáltatunk, és a kapott II általános képletű vegyületet - ahol R_I( X és Z jelentése a fent megadott - egy III általános képletű vegyülettel ahol A, m és Y jelentése a fent megadott - reagálta-6191491 tünk, és a kapott I általános képletű vegyületet ahol R_n X, A, m, Y, R₂ és R₃ jelentése a fent megadott - savaddíciós sójává alakítjuk, vagy valamely I általános képletű vegyületet - ahol R₂ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, R₃, R,, X, A, m, Y jelentése a fent megadott - önmagában ismert módon hidrolízissel olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R₂ jelentése hidrogénatom.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savhalogenidként ás- ¹⁰ványi savak halogenidjeit, előnyösen a tionilkloridot vagy foszforoxi-kloridot alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a IV általános képletű vegyületek - ahol R, és X jelentése a fenti - és ¹⁵az V általános képletű vegyületek - ahol Z jelentése a fenti - reakcióját a reakcióelegy forráspontján végezzük.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a II általános képletű ⁵ vegyületek - ahol R₃, X és Z jelentése az 1. igénypontban megadott - és a III általános képletű vegyületek - ahol A, m és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - reakcióját 0-100 °C, előnyösen 10-50 °C között végezzük.

5. Eljárás antibakteriális hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet és/vagy savaddíciós sóját - ahol X, R_1; A, m, Y, R₂ és R₃ jelentése az 1. igénypontban megadott - inért folyékony vagy szilárd hígító, hordozó és/vagy segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.