HU191248B - Process for the production of /+/ and /-/-2-/m-chlorine-phenyl/-5,6-trimethylene-5,6-dihydro-pyrimidin-4/3h/-on - Google Patents
Process for the production of /+/ and /-/-2-/m-chlorine-phenyl/-5,6-trimethylene-5,6-dihydro-pyrimidin-4/3h/-on Download PDFInfo
- Publication number
- HU191248B HU191248B HU70584A HU70584A HU191248B HU 191248 B HU191248 B HU 191248B HU 70584 A HU70584 A HU 70584A HU 70584 A HU70584 A HU 70584A HU 191248 B HU191248 B HU 191248B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- enantiomer
- trimethylene
- salt
- chlorophenyl
- mother liquor
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (+) és (-)-2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetilén-5,6-dihidro-pirimidin-4(3H)-on előállítására, oly módon, hogy a racém 2-m-(klór-fenil)-5,6-trimetilén-5,6-dihidro-pirimidin-4-(3H)-on-ból dibenzoil-d-borkősavval sót képezünk, a kikristályosodó (+) enantiomer sóját szűréssel eltávolítjuk, majd a (+) enantiomer sójából a (+) enantiomert bázissal felszabadítjuk az anyalúgból a (—) enantiomert bázissal felszabadítjuk és kinyerjük és az így nyert (+) és (-) -izomereket kívánt esetben átkristályosítással tisztítjuk.
A 172.460 számú magyar szabadalmi leírásban ismertettük a racém 2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetilén-5,6-dihidro-pirimidin-4(3H)-on kedvező gyulladásgátló hatását. Vizsgálatainkat folytatva azt találtuk, hogy párhuzamos kísérletben a (—) enantiomer mintegy kétszer erősebb gyulladásgátló hatású, mint a racém vegyület. A hatástani adatokat az 1. táblázatban ismertetjük.
A racém 2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetilén-5,6-dihidro-pirimidin-4(3H)-on rezolválását előnyösen úgy valósítjuk meg, hogy az anyagot víz és vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, célszerűen víz és kloroform keverékében oldjuk, vagy az anyag kloroformos oldatához vizet adunk, és ehhez az elegyhez hozzáadjuk előnyösen fél mól ekvivalensnyi dibenzoil-d-borkősav oldatát. Két folyadékfázist tartalmazó elegyet kapunk, mely idővel opálosodni kezd, majd kristálykiválás indul meg. Ez utóbbi befejeződése után a kivált diasztereomer sót, mely a 2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetilén-5,6-dihidro-pirimidin-4(3H)-on (+) enantiomeijét tartalmazza, lenucscsoljuk, vízzel majd az alkalmazott szerves oldószerrel, előnyösen kloroformmal mossuk, szükség esetén infralámpa alatt szárítjuk. A termelés meghaladja a 90%-ot. A só analízis alapján 1 mól 2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetilén-5,6-dihidro-pirimidin-4(3H)-ont, 1 mól dibenzoil-d-borkősavat és 1 mól vizet tartalmaz. A kapott diasztereomer sóból nedvesen, vagy szárítás után úgy nyerjük ki a nyers (+) enantiomert, hogy vízben szuszpendáljuk és az elegyet bázissal, előnyösen koncentrált vizes NH4OH-dal ρΗ-9-ig lúgositjuk. A (+) enantiomer szilárd vagy olajos formában válik ki. Az olajos kiválás állás közben ugyancsak megszilárdul.
A kristályokat szűrjük. Eljárhatunk úgy is, hogy a vizes szuszpenzióhoz vízzel nem elegyedő oldószert, előnyösen kloroformot adunk és azután végezzük el a pH beállítást, de azonos eredményre jutunk akkor is, ha ez utóbbi művelet után adagoljuk az oldószert. Ilyenkor az oldószer elválasztása és szárítása után bepárlással jutunk a (+) enontiomerhez, melynek a termelése a fenti műveletek bármelyikével közel kvantitatív a kiindulási diasztereomer sóra számítva. A kapott (+) enantiomer optikailag nem tiszta.
A 2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetilén-5,6-dihidro-piriniidin-4(3H)-on (—) enantiomerjét a diasztereomer só kiszűrése után visszamaradó, egymással nem elegyedő oldószer fázisokból álló anyalúgból nyerjük ki, olymódon, hogy az anyalúgot a fentiek szerint lúgositjuk, majd a szerves fázis elválasztása, szárítása és bepárlása után a (—) izomer közel kvantitatíven visszamarad. Az így kapott (—) enantiomer optikailag szintén nem tiszta.
A fenti műveletekkel nyert enantiomerek optikai tisztasága közel 65%-os, ami 82%-ot meghaladó enantiomer tartalmat jelent. A fentiek szerint kapott nyers enantiomereket átkristályosítással tisztítjuk. Az átkristályosításhoz oldószerként alkoholt, vagy valamilyen észtert, előnyösen etilalkoholt használunk. Ekkor úgy járunk el, 2 hogy a nyers enantiomert melegítéssel oldjuk, majd kristályosítjuk és a kiválást szűrjük. Az így kapott anyag optikai tisztasága jelentősen csökken, az anyalúgból bepárlással kapott anyagé viszont jelentősen növekszik a kiindulási nyers enantiomerhez viszonyítva. Például ha a nyers enantiomert kétszeres mennyiségű etilalkoholból kristályosítjuk át, a kiválás a teljes racém hányadot tartalmazza és az anyalúgból optikailag tiszta enantiomert nyerünk, az eredetileg meglevő enantiomer feleslegre számított 90% feletti termeléssel.
Az átkristályosítások eredményeképpen a tiszta enantiomereket szennyező közelítőleg racém 2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetilén-5,6-dihidro-pirimidin-4(3H)-on-t regeneráljuk, melyet a fentiekben leírtak szerint ismételten rezolválunk.
Ilyen módon a racém 2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetilén-5,6-dihidro-pirimidin-4(3H)-on enantiomeijeit a kiindulási racemátra számítva közel 90%-os termeléssel optikailag tisztán állíthatjuk elő.
Az enantiomerek optikai tisztaságát NMR vizsgálatokkal határoztuk meg. Eljárásunkat a teljesség igénye nélkül az alábbi példákkal mutatjuk be.
1. példa
Bemérünk 6,0 g (0,024 mól) racém 2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetilén-5,6-dihidro-pirimidin-4(3H)-on-t (továbbiakban pirimidinon), feloldjuk 100 ml kloroformban és 50 ml vizet adunk hozzá.
A kapott oldathoz 4,7 g (0,0125 mól) dibenzoil-d-borkősav monohidrátot adunk, melyet előzőleg 30 ml kloroformban oldottunk. Továbbra is két oldószer fázis marad, de opálosodás indul meg, majd kapargatásra kristályosodás is. A kristálykiválás kb. 1 óra múlva jelentős mértékű, de az elegyet egy éjjel állni hagyjuk 5 °C alatti hőmérsékleten, majd a kiválást lenuccsoljuk és leszívatás után 3-szor 5 ml kloroformmal mossuk, szárítjuk. A kapott (+)-pirimidinon dibenzoil-d-borkősavas só monohidrátjának tömege 7,3 g (96,9 %).
Op.: 149 °C.
(a) p = -53,0 0 (c=l, dimetilformamid).
2. példa
Bemérünk 2,40 g (0,0097 mól) regenerált racém pirimidinont és 25 ml kloroformban feloldjuk, majd 5 ml vizet adunk az oldathoz, melyhez 10 ml kloroformban feloldott 1,98 g (0,0050 mól) dibenzoil-d-borkősavat adunk. A továbbiakban az 1. példában leírt módon járunk el.
A kapott diasztereomer sót 3-szor 3 ml kloroformmal mossuk, majd szárítjuk.
Tömeg: 2,9 g (96,3%) (α) μ - -54,6 0 (c=l, dimetilformamid).
3. példa
7,0 g az előző 1. vagy 2. példa szerint készült diasztereomer sót 20 ml vízben szuszpendáljuk, majd 3 ml koncentrált NH4OH-dal meglúgosítjuk. Az olajos, később megszilárduló kiválást eldolgozzuk és lenuccsoljuk, 3-szor 2 ml vízzel mossuk, szárítjuk.
A kapott nyers (+) pirimidinon tömege: 2,65 g (95,6%) (ü)p = +35 °(v=l,n HCI) optikai tisztaság: 64,8% (+) enantiomer tartalom: 82,4%.
4. példa
-2191 248
Az előző 1. vagy 2. példa szerint kapott víz és kloroform tartalmú anyalúgot 3 ml koncentrált NfEOH-dal meglúgosítjuk, a kloroformos részt elválasztjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék nyers (—) pirimidinon enantiomer tömeg 2,9 g (96,7%) 5 (a) q = —35 0 (c=l, n HC1)
5. példa
2,0 g nyers (+) pirimidinont 10 ml etilalkoholban forrón feloldunk, mely kapargatás, esetleg racém pirimid- jo inonnal történő beoltás hatására kristályosodni kezd. Az elegyet 5 °C alatti hőmérsékleten 1 éjjel állni hagyjuk, majd lenuccsoljuk. Az anyagot 2-szer 0,5 ml etilalkohollal mossuk és szárítjuk, tömege: 0,7 g (35,0 %).
(α) p =+8 0 (c=l, n HC1) 15 optikai tisztaság: 14,8%
Az anyalúgot 0,1 g csontszénnel derítjük és lenuccsoljuk. Az anyalúgot bepároljuk. A maradék optikailag tiszta (+) pirimidinon tömege: 1,2 g (60,0%). A termelés a kiindulási enantiomer feleslegre számítva 92,3%. 20 (α)2β = +54,0 0 (c=l, n HC1).
1. táblázat folytatása
6. példa
2,9 g nyers (—)-pirimidinont 14,5 ml etilalkoholban forrón feloldunk, mely kapargatás, esetleg racém pirimidin ónnal történő beoltás hatására kristályosodni kezd. Az elegyet éjszakára 5 °C alatti hőmérsékleten állni hagyjuk. Az anyagot leszűrjük, 2-szer 0,7 ml etilalkohollal mossuk, szárítjuk. Tömeg 1,0 g (35%) (a)2g = -8 0 (c=l, nHCl)
Áz anyalúgot 0,1 g csontszénnel derítjük és lenuccsoljuk. A bepárolt maradék optikailag tiszta (-) pirimidinon Tömege 1,7 g. (58,5%) (a)p = —54° (c=l,n HC1)
Hatástani adatok:
JATE 214/A = 2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetilén-5,6-dihidro-pirimidin-4(3H)-on sósavas sója
JATE 192 = 2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetiIén-5,6-dihidro-pirimidin-4(3H)-on
A vegyületek gyulladásgátló hatásának vizsgálatát Winter és munkatársai módszerével végeztük.
(Winter és munkatársai: Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 111 544 1962.).
1. táblázat 45
A vegyületek gyulladásgátló hatása patkány láb carrageenin öt órás láb oedema teszten
Anyag neve Beviteli mód Adag mg/kg Gátlás % 50
JATE 214/A (+) | i.p. | 40.0 80.0 | 20 27 |
JATE 214/A racém | i.p. | 80.0 | 30 |
JATE 214/A (-) | i.p. | 40.0 | 45 |
80.0 | 46 | ||
JATE 192 racém | p.o. | 10.0 | 6 |
20.0 | 14 | ||
40.0 | 24 | ||
80.0 | 27 | ||
160.0 | áLL |
Anyag neve | Beviteli mód Adag mg/kg | Gátlás % | |
JATE 192(-) | p.o. | 10.0 | 18 |
20.0 | 27 | ||
40.0 | 35 | ||
80.0 | 35 | ||
160.0 | 47 | ||
JATE 192 (*) | p.o. | 10.0 | 2 |
20.0 | 8 | ||
40.0 | 22 | ||
80.0 | 22 | ||
JATE 214/A (+) | p.o. | 10.0 | 21 |
20.0 | 11 | ||
40.0 | 26 | ||
80.0 | 32 | ||
160.0 | 11 | ||
JATE 214/A | p.o. | 10.0 | 7 |
20.0 | 5 | ||
40.0 | 24 | ||
80.0 | 30 | ||
160.0 | 44 | ||
320.0 | 48 | ||
JATE 214/A (-) | p.o. | 10.0 | 8 |
20.0 | 11 | ||
40.0 | 23 | ||
80.0 | 29 | ||
160.0 | 36 |
Szabadalmi igénypont
Claims (6)
- Szabadalmi igénypont1. Eljárás (+) és (—)-2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetilén-5,6-dihidro-pirimidin-4(3H)-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a racém 2-(m-klór-fenil)-5,6-trimetilén-5,6-dihidro-pirimidin-4(3H)-on-ból dibenz^il-d-borkősawal sót képezünk és a kikristályosodó (+) enantiomer sóját kiszűrjük, a (+) enantiomer sójából a (+) enantiomert bázissal felszabadítjuk, az anyalúgból a (—) enantiomert bázissal felszabadítjuk, az anyalúgból a (—) enantiomert bázissal felszabadítjuk és kinyerjük, az így nyert (+) és (—) enantiomereket kivánt esetben átkristályosítással tisztítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a sóképzést víz és vízzel nem elegyedő oldószer elegyében hajtjuk végre.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy vízzel nem elegyedő szerves oldószerként kloroformot alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az enantiomerek átkristályositását alkoholban vé55 gezzük.
- 5. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a tiszta enantiomert az átkristályosítás anyalúgiából nyerjük ki.
- 6. Az 1—4. igénypont bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az átkristályosítás folyamán nyert közel racém pirimidinont újra rezolváljuk.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU70584A HU191248B (en) | 1984-02-22 | 1984-02-22 | Process for the production of /+/ and /-/-2-/m-chlorine-phenyl/-5,6-trimethylene-5,6-dihydro-pyrimidin-4/3h/-on |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU70584A HU191248B (en) | 1984-02-22 | 1984-02-22 | Process for the production of /+/ and /-/-2-/m-chlorine-phenyl/-5,6-trimethylene-5,6-dihydro-pyrimidin-4/3h/-on |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT37130A HUT37130A (en) | 1985-11-28 |
HU191248B true HU191248B (en) | 1987-01-28 |
Family
ID=10950937
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU70584A HU191248B (en) | 1984-02-22 | 1984-02-22 | Process for the production of /+/ and /-/-2-/m-chlorine-phenyl/-5,6-trimethylene-5,6-dihydro-pyrimidin-4/3h/-on |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU191248B (hu) |
-
1984
- 1984-02-22 HU HU70584A patent/HU191248B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUT37130A (en) | 1985-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5424428A (en) | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]-hydrazono]pr | |
JP2716146B2 (ja) | 縮合インドール誘導体およびその製造方法 | |
CA1237138A (en) | (R)-.alpha.-ETHYL-2-OXO-L-PYRROLIDINEACETAMIDE | |
JP5518928B2 (ja) | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 | |
EP0071738A1 (de) | Neue Theophyllinderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
SK3842000A3 (en) | Oral compositions of levosimendan | |
EP0894087B1 (en) | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative | |
PL214802B1 (pl) | Sposób wytwarzania stereoizomeru glikopironiowego | |
US4501899A (en) | Resolution of (+)-1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-acetic acid using cholesteryl aniline | |
EP1608644B1 (en) | Process and intermediates for preparing emtricitabine | |
HU191248B (en) | Process for the production of /+/ and /-/-2-/m-chlorine-phenyl/-5,6-trimethylene-5,6-dihydro-pyrimidin-4/3h/-on | |
JP2676113B2 (ja) | 安定な結晶性の塩およびそれを含有するトロンボキサン受容体拮抗剤 | |
US20070276137A1 (en) | Process For The Resolution Of Nefopam | |
AU2005212390A1 (en) | Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenil)acetate | |
US4925955A (en) | Resolution of (1S,4R)-1-ethyl-1,3,4,9-tetrahydro-4-(phenylmethyl) pyrano[3,4-B]indole-1-acetic acid using brucine | |
EP0441760B1 (en) | Purification process for N,N-diethylmandelamide | |
HU194179B (en) | Process for production of 1-/3',4'-dietoxi-benzil/-1,6,7-dietoxi-3,4-dihydro-izoquinolinine-teophilin-7-acetate and their new cristallic monohydrate | |
HU208670B (en) | Process for separating and clean ing 1-methyl-2-pyrrolidinyl ethanol enenthiomers | |
EP0012347A1 (de) | 7,8,9,10-Tetrahydrothieno(3,2-e)pyrido(4,3-b)indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
HU196160B (en) | Process for separating optical izomers of raceme 1-/4-chlor-phenil/-2-methil-buteryc acid by /+/-2-benzil-amin-butanole | |
HU189012B (en) | Process for production of optically active 3-ethil-2,6-dimethil-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pirido /1,2-a/-piramidin-4-on enentiomers |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |